Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Ускоренное гиперфракционирование дозы в комбинированном лечении рецидивов лимфомы Ходжикина

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО Татьяна Владимировна

УСКОРЕННОЕ ГИПЕРФРАКЦИОНИРОВАНИЕ ДОЗЫ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск - 2005

Работа выполнена в ГУ-Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук Богатырева Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Даценко Павел Владимирович доктор медицинских наук, профессор Паршин Владимир Сергеевич

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Защита состоится « Я!) » Ср<2 ^уи^/и-^ 2005 г. в ¿У часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ-Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук (249036, г. Обнинск Калужской области, ул. Королева, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ-Медицинского радиологического научного центра Российской академии медицинских наук

Авторефератразослан «ЗЬ » Ли^ц.^^ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А. Куликов

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Последнее десятилетие ознаменовалось важными успехами в лечении лимфомы Ходжкина, однако, несмотря на появление новых, еще более интенсивных программ комбинированной терапии, частота рецидивов составляет, в зависимости от стадии заболевания, 10-30% (Пивник А.В. и соавт., 1995; Демина Е.А. и соавт., 1998; Павлов В.В. и соавт., 1999; Паныпин и соавт., 1999; Канаев СВ., Гершанович МЛ., 2000; Даценко и соавт., 2002; Bartlett N.L. et al., 1995; Diehl V. et al., 1997; Homing SJ. et al., 2000; Chisesi T. et al., 2002).

Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина является одной из актуальных и сложных проблем современной онкогематологии. Использование только лучевой терапии возможно у незначительной доли пациентов (Wirth A. et al., 1997). В большинстве случаев из-за большой распространенности опухолевого процесса показано повторное применение химиотерапии. При этом ожидаемая 5 - летняя продолжительность жизни после развития рецидива в современных условиях составляет не менее 50% (Diehl V. et al., 2003), что требует учета риска отдаленных последствий лечения.

Методом выбора считают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (АТСКК) и/или костного мозга (Усе А.Л. и соавт., 1997; Птушкин В.В. и соавт., 97; Менделеева Л.П. и соавт., 2000;. Johnston L.J, Homing S.J., 2000; Cavalli F.G., 2002). В последнее время удалось существенно снизить посттрансплантационную смертность данного подхода (Жуков Н.В., 2003; Aisenberg A.C., 1999). Однако этот метод по-прежнему имеет много ограничений: строгий отбор, исключающий пациентов старше 50 - 60 лет и/или имеющих плохой соматический статус, большой объем предшествующего облучения, а также облучение области средостения. В итоге доля больных, которым отказывают в проведении высокодозной химиотерапии, составляет от 30%- (Johnston LJ, Horning S.J., 2000) до 70% (Josting A. et al., 2002). Кроме того, ВДХТ с АТСКК и/или

костного мозга является дорогостоящей процедурой, требующей для ее проведения специальных условий и высококвалифицированных специалистов. В связи с этим актуальна разработка альтернативных подходов, использующих возможности стандартных схем полихимиотерапии (ПХТ).

После высокодозной, как и после стандартной химиотерапии, повторные рецидивы развиваются в первую очередь в очагах, не подвергнутых облучению (Mundl А J. et а1., 1995, 1999; Shamash J. et а1., 2000). Таким образом, актуальна разработка способов лучевой терапии, позволяющих обеспечить стойкий локальный контроль и одновременно избежать отдаленных лучевых изменений.

Остаточные опухолевые образования, а также очаги возвратного роста с высокой частотой выявляются в области первично массивного медиастинального поражения. При облучении этой области неизбежно попадание в поле облучения значительного объема легочной ткани. Лучевая терапия в СОД 40 Гр при традиционном фракционировании сопровождается развитием ранних реакций и отдаленных лучевых повреждений (Байсоголов Г.Д. и соавт., 1983; ТагЬеИ N7. et а!., 1990). В последнее десятилетие показана возможность уменьшения неблагоприятных эффектов радикальных доз облучения на легочную ткань за счет подведения их в режиме мультифракционирования (Корытова Л.И., Ильин Н.В., 1994; Конин В.А. и соавт., 1997). Вместе с тем, остается малоизученной изоэффективность различных режимов облучения для критических органов и тканей при применении нетрадиционных режимов фракционирования (Коврыжкина Т.А., 1997).

На данный момент не существует модели, которая бы позволяла адекватно охарактеризовать режимы фракционирования с дроблением укрупненной суточной дозы. Поскольку легочная ткань является критическим органом при облучении области средостения, имеется необходимость в изучении реакций и изменений легочной ткани при различных режимах фракционирования и СОД.

В отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов ГУ-МРНЦ РАМН, в период с 1988 по 1998 г.г. в рамках I и II фазы клинических исследований у больных с рецидивами лимфомы Ходжкина была показано, что при использовании режима ускоренного гиперфракционирования (УГФ) возможно снижение суммарных доз (20-24 Гр) на очаги возвратного роста. Это согласовывалось с тем, что терапевтический потенциал данного режима был радиобиологически обоснован, прежде всего, для быстро растущей опухоли (Withers H.S., 1985). В связи со сказанным приобретает актуальность изучение возможности подобного подхода к облучению остаточных образований. Для этого необходимы проспективные рандомизированные исследования, сопоставляющие частоту локального контроля при использовании СОД 20-24 Гр в режиме УГФ и СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования.

Все выше изложенное и явилось основанием предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.

Цель работы - оптимизация комбинированной терапии рецидивов лимфомы Ходжкина на основе режима ускоренного гиперфракционирования.

Задачи исследования;

1. Сравнить эффективность и переносимость стандартных схем ПХТ первой -второй линий в качестве лекарственного компонента лечения рецидивов ЛХ

2. Изучить частоту местных рецидивов в зависимости от способа облучения устойчивых очагов при первично-резистентной форме и рецидивах ЛХ

3. Оценить особенности ранних реакций и поздних изменений легочной ткани при использовании режима ускоренного гиперфракционирования.

Научная новизна. Впервые в рамках проспективного рандомизированного исследования было показано, что подведение укрупненной суточной дозы (2,6 — 3,0 Гр) к устойчивым очагам ЛХ позволяет снижать суммарную очаговую дозу облучения без утраты терапевтического эффекта, достигаемого радикальными дозами. Впервые на модели легочной ткани, которая относится к критическим органам, было подтверждено радиобиологическое преимущество режима

ускоренного гиперфракционирования, заключающееся в сберегающем эффекте для нормальных тканей в отдаленные сроки после облучения.

Практическая значимость. Проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости различных схем полихимиотерапии (ВЕАСОРР, СЕР и АВБ1С), позволивший оптимизировать их выбор для лечения рецидивов лимфомы Ходжкина. Использование половинных (20 - 24 Гр) СОД в режиме ускоренного гиперфракционирования обеспечивает адекватный местный контроль устойчивых очагов лимфомы Ходжкина без отдаленных последствий для нормальных тканей, сопутствующих радикальным (38 - 40 Гр) СОД в традиционном режиме фракционирования. Сокращение длительности курса облучения и пребывания больного в стационаре позволяет получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. Комбинированная терапия рецидивов лимфомы Ходжкина на основе современных схем стандартной химиотерапии первой и второй линий позволяет достигнуть показателей общей выживаемости, сопоставимых с таковыми при высокодозной химиотерапии.

2. Облучение устойчивых очагов лимфомы Ходжкина в режиме ускоренного гиперфракционирования до СОД 20 -24 Гр обеспечивает ту же степень местного контроля, что СОД 40 Гр при традиционном фракционировании.

3. Снижение суммарных доз облучения на основе режима ускоренного гиперфракционирования позволяет уменьшить частоту и выраженность поздних лучевых повреждений легочной ткани, в связи с чем предложенный подход является выигрышной альтернативой облучению массивного медиастинального поражения в СОД 40 Гр.

Апробация работы проведена на научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН 27 декабря 2004 г. Основные положения диссертационной работы доложены на 25-м Конгрессе Европейского

Общества Медицинской Онкологии (ESMO) (г. Гамбург, 2000); конкурсе клинических работ «Наука - клинической практике» (г. Обнинск, 2002); конференции молодых ученых: «Медицинские технологии на рубеже III тысячелетия» (г. Москва, 2003); III научно - практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина" (г. Петрозаводск, 2004). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в зарубежных медицинских изданиях.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего ссылки на 96 отечественных и 188 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с сентября 1999 по март 2003 года в исследование было включено 154 пациента с первично-резистентной формой и рецидивами лимфомы Ходжкина. Все больные находились на стационарном лечении в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов ГУ-МРНЦ РАМН (Государственное учреждение - Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук).

Мужчин было 49, женщин - 105. Возраст пациентов составлял 13 — 67 (медиана 29) лет. Диагноз ЛХ во всех случаях был подтвержден морфологически. Определение стадии заболевания осуществляли в соответствии с международной клинической классификацией (Анн-Арбор, США, 1971) в модификации, принятой на совещании в Cotswolds (Англия, 1989).

Перед началом лечения больным проводили комплексное обследование, включавшее осмотр, пальпацию, инструментальные методы исследования (рентгенографию и томографию органов грудной полости и костей,

компьютерную томографию органов грудной клетки и/или брюшной полости, ультразвуковое исследование, сцинтиграфию костей скелета, трепанобиопсию подвздошных костей, электрокардиографию, эхокардимрафию, фиброгастроскопию) и лабораторные исследования (развернутый клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи). Для верификации рецидива заболевания осуществляли пункцию опухолевого образования с последующим цитологическим исследованием.

В зависимости от чувствительности к предшествовавшей химиотерапии больных подразделяли на 3 группы:

1 группа - 69 больных с первично-резистентной формой ЛХ, у которых устойчивые очаги заболевания продолжали определяться после 1-2 замен схемы вводной полихимиотерапии;

2 группа - 65 больных с химиорезистенгным рецидивом ЛХ (длительность предшествующей ремиссии менее 12 месяцев и/или возвратный рост на фоне противорецидивной полихимиогерапии);

3 группа - 20 больных с химиочувствительным рецидивом ЛХ (длительность предшествующей ремиссии более 12 месяцев и отсутствие признаков возвратного роста в ходе противорецидивной ПХТ).

Методика лечения. Плановый объем лечения предусматривал проведение суммарно не менее 6 курсов противорецидивной ПХТ и обязательное облучение устойчивых очагов поражения. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. На первом этапе лечения больным подбирали альтернативную схему полихимиотерапии с цитостатиками, не обладающими перекрестной резистентностью к ранее использованным химиопрепаратам. При рецидивах (2 гр. и 3 гр.) наиболее часто применяли схему ВЕАСОРР в базовом варианте (блеомицин, этопозид, адриабластин, циклофосфан, винкристин, натулан, преднизолон); схему СЕР (белустин, этопозид, преднизолон) и ЛВБ1С (адриабластин, блеомицин, дакарбазин, белустин, преднизолон).

До рандомизации проводили 3-6 циклов противорецидивной ПХТ с оценкой степени регрессии очагов поражения на основании контрольного обследования в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Полихимиотерапия (3-6 циклов)

полная регрессия \

Традиционное фракционирование(ТФ) 1,8 - 2,0 Гр в день, СОД 20 - 22 Гр

частичная регрессия

прогрессирование

I

альтернативная ПХТ

РАНДОМИЗАЦИЯ

Ускоренное гиперфракционирование (УГФ) 1.3-1.5 Гр х 2 раза в день с интервалом 5 часов, СОД 20-24 Гр

Традиционное фракционирование(ТФ) 1.8-2.0 Гр в день, СОД 38-40 Гр

Рис. 1. Дизайн исследования. ПХТ - полихимиотерапия; СОД - суммарная очаговая доза.

Если до завершения запланированного объема противорецидивной химиотерапии было констатировано прогрессирование заболевания (увеличение размеров хотя бы одного измеряемого опухолевого образования на 25% и более, либо появление нового очага поражения, либо возврат общих симптомов), подбирали альтернативные схемы химиотерапии и, в случае стабилизации процесса на протяжении более трех месяцев, больных также рандомизировали.

Больные с полной регрессией всех очагов поражения рандомизации не подлежали.

Пациентов, имевших устойчивые очаги поражения в проекции лимфатических коллекторов, рандомизировали в одну из двух ветвей исследования. При этом предусматривалась стратификация по чувствительности к предшествовавшей ПХТ, т.е. рандомизацию проводили независимо внутри каждой из групп больных.

В первой ветви устойчивые очаги поражения облучали в режиме ускоренного гиперфракционирования, используя дробление укрупненной суточной дозы 2,6 - 3,0 Гр (1,3 - 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 5 часов); суммарная очаговая доза составляла 20-24 Гр. Во второй ветви лучевую терапию проводили в традиционном режиме фракционирования (РОД 1,8 - 2 Гр ежедневно, пять дней в неделю) до СОД 38 - 40 Гр.

Области с полной регрессией очагов (у больных 1-3 групп) и смежные непораженные зоны (у пациентов 1 группы) облучали в традиционном режиме фракционирования до СОД 20-22 Гр.

Дистанционную лучевую терапию проводили на гамма-терапевтических аппаратах "АГАТ-С", "АГАТ-РЬ "АГАТ - Р2", используя многопольный вариант лучевой терапии ЛХ, описанный В.А Анкудиновым и З.И. Хмелевской (методические рекомендации под ред. проф. Г.Д. Байсоголова, 1972).

После окончания программы лечения контрольные обследования проводили амбулаторно 1 раз в 3 месяца в течение первого года, 1 раз в 6 месяцев на втором году наблюдения, далее 1 раз в год.

Осложнения, связанные с проведением химиотерапии, учитывали согласно рекомендациям CNC-NCIC. Острые лучевые реакции регистрировали в соответствии с критериями EORTC/RTOG, поздние - по шкале LENT SOMA EORTC/RTOG. У 143 пациентов был проведен пересмотр рентгенограмм органов грудной клетки в динамике независимым рентгенологом, не имевшим информации об особенностях проведения лучевой терапии. Рентгенологическую оценку острых лучевых реакций осуществляли в соответствии с классификацией Ловягина Е.В. и соавт. (1991), поздние лучевые

изменения парамедиастинальной легочной ткани классифицировали по М.С. Кац и соавт. (1980). Анализ проводили с учетом медиастино-торакального индекса (МТИ), который характеризовал размеры поля облучения. Подсчитывали величину медиастино-торакального индекса - отношение максимального поперечного размера опухолевого образования средостения к поперечнику грудной клетки на уровне Y-YI грудных позвонков. Поражение средостения считали массивным при МТИ>0,35.

Для оценки продолжительности эффекта лечения использовали моментный метод Kaplan-Meier. Статистические различия кумулятивных показателей выживаемости оценивали с использованием теста log-rank с поправкой Йейтса, достоверность различий между группами - обобщенным показателем x2 с поправкой Йейтса или двусторонним вариантом точного критерия Фишера. Общую выживаемость вычисляли от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного. Выживаемость, свободную от прогрессирования вычисляли от даты рандомизации до прогрессирования, рецидива или даты последней явки. Условием включения в анализ был срок наблюдения больного не менее 12 месяцев от даты рандомизации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общий результат лечения больных с первично-резистентной формой и

рецидивами ЛХ

После завершения этапа лекарственной терапии полная регрессия всех очагов была зарегистрирована у 19 (27,5%) больных первой группы, 11 (17,0%) во второй группе и 7 (35%) пациентов третьей группы. Прогрессирование в ответ на первый вариант противорецидивной химиотерапии развили 28 (52%) больных второй группы. В результате замены схемы ПХТ после прогрессирования во всех случаях была достигнута стабилизация процесса, позволившая облучать наиболее устойчивые очаги. Таким образом, рандомизации подлежали 117 (76%) больных.

Все больные, включенные в исследование (154 человека), имели срок наблюдения не менее 12 месяцев от начала лучевой терапии. При медиане наблюдения 24 мес. кумулятивный показатель общей трехлетней выживаемости больных 1, 2 и 3 групп составил, соответственно, 96,0+2,8%, 64,2+10,0% и 71,8+14,0% (рис.2).

Трехлетняя выживаемость, свободная от прогрессирования, была наименьшей у пациентов с химиорезистентным рецидивом: 26,9+7,7% против 46,6+20,5% у больных с химиочувствительным рецидивом (р=0,05) и 83,2+5,2% при первично-резистентной форме ЛХ (р=0,0001).

Рис. 2. Выживаемость для всех больных 1,2 и 3 групп: общая (а) и свободная от прогрессирования (б). По оси абсцисс - время (месяцы), по оси ординат -выживаемость (%).

При сравнении показателей выживаемости у больных с полной регрессией всех очагов (не подлежавших рандомизации) и рандомизированных пациентов (таблица 1), ни в одной из групп статистически достоверных различий обнаружено не было. Медиана длительности повторной ремиссии у больных 2 и 3 гр., развивших полный ответ на противорецидивную химиотерапию, не различалась и составила, соответственно, 36 и 35 мес. У больных с частичной регрессией медиана длительности ремиссии во 2 гр. составила 17 мес, тогда как в 3 гр. она не была достигнута.

Таблица 1. Показатели трехлетней выживаемости у больных, подлежавших (ЧР) и не подлежавших (ПР) рандомизации._

Трехлетняя выживаемость (%)

общая свободная от прогрессирования

1 гр. 2 гр. 3 гр. 1 гр. 2 гр. 3 гр.

ПР 100 61±21,9 80±17,9 100 42,9±20,8 42,9±31,0

ЧР 94,4%±3,8 63,2±10,8 65,6±20,91 76,5±7,02 24,4±8,03 59,5±16,2

Примечание: ПР - полная регрессия; ЧР - частичная регрессия; - р=0,996; 2 - р=0,106; 3- р=0,190 (уровень достоверности относительно показателей у больных при полной регрессии).

Следует отметить, что при меньшей частоте полного ответа на противорецидивную ПХТ у больных с химиорезистентным рецидивом (17% против 35% случаев в 3 гр.), продолжительность его по критерию выживаемости, свободной от прогрессирования, была такой же, как у больных с химиочувствительным рецидивом.

Эффективность и переносимость стандартных схем ПХТ в качестве лекарственного компонента лечения рецидивов ЛХ

У больных с химиорезистентным рецидивом (2 гр., 65 чел.) схемы ПХТ ВЕАСОРР, СЕР и АББГС были использованы для индукции ремиссии, соответственно, в 15 (23%), 22 (34%) и 18 (28%) случаях. При химиочувствительном рецидиве (3 гр., 20 чел.) изучаемые схемы были назначены в 11 случаях (ВЕАСОРР - 6 чел., 30%; СЕР - 5 чел., 25%).

При химиорезистентном рецидиве объективный ответ (полный и частичный) был зарегистрирован у 70 - 78% анализируемых больных, однако полную регрессию очагов поражения наиболее часто (40%) наблюдали при применении схемы СЕР (рис.3). Частота прогрессирования не зависела от схемы ПХТ и составила 22 - 30%.

При химиочувствительном рецидиве эффективность схем ВЕАСОРР и СЕР была одинаковой, хотя полную регрессию наблюдали только у 2 из 4 (50%) пациентов, получавших схему СЕР. Прогрессирование основного заболевания не было выявлено ни у одного больного.

Отмена ГТХТ из-за непереносимости или токсических осложнений была наиболее частой при использовании схемы ВЕАСОРР (33%). Напротив, все пациенты, получавшие ПХТ по схеме ЛББГС, смогли завершить запланированный объем химиотерапии (р=0,013). Переносимость схемы СЕР была приемлемой (9% отмен). Все сказанное позволяет считать схему СЕР наиболее оптимальной среди изученных режимов ПХТ, поскольку при ее применении частота полных ответов была наиболее высокой, а отмены редкими.

2 группа

3 группа

Рис. 3. Частота полного ответа (%) в зависимости от схемы полихимиотерапии у больных с химиорезистентным (2 гр.) и химиочувствительным (3 гр.) рецидивом лимфомы Ходжкина.

Непосредственный и отдаленный результат лечения больных, включенных в рандомизированное исследование Возможность снижения суммарных доз при облучении очагов ЛХ, устойчивых к первичной или противорецидивной химиотерапии, была изучена у 117 (76%) из 154 больных, начавших лечение. Рандомизации подлежали 50 (72,5%) больных в 1 гр., 54 (83,0%) во 2 гр. и 13 (65,0%) в 3 гр.

Всего в основную и контрольную ветви рандомизированного исследования были включены, соответственно, 58 и 59 человек. Данные, представленные в таблицах 2 и 3, свидетельствуют об их сопоставимости. Эффективность

лучевого компонента лечения оценивали для каждого очага отдельно. У больных основной ветви было облучено 97 очагов, в контрольной ветви - 76.

Таблица 2. Характеристика больных с первично-резистентной формой ЛХ

Показатель 20-24 Гр УГФ 38-40 Гр ТФ

Число больных 25 25

Число устойчивых очагов 45 33

Морфологический вариант

ЛП 0 0

УС 12 (48%) 10 (40%)

СМК 10 (40%) 13 (52%)

ли 0 0

без варианта 3 (12%) 2 (8%)

Стадия при установлении

диагноза

1-Н 19 (76%) 15 (60%)

III-IV 6 (24%) 10 (40%)

Примечание: УГФ - ускоренное гиперфракционирование; ТФ - традиционное фракционирование; ЛП - лимфоидное преобладание; УС - узелковый склероз; СМК - смешанно-клеточный; ЛИ - лимфоидное истощение.

Таблица 3. Характеристика больных с рецидивами ЛХ (2 гр. -химиорезистентный рецидив, 3 гр. - химиочувствительный рецидив), включенных в рандомизированное исследование._

Показатель 2 гр1 >шпа 3 группа

20-24 Гр УГФ 38-40 Гр ТФ 20-24 Гр УГФ 38-40 Гр ТФ

Число больных 27 27 6 7

Число устойчивых очагов 40 35 12 8

Первый рецидив 13 (48%) 13(48%) 6(100%) 5(71%)

Множественный (> 3) рецидив 8 (30%) 4(15%)

Стадия на момент рецидива Р-1, II P-IH.IV 11 (41%) 16 (59%) 9 (33%) 18(67%) 5 (83%) 1 (17%) 4 (57%) 3 (43%)

Б - симптомы при рецидиве 10(37%) 10 (37%) 2 (33%) 2 (29%)

Примечание: УГФ - ускоренное гиперфракционирование; ТФ - традиционное фракционирование; ПХТ - полихимиотерапия.

При анализе трехлетней выживаемости (общей и свободной от прогрессирования) различий в результатах лечения у больных, вошедших в

разные ветви рандомизированного исследования, обнаружено не было. Общий результат лечения зависел от чувствительности к предшествовавшей химиотерапии (рис.4).

0-|-1-1-1-1 0 -1-1-1-1

0 12 24 36 48 0 12 24 36 48

Рис. 4. Выживаемость больных 1, 2 и 3 групп, включенных в рандомизированное исследование: общая (а) и свободная от прогрессирования (б). По оси абсцисс - время (месяцы), по оси ординат - выживаемость (%).

Из 173 устойчивых очагов 28 (16%) находились в областях, ранее подвергавшихся облучению в СОД 20-40 Гр; 20 из них попали в основную ветвь, 8 - в контрольную. В последнем случае использовали СОД 30 Гр. Ввиду незначительной доля (4,6%) таких очагов и отсутствия в них рецидива, они были оставлены в контрольной ветви.

В качестве основного параметра эффективности лучевого компонента лечения был выбран кумулятивный показатель частоты местных неудач лечения, исчисляемый от даты рандомизации до даты регистрации рецидива в облученной области. Число зон риска соответствовало числу облученных очагов, подлежащих анализу. С этим показателем соотносили кумулятивную частоту всех (включая местные) неудач лечения, сопутствовавших рассматриваемой зоне риска (рис. 5).

604020 •

0-10

Рис. 5. Соотношение общих (I) и местных (II) неудач лечения при первично-резистентной форме а) и химиорезистентном рецидиве ЛХ (б) у больных, включенных в рандомизированное исследование. По оси абсцисс - время (месяцы), но оси ординат - неудачи лечения (%). Пунктирная линия - основная ветвь (20-24 Гр УГФ), сплошная линия — контрольная ветвь (38-40 Гр ТФ).

На рис.5 представлены данные для больных первой и второй групп. По третьей группе материалы в графической форме не приведены ввиду малочисленности больных с устойчивыми очагами. Местный рецидив в основной ветви и контрольной был зарегистрирован, соответственно, у 1 из 6 и 1 из 7 пациентов третьей группы.

Различия в частоте общих неудач лечения (рис.5) у больных первой и второй групп определялись чувствительностью процесса к химиотерапии и были в равной степени выражены в обеих ветвях рандомизированного исследования. В то же время, частота местных рецидивов в сравниваемых группах не различалась и составила, при медиане наблюдения 24 мес, в основной ветви 3% и 15% (у больных 1 гр. и 2 гр.). Аналогичные показатели контрольной ветви составили 11% в первой группе и 15% во второй. Частота местных неудач лечения у больных 1 гр. выходила на плато спустя 24 месяца, а у больных 2 гр. - после 12 месяцев. Таким образом, стойкий местный контроль был достигнут в 85 - 97% очагов после облучения до СОД 20 - 24 Гр в режиме УГФ и в 85 - 89% очагов при СОД 38-40 Гр.

Острые лучевые реакции нормальных тканей в зависимости от режима фракционирования и СОД

Частоту острых лучевых реакций оценивали по отношению к числу облученных зон. При половинных суммарных очаговых дозах применение режима УГФ приводило, в сравнении с ТФ, к некоторому (статистически недостоверному) увеличению общей частоты эпителиитов гортаноглотки с 5% до 19% и не сказывалось на частоте эзофагитов (11-12%). Частота эпидермитов при обоих вариантах ЛТ не превышала 1 - 3%.

При СОД 38-40 Гр увеличивалась не только частота, но и выраженность острых лучевых реакций нормальных тканей. Статистически достоверно нарастала общая частота эпидермитов, а также доля эпидермитов II степени.

Таблица 4. Острые лучевые реакции нормальных тканей в зависимости от режима фракционирования и СОД.

~~~~~-~^_^Методика облучения Острые ~~ ^^ лучевые реакции СОД 20Гр, ТФ СОД 24 Гр, УГФ СОД 40 Гр, ТФ

Эпителиит гортаноглотки, всего I степень II степень 1/20 (5%) 1 (5%) 0% 8/42(19%) 7(17%) 1 (2%) 8/32 (25%) 5(16%) 3 (9%)

Эзофагит, всего I степень II степень 2/18(11%) 1 (5,5%) 1 (5,5%) 5/40(12,5%) 3 (7,5%) 2 (5%) 5/26(19%) 3(11%) 2 (8%)

Эпидермит, всего I степень II степень 1/124(1%)' 1 (1%) 0%3 3/100 (3%)2 3 (3%) 0%4 10/68(15%)м 1 (2%) 9 (13%)3'4

Примечание: ''-р=0,0001; -р>0,02 (уровень достоверности различий между одинаково пронумерованными показателями).

Особенности постлучевых изменений легочной ткани при использовании

режима ускоренного гиперфракционирования

Отдельной задачей исследования было изучение острых реакций и поздних изменений легочной ткани при использовании интенсивного режима фракционирования для облучения медиастинальных лимфатических узлов. Изменения легочной ткани анализировали по данным рентгенограмм органов грудной клетки в динамике, в зависимости от способа лучевой терапии. Для 49 пациентов, облученных в режиме УГФ до СОД 20-24 Гр, по принципу подбора биологических пар были сформированы еще 2 группы больных, которым ЛТ была проведена на основе традиционного фракционирования в СОД 20 - 22 Гр (44 пациента) или 38 - 40 Гр (50 пациентов). Доля больных с МТИ>0,35 была одинакова (22%) среди пациентов, облученных в режиме УГФ и в традиционном режиме до СОД 38 - 40 Гр. Облучение в СОД 20 Гр ТФ использовали только у больных с МТИ<0,35 (табл.5).

Таблица 5. Частота острых лучевых реакций легочной ткани с клиническими проявлениями в зависимости от режима фракционирования, СОД и исходного значения МТИ.

—Методика облучения Острые лучевые реакции^—_ СОД 20 Гр, ТФ СОД 24 Гр, УГФ СОД 40 Гр, ТФ

МТИ<0,35

Всего с клиническими реакциями 1/44 (2%)' 2/38 (5,2%)* 16/39 (4 Г/о)1"2

I степени 1/44 (2%)* 1/38 (2,б%)4^ 15/39 (38%)3'4

II степени 0/44 (0%) 1/38 (2,6%) 1/39 (3%)

МТИ>0,35

Всего с клиническими реакциями ------- 3/11 (27%) 6/11 (54%)

I степени 3/11 (27 %)5 4/11(36%)

11 степени 0/11 (0%) 2/11 (18%)

Примечание: 1>2'3'4 - р=0,0001; 5 - р>0,031 (уровень достоверности различий между одинаково пронумерованными показателями).

После СОД 20-24 Гр у больных с МТИ<0,35 острые лучевые реакции с клиническими проявлениями при использовании УГФ наблюдали несколько чаще, чем при традиционном фракционировании (5,2% против 2%, р>0,05), за счет появления реакций второй степени. В то же время после СОД 38 - 40 Гр ранние реакции развивались почти у половины больных, но относились к I степени (табл. 5).

Увеличение размеров поля (у больных с МТИ>0,35) сопровождалось нарастанием частоты острых лучевых реакций: после 20-24 Гр в режиме УГФ до 27%, а при 40 Гр до 54%, в последнем случае за счет реакций II степени.

Известно, что помимо реакций с клиническими проявлениями существуют острые лучевые реакции легочной ткани, которые имеют лишь рентгенологическое отображение. Их совокупность отображает реальный уровень раннего повреждения легочной ткани, возникающий вследствие лучевой терапии. Поэтому был проведен анализ всех рентгенологически определяемых острых лучевых реакций легочной ткани. В соответствии с классификацией Ловягина Е.В. и соавт. (1991), все острые лучевые реакции парамедиастинальной легочной ткани разделяли: на раннюю лучевую реакцию, интерстициальный пульмонит и сливной пульмонит. При ранней лучевой реакции в проекции поля облучения визуализировалось диффузное усиление легочного рисунка. Интерстициальный пульмонит характеризовался появлением на фоне тяжистого легочного рисунка инфильтрации по интерстициальному или мелкоочаговому типу с единичными мелкими пневмоническими очагами. При сливном пульмоните в проекции поля облучения определялась сливная инфильтрация.

У пациентов с МТИ<0,35 общая частота острых лучевых реакций легочной ткани при использовании половинных СОД не зависела от режима фракционирования (29% и 32%) и была достоверно ниже, чем после СОД 38 -40 Гр (69%; р=0,0001 и р=0,002, соответственно, для режима ТФ и УГФ). Спектр ранних лучевых реакций у больных с МТИ<0,35 существенно отличался

при облучении в половинных (20 - 24 Гр) и радикальных (38-40 Гр) СОД (рис.8).

Рис. 8. Рентгенологические проявления острых лучевых реакций легочной ткани в зависимости от режима фракционирования, СОД и МТИ.

После СОД 20-24 Гр доля интерстициального пульмонита при режиме УГФ была несколько выше, чем при традиционном фракционировании (18% против 7%, р>0,05). Сливной пульмонит наблюдали в 2% и 3% случаев при применении половинных СОД облучения и в 28% после дозы 40 Гр (р=0,001 и р=0,00З, соответственно, для режима ТФ и УГФ).

С увеличением размеров поля облучения (МТИ>0,35) общая частота рентгенологических проявлений, отражающих острую лучевую реакцию, составила 64% после 24 Гр в режиме УГФ и 82% после 40 Гр ТФ (р>0,05). При этом интерстициальный пульмонит наблюдали, соответственно, в 27% и 54% случаев, а сливной в 18% и 27% (различия недостоверны).

Наиболее интересные результаты были получены при оценке поздних лучевых реакций легочной ткани. При облучении до 24 Гр в режиме УГФ общая частота поздних лучевых изменений была практически такой же, как и при использовании традиционного фракционирования в СОД 20 Гр, причем не только у пациентов с небольшим значением МТИ, но и у больных с МТИ>0,35 (рис.9).

МТИ>0,35

МТИ<0,35

100 %

о

50

■ 40 Гр ТФ □ 24 Гр У ГФ ШОГрТФ

Рис. 9. Общая частота поздних лучевых изменений легочной ткани в зависимости от режима фракционирования, СОД и МТИ.

Поздние лучевые повреждения парамедиастинальной легочной ткани мы разделили, согласно классификации М.С. Кац и соавт. (1980), на III степени:

I степень - сохранение или незначительное увеличение количества элементов легочного рисунка на изучаемом участке, некоторое утолщение отдельных элементов, утрата четкости их контура за счет развивающейся перибронхиальной и периваскулярной инфильтрации; II степень - выраженное увеличение количества элементов легочного рисунка, отчетливые изменения их структуры, сопровождающиеся незначительным уменьшением легкого или его части; III степень - резко выраженные изменения легочного рисунка, множественные, разной величины очаговые тени, четко определяющиеся уменьшением объема легкого или его доли вплоть до рентгенологической картины цирроза.

Изучение степени выраженности поздних лучевых изменений легочной ткани показало, что частота фиброзов II степени была значительно ниже после облучения в режиме УГФ, чем при подведении СОД 40 Гр, а фиброзы III степени вообще отсутствовали (рис. 10).

%

МТИ>0,35

МТИ>0,35

Фиброзы

50 40 30 20 10 0

□I степень ВИ степень □ III степень

20 Гр 24 Гр 40 Гр 24 Гр 40 Гр ТФ УГФ ТФ УГФ ТФ

Рис. 10. Характер поздних лучевых изменений легочной ткани в зависимости от режима фракционирования, СОД и МТИ.

Суммируя полученные результаты, можно подчеркнуть, что на модели легочной ткани нам удалось подтвердить радиобиологические преимущества режима ускоренного гиперфракционирования, заключающиеся в сберегающем эффекте для нормальных тканей в отдаленные сроки.

Дополнительно был проведен однофакторный анализ зависимости частоты постлучевых изменений от пола, возраста (моложе и старше 40 лет), курения, наличия сопутствующих заболеваний органов дыхания; величины медиастино -торакального индекса (МТИ<0,35 и МТИ>0,35), использования блеомицина в схеме ПХТ, способа сочетания XI и ЛТ (последовательное или чередующееся). Возраст старше 40 лет был единственным фактором, достоверно увеличивавшим частоту ранних лучевых реакций с клиническими проявлениями при облучении до 20 Гр в режиме УГФ (р<0,02) и частоту поздних лучевых изменений после подведения СОД 20 Гр традиционным фракционированием (р<0,05).

22

ВЫВОДЫ:

1. При использовании разработанной программы лечения общая трехлетняя выживаемость больных первой, второй и третьей групп составила, соответственно, 96,0±2,8%, 64,2±10,0% и 71,8±14,0%. Выживаемость, свободная от прогрессирования, была наименьшей у пациентов с химиорезистентным рецидивом (2 гр.) лимфомы Ходжкина - 26,9±7,7%, тогда как при первично-резистентном процессе (1 гр.) и химиочувствительном рецидиве (3 гр.) она составила, соответственно, 83,2±5,2% и 46,6±20,5%. Результаты, полученные на основе стандартных схем полихимиотерапии, были сопоставимы с таковыми после высокодозной химиотерапии у аналогичных категорий больных.

2. Наибольшей эффективностью среди стандартных схем полихимиотерапии первой - второй линий (ВЕАСОРР, СЕР и ABDIC) отличалась схема СЕР, при использовании которой частота полных ответов составила 40%, а отмена лечения из — за плохой переносимости не превышала 9%.

3. В рамках проспективного рандомизированного исследования показано, что частота местного контроля устойчивых очагов лимфомы Ходжкина не зависела от способа лучевой терапии и составила 85 - 97% при облучении в режиме ускоренного гиперфракционирования до СОД 22 - 24 Гр и 85 - 89% при СОД 38-40 Гр, подведенной в традиционном режиме фракционирования.

4. Снижение СОД до 22 - 24 Гр за счет режима ускоренного гиперфракционирования позволило уменьшить общую частоту поздних лучевых изменений парамедиастинальной легочной ткани, сопутствующих применению СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования (45% против 76%, р=0,004). При этом сократилась доля больных с фиброзом II степени (с 22% до 7%, р=0,04), отсутствовали фиброзы III степени. У больных с исходно массивным поражением лимфоузлов средосгения (МТИ>0,35) частота поздних лучевых изменений не превышала 45%.

5. Изучение острых лучевых реакций при СОД в диапазоне 20 - 24 Гр показало, что применение режима ускоренного гиперфракционирования, в сравнении с традиционным, приводило к некоторому увеличению частоты эпителиитов гортаноглотки (с 5% до 19%, р=0,25), но не сказывалось на частоте эзофагитов (12,5% против 11%). Частота эпидермитов при обоих вариантах ЛТ не превышала 1 - 3%.

6. Проспективное рандомизированное исследование у больных с первично -резистентной формой и рецидивами лимфомы Ходжкина показало, что снижение суммарной очаговой дозы до 20-24 Гр за счет подведения к устойчивым очагам укрупненной суточной дозы (2,6 - 3,0 Гр) является эффективной альтернативой СОД 40 Гр, поскольку позволяет обеспечить адекватный терапевтический эффект и одновременно снизить риск отдаленных лучевых повреждений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Кравченко Т.В., Павлов В.В., Богатырева Т.И., Данилова М.А. Сравнительный анализ эффективности стандартных схем полихимиотерапии при лечении первично-резистентных форм и рецидивов лимфогранулематоза // Тез. докладов III Ежегодной российской онкологической конференции. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 202 - 203.

2. Кравченко Т.В., Богатырева Т.И., Павлов В.В., Данилова М.А., Мардынский Ю.С. Ускоренное гиперфракционирование дозы при облучении химио-резистентных очагов лимфогранулематоза // Тез докл. 1-го Российского научного форума с международным участием Радиология-2000 "Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия". - Москва, 2000. -С. 341-342.

3. Kravchenko Т., Bogatyreva Т., Pavlov V., Danilova M., Mardinsky Y. Low dose accelerated hyperfractionated radiotherapy in salvage programs for Hodgkin's disease // Annals of Oncology. - 2000. - V.I 1. - Suppl. 4. - P. 101.

4. Bogatyreva Т., Kravchenko Т., Afanasova N. Radiological evidence of lung damage after standard VS accelerated hyperfractionated radiotherapy for advanced Hodgkin's disease // Annals of Oncology. - 2002. - V. 13. - Suppl. 2. - P.I 23.

5. Богатырева Т.И., Кравченко Т.В., Павлов B.B. Ранние лучевые реакции при ускоренном гиперфракционировании дозы облучения у больных лимфогранулематозом // Тез. докл. 4-го Российского научного форума Радиология-2003. - Москва, 2003. - С. 32-33.

6. Кравченко Т.В. Рандомизированное исследование эффективности различных вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении рецидивов лимфогранулематоза // Тез. докл. конференции молодых ученых "Медицинские технологии на рубеже Ш тысячелетия". - Москва, 2003. - С. 59-61.

7. Bogatyreva Т., Kravchenko Т., Pavlov V. Randomized trial of accelerated hyperfractionated radiotherapy to 24 Gy versus standard 40 Gy in salvage programs for Hodgkin's disease // European Journal of Cancer Supplements. - 2003. - V. 1 (5). - P. S301 - S302.

8. Богатырева Т.И., Кравченко Т.В., Афанасова Н.В., Павлов В.В. Влияние ускоренного гиперфракционирования дозы на постлучевые реакции легких у больных лимфомой Ходжкина // Тез. докл. Юбилейной научно - практической конференции "Научно - технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии". - Москва, 5-6 апреля 2004. -СП — 28.

9. Богатырева Т. И., Кравченко Т.В. Опыт нетрадиционной лучевой терапии в программном лечении рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина // Тез. Ш научно - практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина". - Петрозаводск, 2004. - С. 14-15.

Заказ №11 от 19.01.05г. Тираж 100 экз. 249037, Россия, Калужская область, г. Обнинск ул. Гурьянова 21, типография ОГИЦ, тел.: (08439) 55-646

¿>E'j I

Последнее десятилетие ознаменовалось важными успехами в лечении лимфомы Ходжкина, однако, несмотря на появление новых, еще более интенсивных программ комбинированной терапии, частота рецидивов составляет, в зависимости от стадии заболевания, 10-30% [28, 30, 48, 74, 76, 78, 147, 137, 174].

Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина является одной из актуальных и сложных проблем современной онкогематологии. Использование только лучевой терапии возможно у незначительной части пациентов [270]. В большинстве случаев из-за большой распространенности опухолевого процесса показано повторное применение химиотерапии. При этом ожидаемая 5 - летняя продолжительность жизни после развития рецидива в современных условиях составляет не менее 50% [149], что требует учета риска отдаленных последствий лечения.

Методом выбора считают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (АТСКК) и/или костного мозга [64, 81, 84, 135, 179]. В последнее время удалось существенно снизить посттрансплантационную смертность данного подхода [99]. Однако этот метод по-прежнему имеет много ограничений: строгий отбор, исключающий пациентов старше 50 - 60 лет и/или имеющих плохой соматический статус, большой объем предшествующего облучения, а также облучение области средостения. В итоге доля больных, которым отказывают в проведении высокодозной химиотерапии, составляет от 30% [179] до 70% [182]. Кроме того, ВДХТ с АТСКК и/или костного мозга является дорогостоящей процедурой, требующей для ее проведения специальных условий и высококвалифицированных специалистов. В связи с этим актуальна разработка альтернативных подходов, использующих возможности стандартных схем полихимиотерапии (ПХТ).

После высокодозной, как и после стандартной химиотерапии, повторные рецидивы развиваются в первую очередь в очагах, не подвергнутых облучению [209, 210, 250]. Таким образом, актуальна разработка способов лучевой терапии, позволяющих обеспечить стойкий локальный контроль и одновременно избежать отдаленных лучевых изменений.

Остаточные опухолевые образования, а также очаги возвратного роста с высокой частотой выявляются в области первично массивного медиастинального поражения. При облучении этой области неизбежно попадание в поле облучения значительного объема легочной ткани. Лучевая терапия до СОД 40 Гр при традиционном фракционировании сопровождается развитием ранних реакций и отдаленных лучевых повреждений [8, 260]. В последнее десятилетие показана возможность уменьшения неблагоприятных эффектов радикальных доз облучения на легочную ткань за счет подведения их в режиме мультифракционирования [53, 56]. Вместе с тем, остается малоизученной изоэффективность различных режимов облучения для критических органов и тканей при применении нетрадиционных режимов фракционирования [52].

На данный момент не существует модели, которая бы позволяла адекватно охарактеризовать режимы фракционирования с дроблением укрупненной суточной дозы. Поскольку легочная ткань является критическим органом при облучении области средостения, необходимо изучить реакции и изменения легочной ткани при различных режимах фракционирования и СОД.

В отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов ГУ-МРНЦ РАМН, в период с 1988 по 1998 г.г. в рамках I и II фазы клинических исследований у больных с рецидивами лимфомы Ходжкина было показано, что при использовании режима ускоренного гиперфракционирования (УГФ) возможно снижение суммарных доз (20 - 24 Гр) на очаги возвратного роста.

Это согласовывалось с тем, что терапевтический потенциал данного режима был радиобиологически обоснован, прежде всего, для быстро растущей опухоли [273]. В связи со сказанным приобретает актуальность изучение возможности подобного подхода к облучению остаточных образований. Для этого необходимы проспективные рандомизированные исследования, сопоставляющие частоту локального контроля при использовании СОД 20 - 24 Гр в режиме УГФ и СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования.

Все выше изложенное и явилось основанием предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация комбинированной терапии рецидивов лимфомы Ходжкина на основе режима ускоренного гиперфракционирования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Сравнить эффективность и переносимость стандартных схем полихимиотерапии первой - второй линий в качестве лекарственного компонента лечения рецидивов ЛХ.

2. Изучить частоту местных рецидивов в зависимости от способа облучения устойчивых очагов при первично — резистентной форме и рецидивах ЛХ.

3. Оценить особенности ранних реакций и поздних изменений легочной ткани при использовании режима ускоренного гиперфракционирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Впервые в рамках проспективного рандомизированного исследования было показано, что подведение укрупненной суточной дозы (2,6 - 3,0 Гр) к устойчивым очагам JTX позволяет снижать суммарную очаговую дозу облучения без утраты терапевтического эффекта, достигаемого радикальными дозами.

2. Впервые на модели легочной ткани, которая относится к критическим органам, было подтверждено радиобиологическое преимущество режима ускоренного гиперфракционирования, заключающееся в сберегающем эффекте для нормальных тканей в отдаленные сроки после облучения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Проведен . сравнительный анализ эффективности и переносимости различных схем полихимиотерапии (ВЕАСОРР, СЕР и ABDIC), позволивший оптимизировать их выбор для лечения рецидивов лимфомы Ходжкина. Использование половинных (20 - 24 Гр) СОД в режиме ускоренного гиперфракционирования обеспечивает адекватный местный контроль устойчивых очагов лимфомы Ходжкина без отдаленных последствий для нормальных тканей, сопутствующих радикальным (38 - 40 Гр) СОД в традиционном режиме фракционирования. Сокращение длительности курса облучения и пребывания больного в стационаре позволяет получить экономический эффект.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН.

Работа выполнена в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов ГУ-МРНЦ РАМН (руководитель отделения к.м.н. Вячеслав Владимирович Павлов).

Результаты работы внедрены и используются в практике ГУ-МРНЦ РАМН.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на 25-м Конгрессе Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) в Германии в 2000 году; конкурсе клинических работ ГУ-МРНЦ РАМН «Наука - клинической практике» в г. Обнинске в 2002 году; конференции молодых ученых: «Медицинские технологии на рубеже III тысячелетия» в г. Москве в 2003 году; III научно - практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина" в Петрозаводске в 2004 году. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц, 7 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на 96 отечественных и 188 зарубежных публикаций.

ВЫВОДЫ

1. При использовании разработанной программы лечения общая трехлетняя выживаемость больных первой, второй и третьей групп составила, соответственно, 96,0±2,8%, 64,2±10,0% и 71,8±14,0%. Выживаемость, свободная от прогрессирования, была наименьшей у пациентов с химиорезистентным рецидивом (2 гр.) лимфомы Ходжкина - 26,9±7,7%, тогда как при первично-резистентном процессе (1 гр.) и химиочувствительном рецидиве (3 гр.) она составила, соответственно, 83,2±5,2% и 46,6±20,5%. Результаты, полученные на основе стандартных схем полихимиотерапии, были сопоставимы с таковыми после высокодозной химиотерапии у аналогичных категорий больных.

2. Наибольшей эффективностью среди стандартных схем полихимиотерапии первой - второй линий (ВЕАСОРР, СЕР и ABDIC) отличалась схема СЕР, при использовании которой частота полных ответов составила 40%, а отмена лечения из - за плохой переносимости не превышала 9%.

3. В рамках проспективного рандомизированного исследования показано, что частота местного контроля устойчивых очагов лимфомы Ходжкина не зависела от способа лучевой терапии и составила 85 - 97% при облучении в режиме ускоренного гиперфракционирования до СОД 20 - 24 Гр и 85 - 89% при СОД 38 - 40 Гр, подведенной в традиционном режиме фракционирования.

4. Снижение СОД до 20 - 24 Гр за счет режима ускоренного гиперфракционирования позволило уменьшить общую частоту поздних лучевых изменений парамедиастинальной легочной ткани, сопутствующих применению СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования (45% против 76%, р=0,004). При этом сократилась доля больных с фиброзом II степени (с 22% до 7%, р=0,04), отсутствовали фиброзы III степени. У больных с исходно массивным поражением лимфоузлов средостения (МТИ>0,35) частота поздних лучевых изменений не превышала 45%.

5. Изучение острых лучевых реакций при СОД в диапазоне 20 - 24 Гр показало, что применение режима ускоренного гиперфракционирования, в сравнении с традиционным, приводило к некоторому увеличению частоты эпителиитов гортаноглотки (с 5% до 19%, р=0,25), но не сказывалось на частоте эзофагитов (12,5% против 11%). Частота эпидермитов при обоих вариантах ЛТ не превышала 1 - 3%.

6. Проспективное рандомизированное исследование у больных с первично - резистентной формой и рецидивами лимфомы Ходжкина показало, что снижение суммарной очаговой дозы до 20-24 Гр за счет подведения к устойчивым очагам укрупненной суточной дозы (2,6 - 3,0 Гр) является эффективной альтернативой СОД 40 Гр, поскольку позволяет обеспечить адекватный терапевтический эффект и одновременно снизить риск отдаленных лучевых повреждений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных с первично-резистентной формой и рецидивами ЛХ необходимо начинать с подбора адекватной схемы химиотерапии. Это предусматривает: учет кумулятивных доз ранее использованных химиопрепаратов для снижения риска органной токсичности; оценку вклада, ожидаемого от лекарственного и лучевого компонентов лечения для оптимизации момента использования лучевой терапии. Целесообразна ранняя ротация схем химиотерапии (не более трех одинаковых циклов) для снижения риска прогрессирования. Методом выбора для лечения рецидивов при современных схемах индукции ремиссии (ABVD, COPP/ABV) является комбинация СЕР (белустин, вепезид, преднизолон), обладающая необходимой эффективностью, благодаря отсутствию перекрестной резистентности, и хорошей переносимостью. Кроме того, она может быть проведена амбулаторно и, при необходимости, per os.

2. У больных ЛХ, имеющих устойчивые опухолевые образования, в том числе в области средостения, целесообразной альтернативой СОД 40 Гр могут быть половинные (20 - 24 Гр) СОД, подведенные в режиме УГФ с дроблением укрупненной суточной дозы 2,6 - 3,0 Гр (1,3 - 1,5 Гр два раза в день с интервалом 5 часов).

110