Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Оглавление диссертации Богатырева, Татьяна Ивановна :: 2006 :: Обнинск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ И РЕЦИДИВНОЙ
ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ЛХ): ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Эволюция лучевого компонента в программах лечения первичных больных лимфомой Ходжкина.
1.2 Лучевая терапия в лечении больных с первично-резистентным и рецидивирующим течением ЛХ.
1.3 Нетрадиционная лучевая терапия в лечении ЛХ.
1.4 Прогностические факторы в реализации эффекта химиолучевого лечения первичной ЛХ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ МОДИФИКАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННОГО И ЛУЧЕВОГО КОМПОНЕНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
3.1 Клинические особенности и факторы риска опухолевой прогрессии на этапе индукционной химиотерапии
3.2 Традиционная лучевая терапия при первично- резистентной ЛХ
3.3 Непосредственные и отдаленные результаты лучевой консолидации в зависимости от интенсивности индукционной химиотерапии
ГЛАВА 4. ИНТЕНСИВНЫЕ РЕЖИМЫ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНО -РЕЗИСТЕНТНОЙ И РЕЦИДИВНОЙ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА.
4.1 Чередующееся химиолучевое лечение больных с первично-резистентной формой и рецидивами лимфомы Ходжкина.
4.2 Разнообъемная лучевая терапия в лечении местно-распространенных форм первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина.
ГЛАВА 5. НЕТРАДИЦИОННОЕ ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ ДОЗЫ
ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОЙ ЛХ.
5.1 Чередующееся химиолучевое лечение ЛХ П ХЕ-1У стадий с облучением устойчивых очагов на этапе индукции ремиссии.
5.2 Комбинированное лечение первичной ЛХ 1-1У ст. с облучением устойчивых очагов в интенсивном режиме фракционирования на этапе консолидации ремиссии.
ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ РЕАКЦИЙ И ПОВРЕЖДЕНИЙ ПРИ ИНТЕНСИВНОМ И КЛАССИЧЕСКОМ ФРАКЦИОНИРОВАНИИ ДОЗЫ ОБЛУЧЕНИЯ.
6.1. Острые лучевые реакции нормальных тканей.
6.2. Особенности постлучевых изменений легочной ткани.
6.3. Кроветворение в облученных участках костного мозга.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Богатырева, Татьяна Ивановна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Лимфома Ходжкина (синоним: лимфогранулематоз) по частоте возникновения занимает второе место среди гемобластозов и составляет около 20% от всех опухолей лимфатической и кроветворной ткани. Возраст 40% больных с впервые установленным диагнозом лимфомы Ходжкина (ЛХ) не превышает 29 лет [125]. Совершенствование методов комбинированного (химиолучевого) лечения повысило вероятность излечения первичных больных ЛХ до 70%, а 5 - летнюю продолжительность жизни после лечения рецидива до 50% [11, 12, 23, 33, 38, 46, 52, 55, 61, 101, 127, 190, 191, 237]. Заболевание относят к медленно прогрессирующим злокачественным опухолям, при лечении которых качество жизни является столь же важным критерием эффективности, как уровень безрецидивной выживаемости [91]. Отсюда следует, что поиск оптимальных терапевтических схем, когда при максимальном эффекте будет минимум осложнений, является актуальной задачей современной онкогематологии.
Как показал анализ отдаленных результатов программ лечения, разрабатывавшихся в 80-е годы, использование лекарственного и лучевого компонентов в полном объеме и дозах приводит к суммированию либо потенцированию их неблагоприятных последствий. Лечению сопутствуют ранние и поздние лучевые осложнения (пульмониты, пневмофиброзы, перикардиты, гипотиреоз); с увеличением сроков наблюдения растет риск ишемической болезни сердца, а также вторичных опухолей [44, 68, 115, 130, 131, 132, 149, 358]. Последнее предположительно объясняют стойким подавлением иммунитета химиотерапией и облучением таких крупных лимфоидных органов как селезенка и тимус [123]. Совокупность неблагоприятных последствий, сопутствующих общепринятым лечебным подходам, привела к отставанию общей продолжительности жизни больных от выживаемости, зависящей от заболевания, в среднем на 20% [227].
На протяжении 90-х годов совершенствование программ лечения первичной и рецидивной JIX происходило преимущественно путем наращивания агрессивности режимов полихимиотерапии (ПХТ) при сохранении традиционной последовательности «химиотерапия+лучевая терапия» и традиционных методов фракционирования дозы облучения. После успешного преодоления непосредственной токсичности методик за счет расширения возможностей сопроводительной терапии барьером к дальнейшей интенсификации стандартной и высокодозной химиотерапии стал рост вторичных лейкозов [140, 185, 190, 283, 342]. Вместе с тем, при использовании современных схем ПХТ в полном объеме (6-8 циклов) частота полного ответа у больных первичной J1X все еще не превышает 60-80% [160, 189,200, 308].
Лучевая терапия (ЛТ) остается неотъемлемым компонентом программ первичной и противорецидивной терапии, обеспечивающим контроль местных проявлений ЛХ. Устойчивые очаги поражения принято облучать в суммарной очаговой дозе (СОД) не менее 36 - 40 Гр с использованием классического режима фракционирования (1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю). Указанный подход не оптимален, так как требует значительного времени для проведения облучения и последующего восстановления показателей крови, приводит к необратимой аплазии значительных объемов кроветворного костного мозга [29, 93, 94, 129] и формированию лучевых повреждений.
При этом нет ясности в отношении целесообразности и необходимых суммарных доз облучения областей с полной регрессией очагов, особенно у тех больных, чье состояние к моменту окончания химиотерапии расценено как неполная ремиссия. Современная тактика лечения больных с ранними и промежуточными стадиями ЛХ (ESMO Minimum Clinical Recommendations, 2001 [199]) предусматривает облучение на этапе закрепления ремиссии всех ранее установленных очагов, хотя допускается выбор СОД в диапазоне 30-36 Гр. В итоге не происходит снижения интегральной дозы облучения, что способно поддерживать высокий риск развития вторичных опухолей в отдаленные сроки [173, 194].
Отсутствуют убедительные обоснования выбора оптимального режима и необходимого количества курсов ПХТ. «Золотым стандартом» в лечении первичной ЛХ, невзирая на кардиальную и легочную токсичность, признана схема АВУО [160, 190, 191, 228, 259, 278, 321). В проспективных исследованиях, во многом для уменьшения кумулятивной токсичности, изучают возможность сокращения числа курсов до двух при ранних стадиях и до четырех при промежуточных стадиях в сочетании с последующим облучением очагов поражения [332]. Однако для указанных групп больных характерна высокая частота (до 50% случаев) массивного поражения медиастинальных лимфатических узлов, известного медленной и чаще всего неполной регрессией. На примере применения ПХТ по схеме ВЕАСОРР при поздних стадиях ЛХ показано, что интенсификация химиотерапии не приводила к уменьшению частоты резидуальных образований, подлежащих облучению, прежде всего потому, что для резорбции массивных очагов необходимо длительное время [189]. Таким образом, ожидаемая кумулятивная (кардиальная и легочная) токсичность блеомицин- и адриабластин-содержащих программ химиолучевого лечения, учитывая повсеместное применение традиционного режима фракционирования, остается высокой.
Поиск способов, позволяющих уменьшить отдаленные последствия радикальных доз облучения проводился в рамках классического фракционирования дозы [33, 98] и на основе нетрадиционных режимов фракционирования [1, 46, 74, 76, 373]. Однако отсутствие надежных методов оценки жизнеспособности остаточных опухолевых образований было и остается основанием для подведения к ним СОД 40-44 Гр, вне зависимости от режима фракционирования [1,16, 46, 51, 61, 74, 76, 96, 109, 118, 128, 236, 272].
Особую проблему представляют такого рода образования в области средостения, где критическими тканями являются легкие, сердце и спинной мозг. Показано, что предшествовавшая химиотерапия еще более повышает риск радиационных повреждений органов грудной клетки [197, 234, 278]. Между тем альтернативной тактики в отношении очагов с неполной регрессией до настоящего времени не предложено.
Анализ неудач высокодозной химиотерапии (ВДХТ) при рефракторной и рецидивной JIX показывает необходимость облучения исходно определяемых очагов рецидива [298, 301, 327]. Однако после подведения СОД 40 Гр здоровые ткани изменены, что ограничивает возможность повторного облучения; аплазия костного мозга препятствует полноценному забору стволовых клеток для прикрытия высокодозной химиотерапии и сокращает резервы кроветворения, необходимые для стандартной химиотерапии; радикальное облучение медиастинального поражения является противопоказанием для ВДХТ [351].
Дополнительной особенностью рецидивов JIX является то, что присущий лимфоцитам «инстинкт дома», или «homing», приводит к возврату их опухолевых аналогов в свой отдел кроветворения, т.е. в свою группу лимфоузлов или свой орган лимфопоэза [24, 80]. Клиническим отражением такой тенденции может быть упорное течение заболевания по типу местнораспространенного процесса. Лечение подобных проявлений первичной или рецидивной JIX представляет большие трудности, так как из-за большой площади поражения или наличия очагов в проекции критических органов использование СОД 40 Гр невозможно.
Предметом дискуссий остается оптимальная последовательность использования лекарственного и лучевого компонентов. Высокий риск рецидива при массивных опухолевых образованиях и/или появление очагов возвратного роста до завершения этапа первичной либо противорецидивной химиотерапии всегда делали привлекательным использование облучения на более ранних этапах лечения [16, 39, 230]. Это вошло в противоречие с возможностями стандартной лучевой терапии, так как подведение СОД 40 Гр в режиме классического фракционирования сопровождается длительным перерывом в химиотерапии, способным неблагоприятно повлиять на общий результат лечения.
Таким образом, к началу диссертационной работы была очевидна актуальность разработки терапевтических подходов, позволяющих улучшить результаты комбинированного и лучевого лечения ЛХ и одновременно сократить риск отдаленных последствий лечения, прежде всего, путем обеспечения эффективной альтернативы радикальным дозам облучения.
Настоящее исследование было начато в 1986 г., после появления радиобиологических и первых клинических данных в пользу терапевтического и органо-сберегающего потенциала нетрадиционного фракционирования дозы облучения и возможностей «системной» лучевой терапии [3, 4, 83, 211, 366,367]. Сообщалось о перспективности чередования лучевого и лекарственного компонентов, способного реализовать фактор отсутствия перекрестной резистентности между этими воздействиями [276, 353], а также приемов бустирования [368].
Радиобиологические предпосылки послужили обоснованиями для модификаций, внесенных в рамках данного исследования в режим фракционирования, СОД облучения и способ формирования полей, а также в способ чередования облучения с химиотерапией — которые мы объединили в понятии «нестандартная», или «нетрадиционная» лучевая терапия ЛХ и изучали проспективно в клинических исследованиях I- II и Ш фазы с 1986 по 2004 г.г.
В основу работы по созданию новых программ химиолучевого лечения с использованием «нестандартной» лучевой терапии нами был положен комплексный подход, предусматривавший оптимизацию лекарственного и лучевого компонентов лечения в рамках единой программы для всех стадий ЛХ и случаев первично-резистентного течения, а таюке разработку потенциальных методов лечения для случаев рецидива.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение эффективности химиолучевого лечения первичной и рецидивной лимф омы Ходжкина, при одновременном снижении его отдаленных неблагоприятных последствий, на основе нетрадиционного фракционирования дозы локального или системно-локального облучения, а также нестандартных сочетаний лекарственного и лучевого компонентов.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить клинические особенности и прогностические факторы опухолевой прогрессии при лекарственном и лучевом лечении ЛХ.
2. Обосновать и разработать методики химиолучевого лечения ЛХ, реализующие преимущества нестандартной лучевой терапии при первично-резистентной форме и рецидивах заболевания.
3. Оценить эффективность способа чередующегося химиолучевого лечения ЛХ, а также оптимальные суммарные дозы для облучения очагов возвратного роста в интенсивном режиме фракционирования между циклами химиотерапии.
4. Изучить эффективность, переносимость и показания к применению оригинального способа разнообъемной лучевой терапии с локальным облучением устойчивых очагов в интенсивном режиме фракционирования при лечении первичной и рецидивной ЛХ.
5. Обосновать алгоритм выбора оптимального объема облучения, суммарных очаговых доз и режима фракционирования на этапе консолидации ремиссии, достигнутой в результате первичной или противорецидивной химиотерапии.
6. Сопоставить в рамках рандомизированных исследований эффективность локального облучения устойчивых очагов ЛХ при подведении СОД 20-24 Гр в интенсивном режиме фракционирования либо СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования на этапе консолидации ремиссии.
7. Провести сравнительную оценку выраженности местных лучевых реакций и повреждений при интенсивном и классическом фракционировании дозы.
8. Разработать и оценить эффективность комплексной программы лечения первичной лимфомы Ходжкина, предусматривающей выбор режима химиотерапии с учетом изученных факторов прогноза и облучение устойчивых очагов на этапе консолидации ремиссии с использованием интенсивных режимов фракционирования.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые исследовано и доказано в клинических испытаниях I, П и Ш фазы, что подведение укрупненной суточной дозы (2,6 —3,0 Гр) к устойчивым очагам ЛХ позволяет снижать суммарную очаговую дозу облучения без утраты терапевтического эффекта, достигаемого радикальными дозами. На модели критического органа (легочной ткани) продемонстрировано радиобиологически обоснованное преимущество ускоренного гиперфракционирования, заключающееся в сберегающем эффекте для нормальных тканей в отдаленные сроки после облучения. Установлена эффективность и переносимость интенсивного режима фракционирования при лечении проявлений ЛХ в ранее облученной области.
В работе впервые показано, что на фоне лекарственной терапии у первичных больных ЛХ наблюдаются два пика прогрессирования, имеющие независимые предпосылки и, соответственно, требующие дифференцированной лечебной тактики. Выявлены и доказаны в проспективных контролируемых исследованиях клинические факторы, определяющие риск раннего прогрессирования.
На основе гипотезы о неравноценности проявлений химиорезистентности в субклинических и клинически определяемых очагах ЛХ разработана и изучена в 10-летних наблюдениях оригинальная программа чередующегося химиолучевого лечения, предусматривающая возможность поэтапной модификации лекарственного и лучевого компонентов в соответствии с промежуточным ответом на лечение (response-adapted).
Разработан и изучен на основании 15-летних наблюдений оригинальный способ разнообъемной лучевой терапии (POJIT), позволяющий при местнораспространенных формах JIX в сжатые сроки обеспечить «системный» эффект облучения при одновременном контроле видимой опухоли (получен патент РФ).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
В результате исследования разработаны и внедрены в клиническую практику новые методики химиолучевого лечения, рационально использующие потенциал лекарственного и лучевого воздействий для повышения эффективности и снижения токсичности лечения больных первичной и рецидивной J1X. Решена задача контроля резидуальных опухолевых образований в области средостения сниженными дозами облучения, что позволило уменьшить отдаленные последствия для жизненно-важных органов, расположенных в проекции полей облучения. Предложен алгоритм подхода к сокращению объема и суммарных доз облучения на этапе консолидации ремиссии.
Оригинальная программа чередующегося химиолучевого лечения (4XJIJI) больных с проявлениями прогрессировать на фоне первичной или противорецидивной химиотерапии позволила на основе стандартных схем химиотерапии добиться общей выживаемости, сопоставимой с получаемой другими центрами путем высокодозной химиотерапии, без присущих последней осложнений лечения.
Комплексная программа лечения всех стадий первичной J1X, основанная на выборе режима первичной химиотерапии (СОРР, ABVD или ВЕАСОРР) в соответствии с прогностическими факторами, уменьшает материальные затраты, применяется на практике в клинике ГУ-МРНЦ РАМН и может быть рекомендована для широкого внедрения в лечебные учреждения онкологического профиля.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. При химиолучевом лечении первичной и рецидивной ЛХ облучение очагов возвратного роста и устойчивых опухолевых образований до СОД 20-24 Гр в режиме дневного дробления укрупненной суточной дозы (2,6-3,0 Гр) обеспечивает ту же степень местного эффекта, что СОД 40 Гр при традиционном фракционировании.
2. Снижение суммарных доз облучения на основе интенсивного режима фракционирования позволяет уменьшить частоту и выраженность поздних лучевых повреждений легочной ткани, в связи с чем предложенный подход является выигрышной альтернативой облучению массивного медиастинального поражения в СОД 40 Гр.
3. Разработанная методика разнообъемной лучевой терапии с локальным облучением устойчивых очагов в интенсивном режиме фракционирования при местнораспространенной ЛХ позволяет в сжатые сроки подавить активность субклинических очагов и обеспечить эффективный контроль клинически подтвержденных очагов поражения.
4. Неудачи этапа лекарственной терапии первичных больных ЛХ характеризуются двумя взаимно независимыми пиками прогрессирования. Ранний пик наблюдается после 1-2 циклов ПХТ и реализуется при наличии неблагоприятных факторов прогноза, поздний пик возникает после 5-6 циклов в случае недостаточной интенсивности химиотерапии.
5. Разработанная методика чередующегося химиолучевого лечения является методом выбора для случаев прогрессирования и/или его предотвращения в ходе первичной или противорецидивной химиотерапии, а также для продолжения лечения больных первичной ЛХ, у которых констатирована непереносимость компонентов первичной терапии.
6. С особо неблагоприятным прогнозом, по критерию выживаемости без прогрессирования и рецидива, ассоциируются морфологические варианты лимфомы Ходжкина с компонентом «лимфоидное истощение», экссудативный перикардит, а также сочетание массивного поражения селезенки и костей либо костного мозга. Наличие указанных факторов существенно ухудшает результаты лечения при проведении ПХТ по схемам СОРР либо COPP/ABV и, в меньшей степени, при использовании режимов ABVD и ВЕАСОРР.
7. Дифференцированный подход к назначению режима ПХТ с учетом установленных факторов особо неблагоприятного прогноза способствует выравниванию результатов лечения в группах с различным прогнозом и позволяет ограничить число первичных больных, получающих особо агрессивную химиотерапию на этапе индукции ремиссии.
СВЯЗЬ С ОСНОВНЫМИ НАУЧНЫМИ НАПРАВЛЕНИЯМИ РАБОТЫ
ГУ-МРНЦ РАМН
Исследование начато в 1982 г. (задание НИР «Комбинированная терапия больных с генерализованными и диссеминированными формами лимфогранулематоза», 1983-1985 гг.).
С 1886 г. исследования проводились автором (в качестве составителя и ответственного исполнителя программы) в рамках следующих плановых НИР ГУ МРНЦ РАМН:
- программа ГКНТ СССР 069.02.04.07.Н: «Разработать рациональные схемы лучевого и лекарственного лечения генерализованных форм и рецидивов лимфогранулематоза у взрослых и детей и передать методические рекомендации в Минздрав СССР», 1986-1990 гг.;
- ОНТ № 111 «Разработка и совершенствование программ лучевого и комплексного лечения больных злокачественными лимфомами», 1991-1995 гг.;
- НИР «Разработка и оптимизация программ лучевого и комплексного лечения больных злокачественными лимфомами», (1996-1999 гг.), № гос. регистрации 01.9.60000655;
- НИР «Разработка и совершенствование стандартизованных комплексных подходов к диагностике и лечению злокачественных лимфом на основе методов доказательной медицины», (2000-2004 гг.), № гос. регистрации 01.20.0003056.
С 1998 г. автор является научным руководителем переходящего фрагмента НИР «Оптимизация лучевого компонента в программах комбинированной терапии злокачественных лимфом на основе нетрадиционных режимов фракционирования и пространственно-временного распределения дозы».
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Апробация диссертации состоялась 20 декабря 2004 г. на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН. Основные положения диссертационной работы доложены и опубликованы в материалах 13 региональных, всероссийских и международных съездов и конференций, в том числе: на I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996 г.); Объединенной конференции "Медицинская физика - 97. Новые технологии в радиационной онкологии" (Обнинск, 1997 г.); 21-м, 23-м и 25-м Конгрессах Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) (Вена, 1996 г.; Афины, 1998 г.; Гамбург, 2000 г.); 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment (Paris, 2000); 6th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma (Cologne, 2004); ID научно — практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина" (Петрозаводск, 2004); 1st Asian Congress on Radiation Research (Hiroshima, 2005).
ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
По материалам диссертации опубликовано 42 научных работы, из них 14 в зарубежных изданиях. Изданы методические рекомендации. Получено авторское свидетельство на изобретение: «Способ лучевого лечения больных злокачественными лимфомами» № 2004123049/14(024916).
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Результаты проведенных исследований внедрены в практику клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН, Калужского онкодиспансера, Архангельского онкодиспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе при обучении ординаторов и аспирантов МРНЦ РАМН, на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии СГМУ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 267 страницах компьютерного текста, содержит 37 таблиц и 28 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 375 источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы"
ВЫВОДЫ
1. Снижение суммарной очаговой дозы до 20-24 Гр за счет подведения к устойчивым очагам укрупненной суточной дозы (2,6 — 3,0 Гр), разделенной на две фракции, является эффективной альтернативой СОД 40 Гр при лечении первичной и рецидивной ЛХ, поскольку позволяет обеспечить адекватный терапевтический эффект и одновременно снизить риск отдаленных лучевых повреждений.
2. Использование режима ускоренного гиперфракционирования для облучения медиастинальных лимфатических узлов в СОД 20 — 24 Гр уменьшило общую частоту поздних лучевых изменений парамедиастинальной легочной ткани, сопутствующих применению СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования (45% против 76%, р=0,004). При этом сократилась доля больных с фиброзом П степени (с 22% до 7%, р=0,04), отсутствовали фиброзы Ш степени. У больных с исходно массивным поражением лимфатических узлов средостения (МТИ>0,35) частота поздних лучевых изменений не превышала 45%.
3. В трех сериях клинических исследований, включивших 1142 первичных больных с местно-распространенной и генерализованной ЛХ, выявлено и доказано существование двух независимых пиков прогрессирования на фоне лечения. Ранний пик наблюдается после 1-2 циклов полихимиотерапии и реализуется при наличии факторов неблагоприятного прогноза; поздний пик возникает после 5-6 циклов при неадекватной индукционной химиотерапии.
4. Вероятность раннего прогрессирования возрастает вдвое при высокой биологической активности опухоли, проявляющейся Б-симптомами (лихорадка, проливные поты, потеря веса). Замена схемы полихимиотерапии СОРР на более интенсивные (СОРР/АВУ, АВУЕ), ВЕАСОРР) позволяет смягчить клинические проявления раннего прогрессирования, но не изменяет их частоту и соотношение при подстадиях А и Б (5-7% и 14%, р<0,05). Недооценка клинических эквивалентов раннего прогрессирования у отдельных больных и продолжение лечения той же комбинацией химиопрепаратов сопровождались развитием рецидива в 70% таких случаев, что подтвердило особо неблагоприятную прогностическую значимость данного явления.
5. Выявлен и доказан в проспективных клинических исследованиях независимый вклад в неудачи лекарственной терапии лимфомы Ходжкина трех клинических параметров: морфологических подвариантов опухоли с компонентом «лимфоидное истощение», экссудативного перикардита, сочетанного поражения селезенки и костей/костного мозга.
6. Среди факторов, определяющих частоту позднего прогрессирования и общую эффективность этапа лекарственной терапии, первое место занимает относительная интенсивность химиотерапии. В ретроспективных исследованиях зависимости доза-эффект у больных, получавших ПХТ по схеме СОРР, установлено, что для полной реализации терапевтического потенциала этого режима необходимо 95% приближение фактически полученной дозы к плановой. При несоблюдении этого условия частота позднего прогрессирования возрастала в среднем с 7% до 17%, а у больных подстадии Б - с 6% до 26% (р<0,001). При адекватных стартовых дозах препаратов, входящих в схему СОРР и должной интенсивности 1У-У1 циклов полихимиотерапии, 20-летняя выживаемость, зависящая от заболевания, составила 71% против 45% (р<0,01) у больных с меньшей интенсивностью дозы.
7. Массивное медиастинальное поражение является индикатором степени внутриторакального распространения ЛХ. Проспективное изучение результатов сцинтиграфии костей у больных с процессом, ограниченным надциафрагмальной областью продемонстрировало увеличение частоты выявления очаговой гиперфиксации остеотропного РФП при обширном внутриторакальном поражении: с 15% при II стадии до 50% при надциафрагмальной IY ст. (р=0,004). В половине случаев выявленные очаги располагались вне стандартных полей облучения и в 94% случаев были ограничены областями выше диафрагмы.
8. Методом выбора для случаев возвратного роста на фоне ПХТ является разработанная методика чередующегося химиолучевого лечения: обеспечение системного контроля на основе ротации схем химиотерапии в сочетании с выборочным облучением очагов возвратного роста в интенсивном режиме фракционирования до СОД 20-24 Гр.
9. При наличии местно-распространенных проявлений заболевания показано применение разнообъемной лучевой терапии, позволяющей в сжатые сроки подавить активность субклинических очагов лимф омы и обеспечить эффективный контроль видимой опухоли.
10. Разработанная комплексная программа лечения всех стадий JIX на основе дифференцированного подхода к назначению лекарственной терапии позволила выровнять результаты лечения в различных по прогнозу группах при ограничении числа больных ЛХ, получающих особо токсичные схемы; у пациентов с особо неблагоприятным прогнозом достигнуто увеличение 3-летней выживаемости, свободной от прогрессирования, с 35% до 74% (р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Обследование. Для адекватного планирования программы лечения больного с первичной лимфомой Ходжкина обязательными компонентами обследования должны быть компьютерная томография органов грудной клетки, КТ или/и УЗИ органов брюшной полости, а также сцинтиграфия костей скелета. У больных с поздними стадиями обязательна трепанобиопсия костного мозга. Объем проведенного обследования должен быть достаточным, чтобы с уверенностью отнести пациента к группам с особо благоприятным или особо неблагоприятным прогнозом.
Дифференцированный подход к выбору режима индукционной ПХТ. Особо благоприятной прогностической группой, в определении ГУ МРНЦ РАМН, являются больные 1-П А стадии с поражением не более 2 групп лимфатических коллекторов при небольшом размере опухолевой массы средостения (МТИ <0,35). В этих случаях целесообразно химиолучевое лечение на основе режима ПХТ СОРР в последовательности 1 цикл ПХТ, лучевая терапия на лимфатические коллекторы выше диафрагмы и селезенку до СОД 20-24 Гр, 5 циклов ПХТ.
К группе особо неблагоприятного прогноза следует относить тех больных с поздними стадиями (II БХ,Е, Ш, ГУ ст.), у которых выявлена хотя бы одна из следующих клинических характеристик: 1) морфологический подвариант с компонентом «лимфоидное истощение»; 2) выпотной перикардит; 3) сочетание массивного поражения селезенки с вовлечением в процесс костей или костного мозга. В этих случаях оптимальной схемой индукции ремиссии является режим ВЕАСОРР в количестве четырех курсов (при наддиафрагмальном процессе) или шести курсов (при поражении лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы). При этом суммарное количество циклов должно быть доведено до шести и восьми, соответственно, для чего может бьггь использована схема СОРР.
Больные, которые по результатам обследования не могут быть отнесены к этим крайним категориям (особо благоприятного и особо неблагоприятного прогноза), могут получать лечение по схеме ABVD. Схема COPP/ABV может быть резервной для больных J1X I-II А Х,Е ст., традиционно относимых к промежуточной прогностической группе, так как ее применение позволяет уменьшить кумулятивную токсичность (легочную и кардиальную) лучевого и лекарственного компонентов лечения. На рисунке 5.5 проиллюстрирован принцип отбора больных при адаптации режима индукционной ПХТ к ожидаемому прогнозу. В итоге половина больных с поздними стадиями может получать лечение по схеме ABVD, избегая осложнений и отдаленных последствий, неизбежных при использовании режима ВЕАСОРР.
Для случаев отмены назначенного режима химиотерапии из-за непереносимости какого-либо из компонентов, миелотоксичности и т.п. методом выбора является чередующееся химиолучевое лечение. Этот же подход является методом выбора для лечения больных с первично-резистентной формой и рецидивами JIX. В этом случае лечение необходимо начинать с подбора адекватной схемы химиотерапии, что предусматривает: учет кумулятивных доз ранее использованных химиопрепаратов для снижения риска органной токсичности, а также оценку вклада, ожидаемого от лекарственного и лучевого компонентов лечения для оптимизации момента использования лучевой терапии. Целесообразна ранняя ротация схем химиотерапии (не более трех одинаковых циклов) для снижения риска прогрессирования. Методом выбора для лечения рецидивов при современных схемах индукции ремиссии (ABVD, COPP/ABV) является комбинация СЕР (белустин, вепезид, преднизолон), обладающая необходимой эффективностью благодаря отсутствию перекрестной резистентности и хорошей переносимостью. Кроме того, она может быть проведена амбулаторно и, при необходимости, per os.
У больных JIX, имеющих устойчивые опухолевые образования, в том числе в области средостения, целесообразной альтернативой СОД 40 Гр могут быть половинные (20 — 24 Гр) СОД, подведенные в режиме УГФ с дроблением укрупненной суточной дозы 2,6 - 3,0 Гр (1,3 - 1,5 Гр два раза в день с интервалом 5 часов).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Богатырева, Татьяна Ивановна
1. Ажигалиев H.A., Каракулов Р.К., Асанов A.A., Батурина Н.М., Галкина Л.В., Есентаева С.Е. Комбинированное лечение больных лимфогранулематозом // Прогресс в лечении злокачественных новообразований: Тез. докл. науч. конфер.-Чимкент, 1991.-С. 84-85.
2. Ажигалиев H.A., Каракулов Р.К., Досаханов А.Х., Асанов A.A., Галкина Л.В., Ким В.Б. Стандартизация методов лучевой терапии злокачественных лимфом // Стандартизация методов лучевой терапии: Тез. докл. всесоюзн. научн. конф. — Ленинград, 1991. С. 83 - 85.
3. Айхорн X. Системная лучевая терапия как альтернатива химиотерапии опухолей //Мед. радиол.-1985.-№ 10.- С. 38-39.
4. Акимов A.A. , Козлов А.П. Радиобиологические принципы выбора режима фракционирования при лучевой терапии опухолей //Мед. радиол.-1987.- № 7.-С. 81-86.
5. Алиев Б.М., Васыгова Н.Ф., Иванова Е.М., Каверзнева М.М. Пяти-, десятилетние результаты лечения и отдаленные последствия лучевой терапии по радикальной программе больных лимфогранулематозом // Вопр.онкол.-1984.-№5.—С. 41-46.
6. Байрак В.Г. Стандартизация количественного анализа постлучевых пульмонитов у больных лимфогранулематозом // Стандартизация методов лучевой терапии: Тез. всесоюзн. научн. конф. — Ленинград, 1991. — С. 85 — 86.
7. Байсоголов Г.Д., Павлов B.B. О путях метастазирования при лимфогранулематозе //Тер. архив,-1977.- Том 49.- С. 42-45.
8. Байсоголов Г.Д., Хмелевская З.И., Шишкин И.П. Клиника первых рецидивов у больных лимфогранулематозом после лучевой терапии по радикальной программе //Мед. радиол.-19786.-С. 3-7.
9. Байсоголов Г.Д., Исаев И.Г., Павлов В.В. Отдаленные результаты лекарственной и комбинированной (химио- и лучевой) терапии больных с Ш B-IY стадией лимфогранулематоза //Мед. радиол.-1980.- № 1.- С. 32-36.
10. Байсоголов Т.Д., Хмелевская З.И., Шахтарина C.B. Комбинированная (лучевая- и химио-) терапия больных лимфогранулематозом I-II стадий //Тер. архив.- 1981.-N9.- С. 144-146.
11. Байсоголов Г.Д., Исаев И.Г. Трехлетние результаты комбинированного (полихимио- и лучевого) лечения больных ЛГМ III В -IY стадий //Мед. радиол. -1982.-№Ц.-с.39-40.
12. Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П., Афанасова Н.В., Озолина Н.Г., Хмелевская З.И. Ранние и поздние изменения легких после облучения средостения (по материалам исследования больных лимфогранулематозом) // Мед. радиол. -1983.-№ 10.-С. 22-30.
13. Байсоголов Г.Д., Афанасова Н.В., Хмелевская З.И., Шахтарина C.B. Изменения в легких у больных лимфогранулематозом I — П стадий после комбинированного лечения // Мед. радиол. 1985. - № 3. - С. 18-22.
14. Байсоголов Г.Д., Шахтарина C.B., Афанасова Н.В. Комбинированное (полихимио-лучевое) и лекарственное лечение больных лимфогранулематозом с генерализованным поражением легких (IY стадии) // Мед. радиол.-1991.- № 8.- С.4-7.
15. Байсоголов Г.Д., Шахтарина C.B., Денисенко О.Н. Системная лучевая терапия больных неходжкинскими лимфомами // Медицинская физика-97. Новые технологииврадиационнойонкологии: Тез.докл. конфер.-Обнинск, 1997.- С. 10.
16. Балашов А.Т., Мясников A.A., Корытова Л.И. Тотальное облучение печени влечении больных лимфогранулематозом //Тер. архив.-1998.- № 7.- С.57-59.
17. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. — М.: Медицина, 1985.-240 с.
18. Блохина Н.Г., Алиев Б.М., Круглова Г.В. и др. Лечение больных лимфогранулематозом I-II клинической стадии (предварительные данные рандомизированного исследования — лучевая и комплексная терапия) //Вестн. АМН СССР. 1985. - № 1. - С. 45-49.
19. Бойко A.B., Черниченко A.B., Дарьялова С.Л., Мещерякова И.А., Тер — Арутюнянц С.А. Нетрадиционное фракционирование дозы // Тез. докл. научн. конф. V Ежегод. российская онколог, конф. Москва, 2001. - С. 120 - 122.
20. Бойко A.B., Трахтенберг А.Х. Лучевой и хирургический методы в комплексной терапии больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. В кн.: "Рак легкого", М.-1992.- С. 141-150.
21. Воробьев А .И., Фокина НТ., Бриллиант МД, Филькова ЕМ Комбинированная терапия лимфогранулематоза//Пробл. гематол. и перелив, крови.- 1981.-№ 8, С. 3-7.
22. Воробьев А.И., Кременецкая А.М., Лорие Ю.Ю., Харазишвили Д.В., ПЬсловский-Корди Н.Е. "Старые" и "новые" опухоли лимфатической системы //Тер. архив.- 2000.- № 7. С. 9-13.
23. Гланц С. Медико- биологическая сгаписгака: Пер. с англ. М.: Практика, 1999. -459с.
24. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Палудненко Л.Ю., Юрченко OB., Гольдшмид Б .Я. Современные представления о происхождении клеток Березовского-Штернберга при лимфогранулематозе //Гематол. и трансфузиол.-1990.- № 11.-С 24-27.
25. Губарева A.A., Киндзельский Л.П., Усатенко В.Д., Перепечкина В.Т. Нетрадиционный вариант облучения местнораспространенных форм лимфогранулематоза//Врач. дело.-1989.-М 8.-С. 92-94.
26. Гуменецкая Ю.В. Обоснования к использованию субтотального облучения тела в комбинированном лечении больных генерализованным лимфогранулематозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1998.- 21 с.
27. Данилова М.А. Влияние комбинированной химио — лучевой терапии на состояние кроветворения у больных лимфогранулематозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Обнинск, 1997. 20 с.
28. Дарьялова C.JI. Основы лучевой терапии в онкологии // Российский онкологический журнал.- 1999.- №5.- С.51-55.
29. Дарьялова СЛ., Бойко A.B., Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский онкологический журнал.- 2000.- №1.- С.48 55.
30. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М.,1994.- 23 с.
31. Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза: Автореф. дис. .д-ра мед. наук.- М.,2004.- 42 с.
32. Даценко П.В., Паныпин Г.А., Сотников В.М. Объем лучевой терапии при комплексном лечении лимфогранулематоза // Тез. докл. YI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2002. — С. 148.
33. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний. — М., Медицина, 1985. 114 с.
34. Демина Е.А. Отдаленные результаты лечения специфического поражения печени при лимфогранулематозе //Тер. архив.-1986. № 9.-С. 55-57.
35. Демина Е.А., Каверзнева М.М., Кондратьева Н.Ф., Агафонов В.А. Полихимиоперапия и комбинированное лечение больных лимфогранулематозом I-II ст. при неблагоприятном прогнозе //Тер. архив.- 1990.- № 7,- С. 72-76.
36. Демина Е.А., Юрьева Т.В., Тумян Г.С., Кондратьева Н.Е., Пирогова H.A. Отдаленные результаты комбинированной терапии больных лимфогранулематозом II стадии // Тер. архив.-1998 № 7.- С. 49-53.
37. Досаханов А.Х., Жолкивер К.И., Балгожина Ш.Ж., Каракулов Р.К. Непосредственные результаты лучевой терапии злокачественных лимфомметодом мультифракционирования // Тез. докл. V науч. конф. онкологов БССР: Минск, 1985. - С. 215 - 218.
38. Досаханов А.Х. Полирадиомодификация при лучевой терапии рака пищевода, эндометрия и злокачественных лимфом: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Алма Ата, 1995. — 59 с.
39. Дыйканбаева С. К. Последовательная химио- и лучевая терапия лимфогранулематоза и клинико-функциональная оценка ее эффективности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Бишкек, 1992. 18 с.
40. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований: Методические рекомендации Минздрава СССР. Москва - Алма-Ата, 1983. - 37 с.
41. Золотков А.Г., Паныпин Г. А. Лучевые повреждения у больных лимфогранулематозом с длительной клинической ремиссией // Мед. радиол.-1986.-№10.- С.64-66.
42. Золотков А.Г., Акишин В.А., Асахин С.М. и др. Лучевая терапия рака легкого и лимфогранулематоза по методике ускоренного фракционирования дозы //Мед. радиол.- 1990.- № 9.- С. 43-44.
43. Золотков А.Г. Лучевое и комплексное лечение лимфогранулематоза с использованием различных режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения: Автореф. дис. доктора, мед. наук. М., 1993.-63с.
44. Золотков А.Г., Подьякова Т.С., Вторая О.М., Асахин С.М., Березовская Т.П. Химио-лучевое лечение рецидивов лимфогранулематоза: Тез. докладов научн. конф. по противоопухолевой химиотерапии — Москва, 1996. С. 61.
45. Иванова Л.Ф. Клиника и лечение рецидивов лимфогранулематоза после интенсивной цикловойполихимиогерапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1986. — 22 с.
46. Изотов Б.М. Исходные прогностические факторы и оптимизация терапии больных лимфогранулемашюмШАстадии: Автореф. дис. канд. мед наук. СПб., 2000. 24 с.
47. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. СПб., 1993. 42 с.
48. Ильин Н.В., Коврыжкина Т.А., Акимов A.A., Гуменецкая Ю.В., Важенин A.B. Влияние субтотального облучения тела на эффективность химиолучевого лечения больных генерализованным лимфогранулематозом //Российский онкологический журнал.-2000.-№ 2.- С. 41-43
49. Исаев И.Г. Лучевая терапия в комбинированном лечении больных лимфогранулематозом Ш В IV стадий: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Обнинск, 1981. - 22 с.
50. Каверзнева М.М., Васыгова Н.Ф. Рецидивы лимфогранулематоза после радикальнойлучевойтерапиии их лечение // Тер. арх. 1986. -№ 10. - С. 133 - 137.
51. Канаев C.B., Холин A.B., Малинин А.П. Пульмоншы и легочные фиброзы после лучевого лечения лимфогранулематоза // Вопр. онкологии. — 1986. № 5. - С. 50-54.
52. Канаев C.B., Гершанович М.Л., Малинин А.П., Холин A.B. Оценка эффективности химиолучевого лечения лимфогранулематоза Ш А стадии //Мед. радиол.-1987.- № 5.-С. 16-21.
53. Канаев C.B., Гершанович M.JI., Малинин А.П., Холин A.B. Сравнительная оценка эффективности химиотерапии и химиолучевого лечения лимфогранулематоза ШБ стадии // Вопр. онкологии.- 1988.- №. 4.- С. 438-445.
54. Канаев C.B., Холин A.B., Гершанович М.Л., Малинин А.П., Семенов И.И. Прогностические факторы при химиолучевом лечении лимфогранулематоза Ш стадии // Мед. радиол.- 1988.- №.7.- С. 40-46.
55. Канаев C.B., Гершанович М.Л. Комплексное лечение лимфогранулематоза Ш-IY стадий: Пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2000.- 20 с.
56. Каракулов Р.К., Тажединов И.Т., Абиева А.Ж. Прогностические факторы при лучевой терапии рефрактерных форм лимфогранулематоза //Здравоохр.Казахстана.-1990.-№ 4.-С. 35-37.
57. Кац М.С., Бренер Д.М., Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф. Значение величины дозы и фактора времени в развитии лучевых пневмосклерозов // Мед. радиол. -1980. № 11.-С. 28-33.
58. Киндзельский Л.П., Усатенко В.Д., Томилина H.A., Перепечкина В.Т. Поражение легких при лучевой терапии больных лимфогранулематозом. // Диагностика и лечение лимфом. Тез. докл. Всесоюзн. симп.-Л., 1981.-С. 135—136.
59. Киндзельский Л.П., Позмогов А.И., Черниченко В.А., Лисецкий В.А., Никишин Б.К., Сычева Т.В., Томилина H.A. Полутотальное облучение в комплексной терапии распространенных лимфом //Мед. радиол.-1990.- № 7.-С. 9-13.
60. Коврыжкина Т.А. Лечение рецидивов лимфогранулематоза // Мед. радиол. — 1984.-№1.-С. 35-39.
61. Коврыжкина Т.А., Ильин Н.В., Акимов A.A., Ловягин Е.В., Семич В.Н. Использование линейно-квадратичной модели для оценки поздних лучевых повреждений легких у больных лимфогранулематозом //Мед.радиол.- 1997 №3.- С. 59-63.
62. Коврыжкина Т.А., Ильин Н.В., Вербовецкая В.И., Шендерова И.А., Смирнова Е.В. Вторые опухоли у больных лимфогранулематозом //Вопр.онкол.- 2001.- N 5.- С.626-630.
63. Козлов А.П., Канаев С.В., Афанасьев Б.П., Малинин А.П. Методика проведения крупнопольного облучения по радикальной программе больных лимфогранулематозом: Метод, рекомендации. — JL, 1984.
64. Коноплянников А.Г. Молекулярные и клеточные механизмы поздних лучевых повреждений // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997.-Т. 37,-№4.-С. 621 -628.
65. Конопляников А.Г., Саенко A.C. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей // Тез докл. V Ежегодная российская онкологическая конференция. Москва, 2001. - С. 118 - 119.
66. Корытова Л.И., Ильин Н.В. Клинические аспекты мультифракционирования // Мед. радиол. 1987. - №12. - С. 57- 63.
67. Корытова Л.И., Ильин Н.В. Лучевое лечение лимфогранулематоза I-Ш стадий при различных режимах фракционирования//Мед. радиология.- 1994.-N5.-C. 18-21.
68. Корытова Л.И., Ильин Н.В. Ускоренное гиперфракционирование дозы при крупнопольном облучении больных лимфогранулематозом // Российский онкологоческий журнал. -1997. -№ 1. -С. 20 23.
69. Лесков В.П., Мардынский Ю.С. Мультифракционирование дозы при лучевой терапии рака легкого различного гистологического строения // Мед. радиология .- 1987.- № 7.- С. 30-33.
70. Ловягин Е.В., Семич В.Н., Литвинов П.Д. Компьютерная томография в диагностике лучевых повреждений легких после облучения средостения у больных лимфогранулематозом // Мед. радиол. -1994. № 4. — С. 47-51.
71. Лорие Ю.Ю. Опухолевая прогрессия и вопросы биологии лимфогранулематоза // Тер. архив.- 2000.- № 7. С. 76-80.
72. Лучевая терапия лимфогранулематоза по радикальной программе: Методические рекомендации / В.А. Анкудинов, З.И. Хмелевская/ Под ред. Г.Д. Байсоголова — Обнинск, 1972. 45 с.
73. Малинин А.П. Рецидивы после комплексной терапии лимфогранулематоза Ш Б стадии // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. научн. конф. Псков, 1992. - С. 72 - 73.
74. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Расщепление суточной очаговой дозы при лучевой терапии злокачественных новообразований // Мед. радиология.-1980-№2.-С. 79—83.
75. Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Чикваидзе Г.Г. Оценка эффективности различных режимов фракционирования при лучевом лечении неоперабельного рака пищевода // Рос. онкол. журнал.- 1998.- № 3.- С 34 — 37.
76. Менделеев И.М., Олейник В.А., Мясников A.A., Полежаев Ю.Н. Эффективность лечения с помощью расширенных программ мегавольтного облучения и полихимиотерапии больных лимфогранулематозом I, П и 1ПА стадий //Тер. архив. -1990.-№ 7.-С 67-71.
77. Мясников A.A. Диагностика и профилактика поздних осложнений комплексной терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1996. 18 с.
78. Мясников A.A., Балашов А.Т., Берлинер Г.Б., Полежаев Ю.Н. Поздние осложнения комплексной терапии лимфогранулематоза // Клинич. медицина -1997. -№3. -С. 21-23.
79. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у лиц в длительной ремиссии лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. — 23 с.
80. Нечеснюк A.B. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом с IV стадией заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 18 с.
81. Новик A.A. Качество жизни квинтэссенция парадигмы терапии злокачественных лимфом // Злокачественные лимфомы: Матер. 1-й Российской конференции по онкогематологии.- М., 2002.
82. Осадчая (Богатырева) Т.И. Функциональное состояние системы крови при лучевой терапии в зависимости от объема облученного костного мозга и предшествующей спленэктомии: Дис. канд. мед. наук. Обнинск, 1980.-19 с.
83. Павлов В.В. Кроветворение при дистанционной гамматерапии в условиях ежедневного ритма облучения: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1973.—18 с.
84. Павлов A.C., Лушина Л.И. Пятнадцатилетний опыт лучевой терапии лимфогранулематоза // Диагностика и лечение лимфом: Тез. докл. науч. конфер.-Л., 1981.- С.143-145.
85. Паныпин Г.А., Сотников В.М., Пивник A.B., Даценко П.В., Нечеснюк A.B., Расстригин H.A. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом IY стадии заболевания //В опр. онкологии.- 1999-№.2.-С. 158-161.
86. Паныпин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Оптимальные суммарные очаговые дозы при комплексном лечении лимфогранулематоза //Тез. докл. YI Ежегод. росс.онкол. конфер.- Москва, 2002.- С. 148.
87. Пелевина И.Н., Афанасьев Б.П., Готлиб В.Д. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиогерапевтическиевоздействия. М., 1978.- 320 с.
88. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз.- М., Медицина,1980. 430 с.
89. Пивник A.B., Расстригин H.A., Кременецкая А.М., Капланская И.Б., Мирзоян Э.Э., Готман Л.Н., Сотников В.М., Паныпин Г.А., Скидан Н.И. Анализ четырехлетнего опыта диагностики и лечения болезни Ходжкина // Пробл. гематол.- 1995.- № 1.- С. 27-32.
90. Пирогова H.A. Подход к оценке кривых выживаемости у онкологических больных // Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии: Тез. докл. научн. конф. - Обнинск, 1997. — С. 11 - 12.
91. Портмэнс Ф. Более пятидесяти лет развития стратегии лучевой терапии при болезни Ходжкина: от создания до индивидуализации // Диагностика и лечение лимфом. Тез. Российско-Голландской конф. СПб, 2002. - С. 137 - 142.
92. Расстригин H.A., Пивник A.B., Марголин О.В., Кременецкая А.М., Сотников В.М., Цыба Н.И. Программа МОПП-АБВД в лечении болезни Ходжкина//В сб.: Успехи теоретической и клинической медицины, 1998, вып.2, раздел УШ, с.220.
93. Расстригин H.A. Альтернирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. 24 с.
94. Семич В.Н. Компьютерная томография в диагностике лучевых повреждений легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1994. 21 с.
95. Симбирцева Л.П., Шуст В.Ф., Виноградов В.М., Корытова Л.И., Дианина Е.С., Рахмаилова Л.Л. Опыт применения субтотального облучения на разных этапах лечения лимфогранулематоза //Мед. радиол,-1990.- № 4.-С. 14-20.
96. Ткачев С.И., Барканов А.И., Вайнсон A.A. Использование радиопротекторов в лучевой терапии онкологических больных // Тез докл. V Ежегод. российская онкологическая конф. Москва, 2001. - С. 128 - 129.
97. Усс А. Л. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток у больных химиорезистентными формами болезни Ходжкина: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М., 2000 58 с.
98. Усс А. Л., Змачинский В.А. Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина // Тез. докл. VI Ежегодная российская онкологическая конференция. — Москва, 2002. — С. 55 57.
99. Филатова A.M. Кл инико-дозиметрическая оценка методики расщепленного облучения у больных лимфогранулематозом Ш стадии: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ленинград, 1994. 24 с.
100. Филькова Е.М., Золотков А.Г. Отдаленные побочные эффекты облучения у больных лимфогранулематозом с полной клинической ремиссией. // Тез. докл. Всесоюзн. симп. Диагностика и лечение лимфом. — JI, 1981.-С. 155—156.
101. Франк Г.А. Клиническая морфология лимфогранулематоза: Автореф. дис. . доктора мед. наук. М., 1981.-38с.
102. Хмелевская З.И., Байсоголов Г.Д. Лучевая терапия генерализовашюго лимфогранулематоза по радикальной программе // Мед. радиол,- 1971.- № 8.- С. 3-6.
103. Харченко В.П., Паныпин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких при лимфогранулематозе //Тер.архив.-1992,- № 7.-С. 33-36.
104. Харченко В.П., Паныпин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Опыт и перспективы расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом // Вопр. онкологии.- 2000.- № 6.- С. 718-723.
105. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М, 2000. - 391 с.
106. Холин В.В., Коврыжкина Т. А., Корытова Л.И. Рецидивы лимфогранулематоза // Клинич. медицина. — 1986. № 1. - С. 118 - 121.
107. Цодикова Л.Б., Лушников Е.Ф. О классификации лимфогранулематоза //Архив патологии.- 1977.- № 3.- С 25-31.
108. Червонобаб Т.Ю., Заридзе Д.Г. Оценка роли спленэктомии в развитии вторых опухолей у больных лимфогранулематозом //Российский онкол. журнал.- 2000.-№ 5.- С. 51-52.
109. Черниченко В.П., Ерусалимский Е.Л., Касьяненко И.В., Киндзельский Л.П. Полутотальное облучение больных с распространенными злокачественными новообразованиями // Тез. докл. XI Всесоюз. съезд рентгенологов и радиологов.- М., 1984.- С. 37-38.
110. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В., Петрова Г.В., Тарасова А.В. Злокачественные новообразования в России в 1997 г.: оценка уровней заболеваемости ее трендов //Российский онкол. журнал. 1999. - № 4. - С. 4 - 18.
111. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Вашакмадзе JI.A., Франк Г.А., Белоус Т.А., Дрошнева И.В., Сидоров Д.В. Нетрадиционные подходы к лечению больных местнораспространенным раком прямой кишки // Российский онкол. журнал. 2000.- № 2.- С. 10-12.
112. Шахтарина С.В. Комбинированное (лучевое и лекарственное) лечение больных лимфогранулематозом I-П стадий: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Обнинск, 1986. 17 с.
113. Шахтарина С.В. Лучевое, полихимиолучевое, лекарственное лечение первичных форм лимфогранулематоза I-IY стадий.: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 1995.- 52 с.
114. Шишкин И.П. Состояние кроветворения у больных лимфогранулематозом при проведении лучевой терапии по радикальной программе, в ранние и отдаленные сроки.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1976.- 21с.
115. Шишкин И.П. Вторые злокачественные опухоли у больных лимфогранулематозом после лечения // Мед. радиология 1984а,- № 8,- С.24-27.
116. Шишкин И.П., Барабанова А.В., Метлеева Н.А. Состояние сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после лучевой терапии //Мед.радиология.- 19846.- № 9.- С.46-50.
117. Шишкин И.П., Барабанова А.В., Афанасова Н.В., Артемкина Е.В. Показатели внешнего дыхания у больных лимфогранулематозом в отдаленные сроки после облучения средостения //Мед.радиол.- 1985.- № 6.- С. 15-18.
118. Ярмоненко С. П. и др. Клиническая радиобиология / С.П. Ярмоненко, А.Г. Коноплянников, А.А. Вайнсон. М.: Медицина, 1992. - 320 с.
119. Abrams R.A., Liu P.J., Ambinder R.F. Haulk T.L., Korman L.T., Herman M.G., Jones R.J. Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma: local-regional radiation therapy after bone manowtransplanfation //Radiology.-1997.- Vol.203. N.3 - P.865 - 870.
120. Argiris A., Seropian S., Cooper D.L. High-dose BEAM chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor-cell transplantation for unselected patients with primary refractoiy or relapsed Hodgkin's disease // Ann.Oncol.- 2000.-Vol.l 1.- P.665-672.
121. Avivi I., Goldstone A.H. Autologous stem cell transplantation in Hodgkin's disease // Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13. - Suppl. 1. - P. 122 - 127.
122. Barton M. Tables of equivalent dose in 2 Gy fractions: a simple application of the linear quadratic formula IfM. J. RadiaL Oncol. Biol. Phys.- 1995.- VoL31.-N2.-P371-378.
123. Beck-Bornholdt H.P., Dubben H. H., Liertz Petersen C., Willers H. Hyperfractionation: were do we stand? // Radiother. Oncol. 1997. -Vol. 43. -P. 1-21.
124. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T. Hodgkin's disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1993. -Vol. 25. P. 771-776.
125. Bhatia S., Robinson L.L., Oberlin O. et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease //N.EngL J.Med.-1996.-N334.-P.745-751.
126. Bjorkholm M., Axdorph U., Grimfors G. et al. Fixed versus response-adapted MOPP/ABVD in Hodgkin's disease. A prospective randomized trial //Ann. Oncol.-1995,-Vol. 6.- P. 895-899.
127. Boivin J.F., Hutchison G.B., Zauber A.G et al. Incidence of second cancers in patients treated for Hodgkin's disease //J. Natl. CancerInsL-1995.-Vol 87.-P. 732-741.
128. Bolwell B.J., Kalaycio M., Goormastic M., Dannley R., Andresen S.W., Lichtin A., Overmoyer B., Pohlman B. Progressive disease after ABMT for Hodgkin's disease // Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol. 20. - P. 761-765.
129. Bonadonna G., Valagussa P., Santoro A. Prognosis of bulky Hodgkin's disease treated with chemotherapy alone or combined with radiotherapy //Cancer Surv. -1985. Vol. 4. - N 2. - P. 439-458.
130. Bonadonna G., Santoro A., Gianni A.M. et al. Primary and salvage chemotherapy in advanced Hodgkin's disease: The Milan Cancer Institute Experience //Ann. Oncol. 1991. - N 1. - P. 9-16.
131. Bonfante V., Santoro A., Viviani S., Devizzi L., Balzarotti M., Soncini F., Zanini M., Valagussa P., Bonadonna G. Outcome of patients with Hodgkin's disease failing after primary MOPP-ABVD // J. Clin. OncoL 1997.-Feb. 15(2).-P. 528-534.
132. Brada M., Eeles R., Ashley S., Nichols J., Horwich A. Salvage radiotherapy in recurrent Hodgkin s disease // Ann.Oncol. 1992. - Vol. 3 (2). - P. 131 - 135.
133. Brice P., Bastion Y., Divine M et al. Analysis ofprognosticfectorsate the first relapse of Hodgkin's disease in 187 patients//Cancer.-1996.-Vol 78.-P. 1293-1299.
134. Brierley J.D., Rathmell A.J., Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B., Pintillie M. Late relapse after treatment for clinical stage I and II Hodgkin's disease // Cancer. -1997. Vol. 79(7). - P. 1422-1427.
135. Brincker H., Bentzen S.M. A re-analysis of available dose-response and timedose data in Hodgkin's disease //Radiother. Oncology.- 1994.- Vol. 30.- P.227-230.
136. Brizel D.M., Winer E.P., Prosnitz L.R., Scott J., Crawford J., Moore J.O., Gockerman J.P. Improved survival in advanced Hodgkin's disease with the use of combined modality therapy //Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-1990 VoL19.- P. 535-542.
137. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J., et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD //N.Engl.J.Med. 1992. - Vol. 327. - No.21. - P. 1478-1484.
138. Canellos G.P. New treatments for advanced Hodgkin's disease: an uphill fight beginning close to the top // J. Clin. Oncol.-2002.-Vol.20.- P. 607-609.
139. Canellos G.P., Gollub J., Neuberg D., Mauch P., Shulman L.N. Primary systemic treatment of advanced Hodgkin's disease with EVA (etoposide, vinblasine, doxorubicin): 10-year follow-up //Ann.0ncol.-2003.- Vol.14.- P. 268-272.
140. Carbone P.P., Kaplan H.S., MusshoffK, Smithers D.W., TubianaM Report of the Committee on Hodgkin's disease staging classification //Cancer Res.-1971.- Vol. 26.-P.1221-1224.
141. Carmel R.J., Kaplan H.S. Mantle irradiation in Hodgkin's disease: An analysis of technique, tumor eradication and complications //Cancer- 1976.-VoL37.-P.2813-2825.
142. Cavalli F.G. Hodgkin's disease: treatment of relapsed disease //Annals of Oncology. 2002.- Vol. 13. - Suppl. 4. - P. 159-161.
143. Chisesi T., Federico M., Levis A. et al. Intergruppo Italiana Linfomi: ABVD versus Stanford Y versus MEC in unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of a randomized trial // Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13 (suppl. 1). - P. 102 - 106.
144. ChlVPP therapy for Hodgkin's disease: experience of 960 patients. The International ChlVPP Treatment Group //Ann. Oncol.- 1995.- Vol.6 (2).- P. 167-172.
145. Chronowski G.M., Wilder R.B., Tucker S.L. et al. Analysis of in field control and late toxicity for adults with early stage Hodgkin's disease treated with chemotherapy followed by radiotherapy //1nt J. Radial. QncoL Biol Phys-2002.- VoL54- P. 36-43.
146. Cimino G., Biti G.P., Cartoni C., Magrini S.M. Chemotherapy versus radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: evidence of a more difficult rescue for patients relapsed after chemotherapy//Eur. J.Cancer. -1992.-VoL28A(ll).-P.1853-1855.
147. Cionini L., Villari P., Ponticelli P., Biti G.P., Mungai V. Mediastinal involvement in Hodgkin's disease: prodnostic factors and distribution of intrathoratic adenopathies// Europ. J. Radiol.-1982.-N 2.-P 301-306.
148. Coia L.R., Hanks G.E. Complications from large field intermediate dose infradiaphragmatic radiation: An analysis of the Patterns of Care outcome studies for Hodgkin's disease and seminoma// Int. J. RadiaL QncoL Biol. Phys.- 1988.- Vol.15.- P. 29-35.
149. Connors J.M., Klimo P., Adams et al. MOPP/ABV hybrid versus alternating MOPP/ABVD for advanced Hodgjkin's disease//Proc. Am. Soc. din QncoL-1992.-VoLl 1.-P317.
150. Cosset J.M., Henry-Amar., Pellas-Cosset B., et aL Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy //Int J.RadiatOncoLBioLPhys.-1991 -Vol21-P. 447-449.
151. Cosset J.M., Ferme C., Noordijk E.M. et al. Combined modality treatment for poor prognosis stage I and EHodgkm's disease//SeminRadiaL QncoL-1996-N6-P. 185-195.
152. Cosset J.M., Mauch P.V. The role of radiotherapy for early stage Hodgkin's disease: Limitations and perspectives //Ann.Oncol.- 1998.- Vol.9.- P. 57-62.
153. Cox J.D. Presidential address: fractionation: a paradigm for clinical research in radiation oncology //Lit J. Radial QncoL BioL Phys.-1987.-VoL 13.-N9.-P. 1271-1281.
154. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 31(5). - P. 1341- 1346.
155. Deacon J., Peckham M.J., Steel G.G. The radioresponsiveness of human tumours and the initial slope ofthe cell survival curve //Radiother.Oncol- 1984.-N2-P. 317-323.
156. Desser R.K., Yolomb H.M., Ultmann JE. Prognostic classification of Hodgkin's disease in pathologic stage III, based on anatomic consideration //Blood.-1977.-N49.-P. 883-893.
157. Diehl V., Thompson I, Andejeski Y. Salvage radiotherapy following chemotherapy Mure in Hodgkin's disease: Long term follow up // Proc. Am Soc. din. OncoL-1994.-VoL 13 -P. 390.
158. Diehl V., Mauch P.M., Harris N.L. Hodgkin's disease. In De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Principles and practice of oncology, 6th edition. — Lippincott Williams and Wilkins. 2001. - P. 2339 - 2386.
159. Diehl V., Stein H., Hummel M., Zollinger R., Connors J.M. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease // Hematology. Jan 2003. - P. 225 - 247.
160. Dodwell D.J., Gurney H., Thatcher N. et al. Dose intensity in cancer chemotherapy //Brit. J. Cancer. -1990. -Vol. 61. N 6. - P. 789-794.
161. Donaldson S.S., Link M.P. Combined modality treatment with low dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease //J. Clin. Oncol. 1987.- N 5.- P. 742-749.
162. Doria R., Holford T., Farber L.R. et al. Second solid malignancies after combined modality therapy for Hodgkin's disease // J.Clin. OncoL-1995.- VoL 13.-P. 2016-2022.
163. Dowling S.W., Peschel R.E., Portlock C.S., Kramer C., Farber L.R., Knowlton A.H. Mediastinal irradiation in combined modality therapy for Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. OncoL Biol. Phys.- 1990.- Vol.19.- P. 543-546.
164. Dubray B., Henry-Amar M., Merwaldt J.H., Noordijk E.M., Dixon D.O., Cosset J-M, Thames HD. Radiation-induced lung damage after thoracic irradiation for Hodgkin's disease: the role offcctionation //Radiother. Oncology. -1995. Vol. 36. - P. 211-217.
165. Eisbruch A., Kazerooni E.A., Sahijdak W.M., Francis I.R., Lichter A.S. Radiation following chemotherapy for mediastinal Hodgkin's disease: the outcome of various doses for bulky tumors //Radiother. Oncology. 1998. - Vol. 46. - P. 47-49.
166. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease //Ann.Oncol.- 2001.- Vol. 12.- N 9.- P. 1213-1214.
167. Falini B., Flenghi L., Fedeli L. et al. Response of refractoiy Hodgkin's disease to monoclonal anti-CD30 immunotoxin //Lancet. 1992.- Vol. 339.- P. 1195-1196.
168. Farah R., Ultmann J., Griem H., Golomb H., Kalakhe U., Desser R., Blough R., Weichselbaum R. Extended mantle radiation therapy for pathologic Stage I and II Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. -1988.-N 6.- P. 1047-1052.
169. Federico M., Chisesi T., Luminari S. et al. on Behalf of Intergruppo Italiana Linfomi. ABVD vs. Stanford Y vs. MOPP-EBV-CAD in advanced Hodgkin's lymphoma. Final results of the IIL randomized trial // Eur.J Haematol.- 2004.-Vol.73.- Suppl. 65.- P.45.
170. Fisher J.J., Papac RJ. Theoretical considerations on combinations of localized and systemic therapy for neoplastic disease // J.TheoretBioL-1972.-VoL37.-P. 105-114.
171. Fisher R.J., DeVita V.T., Hubbard SP. et aL Prolonged disease-fee survival in Hodgkin's disease with MOPP-reinduction after first relapse //Ann. Mem. Med.-1979.-N90.-P. 761-763.
172. Fitzpatric P. J., Rider W.D. Half body radiotherapy //Int. J. Oncol. Biol. Phys.-1976.- Vol.1.-P. 197-207.
173. Fletcher G.H., Shukovsky L.J. The interplay of radiocurability and tolerance in the irradiation of human cancers // J. Radiol. Electrol. -1975. — Vol. 56.- P. 383-400.
174. Frei E.III, Canellos G.P. Dose: A critical factor in cancer chemotherapy //Am. J. Med.-1980. -N 69. -P. 585-589.
175. Fowler J.F. Intervals between multiple fractions per day. Differences between early and late radiation reactions //Acta Oncol. -1988. -Vol. 27. N 2. -P. 181-183.
176. Fowler J.F., Stern B.E. Dose-time relationships in radiotherapy and the validity of cell survival curve models. // Br. J. Radiol. -1993. -Vol. 27. -P. 203-208.
177. Fox K.A., Lippman S.M., Cassady J.R., Heusinveld R.S., Miller T.P. Radiation therapy salvage of Hodgkin's disease following chemotherapy failure // J. Clin. Oncol. 1987.-Vol. 5. -№1.- P. 38-45.
178. Gilbert R. Radiotherapy in Hodgkin's disease (malignant granulomatosis): anatomic and clinical foundations, governing principles, results //Am. J. Roengenol. -1939.-Vol.41.-P. 198-241.
179. Garcia-Carbonero R., Paz-Ares L., Arcediano A. Favorable prognosis after late relapse of Hodgkin's disease. II Cancer. 1998. - Vol.83(3). - P. 560-565.
180. Goldie J.G., Coldman A.J. A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate //Cancer Treat.Rep.- 1979.-Vol.63.- P. 1727-1733.
181. Green E.S., Taghipour G., Goldstone A.H. et al. Report of the EBMTG registry of ABMT in Hodgkin's disease: Outcome in patients followed for at least three years /Bone Marrow Transplant.-I990.-Vol. 5.- N 1.- P. 23-35.
182. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease //N. Engl. J. Med.- 1991.- N 325.- P. 599-605.
183. Hancock S.L., Tucker M.A., Hoppe R.T. Factors affecting late mortality fiom heart diseaseafter treatment of Hodgkin's disease //JAMA.- 1993.-N270.-P. 1949-1955.
184. Hanks G. E., Kinzie J.J., MacLean C.J. et al. Patterns of care study: Hodgkin's disease relapse rates and adequacy ofpoitals//Cancer. 1983.-VoL52.-P. 2223-2226.
185. Hartmann F., Renner Ch., Jung W. et al. Treatment of refractory Hodgkin's disease with an anti-CD 16/CD30 bispecific antibody //Blood.- 1997.- Vol.89.- P.2042-2047.
186. Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin's disease // Ann.Oncol.- 1996.- N 7 (Suppl.4), P.95-98.
187. Hasenclever D., Diehl V. for the International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin's disease. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin's disease//N. Engl. J. Med . 1998.- Vol. 339.- P. 1506-1515.
188. Hasenclever D. How to minimize over-treatment: model based design of studies on response adapted therapy (RAT) //Eur.J.Haematol.- 2004.-VoL73.-SuppL65.-P.47.
189. Henry-Amar M., Somers R. Survival outcome after Hodgkin's disease: a report from the international data base on Hodgjkin's disease //S emin. Oncol.-1990.-VoL17.-P.758-768.
190. Hoppe R.T. The management of stage II Hodgkin's disease with a large mediastinal mass: a prospective program emphasizing irradiation //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1985.-Vol. 11.- N 2.- P. 349-355.
191. Hoppe R.T. Radiation therapy in the management of Hodgkin's disease // Seminars in Oncology.- 1990.- Vol.17.-No. 6 P. 704-715.
192. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality //Ann.Oncol.- 1997.-N8 (Suppl 1).-P. 115-118.
193. Horiot J.C. What has radiation biology contributed to the evolution of radiotherapy? // Eur. J. Cancer. -1991.-Vol. 27. P. 399-402.
194. Horning S.J., Hoppe R.T., Hancock S.L., et al. Vinblastine, bleomycine, and methotrexate: An effective adjuvant in favorable Hodgkin's disease //J.Clin.Oncol.-1988.- Vol.6.- P.1822-1831.
195. Horning S.J., Adhikari A., Rizk N., Hoppe R.T., Olshen R.A. Effect of treatment for Hodgkin's disease on pulmonary function: results of a prospective study //J.Clin.Oncol.- 1994.-Vol. 12.-No. 2.-P.297-305.
196. Horwich A., Specht L., Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin's disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33(6). - P. 848-853.
197. Hryniuk W.M. The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy. In: DeVita V.T. et al. (eds.) Important advances in oncology. Philad., PA: Zippncolt Comp.-1988.- P. 121-141.
198. Hryniuk W.M., Goodyear M. The calculation of received dose intensity //J. Clin. Oncol. -1990.- N 8. P. 1935-1937.
199. Hughes-Davies L., Tarbell N.J., Coleman C.N., et al. Stage IA-UB Hodgkin's disease: Management and outcome of extensive thoracic involvement. / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1997. Vol. 39.- P. 361-369.
200. Jelliffe A.M., Vaughan H.G. The prognostic significance of cellular subtypes in nodular sclerosing Hodgkin's disease: An Analysis of 271 non-laparotomised cases //Clin. Radiol.-1983.-N 34.- P. 497-501.
201. Johnston L.J., Horning S.J. Autologous hematopoietic cell transplantation in Hodgkin's disease // Biol. Blood Marrow Transplant. -2000.-Vol 6.-P.289- 300.
202. Josting A., Reiser M., Rueffer U., Salzberger B., Diehl V., Engert A. Treatment of primary progressive Hodgjkin's and aggressive Non-Hodgkin's lymphoma: Is there chance for cure?//J.Clin.Oncol.-2000.-Vol.18.-N2.-P.332-333.
203. Josting A., Rueffer U., Franklin J., Sieber M., Diehl V., Engert A. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report fiumlhe GennanHbcydnLymphoma Study Group //Blood.- 2000.- V.96.- N 4.- P.1280-1286.
204. Josting A., Engert A., Diehl V., Canellos G.P. Prognostic factors and treatment outcome in patients with primary progressive and relapsed Hodgkin's disease // Ann. Oncol.- 2002.- Vol.13 (Suppl.l).- P 112-116.
205. Kaldor J.M., Day N.E., Clarke E.A., Van Leeuven F.E., Henry-Amar M., Fiorentino M.F. et al. Leukemia following Hodgkin's disease //N. Engl. J. Med.-1990.-N 322.-P.7-13.
206. Kanzler H., Duppers R., Hansmann M.L., Rajewsky k. Hodgkin and ReedSternberg cells in Hodgkin's disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal centerB cells // J. Exp. Med- 1996.-VoL184.-P.495-505.
207. Kaplan H.S. The radical radiotherapy of Hodgkin's disease // Radiology. -1962.-Vol.78. P. 553-561.
208. Kaplan H.S. Evidence for a tumoricidal dose level in the radiotherapy of Hodgkin's disease//Cancer. Res. 1966.- Vol.26.-P.1221-1224.
209. Kaplan H.S. Hodgkin's disease (2nd edition). Harvard Univ. Press, Cambridge, Mass., 1980.- 586 p.
210. Kaplan H.L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations //J. Amer. Stat. Assoc.- 1958.- Vol.53.- P.457-481.
211. Klimo P., Connors J.M. MOPP/ABV Hybrid program: combination chemotherapy based on early introduction of seven effective drugs for advanced Hodgkin's disease//J. Clin. Oncol.-1985.-N3.-P. 1174-1182.
212. Kuentz M., Reyes F., Brun B. et al. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in Hodgkin's disease // Cancer.- 1983.- Vol. 52.- P. 780-785.
213. Kuppers R., Rajevsky K. The origin of Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease //Ann.Rev.Immunol.-19?8.- Vol. 16.- P. 471-493.
214. Lee C.K., Bloomfield C.D., Goldman A.I., Nesbit M.E., Levitt S.H. The therapeutic utility of lung irradiation for Hodgkin's disease patients with large mediastinal masses //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1981.- Vol.7 .- P 151-154.
215. Lee C.K., Aeppli D.M., Bloomfield C.D., Levitt S.H. Hodgkin's disease: a reassessment of prognostic factors following modification of radiotherapy //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1987. -Vol. 13.- N 7.-P. 983 991.
216. Leigh B.R., Fox K.A., Mack C.F., Baier M., Miller T.P., Cassady J.R. Radiation therapy salvage of Hodgkin's disease following chemotherapy failure //IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys.- 1993.-Vol.27.-P. 855-862.
217. Lennard A.L., Carey P.J., Jackson G.H., Proctor SJ. An effective oral combination in advanced relapsed Hodgkin's disease prednisolone, etoposide, chlorambucil and CCNUII Cancer Chemother. Pharmacol 1990.- V.26(4).-P. 301 - 305.
218. LENT SOMA Tables II Radiother. Oncol. 1995. -V. 35. -P. 17- 60.
219. Leopold K.A., Canellos G.P., Rosenthal D., Shulman L.N., Weinstein H., Mauch P. Stage IA-IIB Hodgkin's disease: staging and treatment of patients with large mediastinal adenopathy//!. Clin. Oncol.-1989.- Vol.7.- P.1059-1065.
220. Linch D.S., Winfield D.W., Goldstone A.H. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: Results of a BNLI randomised trial//Lancet. -1993.-Vol.341.-P. 1051 1054.
221. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting //J.Clin.Oncol.-1989.-N 7.-P.1630-1636.
222. Lohri A., Barnett M., Fairey R.N. et.al. Outcome of treatment of first relapse of Hodgkin's disease after primary chemotherapy: identification of risk factors from the British Columbia experience 1970 to 1988 //Blood.-1991.-Vol77.-N10.-P. 2292-2298.
223. Longo D.L., Duffey P.Z., Young R.C. et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin's disease after combination chemotherapy: the low probability for cure //J. Clin. Qncol.-1992.-N 10.-P. 210-218.
224. Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L. et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiotherapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease//J. Clin. Oncol.- 1997.- Vol. 15.- P. 3338-3346.
225. Looney W.B. Special lecture: Alternating chemotherapy and radiotherapy //Nat. Cancer Inst. Monogr.-1988.- N 6.-P. 85-94.
226. Looney W., Hopkins H.A., Tubiana M. Experimental and clinical studies of dteinatingchanotho^jyandiadiolha^jy//CancerMetastRev-1989.—V0L8.-N l.-P. 53-79.
227. Mauch P., Tarbell N., Skarin A. et al. Wide-field radiation therapy alone or with chemotherapy for Hodgkin's disease in relapse from combination chemotherapy //Clin. Oncol.-1987.-N 5.-P. 544-549.
228. Mauch P., Kalish L., Marcus K. et al. Long-term survival in Hodgkin's disease: Relative impact of mortality, secondary tumor, infection and cardiovascular disease //Cancer J. Sci. Am.-1995.-N 1.-P.33-42.
229. Mauch P.M., Kalish L.A., Kadin M., Coleman C.N., Osteen R., Hellman M.L. Patterns of presentation of Hodgkins disease. Implications for etiology and pathogenesis // Cancer.- 1993.- Vol.71.- N 6.- P. 2062-2071.
230. Miller J.S., Arthur D.C., Litz C.E., Neglia J.P., Miller W.J., Weisdorf D.J. Myelodysplastic syndrome after autologous bone marrow transplantation: an additional late complication of curative cancer therapy // Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 3780-3786.
231. Morgan G.W., Breit S.N. Radiation and the lung: a réévaluation of the mechanisms mediating pulmonary injury // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1995.-Vol. 31.-N2.- P.361-369.
232. Morgenfeld M., Somoza N., Magnasco J. Conbined chemotherapy cyclophosphamide, vinblastine, procarbazine and prednisone (CVPP) VS CVPP plus CCNU (CCVPP) in Hodgkin's disease //Cancer.-1979.- Vol.43.-N 5.- P.1579-1596.
233. Moormeier J.A., Williams S.F., Kaminer L.S. et al. Autologous bone marrow transplantation followed by involved field radiotherapy in patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease //Leukemia and Lymphoma. -1991. N 5. - P. 243-247.
234. O'Reilly S.E, Hoskins P., Klimo P. et al. MACOP-B and VACOP-B in diffuse large cell lymphomas and MOPP/ABV in Hodgkin's Disease // Ann. Oncol.- 1991.-Vol. 2.-N1.-P 17-23.
235. Parmentier C, Morardet N, Tubiana M. Late effects on human bcrne marrow after extended field radiotherapy//Int. J.RadiaLOncoL BioLPhys.- 1983.-VoL9.-P.1303-1311.
236. Peters M.V. A study of survivors in Hodgkin's disease treated radiologically //Am. J. Roentgenol. 1950. - Vol. 63. - P. 299-311.
237. Peters M.V., Middlemiss K.C.H. A study of Hodgkin's disease treated by irradiation // Am. J. Roengenol.- 1958.- Vol 79.- P. 114-121.
238. Pezner R.D., Nademanee A., Forman S J. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease patients with relapses potentially treatable by radical radiation therapy //IntJMaLQncoLBiolPhys.-1995.-Vol33.-P.189-194.
239. Pezner R.D., Nademanee A., Niland J.C., Vora N., Forman S.J. Involved-field radiation therapy for Hodgkin's disease autologous bone marrow transplantation regimens //Radiother. Oncol. 1995. - Vol.34. - P. 23-29.
240. Pfreundchuh M. G., Rueffer U., Lathan B. Dexa-BEAM in patients with Hodgkin's disease refractory to multidrug chemotherapy regimens: a trial of the German Hodgkin's Disease Study Group // J Clin Oncol.-1994.-VoL 12.-P.580 586.
241. Prosnitz L.R., Farber L.R., Fischer JJ. Low dose radiation therapy and combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease // Radiology. 1973.-Vol. 107.-P. 187-193.
242. Prosnitz L.R, Farber L.R, Kapp D.S., Scott J., Bertino J.R., Fischer J.J., Cadman E.C. Combined modality therapy for advanced Hodgkin's disease: 15-year follow-up data //J. Clin. Oncol.-1988.-Vol 6.- N 4.- P. 603-612.
243. Prosnitz L.R. Hodgkin's disease: the right dose //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1990. Vol.19.- N 3.- P. 803-804.
244. Provencio M., Garcia-Lopez F.J., Bonilla F., Espana P. Comparison of the long-term mortality in Hodgkin's disease patients with that of the general population //Ann.Oncol. 1999. - N 10. - P. 1199 - 1205.
245. Rafla S., Coleman M., Pajak T., Vinuguerra V. The role of radiotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease: a randomized study of Cancer and Leukemia Group B (Abstr.) //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1982.- N 8.- P. 67.
246. Raubitschek A., Glatstein E. The never-ending controversies in Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1989.- Vol. 17.- P.l 115-1117.
247. Roach M., Kapp D.S., Rosenberg S.A. et al. Radiotherapy with curative intent: on option in selected patients relapsing after chemotherapy for advanced Hodgkin's disease //J. Clin. Oncol.-1987.-Vol 5.- N 4.-P. 550-555 .
248. Rosenberg S.A., Kaplan H.S. Evidence for an orderly progression in the spread of Hodgkin's disease //Cancer Res.-1966.- Vol. 26.- P. 1225-1231.
249. Roth S.L., Sack H., Havemann K., Willers R., Koscis B., Schumacher V. Contiguous pattern spreading in patients with Hodgkin's disease //Radiother. Oncology.- 1998.-Vol.47.-P. 7-16.
250. Rubin Ph., Keys H., Mayer E., Antemann R. Proceedings: Nodal recurrences following radical radiation therapy in Hodgkin's disease // Am. J. Roentgenol. Ther. Nucl. Med. 1974. - Vol. 120. - P. 536 - 548.
251. Rubin Ph. Late effects of chemotherapy and radiation therapy: a new hypothesis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1984.- N 10.- P. 5-34.
252. Rubin Ph., Salazar O., Zagars Y., Constine L.S., Keys H., Poulter C.A., Van Ess J.D. Systemic hemibody irradiation for overt and occult metastases //Cancer.-1985.-Vol. 55.- N 9.- P. 2210-2221.
253. Salloum E., Doria R., Schubert W et al. Second solid tumors in patients with Hodgkin's disease cured after radiation or chemotherapy plus adjuvant low dose radiation // J.Clin. Oncol.- 1996.- Vol.14.- P. 2435-2443.
254. Santoro A., Viviani S., Valagussa P., Bonfante V., Bonadonna G; CCNU, etoposide and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin's disease // Semin. Oncol. 1986a. - Vol.13 (Suppl. 1). - P. 23-26.
255. Saunders M.I., Dische S., Fowler J.F., Denekamp J., Dunphy E.P., Grosch E., Farmont D., AshfordR., Maher J., Des Roshers C. Radiotherapy employing three fractions on each of twelve consecutive days //Acta.oncoL-1988.-VoL27.-N2.-P. 163-167.
256. Schewe K.L., Reavis J., Kun L., Cox J. Total dose, fraction size, and tumor volume in the local control of Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1988.-Vol. 15.-P. 25-28.
257. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M., Sieber M., Carella A.M., Haenel M., Boissevain F., Zschaber R., Miiller P., Kirchner H., Lohri A., Decker S., Koch B.,
258. Selby P., Patel P., Milan S. et al. ChlVPP combination chemotherapy for Hodgkin's disease: long term results //Brit. J. Cancer. -1990.-VoL 62.-N2.-P. 279-285.
259. Shah A.B., Hudson M.M., Poquette C.A., et al Long-term follow up of patients treated with primary radiotherapy for supradiaphragmatic Hodgkin's disease at St Jude Children's Research Hospital//InL J. Radiat Oncol. BioL Phys.-1999.- VoL 44.-P. 867-877.
260. Shapiro S.J., Shapiro S.D., Mill W.B., Campbell EJ. Prospective study of long term pulmonary manifestations of mantle irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 19. - P. 707 -714.
261. Shukovsky L.J., Fletcher G.H.,Montague E.D., Withers H.R. Experience with twice-a-day fractionation in clinical radiotherapy // Am. J. RoentgenoL -1976. -VoL 126. P. 155-162.
262. Sieber M., Ruffer U., Josting A., Diehl V. Treatment of Hodgkin's disease: current strategies of the German Hodgkin's Lymphoma Group //Ann.Oncol.-1999.-Vol.10 (Suppl.6).- P. 23-29.
263. Sleijfer S. Bleomycin-induced pneumonitis // Chest-2001.-VoL 120.-P.617-624.
264. Smith M.R., Khanuja P.S., Al-Katib A. Continuous infusion ABDIC therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease // Cancer.-1994.-Vol. 73.-P. 1264-1269.
265. Smithers D.V. Spread of Hodgkin's disease // Lancet-1970.-N l.-P. 1262-1267.
266. Steel G.G. The radiobiology of human tumor cells //Br. J. Radiol.- 1988.- Vol. 61 (Suppl. 22).-P. 116-120.
267. Stokoe C.T., Ogden J., Jain V. K. Activity of infusional etoposide, vincristine, and doxorubicin with dolus cyclophosphamide (EPOCH) in relapsed Hodgkin's disease // The Oncologist. 2001. - Vol. 6. - No. 5. - P. 428-434.
268. Stone R.M. Myelodysplasia syndrome after autologous transplantation for lymphoma: The price of progress? // Blood. 1994. - Vol. 83.- P. 3437 - 3440.
269. Swerdlow A.J., Douglas A.J., Hudson G.V. et al. Risk of second primary cancers after Hodgkin's disease by type of treatment Analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma investigation // Brit. Med. J.- 1992.- Vol.304.- P. 1137-1143.
270. Tarbell N.J., Thompson L., Mauch P. Thoracic irradiation in Hodgkin's disease: disease control and long — term complications // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1990.-Vol. 18.-P. 275-281.
271. Thar T.L., Million R.R., Hausner R.J. et al. Hodgkin's disease, stages I-II: Relationship of recurrence to size of disease, radiation dose, and number of sites involved//Cancer.- 1979.-Vol.43.- N.3.-P.1101-1105.
272. Trott K.R. The cellular interpretation of tumor radioresistance //Cancer Treat. Rev.-1984. -Vol.11. ( Suppl.A).- P.81-83.
273. Tsang R.W., Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B., Crump M., Keating A. Thoracic radiation therapy before autologous bone marrow transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's disease //Eur. J.Cancer-1999.-Vol35.-N1.-P.73-78.
274. Tubiana M. Hodgkin's disease. /Cobalt-60 Teletherapy: A compendium of International practice /Ed. M. Cohen, J.S. Mitchel. Vienna, 1984. - P. 624-642.
275. Tubiana M. The combination of radiotherapy and chemotherapy. Treat. Modalities Lung Cancer.-1987.- Basel etc.,1988.- C. 1-10.
276. Tubiana M. Repopulation in human tumors. A biological background for fractionation in radiotherapy //Acta oncol.-1988.-Vol. 27, N 2.-P. 83-88.
277. Tubiana M. Late mortality in Hodgkin's disease: can we reduce it? Karl Musshoff Lecture 2001 //Ann.Oncol.- 2002.- Vol.13 (Suppl.l).- P. 5-9.
278. Van Leeuven F.E., Klomman W.J., Hagenbeek A. et al. Second cancers following Hodgkin's disease: A20-yearMow-upsh^//J.Clin.QncoL-1994.-N 12.-P.312.
279. Vijayakumar S., Myrianthopolus C. An updated dose-response analysis in Hodgkin's disease //Radiother. Oncol. 1992. - Vol.24. - P. 1-13.
280. Viviani S., Santoro A., Negretti E. et al. Salvage chemotherapy in Hodgkin's disease. Results in patients relapsing more that twelve months after first complete remission//Ann. Oncol. 1990.-N l.-P. 123-127.
281. Viviani S., Bonadonna G., Santoro A. et al. Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin's disease: Ten-year results // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14. - P.1421-1430.
282. Wirth A., Corry J., Laidlaw C. Matthews J., Liew K.H. Salvage radiotherapy for Hodgkin's disease following chemotherapy failure //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1997.-Vol.39.-P. 599-607.
283. Wit de M., Bohuslavizki K.H., Buchert R., Bumann D., Clausen M., Hossfeld D.K. 18 FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin's lymphoma //Ann.Oncol.- 2001.- Vol.12.- P.29-37.
284. Withers H.R., Peters L.J., Thames H.D., Fletcher G.H. Hyperfractionation //IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys.- 1982.-Vol.8.- P. 1807-1809.
285. Withers H.R., Thames H.D., Peters L.J. A new isoeffect curve for change in dose per fraction. // Radiother. Oncol. 1983. -Vol. 1. - P. 187-191.
286. Withers H.R. Biological basis for altered fractionation schemes //Cancer. -1985.- Vol. 55.- P. 2086-2095.
287. Withers H.R, Thames H.D. Dose fractionation and volume effects in normal tissues and tumors //Amer. J. Clin. Oncol. -1988 .-Vol. 11.- N 3.- P. 313-329.
288. Withers H.R., PetersLJ.,Taylor JMG. Dose-response relationship for radiation therapy of subclinical disease //IntJ^adiatOncoLBiolPhys.-1995.- Vol31.- N2.- P353-359.
289. Wolden S.L., Lamborn K.R., Cleary S.F. et al. Second cancers following pediatric Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol.16.- P. 536-544.
290. World Health Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment. -Geneva. -1979.
291. Yahalom J., Mauch P. The involved-field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin's disease //Ann 0ncol.-2002.-Vol.13 (SiqpL 1).- P. 79-83.
292. Yuen A.R., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., Halpern J.D., Horning S.J. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin's disease //Blood. -1997. VoL 89. - P. 814-822.