Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза

На правах рукописи

ДАЦЕНКО Павел Владимирович

СБАЛАНСИРОВАННОЕ СОЧЕТАНИЕ ЛУЧЕВОГО И ЛЕКАРСТВЕННОГО КОМПОНЕНТОВ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

(14.00.19 —лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 — онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Российском научном центре рентгенора-диологии МЗ РФ.

(директор — академик РАМН, профессор В.П. Харченко)

Научный консультант:

академик РАМН, профессор В.П. Харченко

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Ю.И. Воробьев

д.м.н., профессор СИ. Ткачев

д.м.н., профессор В.И. Борисов

Ведущее учреждение:

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится «_»_2004 г.

в_час на заседании диссертационного Совета

Д. 208.081.01 при Российском научном центре рентгеноради-ологии МЗ РФ

(Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ. Автореферат разослан «_»_2003 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Е.М. Политова

2004-4 22787

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфогранулематоз из неизлечимой болезни в заболевание с благоприятным прогнозом (De Vita V.T., 1993). Десятилетняя безрецидивная выживаемость при ранних стадиях по данным EORTC достигла 92% (1993 год), Stanford — 93% (1997 год), Harvard — 96% (1999 год). В то же время, пятилетняя выживаемость при распространенных стадиях не превышает 60% (данные NCI — Национальный раковый институт США, 1999 год).

Современная лучевая терапия лимфогранулематоза имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального осмысления, во многом определившего идеологию, стратегию и тактику лучевого лечения онкологических заболеваний в целом. В 1928 году Rene Gilbert высказал предположение, что болезнь Ходжкина возникает в одном лимфатичес-I ком узле, а затем метастазирует по лимфатическим путям. Спус-

тя четверть века на основе этой концепции V. Peters предложена радикальная программа лучевой терапии. Н. Kaplan впервые применил медицинский ускоритель при лучевом лечении больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и облучение в объеме радикальной программы с использованием высоких суммарных очаговых доз (40-44 Гр). В 1965 году на международных симпозиумах по лечению лимфогранулематоза, проходивших в Париже и Нью-Йорке были приняты 2 варианта лучевой терапии: многопольный и мантиевидный. Применение этих программ позволило принципиально изменить отношение к лимфогранулематозу и с 70-х гг. это заболевание стало потенциально излечимым. В России, где огромный вклад в развитие лучевой терапии внесли А.С. Павлов, И.А. Переслегин, Е.М.' Филькова, Г.Д. Байсоголов, чаще использовалась радикальная программа с применением многопольной методики.

Пока химиотерапия лимфогранулематоза только зарождалась (De Vita V.T., 1962), стандартизация радикальной лучевой терапии, как по максимальному объему, так и по высоким суммарным очаговым дозам была вынужденной, возмещавшей несовершенство диагностики и слабость химиотерапии того времени. За прошедшие годы ситуация разительно изменилась. Развитие хи-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПете^СТГ (//

миотерапии привело к тому, что классическая технология радикальной лучевой терапии в настоящее время применяется гораздо реже, хотя продолжает существовать.

Любопытно, что если прогресс лучевой терапии ряд исследователей связывают с переходом от высокодозного тотального или субтотального облучения к более адекватным в плане доз и объема прецизионным методикам локального облучения, то для химиотерапии — с переходом к высокодозным схемам, требующим применения колониестимулирующих факторов и/или трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Ранее при лечении первичных больных лимфогранулематозом использовались три основные схемы полихимиотерапии: МОРР (De Vita V.T.), СОРР (Morgenfeld M.) и ABVD (Bonadonna G.). Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD (Mauch P.V., 1999). После определения, что вышеуказанные режимы не обладают перекрестной лекарственной резистентностью, для интенсификации лекарственного лечения1 была предложена альтернирующая программа химиотерапии MOPP/ABVD (Santoro А.). В 80-х — начале 90-х гг. девять крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования с целью доказать преимущество 7-8 компонентной химиотерапии перед 4-компо-нентной. Только в 3 из 9 исследованиях было отмечено достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости при многокомпонентной химиотерапии (Mauch P.V., 1999). В начале 90-х годов группа исследователей из Стэнфордского университета предложила программу Stanford V, а ученые из Немецкой группы по изучению болезни Ходжкина (GHSG) — протокол ВЕАСОРР (базовый и эскалированный), с которым в последние годы связывают успехи в лечении больных с неблагоприятным прогнозом лимфогранулематоза. Во всех исследованиях после лекарственного этапа проводилось локальное облучение массивных зон поражения и/или остаточных опухолей. Однако, Levis A. (2002 г.) указал на низкую эффективность программы Stanford V по показателям безрецидивной выживаемости (4-FFTF — 57%), а уровень результатов протокола ВЕАСОРР-базовый по критерию безрецидивной выживаемости при неблагоприятном прогнозе оказался невысок (5-FFTF - 76% (Diehl V., 2002) и 2-FFTF - 75% (Демина Е.А., 2003)).

Еще в 1972 году Фридкина Т.В. указывала, что распространенность процесса — один из определяющих прогноз факторов. На рубеже веков по результатам многочисленных исследований EORTC и GHSG проведено новое разделение больных по прогностическим группам. Главным образом в зависимости от объема опухолевой массы (распространенность и массивность), были выделены три прогностические группы: с благоприятным, промежуточным, неблагоприятным прогнозом. По мнению Wolf J., отразившего современные подходы терапии лимфогранулематоза, в наиболее общем виде схема лечения лимфогранулематоза выглядит следующим образом: локальные стадии без факторов риска — лучевая терапия, больные с промежуточным прогнозом — химио-лучевое лечение, распространенные стадии — интенсивная химиотерапия и локальное облучение массивных зон поражения или остаточных опухолей.

Отдаленные последствия современных программ лечения лимфогранулематоза пока достоверно не изучены — нет достаточно больших контингентов больных со сроками наблюдений 15-20 лет. Имеющиеся данные, основанные на опыте 60-80-х годов прошлого века, говорят о том, что в структуре смертности больных лимфогранулематозом при 20-летнем наблюдении частота вторых опухолей составляет до 25%, а кардиальных осложнений—до 35% (Liao Z., 2001).

До сих пор не решен основной вопрос комплексного лечения лимфогранулематоза, какие пропорции химиотерапии и лучевой терапии дают минимальное число побочных эффектов при сохранении высокой эффективности. Нужно ли продолжать усиливать химиотерапию с помощью «ужесточения» режимов и увеличения количества курсов и пытаться снизить интенсивность лучевой терапии вплоть до полного отказа от нее? Или при сохранении «интенсивности» лекарственного этапа с общим сокращением числа курсов, с помощью (суб)радикальной программы лучевой терапии со снижением суммарной интегральной дозы достигнуть сбалансированного сочетания лучевого и лекарственного компонентов.

В основе нашего подхода к комплексному лечению лимфогранулематоза лежит тезис о том, что при адекватном ответе на лекарственное лечение, качественные различия между локальным и генерализованным лимфогранулематозом отсутствуют. Следова-

тельно, в лечении распространенного лимфогранулематоза должны сохраняться принципы радикализма в объеме лучевой терапии.

В 80-е годы нами была предложена и внедрена расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим органным облучением у больных лимфогранулематозом, имеющих факторы риска возникновения рецидива в легких и печени.

А в 90-е годы в РНЦРР была изменена программа комплексного лечения:

1. Уменьшено число курсов альтернирующей химиотерапии до четырех у больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Создана новая программа альтернирующей химиотерапии, не имеющая аналогов в отечественных и зарубежных источниках.

2. Разработана модифицированная программа лучевой терапии — (суб)радикальная программа с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов.

Цель исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения лимфогранулематоза при минимальном числе побочных эффектов путем модификации лекарственного и лучевого компонентов и создания разумного пропорционального баланса между ними.

Задачи исследования.

1. Разработать новую программу комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием альтернирующей химиотерапии СИОРР/ЛВУО, изучить ее непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с традиционными режимами комплексного лечения.

2. Разработать модифицированную программу лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов, показать ее преимущества перед стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии.

3. Изучить и дать рекомендации по количеству курсов химиотерапии у первичных больных лимфогранулематозом.

4. Изучить и дать рекомендации по необходимому объему лучевой терапии и уровню суммарных очаговых доз при комплексном лечении лимфогранулематоза.

5. Изучить частоту осложнений и отдаленные результаты расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилак-

тическим органным облучением, ретроспективно оценить ее место в комплексном лечении лимфогранулематоза.

6. Проанализировать и дать оценку исследуемых режимов лечения у больных лимфогранулематозом по количеству осложнений, приведших к смерти, и показателям выживаемости.

7. Разработать протокол лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от принадлежности их к прогностическим группам.

Научная новизна.

Новый взгляд на комплексное лечение лимфогранулематоза, при котором автор при сохранении интенсивности лекарственного лечения, уменьшает число курсов химиотерапии и, не отходя от принципов радикальности лучевой терапии, значительно снижает лучевую нагрузку на пациентов, позволяет назвать данное исследование актуальным, не имеющим аналогов в мировой литературе.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанные методики лечения продемонстрировали свою высокую эффективность и могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новая программа комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием химиотерапии CHOPP/ABVD эффективнее режимов COPP/ABVD, MOPP/ABVD у пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания.

2. Модифицированная программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей позволяет повысить показатели выживаемости, уменьшить число кардиальных осложнений и связанную с ними летальность.

3. При применении современных программ комплексного лечения значения СОД при полной регрессии опухоли после лекарственного этапа не должны превышать:

— 30 Гр на умеренно пораженные лимфатические коллекторы.

— 36 Гр на массивно пораженные лимфатические коллекторы.

4. При частичной регрессии опухоли после лекарственного этапа, с помощью лучевой терапии с поэтапным сокращением

размеров полей, показано локальное доведение СОД на остаточную опухоль до 44 Гр.

5. Облучение непораженных лимфатических коллекторов в низких дозах в рамках программы комплексного лечения лимфогранулематоза в настоящее время не потеряло своей актуальности.

6. При достижении полного или частичного эффекта после проведения 4 курсов альтернирующей химиотерапии у больных лимфогранулематозом любой стадии, продолжение лекарственного лечения нецелесообразно в случае дальнейшего использования (суб)радикальной программы лучевой терапии.

7. Результаты проведенного нами исследования показали высокую эффективность профилактического органного облучения. На определенном этапе этот метод занял свое достойное место среди множества существующих программ лечения лимфогранулематоза.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 3 октября 2003 г. на научной конференции Российского научно-исследовательского центра рентгенорадиологии МЗ РФ.

Публикации.

Получено три авторских свидетельства на изобретение: № 1788613 «Способ лучевой терапии лимфогранулематозы медиас-тинальной формы», № 2003106006/14 (006516) «Способ комплексного лечения лимфогранулематоза» и № 2003106007/14 (006517) «Способ лучевой терапии лимфогранулематоза». По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них семь статей. Изданы четыре методических рекомендации. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 234 страницах, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 171 источник, из них 26 отечественных и 145 иностранных. Работа иллюстрирована 86 таблицами, 49 диаграммами, 4 фотографиями, итоговыми иллюстрациями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С 1980 по 2000 годы в РНЦРР пролечено 953 больных с морфологически подтвержденным лимфогранулематозом. У 41 пациента диагностирована I стадия (4,3%), у 634 — II стадия (66,6%), у 200 — Ш стадия (21%), у 78 — IV стадия заболевания (8,1%). У 596 больных (62,6%) не было отмечено симптомов интоксикации. Чисто лучевое лечение проведено у 123 (12,9%), комплексное — у 830 пациентов (87,1%). Анализ поздних осложнений от проведенного лечения осуществлялся в общей группе (953 больных). Анализ показателей выживаемости проводился у 827 пациентов с лимфогранулематозом. В исследование не включены больные, у которых при комплексном лечении отмечены методические нарушения (126 человек).

Выделены следующие группы:

I. «Неинтенсивные» режимы.

В этой группе (416 пациентов), учитывая «устаревшие» режимы специального лечения, мы лишь кратко касались результатов выживаемости, оценки прогностической роли факторов риска и подробно провели анализ поздних осложнений.

1. ГРУППА С (СУБ)РАДИКАЛЬНОЙ ПРОГРАММОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ - 110 пациентов:

2. ГРУППА С ЛОКАЛЬНОЙ ПРОГРАММОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ — 13 пациентов.

3. ГРУППА КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ: 4 - 6 СОРР + (СУБ)РАДИКАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ -160 больных.

4. ГРУППА КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ: ХИМИОТЕРАПИЯ + ЛОКАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ - 61 пациент.

5. ГРУППА С 2 КУРСАМИ ХИМИОТЕРАПИИ И (СУБ)РАДИКАЛЬНОЙ ПРОГРАММОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ - 72 пациента.

II. Расширенная радикальная программа лучевой терапии.

ОСНОВНАЯ ГРУППА— 115 пациентов. После изучения осложнений и отдаленных результатов, дана ретроспективная оценка роли и места профилактического органного облучения.

Подгруппа 1. У 55 пациентов — расширенная радикальная программа лучевой терапии после химиотерапии по схеме СОРР.

Подгруппа 2. У 60 — расширенная радикальная программа лучевой терапии после альтернирующей химиотерапии.

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА с факторами риска органных рецидивов — 177 пациентов.

Подгруппа 1. У 87 — (суб)радикальная программа лучевой терапии после химиотерапии по схеме СОРР.

Подгруппа 2. У 90 — (суб)радикальная программа лучевой терапии после альтернирующей химиотерапии.

III. «Интенсивные» режимы.

Эта группа (296 пациентов) представляла наибольший интерес, поскольку в ней применялись наиболее современные программы специального лечения. По результатам выживаемости в этой группе была построена прогностическая модель.

ГРУППА 1. У 116 пациентов проведено 4-6 курсов химиотерапии по схеме COPP/ABVD и (суб)радикальная программа лучевой терапии.

ГРУППА 2. У 134 пациентов проведено 4-6 курсов химиотерапии по схеме MOPP/ABVD и (суб)радикальная программа лучевой терапии.

ГРУППА 3. У 46 пациентов проведено 4-6 курсов химиотерапии по схеме CHOPP/ABVD и (суб)радикальная программа лучевой терапии.

У всех больных до лечения проводилось стадирование заболевания, изучались основные факторы риска неблагоприятного прогноза. Рестадирование осуществлялось после 2, 4, 6 курсов химиотерапии и лучевой терапии.

При анализерезультатовлечениямырассчитывали два показателя безрецидивной выживаемости:

За выживаемость, свободную от неудач лечения (freedom from treatment failure, FFTF) мы принимали промежуток времени от начала лечения до появления любой неудачи (рецидива заболевания, отсутствия ремиссии, летальных осложнений, непосредственно связанных с лечением).

За безрецидивную выживаемость, свободную от болезни (disease free survival, DFS) -промежуток времени от достижения пол-

ной ремиссии (полная ремиссия + полная недоказанная ремиссия) после химиотерапии или комплексного лечения до появления первых признаков прогрессирования заболевания.

При анализерезультатовлечениямырассчитывали два показателя общей выживаемости:

За общую выживаемость (over all survival, OS) — промежуток времени от начала лечения до смерти больного, связанной с основным заболеванием или происшедшей по другой причине.

За общую опухоль специфическую выживаемость (disease specific survival, DSS) — промежуток времени от начала лечения до смерти больного, связанной с основным заболеванием.

Лимфатический коллектор — это область, соответствующая облучаемому объему при проведении многопольной лучевой терапии. Выделяются шейно-надключичный, подмышечные, внут-ригрудной, подвздошный, паховые коллекторы, а так же к лимфатическому коллектору относится парааортальная область и селезенка. В связи с тем, что понятия области и зоны поражения неоднозначно трактовались разными исследователями, на Международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено внимание на различие терминов область и зона. Было уточнено, что термином зона (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин область (area) — более широкое понятие и может включать в себя одну или несколько зон. В нашем исследовании при оценке распространенности заболевания мы использовали понятие зоны поражения:

1. Непораженными считались зоны, в которых не было увеличенных лимфатических узлов.

2. Критерии для оценки умеренно пораженных зон:

A. Размер лимфатических узлов менее 5 см и/или число пораженных узлов в одной зоне менее пяти.

Б. Для средостения — медиастинально-торакальный индекс менее 1/3.

B. Для селезенки — орган считался пораженным только при наличии очаговых изменений (размер наибольшего очага менее 5 см и/или по данным УЗИ менее 5 очагов).

3. Критерии для оценки массивно пораженных зон:

A. Размер одного из лимфатических узлов более 5 см и/или число пораженных узлов в зоне пять и более.

Б. Для средостения — медиастинально-торакальный индекс более 1/3.

B. Для селезенки — орган считался пораженным только при наличии очаговых изменений (размер наибольшего очага более 5 см и/или по данным УЗ И пять и более очагов).

Все эти зоны являлись измеряемыми, степень их регрессии на различных этапах лечения оценивалась данными осмотра и инструментальными методами. Определение размеров лимфатических узлов (конгломератов) и органных очаговых изменений проводилось по наибольшему поперечному размеру (greatest transverse diameter, GTD).

Опухолевый ответ оценивался с использованием критериев RECIST, первоначальный GTD являлся базовым показателем для последующей оценки объективного ответа (полного, частичного, стабилизации, прогрессирования). Расчет выживаемости проводился с помощью построения таблиц дожития, рекомендованных Международным противораковым союзом (UICC) и ВОЗ, а также с помощью программы Tab по методу Каплан-Мейера. Определение степени токсичности проводилось в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC (Национальный Противораковый Институт США). При оценке непосредственных и поздних лучевых реакций и повреждений использована шкала ВОЗ и критерии RTOG/EORTC.

Схемы цикловой полихимиотерапии.

В РНЦРР разработан и применен оригинальный режим альтернирующей химиотерапии — CHOPP/ABVD (авторское свидетельство № 2003106006/14 (006516)).

Программа СНОРР ранее в лечении лимфогранулематоза не применялась, данных о ее использовании в отечественной и зарубежной литературе нет.

Схема ABVD модифицирована: введения цитостатиков проводились на 1 и 8 дни (общепринятыми являются введения на 1 и 15 дни).

1. Режим химиотерапии CHOPP/ABVD.

Препараты Расчетная' доза (мг/м2) Режим введения < Номер курса

СНОРР:

Доксорубицин 25 1 и 8 дни

Циклофосфан 600 < 1 и 8 дни-

Винкристин 1,4 1 и 8 дни 1 и 3

Прокарбазин 100 1—14 дни (или 1,3,5)

Преднизолон 40 1—14 дни

АВТО:

Доксорубицин 25 1 и 8 дни

Блеомицин 10 1 и 8 дни 2 и 4

Винбластин 6 1 и 8 дни (или 2,4,6)

Дакарбазин 375 1 и 8 дни

Интервал между курсами полихимиотерапии — (от в/в введения). 3 недели

2. Режимы химиотерапии.MOPP/ABVD, COPP/ABVD, СОРР представлены в многочисленных руководствах по проведению химиотерапии.

Методики лучевой терапии.

1. (Суб)радикальная программа с поэтапным сокращениемраз -меровполей.

В РНЦРР разработана и применена оригинальная модификация радикальной программы лучевой терапии — лучевая терапия с поэтапным сокращением полей облучаемых лимфатических коллекторов (авторское свидетельство № 2003106007/14 (006517)).

Разработанная программа основывается на следующих принципах:

1. При облучении пораженных лимфатических коллекторов проводится лучевая терапия на всю область с РОД 2 Гр до СОД 26 Гр, далее с сокращением размеров полей:

— на остаточные лимфатические узлы (ЧЭ) до СОД 44 Гр.

— на зону массивно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта (ПЭ) после лекарственного этапа — 36 Гр.

— на зону умеренно пораженных лимфатических узлов при наличии ПЭ — 30 Гр.

2. При облучении непораженных лимфатических коллекторов проводится лучевая терапия на всю область с РОД 2 Гр до СОД 26 Гр.

2. Стандартная (суб)радикальная программа лучевой терапии.

При облучении лимфатического коллектора проводилась лучевая терапия на всю лимфатическую зону одинаковыми по размеру полями в течение всего курса, облучение пахово-подвздош-ных коллекторов мы проводили только при поражении этой области.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Комплексное лечение с использование _расширенной _радикальной программ лучевой терапии.

В основу настоящего исследования положены результаты лечения 292 больных лимфогранулематозом с II-III стадиями заболевания, с наличием достоверных факторов риска развития рецидива в легких и/или печени.

В основную группу вошли 115 пациентов. У 92 больных проведено профилактическое облучение легочной ткани, у 38 — печени (у 15 — облучались и легкие и печень). В контрольную группу — 177 пациентов с факторами риска органных рецидивов. По количественному соотношению факторов риска группы можно признать равноценными.

1. Анализ выживаемости в группах с неинтенсивной химиотерапией по схеме СОРР.

Достоверные преимущества по показателю FFTF в основной группе получены на 1 — 11 годы после начала лечения (р=0,008 — 0,046), на 12 и 13 годы отмечена тенденция к достоверности (р=0,059 — 0,051). В дальнейшем, несмотря на отсутствие достоверности, зарегистрированы 25 — 30% различия в показателях выживаемости (5, 10, 15-FFTF в основной группе — 87,9%, 85,7%, 85,7% против 72,6%, 60,5%, 60,5% — в контрольной).

Достоверное увеличение выживаемости по показателю DFS в основной группе получено на 1 — 3 и 6 — 7 годы после достижения ремиссии (р=0,014 — 0,048), на 5, 8, 9 и 10 годы отмечена тенденция к достоверности (р=0,056 — 0,082). Несмотря на отсутствие достоверности, отмечены 20 — 25% различия в показате-

лях выживаемости (5, 10, 15-DFS в основной группе — 89,5%, 87,3%, 87,3% против 74%, 68,4%, 68,4% соответственно).

Достоверных различий по показателю OS не выявлено. Однако, примерно 10 — 20% разница в показателях общей выживаемости говорит о преимуществе программы лучевой терапии с профилактическим органным облучением (5, 10, 15-OS — 90%, 87,9%, 85,3% против 81,8%, 78,4%, 64,9% соответственно).

Достоверных различий по показателю DSS не выявлено. В целом, примерно 8 — 15% разница в показателях опухоль специфической выживаемости с 10 года свидетельствует о преимуществе профилактического органного облучения (5, 10, 15-летняя выживаемость — 92%, 89,8%, 89,8% против 85,4%, 81,9%, 74,2% соответственно).

2. Анализ выживаемости в группах с альтернирующейхимиоте-рапией.

Достоверных различий по показателю FFTF не выявлено. Несмотря на отсутствие достоверности, отмечено 20% преимущество расширенной радикальной программы лучевой терапии, начиная с 9 года после начала лечения (5, 10, 13-летняя выживаемость — 84,1%, 81%, 81%-против 80,1%, 60,7%, 60,7% соответственно).

Достоверных различий по показателю DFS нет. Тенденция к улучшению показателей выживаемости в основной группе слабо выражена (5, 10, 13-летняя выживаемость — 86,2%, 83,1%, 83,1% против 86,9%, 75,1%, 75,1% соответственно).

Достоверных различий по показателю OS не выявлено. Имеющиеся с 8 года различия по критерию актуриальной выживаемости не позволяют высказаться о преимуществе программы лучевой терапии с профилактическим органным облучением (5, 10, 13^ - 89,7%, 89,7%, 89,7% против 87,5%, 69,5%, 69,5% соответственно).

Достоверные различия по показателю DSS не выявлено. Тенденция к улучшению показателей выживаемости в основной группе практически не выражена (5, 10, 13-летняя выживаемость — 89,7%, 89,7%, 89,7% против 91,5%, 82,3%, 82,3% соответственно).

3. Органныерецидивылимфогранулематоза.

Легкие. В группе комплексного лечения (СОРР-терапия и лучевая терапия с профилактическим облучением легких) рецидив в данном органе диагностирован у 1 из 42 пациентов (2,3%), в

контрольной — у 13 из 75 (17,3%, р=0,02). В группе комплексного лечения (альтернирующая полихимиотерапия и лучевая терапия с профилактическим облучением легких) рецидив в легких диагностирован у 5 из 50 пациентов (10%), в контрольной — у 6 из 79 (7,6%, р= 1,0).

Печень. В основной группе комплексного лечения (СОРР-те-рапия и лучевая терапия с профилактическим облучением печени) рецидивов в данном органе не было (0 из 22), в контрольной — поражение печени диагностировано у 6 из 18 больных (33,3%, р=0,008). В основной группе комплексного лечения (альтернирующая полихимиотерапия и лучевая терапия с профилактическим облучением печени) рецидивов в данном органе не было (0 из 16), в контрольной — поражение печени наблюдалось у 2 из 22 пациентов (9,1%, р=0,23).

Заключение: профилактическое органное облучение имеет значительные преимущества перед стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии в рамках комплексного лечения лимфогранулематоза при применении неинтенсивных режимов лекарственного лечения, но «при использовании альтернирующей: химиотерапии оно интересно лишь в историческом плане.

Комплексное лечение с использованием альтернирующей химиотерапии COPP/ABVD и (суб)радикальной программы лучевой терапии.

В исследуемой группе режим химиотерапии СОРР/АК^ применен у 116 больных лимфогранулематозом. Объем лучевой терапии — (суб)радикальная программа, лишь у 5 пациентов (4,3%) он оказался меньше запланированного, что было связано с прогрессированием основного заболевания.

После окончания первого этапа лечения (химиотерапии) объективный эффект (полная + частичная ремиссия) зарегистрирован у 82,7% больных (96 из 116). Прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии отмечено у 16,4% пациентов (19 из 116).

Объективный эффект после комплексного лечения диагностирован у 100%, полный эффект — у 90,7% (88 из 97) больных. Проведение лучевой терапии позволило достоверно увеличить количество полных эффектов в группе с режимом полихимиотерапии COPP/ABVD на 54,5% (с 36,2% до 90,7%).

1. Безрецидивная выживаемость. Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения составила 75,5%, 10-РРТБ — 65,8%,

5-летняя безрецидивная выживаемость — 96,2%, 10-БР8 — 86,5%.

2. Общая выживаемость. Пятилетняя общая выживаемость составила 77,9%, 10-08 — 67,8%, 5-летняя общая опухоль специфическая выживаемость — 86%, 10-Б88 — 86%.

Важнейшими факторами риска при данном режиме комплексного лечения являются:

— Симптомы интоксикации.

— Число зон поражения.

— Количество массивно пораженных зон.

— Внутригрудные факторы риска и массивное поражение средостения.

3. Многофакторный анализ выживаемости в зависимости от наличия факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания < при < проведении комплексного лечения с использованием'Химиотерапии COPP/ABVD и (суб)радикальной программы лучевой терапии.

Достоверные различия по показателю РРТР в группах с наличием факторов риска (массивно пораженные зоны, внугригрудные факторы и число зон поражения более трех) и их отсутствием получены на 2, 3 и 4 годы (р=0,047 — 0,024), близкие к достоверным на 1, 5 и 6 годы (р=0,078 — 0,059). Отмечена 40-50% разница в показателях выживаемости (5 и 8-РРТР — 50,7%, 38,1% против 90,9% соответственно) у больных с наличием или отсутствием неблагоприятных факторов. В неблагоприятной прогностической группе у 13 из 28 больных возник рецидив лимфогранулематоза.

Получены достоверные различия по показателю 08 с 1 по 5 годы (р=0,021 — 0,036) в группах с наличием факторов риска (массивно пораженные зоны, внутригрудные факторы и число зон поражения более трех) и их отсутствием и близкие к достоверным на 6 год (р=0,087). Отмечена 40% разница в показателях выживаемости (5 и 8-08 — 56,2% и 94,5% соответственно). В неблагоприятной прогностически группе 7 из 28 больных умерли от лимфогранулематоза (всего скончалось 10 пациентов).

При отсутствии внутригрудных факторов риска, массивно пораженных областей, трех и менее пораженных зонах результаты комплексного лечения по критерию общей и безрецидивной выживаемости следует признать хорошими (8-РРТР — 90,9%, 8-08 - 94,5%).

Заключение: использование программы COPP/ABVD в рамках комплексного лечения возможно только у больных лимфогранулематозом с отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания при наличии IA — IIA стадии заболевания.

Комплексное лечение с использованием альтернирующей химиотерапии MOPP/ABVD и (суб)радикальной программы лучевой терапии.

В исследуемой группе режим химиотерапии MOPP/ABVD применен у 134 больных лимфогранулематозом. Объем лучевой терапии — (суб)радикальная программа, лишь у 3 пациентов (2,2%) он оказался меньше запланированного, что было связано с прогрессированием основного заболевания.

После окончания первого этапа лечения (химиотерапии) объективный эффект зарегистрирован у 91% больных (112 из 134). Прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии отмечено у 8,2% пациентов (11 из 134).

Объективный эффект после комплексного лечения диагностирован у 99,2% (122 из 123), полный эффект —у 90,3% (111 из 123) больных. Проведение второго этапа лечения (лучевой терапии) позволило достоверно увеличить количество полных эффектов в группе с режимом химиотерапии MOPP/ABVD на 47,8% (с 42,5% до 90,3%).

1. Безрецидивная выживаемость. Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения составила 79,1%, 10-FFTF — 74,7%, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 89,9%, 10-DFS — 87,1%.

2. Общая выживаемость. Пятилетняя общая выживаемость составила 86,7%, 10-OS — 75,1%, 5-летняя общая опухоль специфическая выживаемость — 88,9%, 10-DSS — 83,7%.

Важнейшими факторами риска при данном режиме комплексного лечения являются:

— Количество зон поражения.

— Внутригрудные факторы риска и массивное поражение средостения.

— Поражение корневых лимфатических узлов.

3. Многофакторный анализ выживаемости в зависимости от наличия факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания при проведении комплексного лечения с использованием химиотерапии MOPP/ABVD и (суб)радикальной программы лучевой терапии.

Достоверные различия по показателю FFTF в группах с наличием Факторов риска (массивно пораженные области, внутри-грудные факторы и число областей поражения более трех) и их отсутствием получены на 1, 2 и 3 годы (р=О,ООЗ — 0,002). В дальнейшем, несмотря на отсутствие достоверности, отмечена 20-45% разница в показателях выживаемости (5 и 9-летняя — 72%, 48% против 92,3% соответственно) у больных с наличием или отсутствием неблагоприятных факторов. В прогностически неблагоприятной группе, у 11 из 39 больных возник рецидив лимфогранулематоза.

Получены достоверные различия по показателю OS с 2 по 4 годы (р=0,026 — 0,010) в группах с наличием факторов риска (массивно пораженные области, внутригрудные факторы и число областей поражения более трех) и их отсутствием и близкие к достоверным на 1 год (р=0,089). В дальнейшем, несмотря на отсутствие достоверности, отмечена 15 — 20% разница в показателях выживаемости (5 и 9-летняя — 78,5% и 70,6% против 92,3% соответственно). В прогностически неблагоприятной группе 7 из 39 больных умерли от лимфогранулематоза (всего скончалось 8 пациентов).

При отсутствии внутригрудных факторов риска, массивно пораженных областей, трех и менее пораженных зонах результаты комплексного лечения по критерию общей и безрецидивной выживаемости следует признать хорошими (8-FFTF — 90,2%, 8-OS - 92,3%).

Заключение: использование программы MOPP/ABVD в рамках комплексного лечения у больных лимфогранулематозом с отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания при наличии IA — IIA стадии заболевания обосновано. При наличии вну-тригрудных факторов риска, массивно пораженных областей, трех и более пораженных зон результаты лечения по критерию общей и безрецидивной выживаемости неудовлетворительные.

Комплексное лечение с использованием альтернирующей химиотерапии CHOPP/ABVD и (схб)радикалъной программы лучевой терапии.

В исследуемой группе режим полихимиотерапии CHOPP/ABVD применен у 46 больных лимфогранулематозом. Объем лучевой терапии — (суб)радикальная программа, лишь 2

пациентов (4,3%) он оказался меньше запланированного, что было связано с IV стадией заболевания.

ПОДГРУППА 1 (истинный режим). У 20 пациентов (43,5%) проведено 4-6 курсов химиотерапии по схеме СОРР/АВУО и (суб)радикальная программа лучевой терапии.

ПОДГРУППА 2. У 26 пациентов (56,5%) проведено 4-6 курсов химиотерапии по схеме СНОРР/АВУО и/или МОРР и (суб)радикальная программа лучевой терапии.

После окончания первого этапа лечения (химиотерапии) объективный эффект зарегистрирован у 97,8% больных (45 из 46). Прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии не было (0%). В подгруппе с истинным режимом полихимиотерапии по схеме СИОРР/АВУО объективный эффект отмечен у 100% больных.

Объективный эффект после комплексного лечения диагностирован у 100% (46 из 46), полный эффект — у 93,5% (43 из 46) больных. Проведение второго этапа лечения (лучевой терапии) позволило увеличить количество полных эффектов в группе с режимом полихимиотерапии СИОРР/АВУО на 34,8% (с 58,7% до 93,5%).

1: Безрецидивная выживаемость. 5 и 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения составила 95,6% (при истинном режиме 100%), 5 и 10-летняя безрецидивная выживаемость — 97,3%.

2. Общая 1 выживаемость. 5 и 10-летняя общая выживаемость составила 90,3% (при истинном режиме 95%), 5 и 10-летняя общая опухоль специфическая выживаемость — 94,4% (при истинном режиме 100%),.

Такие факторы риска, как количество зон поражения, внут-ригрудные факторы, симптомы интоксикации, имеющие важнейшее прогностическое значение при режимах комбинированного лечения с использованием химиотерапии СОРР/АВУО, МОРР/АВУО полностью потеряли свою роль при режиме С'НОРР/АВУР в сочетании с (суб)радикальной программой лучевой терапии.

3. Многофакторный анализ выживаемости в зависимости от наличия факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания при проведении комплексного лечения с использованием химиотерапии СНОРР/АВУЭ и (суб)радикальной программы лучевой терапии.

Достоверных различий по показателю РРТР в группах с наличием факторов риска (массивно пораженные зоны, внутригруд-ные факторы и число зон поражения более трех) и их отсутствием не получено (5 и 10-летняя — 100%). В прогностически неблагоприятной группе из 18 больных рецидивов лимфогранулематоза не было.

Достоверных различий по показателю 08 в группах с наличием факторов риска (массивно пораженные зоны, внутригрудные факторы и число зон поражения более трех) и их отсутствием так же не отмечено (5 и 10-летняя — 88,9% против 100% соответственно). В прогностически неблагоприятной группе от лимфогранулематоза не умер ни один больной (всего скончалось 2 пациента).

Заключение: использование программы СНОРР/АВ VD в рамках комплексного лечения, в том числе и у больных неблагоприятной-прогностической группы, приводит к высоким показателям общей и безрецидивной выживаемости. Такие факторы риска, как количество областей поражения, внутригрудные факторы, симптомы интоксикации, имеющие важнейшее прогностическое значение при режимах комбинированного лечения с использованием химиотерапии С0РР/АВУ0, М0РР/АВУ0, полностью потеряли свою значимость.

Сравнительный анализ эффективности и показателей выживаемости.

1. Режим химиотерапии СИ0РР/АВУ0 в сочетании с (суб)ра-дикальной программой лучевой терапии достоверно эффективнее программ С0РР/АВУ0, М0РР/АВУБ по показателям:

— непосредственному эффекту (ОЭ — 97,8% против 82,7% и 91%).

— выживаемости, свободной от неудач лечения (10-РРТР — 95,6% против 65,8% и 74,6%).

— безрецидивной выживаемости у больных с неблагоприятным прогнозом (10-БР8 — 100% против 71,9% и 74,4%).

— общей опухоль специфической выживаемости у больных с неблагоприятным прогнозом (10-Б88—100% против 69,1% и 78,5%).

2. Режим химиотерапии С'Н0РР/АВУР в сочетании с (суб)ра-дикальной программой лучевой терапии достоверно эффективнее

программы СОРР/АВУР по критерию обшей выживаемости (10-ОБ — 90,7% против 70,4%), в том числе и у больных с неблагоприятным прогнозом (10-ОБ — 88,9% против 56,6%).

3. Режим химиотерапии СНОРР/АВУР в сочетании с (суб)ра-дикальной программой лучевой терапии имеет тенденцию к большей эффективности по сравнению с программой МОРР/АВУР по показателям общей выживаемости (10-ОБ — 90,7% против 77,5%), в том числе и у больных с неблагоприятным прогнозом (10-ОБ — 88,9% против 72,8%).

4. Различий в эффективности и показателях выживаемости при применении трех режимов комплексного лечения у больных с благоприятным прогнозом заболевания не отмечено.

Модифицированная программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей облучаемыхлимфатических коллекторов.

Лучевая терапия с поэтапным сокращением облучаемых полей применяется с целью:

— снижение числа местных рецидивов путем избирательного облучения пораженных лимфатических узлов.

— снижения лучевой нагрузки на пациентов и уменьшения количества поздних осложнений.

Физико-биологическое обоснование в среднем, при проведении лучевой терапии с поэтапным сокращением облучаемых полей, суммарная интегральная поглощенная доза уменьшается в 1,2 — 1,3 раза по сравнению со стандартной программой лучевой терапии.

Программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей, как второй этап лечения, применена у 96 больных лимфогранулематозом (основная группа). В контрольную группу вошли 166 пациентов с комплексным лечением, у которых использована стандартная (суб)радикальная программа лучевой терапии. У всех больных на первом этапе применено 4-6 курсов альтернирующей химиотерапии. Группы были равноценными по лекарственному компоненту. В основной группе реже применялся режим полихимиотерапии МОРР/АВУР (р=0,038), диагностировались симптомы интоксикации (р=0,002) и большое число зон поражения (р=0,005), чаще наблюдалось массивное поражение средостения и наличие массивно пораженных зон.

Методика лучевой терапии с поэтапным сокращением полей

позволила значительно снизить суммарные очаговые дозы на область корневых лимфатических узлов (р=0,0001).

1. Выживаемость, свободная от неудач лечения. Достоверные преимущества по показателю FFTF получены на 3 — 6 годы в группе с поэтапным сокращением полей (р=0,009 — 0,017). В дальнейшем, несмотря на отсутствие достоверности, отмечена более чем 10% разница в показателях выживаемости (5 и 10-FFTF — 96,5% и 93,5% против 84,9% и 78,7% соответственно).

2. Безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по показателю DFS не выявлено (5 и 10-DFS — 96,5% и 94% против 91,6% и 86,9% соответственно в основной и контрольной группах).

3. Общая выживаемость. Достоверные различия по показателю OS зарегистрированы на 3, 5 и 6 годы (р=0,012 — 0,041). Отмечена тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе со стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии на 7 год (р=0,057). В целом, примерно 10— 15% разница в показателях выживаемости говорит о преимуществе программы лучевой, терапии с поэтапным сокращением полей (5 и 10-OS — 94,8% и 87,5% против 84,7% и 77,9% соответственно).

4. Общая опухоль специфическая вы1живаемость. Достоверные различия по показателю DSS зарегистрированы на 5, 6 и 7 годы (р=0,013 — 0,036). Отмечена тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе со стандартной программой лучевой терапии на 3, 4, 8 годы (р=0,071 — 0,053). Примерно 8 — 14% разница в показателях опухоль специфической выживаемости с 5 года свидетельствует о преимуществе программы лучевой терапии с поэтапным сокращением полей (5 и 10-DSS — 98,8% и 98,8% против 90,5% и 87,3% соответственно).

Местные рецидивы.

Поскольку, в данной работе методика лучевой терапии с поэтапным сокращением полей проводилась только при облучении средостения и шейно-надключичной области, мы отдельно проанализировали число местных рецидивов в этих областях. Получено достоверное снижение числа местных рецидивов в средостении и шейно-надключичной области после применения метода лучевой терапии с поэтапным сокращением полей (1% против 6,6%, р=0,037): в шейно-надключичной области рецидив лимфогранулематоза возник у 1 пациента, в средостении рецидивов не

было. В контрольной группе местный рецидив в шейно-надклю-чичной области и средостении диагностирован у 9 (5,4%) и 4 (2,4%) больных соответственно (у двух пациентов рецидив был в обеих областях). Рецидивов в корневых лимфатических узлах не было в обеих группах. Снижение местных рецидивов в основной группе можно связать с локальным избирательным подведением нужных суммарных очаговых доз при проведении лучевой терапии с поэтапным сокращением полей.

Поздние осложнения комплексного лечения.

В целом, тяжелые осложнения (дыхательная недостаточность Ш степени, недостаточность кровообращения II — III степени, выраженные перикардиты, смерть от острой сердечной недостаточности или инфаркта миокарда) отмечены у 1 больного основной и у 10 — контрольной группы (1% и 6%, р=0,05).

Острые нелимфобластные лейкозы и вторичные злокачественные опухоли.

Достоверных различий по частоте встречаемости этих осложнений не выявлено (1% и 0,6%, р< 1,0). Острый лейкоз и вторая злокачественная опухоль обнаружены у 1 из 96 и у 1 из 166 больных основной и контрольной групп.

Заключение: методика лучевой терапии с поэтапным сокращением полей имеет значительные - преимущества. перед стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии в рамках комплексного лечения лимфогранулематоза:

1. Получены достоверные преимущества в выживаемости и уменьшении числа местных рецидивов.

2. Достоверно снизилось количество поздних кардиальных осложнений, требующих постоянной медикаментозной коррекции, и смертность от них.

Противоопухолевый эффект лекарственного лечения и выживаемость.

Вопрос о целесообразности достижения полного эффекта после цикловой химиотерапии при лимфогранулематозе недостаточно исследован. В нашем исследовании для ответа на этот вопрос мы проанализировали результаты выживаемости в группах с однотипным лечением (химиотерапия СОРР/АВУБ, МОРР/АВУБ, СНОРР/АВУБ и (суб)радикальная программа лучевой терапии):

Первая группа — полный эффект после 4-6 курсов химиотерапии — 126 пациентов.

Вторая группа — частичным эффект после 4-6 курсов химиотерапии — 136 пациентов.

1. Выживаемость, свободная от неудач лечения. Достоверные различия по показателю РРТР получены только на 3 год (97,4% и 89,6%, р=0,021). В остальные годы достоверных различий не отмечено (5 и 10-РРТР — 94,4% и 89,5% при ПЭ против 88,4% и 76,5% при ЧЭ, р=1,0).

2. Безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по показателю БР8 не выявлено. Тенденции к ухудшению показателей выживаемости в группе с частичным эффектом нет.

3. Общая;выживаемость. Достоверных различий по показателю 08 не получено. Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с частичным эффектом практически не выражена (5 и 10-08 — 91,1% и 85% при ПЭ против 88,8% и 78,8% при ЧЭ, р=1,0).

4. Общая опухоль специфическая выживаемость. Достоверных различий по показателю Б88 не получено. Тенденция к. ухудшению показателей выживаемости в группе с частичным эффектом практически не выражена (5 и 10-Б88 — 95,8% и 95,8% при ПЭ против 94,5% и 88,7% при ЧЭ, р=1,0).

Заключение: достижение полного эффекта после первого этапа комплексного лечения (химиотерапии) не обязательно. Частичный эффект с более чем 80% регрессией опухолевой массы достаточен для перехода к проведению лучевой терапии.

Количество курсовхимиотерапии и выживаемость.

Вопрос о числе курсов химиотерапии на первом этапе лечения первичных больных с лимфогранулематозом так же мало исследован. С нашей точки зрения, ужесточение программы химиотерапии и снижение роли лучевой терапии в лечении лимфогранулематоза, не всегда оправдано. Для более сбалансированного решения проблемы химиотерапия/лучевая терапия нами предложена другая программа комплексного лечения. На первом этапе, мы не снижая интенсивности лекарственного компонента (альтернирующие схемы), ограничивались четырьмя курсами химиотерапии, в том числе и в группах с неблагоприятным прогнозом заболевания. В дальнейшем, проводили лучевую терапию

в объеме (суб)радикальной программы с обязательным снижением суммарных очаговых доз и сокращением размеров полей облучения.

Проанализировали результаты выживаемости в двух группах, в которых проведено одинаковое лечение: альтернирующая химиотерапия (тЕР/ДВУО, MOPP/ABVD) и (суб)радикальная программа лучевой терапии. Из исследования исключен режим химиотерапии CHOPP/ABVD, поскольку практически у всех больных по этой программе, число курсов химиотерапии составило четыре.

Первая группа — 4 курсам альтернирующей химиотерапии и лучевая терапия — 75 пациентов.

Вторая группа — 6 курсов альтернирующей химиотерапии и лучевая терапия — 174 пациента.

1: Выживаемость, свободная от неудач лечения. Достоверных различий по показателю FFTF не получено в течение всех 10 лет при применении 4 и 6 курсов химиотерапии (5 и 10-FFTF — 80,7% и 69,8% против 75,8% и 73,5% соответственно, р= 1,0).

В группах с факторами риска 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения при использовании 4 и 6 курсов химиотерапии составила:

Внутригрудные факторы — 58.1% и 52.5% соответственно (р=1,000);

Четыре и более пораженные зоны — 75.2% и 71.6% (р= 1,000);

Наличие массивно пораженных зон — 61.5% и 66.2% (р= 1,000);

В-симптомы — 57.2% и 69.4% (р= 1,000).

В наиболее прогностически неблагоприятной модели, состоящей из трех факторов риска: наличие массивно пораженных зон, внутригрудных факторов риска и числа зон поражения более трех, показатели 8-FFTF при 4 и 6 курсах химиотерапии — 67,5% и 59,4% соответственно.

2. Безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по показателю DFS не выявлено. Тенденции к ухудшению показателей выживаемости в группе с 4 курсами нет.

3. Общая выживаемость. Достоверных различий по показателю OS не получено. Тенденции к ухудшению показателей выживаемости в группе с 4 курсами нет (5 и 10-OS — 87,5% и 75,2% при 4 курсах против 80,4% и 68,8% при 6 курсах, р=1,0).

В наиболее прогностически неблагоприятной модели, состоящей из трех факторов риска: наличие массивно пораженных зон, внутригрудных факторов риска и числа зон поражения более трех показатели 9-ОБ при 4 и 6 курсах химиотерапии — 76,5% и 59,6% соответственно.

4. Общая опухоль специфическая выживаемость. Достоверных различий по показателю БББ не получено. Тенденции к ухудшению показателей выживаемости в группе с 4 курсами нет (5 и 10-БББ — 92,2% и 85,9% при 4 курсах против 87,9% и 83,5% при 6 курсах, р=1,0).

Заключение: по нашим данным, шесть курсов альтернирующей химиотерапии не имеют преимущества перед четырьмя курсами при комплексном лечении лимфогранулематоза. При достижении частичного эффект с более чем 80% регрессией опухолевой массы после 4 курсов химиотерапии, продолжение лекарственного лечения нецелесообразно, в том числе и в группе с неблагоприятным прогнозом заболевания..

Местные _реиидивы и суммарные очаговые дозы при лимфогранулематозе.

В этом разделе проводится анализ местных рецидивов у больных лимфогранулематозом, получавших комплексное лечение: 46 курсов альтернирующей химиотерапии (СОРР/АВ"УБ, МОРР/АВ'УО или СНОРР/АВ'УО) и лучевую терапию по (суб)ра-дикальной у больных с полным и частичным эффектом после лекарственного лечения.

При анализе клинического материала выявлено, что местные рецидивы в облученных лимфатических коллекторах достоверно чаще встречаются у больных, имеющих до начала лечения хотя бы одну массивно пораженную область (8,1% и 2,6%, р=0,045), что связано с агрессивной биологической природой опухоли.

1. Анализ местных рецидивов у больных лимфогранулематозом в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при массивно пораженных зонах.

Всего облучено 238 массивно пораженных зон с СОД 44 Гр (12 рецидивов — 5%), 48 зон — с СОД 40 Гр (2 рецидива — 4,2%), 42 зоны — с СОД 36 Гр (2 рецидива — 4,8%).

2. Анализ местных рецидивов у больных лимфогранулемато-

зом в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при умеренно пораженных зонах.

Всего облучено 425 умеренно пораженных зон с СОД 44 Гр (5 рецидивов — 1,2%), 75 зон — с СОД 40 Гр (3 рецидива — 4%), 108 зон - с СОД 36 Гр (3 рецидива - 2,8%), 10 зон — с СОД 30 Гр (0 рецидивов — 0%), 6 зон — с СОД 26 Гр (0 рецидивов — 0%).

3. Анализ местных рецидивов у больных лимфогранулематозом в зависимости от уровня суммарных очаговых доз при непораженных зонах.

Всего облучено 158 непораженных зон с СОД 44 Гр (0 реци-дивов—0%), 145 зон —с СОД 40 Гр (1 рецидив — 0,7%), 608 зон — с СОД 36 Гр (8 рецидивов — 1,3%), 215 зон — с СОД 30 Гр (3 рецидива — 1,4%), 44 зоны — с СОД 26 Гр (1 рецидив — 2,3%).

Заключение:

1. Значение СОД при облучение непораженных лимфатических зон не должно превышать 26 Гр.

2. Уровень СОД при облучение умеренно пораженных лимфатических зон с ПЭ после лекарственного этапа достаточен в пределах 30 Гр.

3. При массивно пораженных зонах с ПЭ после лекарственного этапа представляется достаточной СОД 36 Гр.

4. При ЧЭ после химиотерапии показана-лучевая терапия с локальным добавлением СОД на остаточные очаги до 44 Гр.

Анализ местных рецидивов у больных химиорезистентным лимфогранулематозом.

При химиорезистентном лимфогранулематозе по данным РНЦРР только у 37% первый и последующие рецидивы не выходят за пределы лимфатической системы (20 из 54 пациентов). У 26% (14 из 54) первоначально диагностируется экстралимфатический рецидив, в дальнейшем органное поражение наблюдается у 63% (34 из 54). Поэтому проблему местных рецидивов у этой тяжелой категории больных вряд ли можно считать актуальной. Однако, благодаря только лучевой терапии после рецидива на фоне первичной химиотерапии, у 33% (18 из 54) больных в дальнейшем, при наблюдении в длительные сроки, прогрессирования лимфогранулематоза не отмечено. Треть больных, у которых проведена лучевая терапия (35%), переживает 5 лет, а почти 17% — 10 лет после начала специального лечения.

Процент местных рецидивов при химиорезистентном лимфогранулематозе, вне зависимости от степени их первичного поражения, колеблется от 10 до 15% и достоверно выше, чем в группе с адекватным ответом на лекарственное лечение (р<0,05).

Заключение: уровень суммарных очаговых доз при химиорезис-тентном лимфогранулематозе окончательно не ясен, хотя целесообразность проведения лучевой терапии не вызывает сомнений.

Объем лучевой терапии при комплексном лечении лимфогранулематоза.

В последние годы благодаря появлению новых режимов альтернирующей цикловой полихимиотерапии многие авторы считают (суб)радикальную программу лучевой терапии, при которой облучению подвергаются и непораженные лимфатические коллекторы, нецелесообразной. Облучаются лишь пораженные лимфатические области, особенно при IV стадии лимфогранулематоза.

РНЦРР в течение многих лет является сторонником радикальной программы лучевой терапии. Данный анализ обобщает опыт использования различных объемов облучения у больных лимфогранулематозом. В исследование вошли 326 больных лимфогранулематозом, которым проведено комплексное лечение. Следует подчеркнуть, что исследование не было рандомизированным, локальные программы лучевой терапии проводились при отказе больных от облучения непораженных областей.

Выделены две группы:

Первая:

— неинтенсивный режим химиотерапии (курсы СОРР) и локальная программа лучевой терапии: 32 больных.

— неинтенсивный режим химиотерапии (2 курса СОРР) и (суб)радикальная программа лучевой терапии: 58 больных.

Вторая:

— интенсивные режимы альтернирующей химиотерапии (4-6 курсов) и локальная программа лучевой терапии: 29 больных.

— интенсивные режимы альтернирующей химиотерапии (4-6 курсов) и (суб)радикальная программа лучевой терапии: 265 больных.

Выживаемость при неинтенсивных режимах химиотерапии.

1. Выживаемость, свободная от неудач лечения. Достоверных

различий по показателю БРТР не получено в течение всех 15 лет. Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной программой лучевой терапии значительная (10-15 РБТБ — 34% и 62,3% соответственно).

2. Безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по показателю DFS выявлены на 3, 5, 7 годы (р=0,030 — 0,048). Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена на 4, 6, 8 годы (р=0,083 — 0,073). 10 и 15-летняя выживаемость составила 35,9% в группе с локальной лучевой терапией и 76,7% — в группе с (суб)радикаль-ной программой.

3. Общдя выживаемость. Получены достоверные различия по показателю OS на 3 — 7 годы (р=0,018 — 0,040). Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена на 1, 2, 8 годы (р=0,098 — 0,057). 10 и 15-летняя выживаемость составила 43,3% и 32,5% в группе с локальной лучевой терапией, 72,5% и 61,4% — в группе с (суб)ради-кальной программой.

4. Общая опухоль специфическая выlживаемостъ. Получены достоверные различия по показателю DSS на 3 — 5 годы (р=0,047 — 0,048). Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена на 2, 6, 7 годы (р=0,099 — 0,089). 10 и 15-летняя выживаемость составила 55,9% в группе с локальной лучевой терапией, 77,8% и 69,7% — в группе с (суб)радикальной программой.

Выживаемость при интенсивных режимах химиотерапии (4-6 курсов).

1. Выживаемость, свободная от неудач лечения. Достоверные различия по показателю FFTF получены на 3 — 5 годы (р=0,034 — 0,028). Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена на 1, 6 годы (р=0,055 — 0,056). 10-летняя выживаемость составила 61,7% в группе с локальной лучевой терапией, 82,5% — в группе с (суб)радикальной программой.

2. Безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по показателю DFS не выявлено. Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена только на 4 год (р=0,099). 10-летняя выживаемость составила

78,3% в группе с локальной лучевой терапией, 88,8% — в группе с (суб)радикалыюй программой.

3. Общая выживаемость. Получены достоверные различия по показателю 08 на 1 и 2 годы (р=0,018 — 0,033). Тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе с локальной лучевой терапией отмечена на 3 год (р=0,059). 10-летняя выживаемость составила 61,8% в группе с локальной лучевой терапией, 80,6% — в группе с (суб)радикальной программой.

4. Общая опухоль специфическая выживаемость. Достоверных различий по показателю Б88 не выявлено. Отмечены примерно 10 — 20% различия в показателях выживаемости: 10-Б88 составила 72,7% в группе с локальной лучевой терапией и 91% —в группе с (суб)радикальной программой.

Заключение: представленные результаты свидетельствуют о клинической эффективности профилактического облучения непораженных лимфатических коллекторов в рамках радикальной программы лучевой терапии. Отсутствие рандомизированного исследования и малое число наблюдений, не позволяет однозначно высказаться о недостастаточной эффективности локальных программ лучевой терапии в рамках комплексного лечения с применением альтернирующих схем химиотерапии. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Анализ факторов риска и прогностические группы при комплекс-номлечениилимфогранулематоза.

Во второй половине 90-х гг. Германской группой по изучению лимфом Ходжкина была предложена новая прогностическая модель. Поскольку программа комплексного лечения в нашем исследовании существенно отличается от программы 0И80 объемом лучевой терапии, логично предположить, что изменится и прогностическая значимость ряда факторов риска. Проанализированы показатели РРТР 249 больных лимфогранулематозом, которым проведено комплексное лечение (4-6 курсов С0РР/АВУБ или М0РР/АВУ0 и (суб)радикальная программа лучевой терапии).

Результаты анализа: кроме стадии заболевания, прогностически значимыми являются наличие/отсутствие: симптомов интоксикации, внутригрудных факторов риска, очаговых изменений в селезенке, большого числа пораженных зон.

Суммируя вышесказанное, мы предлагаем схематически распределение больных по прогностическим группам, которое представлено в таблице.

ПРОГНОЗ

БЛАГОПРИЯТНЫЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ

I—II стадии + I—IIIi стадии + Наличие распространенного лимфогранулематоза (НЬ и IV стадии заболевания). Любая стадия + 1. наличие внутри-грудных факторов-риска. 2. наличие очаговых изменений в селезенке. 3. наличие более чем 6 пораженных зон. 4. наличие «Е»-стадии при четырех и более пораженных зонах.

1. отсутствие симптомов интоксикации. 2. отсутствие внутри-грудных факторов риска. 3. отсутствие очаговых изменений в селезенке. 4. три и менее пораженные зоны. 5. отсутствие прочих массивно пораженных зон. 1. наличие симптомов интоксикации. 2. 4 — 6 пораженных зон. 3. наличие массивно пораженных зон (кроме средостения). 4. наличие СОЭ > 40 мм/час. 5. наличие IIIi стадии заболевания.

У больных благоприятной прогностической группы при применении режимов СИОРР/АВУБ, МОРР/АВУБ, СОРР/АВУБ и (суб)радикальной программы лучевой терапии все показатели 10-летней выживаемости превышают 90%, использование любой из этих программ обосновано. Хорошие результаты получены при чисто лучевом лечении (Ю-БРТР — 74%, Ю-ОБ — 94%), и оно может считаться полностью адекватным при благоприятном прогнозе лимфогранулематоза.

У больных промежуточной прогностической группы при применении режимов СИОРР/АВУБ, МОРР/АВУБ, СОРР/АВУБ и (суб)радикальной программы лучевой терапии показатели 10-летней выживаемости колеблются от 80 до 90%, использование любой из этих программ обосновано. Так же высоки показатели общей выживаемости при чисто лучевом лечении (10-ОБ — 90%), однако низкие цифры безрецидивной (Ю-БРТР — 69%) говорят в

пользу комплексного лечения при промежуточном прогнозе лимфогранулематоза.

У больных неблагоприятной прогностической группы адекватным явился лишь режим СНОРР/АВУР в сочетание с (суб)ра-дикальной программой лучевой терапии, показатели выживаемости превысили 90%. Применение других изучаемых программ специального лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания нецелесообразно.

1. 5-10 ЕЕТЕ в фуппе с режимом СИОРР/АБУО — 97%.

в группе с режимом МОРР/АВУР — 69% и 55% (достоверность 1-9 лет).

в группе с режимом СОРР/АВУР — 63% и 45% (достоверность 1-8 лет).

2. 5-10 О8 в группе с режимом СИОРР/АБУБ — 92%.

в группе с режимом МОРР/АВУР — 81% и 63% (тенденция к достоверности), в группе с режимом СОРР/АВУР — 68% и 58% (достоверность 2-8 лет).

3. 5-10 РББ в группе с режимом СИОРР/АБУБ — 96%.

в группе с режимом МОРР/АВУР — 78% и 78% (достоверность 2-6 лет).

в группе с режимом СОРР/АВУР — 85% и 77% (достоверность 2-4 и 6 лет).

Показатели общей и безрецидивной выживаемости в неблагоприятной прогностической группе при чисто лучевом лечении (10-ОБ — 67%, 10-РРТР — 40%) неудовлетворительные.

Комплексное лечение с использованием схемы СОРР по сравнению с (суб)радикальной программой лучевой терапии не улучшает показателей выживаемости в группах с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом лимфогранулематоза. Применение схемы СОРР представляется нецелесообразным.

Осложнения комплексного лечения лимфогранулематоза.

В данной главе мы рассматриваем осложнения комплексного лечения, возникновение которых приводит к смерти больных, излеченных от лимфогранулематоза, или существенно снижает их качество жизни.

1. Острые нелимфобластные лейкозы.

В настоящее время принята ИАВ - классификация, лдедложе н -

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I 33 БИБЛИОТЕКА |

СПе 1 09

'ШЛ1

ная группой французских, американских и британских гематологов. К острым нелимфобластным лейкозам относятся острый ми-елоидный и малопроцентный лейкозы (миелодиспластический синдром).

В нашем исследовании острый нелимфобластный лейкоз диагностирован у 7 из 953 пациентов (0,7%), пролеченных по поводу лимфогранулематоза.

— чисто лучевое лечение — 0%.

— (суб)радикальная программа лучевой терапии после 1-2 курсов химиотерапии — 0%.

— комплексное лечение (6 СОРР и лучевая терапия — 193 пациента) — 0%.

— комплексное лечение (4 — 6 МОРР и лучевая терапия) — 7,6% (1 из 13).

— комплексное лечение (4 — 6 курсов альтернирующей химиотерапии и лучевая терапия) — 1,2% (5 из 410).

— комплексное лечение с профилактическим органным облучением — 0,9% (1 из 117).

Из семи острых лейкозов было 4 миелоидных и 3 малопроцентных лейкоза. Длительность интервала от окончания лечения до возникновения лейкоза составила от 1 до 10 лет, в среднем — 4,5 года. Кариолизин включался в схемы химиотерапии у 332 пациентов, в последующем лейкоз диагностирован у 3 (0,9%). У больных с комплексным лечением без использования кариолизина лейкоз отмечен в 0,8% (4 из 485). У 5 из 7 пациентов при первичном лечении лимфогранулематоза проведено шесть и более курсов химиотерапии, у 2 — четыре. Из семи больных на 10.01.03 жива только одна пациентка (заболевание обнаружено в сентябре 2002 года).

В целом, нами отмечен невысокий процент острых нелим-фобластных лейкозов, при этом у пациентов с чисто лучевым лечением и комплексным с неинтенсивным лекарственным компонентом (1-2 курса) лейкозов не было.

Заключение: учитывая вышесказанное, проблему острых нелим-фобластных лейкозов, скорее всего, следует связывать с лекарственным компонентом в лечении лимфогранулематоза.

2. Вторичные злокачественные опухоли.

В нашем исследовании вторичные злокачественные опухоли обнаружены у 35 из 953 пациентов (3,7%), получивших специаль-

ное лечение по поводу лимфогранулематоза. У шести они диагностированы практически одновременно с лимфогранулематозом (на 1—2 год после окончания специального лечения или в процессе его проведения). Эти опухоли мы не считали осложнениями терапии лимфогранулематоза, а расценивали как первичную множественность. Из 34 пациентов со злокачественной опухолью у троих в дальнейшем обнаружено еще одно раковое заболевание, причем у одного на 2 году диагностирован рак яичка, а на 5 — рак желудка. С учетом этого больного (второй рак расценен как осложнение от лечения), можно считать, что вторичные злокачественные опухоли были обнаружены у 30 из 953 пациентов (3,1%). Длительность интервала от окончания лечения до возникновения вторичной опухоли варьировала от 4 до 19 лет, в среднем — 10,1 года.

— чисто лучевое лечение — 2,9% (4 из 136).

— (суб)радикальная программа лучевой терапии и 1-2 курса химиотерапии — 1,4% (1 из 72) .

— комплексное лечение (4-6 СОРР и (суб)радикальная лучевая терапия) — 3,7% (6 из 161).

— комплексное лечение (4-6 СОРР и локальная лучевая терапия) -3,1% (1 из 32).

— комплексное лечение (4-6 курсов МОРР или АВУО и лучевая терапия) — 0% (0 из 21).

— комплексное лечение (4-6 курсов альтернирующей химиотерапии и (суб)радикальная лучевая терапия) — 2,4% (9 из 381).

— комплексное лечение (4 — 6 курсов альтернирующей химиотерапии и локальная лучевая терапия) — 0% (0 из 29).

— комплексное лечение с профилактическим органным облучением — 3,4% (4 из 117).

Из вторичных злокачественных опухолей, возникающих в поздние сроки, чаще диагностировался рак легкого (6 из 30 опухолей, 20%), молочной железы, желудка и толстой кишки (4 — 13,3%), яичников (3 — 10%), диссеминированный раковый процесс без первично выявленного очага (2 — 6,7%). Остальные раковые заболевания встречались в единичных наблюдениях. Заключение:

1. Процент возникновения вторичных злокачественных опухолей в нашем исследовании колеблется в пределах 3% — 3,5% без достоверных различий от используемой программы лечения.

2. Интенсификация специального лечения по объему лучевой терапии, количеству курсов химиотерапии, лекарственным схемам не приводила к росту вторичных злокачественных опухолей..

3. Инфаркты миокарда и острая сердечная недостаточность с летальным исходом.

1. Процент возникновения инфарктов миокарда и острой сердечной недостаточности с летальным исходом в нашем исследовании колеблется от 1,5% — после чисто лучевого лечения, до 2,2 — 2,5% — после комплексного лечения лимфогранулематоза (с интенсивной и неинтенсивной химиотерапией соответственно). Достоверных различий нет.

2. Каких либо различий по частоте встречаемости в зависимости от объема лучевой терапии и уровня суммарных очаговых доз, числа курсов химиотерапии и лекарственных схем не выявлено.

3. Выявлено достоверное увеличение инфарктов миокарда у больных старших возрастных групп.

4. Менингиты.

Менингиты с летальным исходом диагностированы у 5 пациентов (0,5%). У всех проводилось комбинированное лечение с использованием от 6 до 12 (при лечении рецидива) курсов альтер -нирующей химиотерапии. Однако, достоверных различий по частоте этого осложнения в группах с чисто лучевым лечением без последующего рецидива (0 из 80) и комплексным — с использованием шести и более курсов химиотерапии (5 из 552) не получено (0% и 0,9% соответственно, р=1,0).

ВЫВОДЫ.

1. Разработанная программа комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием химиотерапии CHOPP/ABVD достоверно эффективнее режимов COPP/ABVD и MOPP/ABVD у больных неблагоприятной прогностической группы (показатели 10-летней общей и безрецидивной выживаемости превышают 90%). При благоприятном и промежуточном прогнозе заболевания различий в показателях выживаемости не выявлено.

2. Применение программы лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей в рамках комплексного лечения позволило по сравнению со стандартной (суб)радикальной программой достоверно:

— повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости;

— уменьшить количество местных рецидивов;

— снизить процент тяжелых кардиальных осложнений и связанную с ними летальность.

3. При достижении частичного эффекта с более чем 80% регрессией опухолевой массы после 4 курсов альтернирующей химиотерапии, продолжение лекарственного лечения нецелесообразно, в том числе и в группе с неблагоприятным прогнозом заболевания.

4. Полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности (суб)радикальной программы с достоверным снижением количества рецидивов в необлученных лимфатических коллекторах по сравнению с локальными программами лучевой терапии в рамках комплексного лечения. Использование (суб)ра-дикальной программы показано, особенно, при неблагоприятном прогнозе лимфогранулематоза.

5. Уровень суммарной очаговой дозы,на весь лимфатический, коллектор не должен превышать 26 Гр. При достижении полной ремиссии после 4 курсов химиотерапии в дальнейшем достаточно:

— локальное доведение СОД на умеренно пораженную зону до 30 Гр.

— локальное доведение СОД на массивно пораженную зону до 36 Гр.

У больных с частичной ремиссией после лекарственного лечения показана лучевая терапия с поэтапным сокращением полей с локальным облучением остаточной опухолевой массы до СОД 44 Гр.

6. Профилактическое органное облучение имеет значительные преимущества перед комплексным лечением с применением «неинтенсивных» режимов лекарственного лечения и (суб)ради-кальной программы, но не улучшает показатели выживаемости при использовании альтернирующей химиотерапии. В настоящее время оно интересно лишь в историческом плане.

7. Применение чисто лучевого лечения возможно только у больных благоприятной прогностической группы. Использование схемы СОРР при лечении лимфогранулематоза нецелесообразно.

8. Нами отмечен низкий процент поздних летальных осложнений:

— проблема острых нелимфобластных лейкозов (0,7%) связана с лекарственным компонентом в лечении лимфогранулематоза.

— частота возникновения вторичных злокачественных опухолей (3,1%) и кардиальных осложнений (2%) не увеличивается с интенсификацией специального лечения.

— достоверных различий в количестве инфекционных осложнений с летальным исходом (0,5%) в группах с чисто лучевым и комплексным лечением не получено.

9. Разработан протокол лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от принадлежности к прогностическим группам, внедрение его в клиническую практику позволит улучшить показатели выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Предлагаемая нами программа лечения больных лимфогранулематозом может быть осуществлена в любом специализированном лечебном учреждении, в котором проводится лекарственное (химиотерапевтическое) и лучевое лечение. У большинства больных оно может проводиться в амбулаторных условиях.

1. В группе с благоприятным прогнозом возможно чисто лучевое лечение в объеме (суб)радикальной программы. При применении на первом этапе современных схем лекарственного лечения объем лучевой терапии может быть снижен: мантийное облучение или облучение первично пораженных зон.

2. В группе с промежуточным прогнозом предпочтительнее комплексное лечение: 3-4 курса альтернирующей химиотерапии и (суб)радикальное, возможно, крупнопольное облучение.

3. В группе с неблагоприятным прогнозом необходимо комплексное лечение: 4 курса альтернирующей химиотерапии (рекомендуемая схема СИОРР/АВУО) и (суб)радикальное облучение.

4. При проведении лучевой терапии следует пользоваться принципами программы с поэтапным сокращением полей.

5. Возможно использование схем лекарственного лечения, рекомендуемых к применению рядом крупных центров по исследованию болезни Ходжкина: АВУО и ВЕАСОРР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Даценко П.В., Сотников В.М. Профилактическое облучение печени при лимфогранулематозе // Актуальные вопросы клинической онкологию. — Тез. докл. — Томск. — 1989. — С.29-31.

2. Сотников В.М., Даценко 77.2?. Модифицированные программы радикальной лучевой терапии лимфогранулематоза // Мед. радиол. — Тез. докл. — 1990. — №9. — С.46. . ,

3. Даценко П.В. Факторы риска при лимфогранулематозе // 1-я Московская конференция молодых ученых. — Тез. докл. — Москваю — Обнинск. — 1990. - С.80-81.

4. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. и др. Факторы риска и прогнозирование выживаемости при лимфогранулематозе: статистический анализ // Тер. арх. — 1991. — №7. — С.36-40.

5. Харченко В.П., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких при лимфогранулематозе // Тер. арх. — 1992. — №7. — С.33-36.

6. Паньшин ГЛ., Жданов Г.П., Сотников В.М., Даценко П.В., Сви-щев В.В., Меленчук И.П. Способ лучевой терапии лимфогранулематоза медиастинальной формы // Авторское свидетельство № 1788613.

7. Паньшин ГЛ., Жданов Г.П., Сотников В.М., Хмелевский Е.В., Захарова Л.В., Даценко П.В., Коконцев АЛ. Профилактическое облучение легких при лимфогранулематозе // Методические рекомендации под редакцией проф. В.П. Харченко, Москва, 1993.

8. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — Москва. — 1994.

9. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. и др. Профилактическое облучение печени при лимфогранулематозе // Методические рекомендации под редакцией проф. В.П.Харченко. — Москва. — 1995.

10. Харченко В.П., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом // 1 съезд онкологов стран СНГ. — Тез. докл. — Москва. — 1996. — 555-556.

И. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Отдаленные результаты комплексного лечения с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Актуальные вопросы медицинской радиологии. — Тез. докл., Челябинск. — 1997. — С.115-116.

12. Харченко В.П., Паныиин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом //Актуальные вопросы онкологии: Тез. докл., Архангельск. — 1997. — С.90-91.

13. Паныиин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением печени у больных лимфогранулематозом // Актуальные вопросы онкологии. — Тез. докл. — Архангельск. — 1997. — С.91-92.

14. Харченко В.П., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. — Тез. докл. — Обнинск — 1997. — С.8-9.

15. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением печени у больных лимфогранулематозом // Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. — Тез. докл. — Обнинск — 1997. — С.8.

16. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением печени у больных лимфогранулематозом // В сборнике конф., посвящ. 20-летию каф. онкол. АГМУ. — Тез. докл. — Барнаул — 1998. — С. 146.

17. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // В сборнике конф., посвящ. 20-летию каф. онкол. АГМУ. — Тез. докл. — Барнаул — 1998. — С. 147.

18. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Тотальное облучение легких при лимфогранулематозе // Пленум Рос. ассоц. радиол, «лучев. диагн. и луч. терап. заб. бр-лег сист. и ЖКТ». — Тез. докл. — Москва. — 1998. — С.138-139.

19. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Хи-миолучевое лечение больных с IV стадией лимфогранулематоза с использованием альтернирующей полихимиотерапии и интенсивной лучевой терапии. Факторы прогноза // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. — Тез. докл. — Ростов-на-Дону. - 1999. - С. 118-119.

20. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Пивник А.В., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом IV стадии заболевания.// Вопр. онкол. — 1999. — Т45. — №2.-С.158-161.

21. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Лучевая терапия генерализованной лимфомы Ходжкина: недооцениваемые

возможности // Болезнь Ходжкина. Матер, межд. науч.-практ. конф. (6-8 сент. 1999 г.). — Тез. докл. - Петрозаводск. — 1999. - С.58-59.

22. Паныиин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Современные программы лечения лимфогранулематоза // Пособия для врачей под редакцией проф. В.П. Харченко. — Москва. — 1999.

23. Паныиин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В., НечеснюкА.В. Программы химиолучевого лечения первичных больных лимфогранулематозом (лимфомой Ходжкина) с 1У стадией заболевания // Методические рекомендации для врачей. — Москва. — 2000.

24. Харченко В.П., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Опыт и перспективы расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом.// Вопр. онкол. — 2000. — Т.46. — №6. — С.718-723.

25. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Опыт и перспективы расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом // В сборн. Радиология 2000. — Тез. докл. — Москва. —

2000. - С.453-454.

26. Харченко. В.П., Паныиин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Не-чеснюк А.В. Опыт и перспективы расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом // Онкология 2000. Тезисы II съезда онкол. стран СНГ. — Киев. — 2000. — Абстракт 1318.

27. В.П. Харченко., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Значение лучевой терапии при прогностически неблагоприятных случаях лимфогранулематоза // Матер. II Всеросс. съезда онкол. — Тез. докл. — Казань. — 2000. — С.498-499.

28. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В., Нечеснюк А.В. Болезнь Ходжкина. Предложения по определению критериев Е-стадии // Матер, конф. «Болезнь Ходжкина». — Тез. докл. — Петрозаводск,

2001. - С.

29. В.П. Харченко., Паньшин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Современная лучевая терапия лимфогранулематоза // Доклад на У ежег. Росс, онкол. конф. — Москва. — 2002. — С.52-55.

30. П.В. Даценко., Паньшин ГЛ., Сотников В.М. Объем лучевой терапии при комплексном лечении лимфогранулематоза // У ежег. Росс, онкол. конф. — Тез. докл. — Москва. — 2002. — С. 148.

31. Паньшин ГЛ., Сотников В.М., П.В. Даценко. Оптимальные суммарные очаговые дозы при комплексном лечении лимфогранулематоза // У ежег. Росс, онкол. конф. — Тез. докл. — Москва. — 2002. — С. 148.

32. Даценко П.В., Паньшин ГЛ., Сотников В.М. Объем лучевой терапии при комплексном лечении лимфогранулематоза // 4 Всеросс.на-

уч.форум.радиология — 2003 15-18 апреля. — Тез. докл. — Москва. — 2003.-С. 148.

33. Паньшин ГА., Сотников В.М., П.В. Даценко. Оптимальные суммарные очаговые дозы при комплексном лечении лимфогранулематоза // 4 Всеросс.науч.форум.радиология — 2003 15-18 апреля.— Тез. докл.— Москва.-2003. —С. 148.

34. Харченко В.П., Паньшин ГА., Сотников В.М., Даценко П.В., Дьяч-кова Л.В., Коконцев АА. Способ лучевой терапии лимфогранулематоза // Авторское свидетельство № 2003106007/14 (006517).

35. Харченко В.П., Возный Э.К., Паньшин ГА., Сотников В.М., Дацен-ко П.В. Способ комплексного лечения лимфогранулематоза // Авторское свидетельство № 2003106006/14 (006516).

36. Даценко П.В. Многофакторный анализ и прогностические группы при комплексном лечении лимфогранулематоза. http://vest-mk.rncrr. ru/vestnik/v2/v2. htm.

37. Даценко. П.В. Комплексное лечение лимфогранулематоза с использованием режима CHOPP/ABVD: сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов, http://vestnik.rncrr.ru/vest-mk/v2/v2.htm.

38. Даценко. П.В. Модифицированная программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей в рамках комплексного лечения лимфогранулематоза. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v2/v2.htm.

1-ïO 0 ß

РНБ Русский фонд

2004-4 22787

Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфогранулематоз из неизлечимой болезни в заболевание с благоприятным прогнозом [61,132].

В настоящее время есть все основания утверждать, что многолетняя борьба за 5 и 10-летнюю продолжительность жизни больных лимфогранулематозом I-II стадии успешно завершена. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости составляют 94-100% [57, 107, 153]. Мета-анализ проведенных исследований позволяет заключить, что в сравнении с лучевой терапией комплексное лечение локального лимфогранулематоза позволяет увеличить с 75% до 90-100% пятилетнюю безрецидивную выживаемость, общая выживаемость остается в пределах 95-100% при любом виде лечения [54,124].

В отношении распространенного лимфогранулематоза, особенно IV стадии, ситуация выглядит не столь радужной [116, 149], около 50% больных не излечиваются [161]. Даже после высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток костного мозга пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 30-65% [75].

Многочисленные клинические исследования последних десятилетий были направлены на поиск новых режимов химиотерапии, пересматривается роль лучевой терапии при лечении лимфогранулематоза.

Современная лучевая терапия лимфогранулематоза имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального осмысления, во многом определившего идеологию, стратегию и тактику лучевого лечения онкологических заболеваний в целом. В настоящее время есть все основания утверждать, что данная технология, как универсальный, пригодный для большинства клинических ситуаций (исключая IV стадию заболевания) метод лечения лимфогранулематоза устарела. Пока химиотерапия лимфогранулематоза только зарождалась (De Vita, 1962) стандартизация paдикальной лучевой терапии, как по максимальному объему, так и по высоким суммарным очаговым дозам была вынужденной, возмещавшей несовершенство диагностики и слабость химиотерапии того времени.

За прошедшие годы ситуация разительно изменилась. Прогресс в развитии методов лучевой диагностики и химиотерапии привел к тому, что "классическая" радикальная программа лучевой терапии применяется гораздо реже, хотя продолжает существовать.

Любопытно, что если прогресс лучевой терапии ряд исследователей связывают с переходом от высокодозного тотального или субтотального облучения к более адекватным в плане доз и объема прецизионным методикам локального облучения, то для химиотерапии - с переходом к миелоаблатив-ным и субмиелоаблативным схемам, требующим применения колониостиму-лирующих факторов и/или трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Ранее при лечении первичных больных лимфогранулематозом использовались две основные схемы полихимиотерапии: схема МОРР (и ее аналог -СОРР) и схема ABVD. Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD [132]. В начале 90-х годов группа исследователей из Стэнфорда предложила программу Stanford V, а ученые из Немецкой группы по изучению болезни Ход-жкина - ВЕАСОРР (базовый и эскалированный). Эйфория от последних достижений лекарственного лечения в предыдущие годы присутствовала и после внедрение в медицинскую практику схем МОРР и ABVD. И точно, как и раньше, роль лучевой терапии низводилась практически до нуля.

На рубеже веков по результатам многочисленных исследований проведено новое разделение больных по прогностическим группам. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три прогностические группы: с благоприятным, промежуточным, неблагоприятным прогнозом. Основным принципом полихимиотерапии стало увеличение числа курсов при ухудшении прогноза заболевания, для лучевой терапии - соответствие объема терапии объему опухолевой массы [11].

В целом, не решен основной вопрос комплексного лечения - вопрос об оптимальном сочетании лучевого и лекарственного компонентов при сохранении высокой эффективности и минимальном числе побочных эффектов.

Отдаленные последствия современных программ лечения лимфогранулематоза пока достоверно не изучены - нет достаточно больших континген-тов больных со сроками наблюдений 15-20 лет. Имеющиеся данные, основанные на опыте 60-80-х годов прошлого века, говорят о том, что в структуре смертности больных лимфогранулематозом при 20-летнем наблюдении частота вторых опухолей составляет до 25%, а кардиальных осложнений - до 35% [114].

В основе нашего подхода к комплексному лечению лимфогранулематоза, благодаря огромному опыту и большому клиническому материалу, лежит тезис о том, что при адекватном ответе на лекарственное лечение, качественные различия между локальным и генерализованным лимфогранулематозом отсутствуют. Следовательно, в лечении этой неблагоприятной группы больных должны сохраняться принципы радикализма в объеме лучевой терапии со снижением уровня суммарных очаговых доз при интенсификации лекарственного компонента.

Таким образом, в 80-е годы нами была предложена и внедрена расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим органным облучением у больных лимфогранулематозом, имеющих факторы риска возникновения рецидива в легких и печени.

С 90-х годов в РНЦРР изменена программа комплексного лечения:

1. Уменьшено число курсов альтернирующей химиотерапии до четырех у первичных больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Создана новая программа альтернирующей полихимиотерапии, не имеющая аналогов в отечественных и зарубежных источниках.

2. Разработана модифицированная программа лучевой терапии - субрадикальная (радикальная) программа с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов.

3. При сохранении ранее применяемого объема лучевой терапии (субтотальное облучение) изучались различные режимы лучевой терапии: РОД оставалась неизменной - 2 Гр, СОД составляла 44,40, 36, 30, 26 Гр.

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения лимфогранулематоза при минимальном числе побочных эффектов путем модификации лекарственного и лучевого компонентов и создания разумного пропорционального баланса между ними.

Задачи исследования.

1. Разработать новую программу комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием альтернирующей химиотерапии CHOPP/ABVD, изучить ее непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с традиционными режимами комплексного лечения.

2. Разработать модифицированную программу лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов, показать ее преимущества перед стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии.

3. Изучить и дать рекомендации по количеству курсов химиотерапии у первичных больных лимфогранулематозом.

4. Изучить и дать рекомендации по необходимому объему лучевой терапии и уровню суммарных очаговых доз при комплексном лечении лимфогранулематоза.

5. Изучить частоту осложнений и отдаленные результаты расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим органным облучением, ретроспективно оценить ее место в комплексном лечении лимфогранулематоза.

6. Проанализировать и дать оценку исследуемых режимов лечения у больных лимфогранулематозом по количеству осложнений, приведших к смерти, и показателям выживаемости.

7. Разработать протокол лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от принадлежности их к прогностическим группам.

Научная новизна.

Новый взгляд на комплексное лечение лимфогранулематоза, при котором автор при сохранении интенсивности лекарственного лечения, уменьшает число курсов химиотерапии и, не отходя от принципов радикальности лучевой терапии, значительно снижает лучевую нагрузку на пациентов, позволяет назвать данное исследование актуальным, не имеющим аналогов в мировой литературе.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанные методики лечения продемонстрировали свою высокую эффективность и могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новая программа комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием химиотерапии CHOPP/ABVD эффективнее режимов COPP/ABVD, MOPP/ABVD у пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания.

2. Модифицированная программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей позволяет повысить показатели выживаемости, уменьшить число местных рецидивов, кардиальных осложнений и связанную с ними летальность.

3. При применении современных программ комплексного лечения значения СОД при полной регрессии опухоли после лекарственного этапа не должны превышать: и

30 Гр на умеренно пораженные лимфатические коллекторы.

36 Гр на массивно пораженные лимфатические коллекторы.

4. При частичной регрессии опухоли после лекарственного этапа, с помощью лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей, показано локальное доведение СОД на остаточную опухоль до 44 Гр.

5. Облучение непораженных лимфатических коллекторов в низких дозах в рамках программы комплексного лечения лимфогранулематоза в настоящее время не потеряло своей актуальности.

6. При достижении полного или частичного эффекта после проведения 4 курсов альтернирующей химиотерапии у первичных больных лимфогранулематозом любой стадии, дальнейшее продолжение лекарственного лечения нецелесообразно в случае использования (суб)радикальной программы лучевой терапии.

7. Результаты проведенного нами исследования показали высокую эффективность профилактического органного облучения. На определенном этапе этот метод занял свое достойное место среди множества существующих программ лечения лимфогранулематоза.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 234 страницах, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 171 источник, из них 26 отечественных и 145 иностранных. Работа иллюстрирована 86 таблицами, 49 диаграммами, 4 фотографиями, итоговыми иллюстрациями.

ВЫВОДЫ.

1. Разработанная программа комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием химиотерапии CHOPP/ABVD достоверно эффективнее режимов COPP/ABVD и MOPP/ABVD у больных неблагоприятной прогностической группы (показатели 10-летней общей и безрецидивной выживаемости 97% и 92%). При благоприятном и промежуточном прогнозе заболевания различий в показателях выживаемости не выявлено.

2. Применение программы лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей в рамках комплексного лечения позволило по сравнению с стандартной (суб)радикальной программой достоверно: повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости; уменьшить количество местных рецидивов;

- снизить процент тяжелых кардиальных осложнений и связанную с ними летальность.

3. При достижении частичного эффекта с более чем 80% регрессией опухолевой массы после 4 курсов альтернирующей химиотерапии, продолжение лекарственного лечения нецелесообразно, в том числе и в группе с неблагоприятным прогнозом заболевания.

4. Полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности (суб)радикальной программы с достоверным снижением количества рецидивов в необлученных лимфатических коллекторах по сравнению с локальными программами лучевой терапии в рамках комплексного лечения. Использование (суб)радикальной программы показано, особенно, при неблагоприятном прогнозе лимфогранулематоза.

5. Уровень суммарной очаговой дозы на весь лимфатический коллектор не должен превышать 26 Гр. При достижении полной ремиссии после 4 курсов химиотерапии в дальнейшем достаточно:

- локальное доведение СОД на умеренно пораженную зону до 30 Гр.

- локальное доведение СОД на массивно пораженную зону до 36 Гр.

У больных с частичной ремиссией после лекарственного лечения показана лучевая терапия с поэтапным сокращением полей с локальным облучением остаточной опухолевой массы до СОД 44 Гр.

6. Профилактическое органное облучение имеет значительные преимущества перед комплексным лечением с применением "неинтенсивных" режимов лекарственного лечения и (суб)радикальной программы, но не улучшает показатели выживаемости при использовании альтернирующей химиотерапии. В настоящее время оно интересно лишь в историческом плане.

7. Применение чисто лучевого лечения возможно только у больных благоприятной прогностической группы. Использование схемы СОРР при лечении лимфогранулематоза нецелесообразно.

8. Нами отмечен низкий процент поздних осложнений: проблема острых нелимфобластных лейкозов (0,7%) связана с лекарственным компонентом в лечении лимфогранулематоза. частота возникновения вторичных злокачественных опухолей (3,1%) и кардиальных осложнений (2%) не увеличивается с интенсификацией специального лечения.

- достоверных различий в количестве инфекционных осложнений с летальным исходом (0,5%) в группах с чисто лучевым и комплексным лечением не получено.

9. Разработан протокол лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от принадлежности к прогностическим группам, внедрение его в клиническую практику позволит улучшить показатели выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Предлагаемая нами программа лечения больных лимфогранулематозом может быть осуществлена в любом специализированном лечебном учреждении, в котором проводится лекарственное (химиотерапевтическое) и лучевое лечение. У большинства больных оно может проводиться в амбулаторных условиях.

1. В группе с благоприятным прогнозом возможно чисто лучевое лечение в объеме субтотальной программы. При применении на первом этапе химиотерапии (CHOPP/ABVD, MOPP/ABVD, COPP/ABVD) объем лучевой терапии, возможно, может быть снижен: мантийное облучение или облучение первично пораженных зон.

2. В группе с промежуточным прогнозом необходимо проведение комплексного лечения: 4 курса альтернирующей химиотерапии (CHOPP/ABVD, MOPP/ABVD) и (суб)тотального, возможно, крупнопольного (мантийного) облучения.

3. В группе с неблагоприятным прогнозом необходимо проведение комплексного лечения: 4 курса альтернирующей химиотерапии (CHOPP/ABVD) и (суб)тотального облучения.

4. При проведении лучевой терапии следует пользоваться принципами программы с поэтапным сокращением полей.

5. При проведении комплексного лечения возможно использование схем, рекомендуемых к применению рядом крупных центров по исследованию болезни Ходжкина: ABVD и ВЕАСОРР.