Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Рольгенотипа инфицирующего штамма Vycobacterium tuberculosis в иммунопатогенезе туберкулёза лёгких
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Хасанова, Резеда Рахматулловна :: 2009 :: Томск
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления об особенностях биологии Mycobacterium tuberculosis.
1.2. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis.
1.3. Молекулярная эпидемиология туберкулёзной инфекции.
1.3.1. Генетическая гетерогенность штаммов М. tuberculosis.
1.3.2. Молекулярно-генетические методы типирования М. tuberculosis.
1.4. Иммунопатогенез туберкулёзной инфекции.
1.4.1. Межклеточная кооперация в иммунном ответе на внедрение М. tuberculosis.
1.4.2. Роль цитокинов в иммунопатогенезе туберкулезной инфекции.
1.5. Зависимость параметров иммунного статуса макроорганизма от свойств инфектогена.
Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования
2.1. Характеристика больных туберкулезом легких.
2.2. Материал исследования.
2.3. Методы исследования параметров иммунного статуса.
2.3.1. Определение общего количества лейкоцитов в периферической крови.
2.3.2. Подсчёт лейкоцитарной формулы.
2.3.3. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови.
2.3.4. МТТ-тест оценки пролиферативной активности лимфоцитов.
2.3.5. Исследование секреторных способностей мононуклеарных клеток периферической крови.
2.3.5.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови.
2.3.5.2. Определение концентрации цитокинов с помощью иммуноферментного анализа.
2.4. Методы молекулярной эпидемиологии.
2.4.1. Сбор и подготовка образцов биомассы М. tuberculosis для генетического типирования.
2.4.2. Типирование клинических изолятов М. tuberculosis методом MIRU-VNTR.
2.5. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Общее количество лейкоцитов и содержание лимфоцитов в периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.2. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.3. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.4. Резерв пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.5. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.5.1. Уровень продукции IL-2 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.5.2. Уровень продукции IL-4 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.5.3. Уровень продукции IL-12 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.5.4. Уровень продукции IFNy в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.6. Резерв продукции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.6.1. Резерв» продукции IL-2* в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.6.2. Резерв продукции IL-4 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.6.3. Резерв продукции IL-12 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.6.4. Резерв продукции IFNy в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких.
3.7. Общее количество лейкоцитов и субпопуляционный состав лимфоцитов у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.8. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулёзным химиопрепаратам.
3.9. Резерв пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.10. Цитокинсекретиругощая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулёзным химиопрепаратам.
3.10.1. Уровень продукции IL-2 в культуре мононукларных лейкоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности М. tuberculosis к противотуберкулёзным химиопрепаратам.
3.10.2. Уровень продукции! IL-4 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности М tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.10.3. Уровень продукции* IL-12 в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической' крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких В' зависимости от спектра чувствительности М. tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.10.4. Уровень продукции IFNy в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности М tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.11. Резерв продукции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.11.1. Резерв продукции IL-2- и IL-4 в культуре мононуклеарных лейкоцитов у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности М. tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.
3.11.2. Резерв продукции IL-12- и IFNy в культуре мононуклеарных лейкоцитов у больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких в зависимости от спектра чувствительности М. tuberculosis к противотуберкулезным химиопрепаратам.1.
3.12. Генотипические особенности Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулёзом лёгких.
3.12.1. Характеристика выборки.
3.12.2. Распространённость в анализируемой выборке штаммов М. tuberculosis генетического семейства Beijing.
3.12.3. Ассоциация лекарственной устойчивости М. tuberculosis с генотипом.
3.13. Особенности структурно-функциональных свойств лимфоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких в зависимости от генотипа инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis.
3.14. Особенности структурно-функциональных свойств лимфоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких, инфицированных Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing в зависимости от степени генетического родствашггаммов'.
Глава 4. Обсуждение результатов исследования.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хасанова, Резеда Рахматулловна, автореферат
Актуальность проблемы. Туберкулез занимает одну из ведущих позиций среди наиболее распространенных инфекционных заболеваний. В России ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу с увеличением доли тяжелых распространенных форм болезни в структуре общей заболеваемости туберкулезной инфекцией началось с середины 80-х годов прошлого века и продолжается по сей день [Кноринг Б.Е. и соавт., 1993; Schwander S.K. et al., 2000; Тунгусова O.C. и соавт., 2001; Duan L. et al., 2002; Samten В. et al., 2003; Баранов A.A., Марьяндышев А.О., 2008; Исакова Ж.Т. и соавт., 2008].
На сегодняшний день абсолютно доказанным является тот факт, что снижение эффективности иммунного надзора организма является одним из ключевых факторов предрасположенности к развитию туберкулезной инфекции, а качественные изменения микобактериальной популяции (появление высоковирулентных лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя) приводят к утяжелению течения специфического процесса в легких и существенно осложняют лечение [Генерозов Э.В. и соавт., 1999; Watterson S.A. et al., 1998; Мишин В.Ю. и соавт., 2002; Новицкий В.В. и соавт., 2008; Аксёнова В.А. и соавт., 2009; Morris S.C. et al., 2009].
Согласно современным представлениям, ключевую роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции играют альвеолярные макрофаги и различные субпопуляции Т-клеток [Кноринг Б.Е. и соавт., 1999; Хонина H.A. и соавт., 2000; Kinjo Y. et al., 2002; Engele M. et al., 2002; Turner J. et al., 2002; Botha Т. et al., 2003; Новицкий B.B. и соавт., 2008; Gallegos A.M. et al., 2008]. Исход взаимодействия макрофагов и микобактерий зависит от баланса антимикробной активности фагоцитирующих клеток и резистентности микобактерий к бактерицидному действию макрофагов [Хонина H.A. и соавт., 2000; Urdahl K.B. et al., 2003; Lande R. et al., 2003]. При этом особо важная роль отводится Т-лимфоцитам, среди которых CD4+ клетки активируют фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, a CD8+ лимфоциты способны оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки, инфицированные Mycobacterium tuberculosis [Черных Е.Р. и соавт., 2002]. Кроме того, Т-клетки играют существенную роль в запуске и регуляции специфического гуморального иммунитета при туберкулезе, протективная роль которого в защите от инфекции мало изучена [Вахидова Г.А. и соавт., 1991; Harmala L.E. et al., 2002; Hickman S.P. et al., 2002].
Проблема распространения штаммов М. tuberculosis, монорезистентных и полирезисгентных к специфическим химиопрепаратам, имеет в настоящее время огромное значение как для России, так и для всего мира. По данным ВОЗ, около 50 млн. людей на Земле инфицированы мультирезистентными штаммами микобактерий туберкулеза [Васильева И.А. и соавт., 2002; Марьяндышев А.О. и соавт., 2007].
Выявление источников инфекции служит основой ограничения распространения микобактерий туберкулеза. Изучение эпидемиологии туберкулеза до последнего времени было затруднено и весьма несовершенно из-за отсутствия достоверных методов маркирования штаммов микобактерий в целях оценки гетерогенности популяции, определения ареалов распространения возбудителя, расшифровки путей передачи, миграции и механизмов формирования циркулирующих в определенном регионе полирезистентных штаммов [Марьяндышев А.О. и соавт., 2001; Drobniewski F. et al., 2002; Filliol I. et al., 2003].
На протяжении последних лет в микобактериологии широко используются молекулярные технологии генотипирования и дифференцирования М. tuberculosis на уровне хромосомной ДНК [Bodmer Т. et al., 1995; Filliol I. et al., 2002; Тунгусова O.C. и соавт., 2003; Viana-Niero^ С. et al., 2006; Abebe F., Bjune G., 2006; Марьяндышев А.О. и соавт., 2007; Djelouadji Z. et al., 2008]. Создание библиотек генов микобактерий, а также накопление информации по нуклеиновым кислотам, видовой специфичности белков возбудителей туберкулеза, открытие вставочных элементов в генном материале М. tuberculosis предоставляют возможность для внутривидовой дифференциации штаммов микобактерий и изучения их полиморфизма [Нарвская О.В. и соавт., 1999; Скотникова И.О., 2005; Abebe F., Bjune G., 2006; Mahapatra S. et al., 2008].
Известно, что генетическая структура и физико-химические особенности М. tuberculosis формируют основу их вирулентности (патогенности) - основного видового признака [Kremer К. et al., 1999]. В литературе имеются данные о том, что характер специфического воспаления (фазы развития, выраженность изменений, клеточный состав очага и т.д.) во многом зависит от биологических свойств поражающего штамма М. tuberculosis. Так, например, известно, что туберкулез легких, вызванный лекарственно-резистентными микобактериями, имеет ряд особенностей тканевых и клеточных реакций по сравнению с чувствительным к химиотерапии вариантом болезни [Зюзя Ю.Р. и соавт., 2004; Sharma S. et al., 2004; Ковальчук Л.В., 2008; Фрейдлин И.С., 2008]. Клинически лекарственноустойчивый туберкулез легких протекает намного тяжелее, а неблагоприятные исходы заболевания встречаются чаще, чем при лекарственно-чувствительном варианте. Кроме того, высказывается предположение, что появление в процессе терапии лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза служит доказательством ослабления иммунологической резистентности организма, опосредующего размножение высоковирулентных инфектогенов [Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О., 2001; Rad М.Е. et al., 2003; Со D.O. et al., 2004; Quesniaux V. et al., 2004; Перельман М.И., 2007; Байрамов AJI. и соавт., 2008].
В свете изложенного представляется важным изучение роли биологических свойств инфекционного агента (таких как лекарственная устойчивость и генетический профиль) в определении характера иммунологического дисбаланса, сопровождающего туберкулезную инфекцию, что в свою очередь может облегчить диагностику и прогнозирование исходов заболевания, выявление групп риска по развитию прогрессирующих форм болезни, позволит проводить адекватную химиотерапию и иммунокоррекцию.
Цель исследования: установить роль генотип ических особенностей инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis (лекарственная чувствительность, VNTR-профиль) в модуляции иммунопатологических изменений при туберкулёзе лёгких. Задачи исследования.
1. Оценить генетическую гетерогенность клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis (лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых), циркулирующих на территории Томской области.
2. Выявить особенности и установить механизмы нарушений клеточного звена иммунитета у больных с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии, чувствительные и с различным спектром устойчивости (моно-, поли- и мультирезистентные) к противотуберкулезным препаратам.
3. Оценить характер нарушений реактивности лимфоцитов периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым t туберкулезом легких в зависимости от генотипических особенностей инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis.
Научная новизна. Впервые при помощи генетического типирования клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis установлена циркуляция штаммов семейства Beijing на территории г. Томска и Томской области. Показано, что М. tuberculosis пекинского семейства имеют высокую степень генетического родства и более высокий уровень множественной лекарственной устойчивости, чем «непекинские» штаммы возбудителя. Впервые проведено комплексное изучение CD-субпопуляционного состава и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови при различных формах туберкулеза легких в зависимости от спектра лекарственной устойчивости и генотипического профиля инфицирующего штамма М. tuberculosis. Установлено, что течение туберкулеза легких с лекарственной мультирезистентностью характеризуется более выраженным угнетением пролиферативной и резервной IL-2-продуцирующей активности лимфоцитарных клеток, чем при туберкулезе легких с лекарственной полирезистентностью и монорезистентном варианте, при котором определяется высокий уровень базапьной и БЦЖ-индуцированной продукции IL-12. Продемонстрировано, что М. tuberculosis генетического семейства Beijing вызывают реже диссеминированный и чаще инфильтративный (уникальные штаммы - лекарственно-чувствительный, кластеризующиеся — лекарственно-резистентный) туберкулёз лёгких, для которого характерны выраженный лейкоцитоз, угнетение пролиферативной активности лимфоцитов крови и базальной продукции IL-2 и, напротив, высокий уровень секреции IL-12. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови (снижение количества CD3+, CD4+, повышение абсолютного числа CD16+ клеток) более значительны при туберкулёзе лёгких, индуцированном некластеризующимися Beijing-штаммами М. tuberculosis (с уникальным VNTR-профилем), тогда как для заболевания, вызванного кластеробразующими Beijing-штаммами М. tuberculosis (со 100%-й степенью гомологии VNTR-профилей) свойственно увеличение образования IL-12.
Практическое и теоретическое значение работы. Полученные данные расширяют существующие фундаментальные знания об иммунопатогенезе туберкулезной инфекции, механизмах формирования функциональных нарушений и популяционного состава лимфоцитов периферической крови у больных с инфильтративной и диссеминированной формами туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств инфицирующего штамма. Mycobacterium tuberculosis. Полученные данные могут быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения туберкулеза легких, а также способов профилактики и коррекции иммунопатологических осложнений специфического процесса. Принадлежность М. tuberculosis к генетическому семейству Beijing, подтвержденная результатами генетического типирования 77 клинических изолятов, свидетельствует о необходимости детального анализа трансмиссии и эпидемиологической значимости данных штаммов на территории Томской области с целью усовершенствования профилактических мероприятий по предотвращению распространения остропрогрессирующих деструктивных форм заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
1. На территории г. Томска и Томской области циркулирует популяция генетически неоднородных штаммов Mycobacterium tuberculosis, среди которых 19% проявляют множественную лекарственную устойчивость. Штаммы семейства Beijing в популяции составляют 27%, имеют высокую степень генетического родства (82%); уровень их множественной лекарственной устойчивости в 3 раза выше, чем у «непекинских» штаммов.
2. Характер нарушений функциональной активности лимфоцитов крови при лекарственно-резистентном туберкулезе легких зависит от спектра лекарственной устойчивости инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis; монорезистентный вариант туберкулезной инфекции отличается высоким уровнем базальной и БЦЖ-индуцированной секреции IL-12 и (как и полирезистентный) менее выраженным снижением пролиферативной и резерва IL-2-продуцирующей активности лимфоцитов, чем при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью.
3. Mycobacterium tuberculosis генетического семейства Beijing в подавляющем большинстве случаев вызывают инфильтративный лекарственно-чувствительный (уникальные штаммы) и лекарственно-устойчивый (кластеризующиеся штаммы) туберкулёз лёгких с выраженным лейкоцитозом, низким уровнем лимфопролиферации на фоне гипопродукции IL-2 и гиперпродукции IL-12, При этом T/NK-клеточный дисбаланс и продукция IFNy у больных, инфицированных Beijing-штаммами с уникальным VNTR-профилем, более значительны, чем при туберкулёзе лёгких, вызванном Beijing-штаммами с абсолютной гомологией VNTR-npo филей.
Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на VIII Российском съезде фтизиатров «Туберкулёз в России год 2007» (Москва, 2007), на международной Российско-Японской конференции «К 15-летнему юбилею Российско-Японского медицинского сотрудничества под эгидой Японско-Российского Фонда Медицинского Обмена
1992-2007 гг.)» (Благовещенск, 2007), межгородской конференции молодых учёных «Актуальные вопросы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007), VIII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007, 2008), II Российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007), научных семинарах кафедр патофизиологии, фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава» (Томск, 2006-2009).
Работа выполнена на базе кафедр патофизиологии, фтизиатрии и пульмонологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории и Межкафедральной лаборатории молекулярной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава г. Томска при финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ для ведущих научных школ РФ (НШ-2334.2008.7 «Роль генетически детерминированных реакций системы крови в патоморфозе инфекционных заболеваний») и Федерального агентства по науке и инновациям РФ в рамках направления «Живые системы» ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (государственные контракты.№02.412.11.2040 «Молекулярные основы персонализированной терапии социально-значимых инфекционных заболеваний и прогнозирование исхода взаимодействия инфектогена и иммунной системы макроорганизма», №02.512.11.2112 «Молекулярно-генетические основы управления адаптационной реактивностью системы крови человека при инфекциях», №02.512.12.0013 «Разработка технологических основ персонализированной терапии и профилактики социально-значимых бактериальных и вирусных заболеваний на основе идентификации молекулярно-генетических механизмов нарушений иммунореактивности системы крови»).
Результаты исследований используются в лекционном курсе по патофизиологии в разделах «Патофизиология клетки», «Патофизиология иммунитета», «Патофизиология системы.крови», «Воспаление».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 работ, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем« и структура- работы.* Диссертация^ изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 34 таблицами. Библиографический указатель включает 260 источников, из них 168 отечественных и 92 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Рольгенотипа инфицирующего штамма Vycobacterium tuberculosis в иммунопатогенезе туберкулёза лёгких"
143 ВЫВОДЫ
1. Среди генетически неоднородных штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих на территории г. Томска и Томской области, 19% проявляют множественную лекарственную устойчивость. Штаммы семейства Beijing составляют 27% от общей популяции возбудителя, имеют высокий показатель кластеризации (74%), уровень их множественной лекарственной устойчивости в 3 раза превышает таковой у «непекинских» штаммов, для которых доля кластеризующихся штаммов составляет 11%.
2. В основе дисбаланса клеточного звена иммунитета при инфильтративном и диссеминированном туберкулезе легких лежит снижение числа CD3+, CD4+, CD45RA+ клеток и угнетение лимфопролиферативной активности вследствие гипосекреции Т-активирующих цитокинов (IL-2 и IL-12) на фоне повышения количества CD16+ лимфоцитов и продукции IFNy.
3. При лекарственно-резистентном туберкулёзе лёгких выраженность нарушений функциональной активности лимфоцитов крови зависит от спектра лекарственной устойчивости инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis. При туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя степень угнетения пролиферативной активности лимфоцитов и снижения резерва продукции 1L-2 выше, чем у больных с лекарственной полирезистентностью и монорезистентным туберкулёзом лёгких, характеризующимся высоким уровнем базальной и БЦЖ-индуцированной секреции IL-12.
4. Mycobacterium tuberculosis пекинского семейства в 10% случаев вызывают диссеминированный туберкулёз лёгких и в 90% случаев - инфильтративный туберкулёз лёгких, лекарственно-чувствительный вариант которого ассоциирован с уникальным, а лекарственно-устойчивый - с кластеризующимся VNTR-профилем возбудителя. При этом при Beijing-туберкулезе лейкоцитоз, угнетение лимфопролиферации на фоне гипопродукции IL-2 и гиперпродукции IL-12 носят более выраженный характер, чем при «неВеунщ»-инфекции.
5. У больных, инфицированных Beijing-штаммами Mycobacterium tuberculosis с уникальным VNTR-профилем, дефицит CD3+, CD4+ лимфоцитов, повышение количества CD16+ клеток и IFNy-продуцирующей активности мононуклеарных лейкоцитов крови более значительны, чем при туберкулёзе лёгких, вызванном кластеризующимися микобактериальными Beijing-штаммами (со 100%-й степенью гомологии VNTR-профилей), которому свойственно увеличение наработки IL-12.
Заключение
В виду того, что в последние годы отмечается тенденция к распространению туберкулезной инфекции с высокой частотой лекарственной устойчивости микобактерий и остропрогрессирующим течением заболевания, возникла необходимость дальнейшего изучения патогенетических аспектов туберкулезного воспаления. Установлено, что состояние иммунной системы во многом определяет исход и течение туберкулезной инфекции. Представленные в данном разделе диссертации материалы, свидетельствуют о сложности взаимодействия возбудителя и клеток организма-хозяина в процессе туберкулёзной инфекции и вовлечении в воспаление практически всех клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Ключевыми клетками иммунной системы, формирующими специфический иммунитет против туберкулезной инфекции, являются альвеолярные макрофаги и Т-лимфоциты, обладающие способностью синтезировать цитокины. Для оценки состояния иммунной системы большое значение имеет детальное исследование цитокинового профиля организма, так как он играет ключевую роль в механизмах иммунопатогенеза туберкулёзной инфекции и открывает новые возможности для иммунотерапии больных туберкулёзом лёгких.
Развитие методов генетического типирования способствовали расшифровке генома микобактерии туберкулёза. Однако, в настоящее время по-прежнему остаётся открытым вопрос о молекулярно-генетических аспектах взаимоотношений между инфекционным агентом и организмом хозяина. Данные по типированию М. tuberculosis позволяют описать особенности генотипов микобактерии, циркулирующих в различных странах, и отслеживать пути распространения штаммов, особенно с лекарственной устойчивостью, выявлять эпидемически опасные очаги. Молекулярные технологии генотипирования и дифференцировки М. tuberculosis позволяют выявить гены, обеспечивающие формирование генотипической и связанной с ней фенотипической изменчивости микобактерий.
Известно, что генетическая структура и физико-химические особенности микробного штамма М. tuberculosis формируют основу их вирулентности -основного видового признака. При этом характер специфического воспаления (фазы развития, выраженность изменений, клеточный состав очага и т.д.) во многом зависит от биологических свойств поражающего штамма М. tuberculosis. Так, делеционно-инсерционный процесс обеспечивает широкую вариабельность фенотипических признаков штаммов М. tuberculosis, а именно, появления лекарственной устойчивости и связанной с ней вирулентности возбудителя. Тяжесть и течение специфического процесса в лёгких во многом обусловливаются генотипом М. tuberculosis. Показано, что туберкулез, вызванный микобактериями штамма Beijing, характеризуется более выраженными, симптомами интоксикации, респираторными проявлениями, полисегментарным поражением легочной ткани и множественными полостями распада, обильным бактериовыделением и прогрессирующим течением. Однако в литературе до сих пор отсутствует информация об изменении параметров иммунного статуса у больных туберкулезом легких в зависимости от генотипического профиля инфицирующих штаммов М tuberculosis. Комплексный анализ механизмов формирования иммунологических нарушений, а также оценка роли биологических свойств возбудителя в формировании иммунного дисбаланса при туберкулёзе легких представляются весьма актуальными и своевременными.
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика больных туберкулёзом лёгких
Под наблюдением находились 124 впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулёзом лёгких в возрасте 18-55 лет. Пациенты пребывали на стационарном лечении в Томской областной клинической туберкулезной больнице (гл. врач — канд. мед. наук Г.В. Янова) во фтизиотерапевтическом отделении №1 (зав. отд. - О.И. Новосельцева).
Заболевание туберкулёзом лёгких у пациентов выявлялось при обращении их в учреждения общей лечебной сети г. Томска и Томской области. У части больных поражение лёгких устанавливалось при флюорографическом обследовании органов грудной клетки во время профилактического осмотра. Возрастно-половая характеристика больных представлена в табл. 1.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хасанова, Резеда Рахматулловна
1. Активированные кислородные метаболиты при туберкулёзе / В.А. Краснов, Н.К. Зенков, А.Р. Колпаков, Е.Б. Меньшикова // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2005. - №9. - С. 9-17.
2. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: 1L-1 |3-IL- 1RA-IL-1R / J1.B. Ковальчук, Б.Н. Соболев, JI.B. Ганковская, А.А. Юдин // Иммунология. 2001. — №1. - С. 6-10.
3. Анализ мутаций гена rpoB М. tuberculosis при различных клинических формах туберкулёза, выявленных в Кыргызской республике / Ж.Т. Исакова, О.А. Пак, Э.У. Юсупова и др. // Молекулярная медицина. 2007. - № 2. - С. 38-43.
4. Анализ хромосомных делеций TBD1, RD6 и PKS15/1 клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis / Е.Ю. Лихошвай, Н.Е Курепина, Д. Синсаймер и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2006. - №3. - С. 3035.
5. Антонова, Т.В. Оценка тяжести инфекционного процесса по состоянию мембран лимфоцитов периферической крови / Т. В. Антонова, С. Л. Николаенко, Д. А. Лиознов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 7. - С. 2324.
6. Баранов, А.А. Применение методов молекулярной биологии для исследования микобактерий туберкулёза / А.А. Баранов, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. — 2008. № 4. - С. 3-7.
7. Беклемишев, Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа / Н.Д. Беклемишев // Иммунология. — 1998. №5. - С. 15-22.
8. Богомолов, Б.П. Гемограмма в дифференциальной диагностике инфекционных заболеваний / Б.П. Богомолов // Клиническая медицина. 1998. -№12. - С. 25-29.
9. Бойчук, С.В. Роль интерлейкина« 7 в патогенезе и терапии ВИЧ-инфекции / С.В. Бойчук, П.Д. Дунаев // Цитокины и воспаление. 2008 - Т.7, №1. - С. 3-7.
10. Булыгин, Г. В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г. В. Булыгин, Н. И. Камзалакова, А. В: Андрейчиков. Новосибирск, СО РАМН, 1999.-346 с.
11. Бурместер, Г.-Р. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 320с.
12. Вакцинопрофилактика туберкулёза: значение и проблемы / В.А. Аксёнова, Д.Т. Леви, Е.В. Фонина, Н.Н. Вундцеттель // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2009. -№1.- С. 10-16.
13. Васильева, Г.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 11-17.
14. Вахидова, Г.А. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулёза / Г.А. Вахидова, В.В. Еремеев, A.M. Убайдуллаев // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких.-1991.-№5.-С. 69-72.
15. Винтухов, A.A. Гамма-интерферон: физико-химические свойства, способы получения и предполагаемые механизмы реализации биологической активности. Сб. научных трудов. Ленинград, 1985. - 153 с.
16. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в живых системах / Ю. А. Владимиров // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. — 1991. — Т.29. С. 1-24.
17. Влияние лекарственной устойчивости на фитнес микобактерий туберкулёза генотипа W-Beijing / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев, Д.А. Каугант и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2005. - №8. - С. 46-50.
18. Гельцер, Б.И. Применение цитокинов в комплексном лечении болезней органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Просекова, Н.М. Кондрашова // Клиническая медицина. 2004. - №9. - С. 13-19.
19. Гемопоэз, гормоны, эволюция / В.В. Новицкий, Ю.А. Козлов, B.C. Лаврова, Н.М. Шевцова. Новосибирск: Наука, 1997. - 432 с.
20. Генотипирование микобактерий, выделенных от больных туберкулёзом из пенитенцарного учреждения / Л.Н. Черноусова, С.Н. Андреевская, Т.Г.
21. Смирнова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2001. - № 7. - С. 60-62.
22. Гергерт, В.Я. Цитокины в иммунопатогенезе туберкулёза лёгких / В.Я. Гергерт, Г.А. Космиади, З.П. Абрамов // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 1995. - №2. - С. 32-35.
23. Гольдберг, Е.Д. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, М.Р. Карпова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1983. - 158 с.
24. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1992. - 272 с.
25. Гольдберг, Е.Д. Динамическая теория регуляции кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.В. Жданов // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, №4. - С. 487-497.
26. Граник, В.Г. Оксид азота. / В.Г. Граник. Москва, 2004. - 359 с.
27. Детекция и характеристика мутаций в гене гроВ резистентных к рифампицину клинических штаммов M tuberculosis / Э.В. Генерозов, M.J1. Альтшулер, В.М. Говорун и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 1999. - №2. - С. 3942.
28. Диагностика и химиотерапия-туберкулёза органов дыхания / В.Ю. Мишин, С.Е. Борисов, В.А. Аксёнова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. —. 2003.-№3.-С. 47-64.
29. Доминирующие генотипы штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от заключённых в посёлке Озерки / В.Н. Степаншина, М.Ю. Липин, С.А. Дубилей и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2007. -№3.-С. 27-33.
30. Дормантные формы клеток и споры: кинетическая/ теория клеточных превращений / A.B. Сыроешкин, Т.Л. Березинская, В.А. Долшполова и др. // Эл. журнал "Исследовано в России". 2001/112 pdf.
31. Дубилей, С.А. Молекулярно-генетические методы идентификации лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis / С.А. Дубилей, А.Н. Игнатова, И.Г. Шемякин // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2005. - №1. - С. 3-7.
32. Дыгай, A.M. Воспаление и гемопоэз / A.M. Дыгай, H.A. Клименко. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1992. - 276 с.
33. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг — микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулёзную инфекцию /В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2002. - №3. - С. 54-58.
34. Ершов, Ф.И. Эра цитокинов или язык клеток / Ф.И. Ершов // Вестник РАМН. -2002. -№3. С. 24-26.
35. Ешану, B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / B.C. Ешану // Клинические аспекты гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004.-№5 .-С. 11-16.
36. Железникова, Г.Ф. Иммуномодулирующее действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г.Ф. Железникова // Иммунология. 2000. - №4. - С. 2024.
37. Захаров, Ю.М. Черты информационной сигнализации, регулирующей гемопоэз / Ю.М. Захаров // Вестник РАМН. 2002. - №6. - С. 58-60.
38. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. Москва, 2001. - 195 с.
39. Злобин, В.И. Молекулярная эпидемиология как новое научное направление в изучении природно-очаговых инфекций / В.И. Злобин // Вестник РАМН. 2000. -№12.-С. 12-15.
40. Иммунитет при туберкулёзе и аспергиллёзе (обзор) / Е.В. Свирщевская, B.C. Митрофанов, Р.И. Шендерова, Н.М. Чужова // Проблемы медицинской миологии. 2005. - Т. 7, №1. - С. 3-13.
41. Иммунопатология туберкулёза лёгких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2007. - 194 с.
42. Интегральная оценка напряжённости противотуберкулёзного иммунитета в экспериментальной модели БЦЖ-вакцинного процесса / Л.П. Санакоева, В.А. Черешнев, Л.А. Фокина, Г.М. Сафонова // Иммунология. 2006. - №2. - С. 8488.
43. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулёзом лёгких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонов, A.A. Останин и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2006. - № 1. - С. 48-51.
44. Казначеев, К.С. Механизмы развития цитокинопосредованного апоптоза / К.С. Казначеев // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44, №1. - С. 40-43.
45. Карачунский, М.А. Молекулярная эпидемиология туберкулёза / М.А. Карачунский, Л.Н. Черноусова // Проблемы'туберкулёза и болезней лёгких. -2007.-№4.-С. 3-7.
46. Карпова, М.Р: Инфекция и гемопоэз / М.Р. Карпова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1999.-199 с.
47. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулёзе лёгких /В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008. - №1. - С. 15-18.
48. Кетлинский, С.А. Роль гетеролимерных цитокинов семейства IL-12 в развитии и регуляции врождённого иммунитета и Thl иммунного ответа / С.А. Кетлинский // Медицинский академический журнал. 2005. - Т. 5, №3. - С. 1327.
49. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. -1995.-№3.-С. 30-44.
50. Клеточные и внутриклеточные маркёры активации лимфоцитов у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких / В.Ю. Мишин, A.C. Павлюк, М.В. Беда, JI.B. Ковальчук // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 1995. - №4. - С. 45-48.
51. Кноринг, Б.Е. О соответствии форм специфического иммунного ответа характеру туберкулёзных изменений в лёгких / Б.Е. Кноринг, М.И. Фейгин // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 1993. - №4. - С. 21-24.
52. Ковальчук, Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова / Л.В. Ковальчук // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - №5. - С. 10-15.
53. Когосова, Л.С. Применение реакции бластгрансформации лимфоцитов для выявления аллергии замедленного типа у больных туберкулёзом / Л.С. Когосова, Е.Ф. Чернушенко // Проблемы туберкулёза. 1970. - №4. - С. 75-78.
54. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.
55. Козлов, В.А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний / В.А. Козлов // Иммунология. 2006. -№6.-С. 378-382.
56. Коростелёв, С.А. Противоопухолевые вакцины. / С.А. Коростелёв // Актуальные вопросы клинической онкологии. 2003. - Т. 5, №4. - С. 36-40.
57. Костромин, А.П. Влияние различных доз туберкулина* на реакцию бластгрансформации лимфоцитов при экспериментальном туберкулёзе у морских свинок / А.П. Костромин // Проблемы туберкулёза. 1980. - №9. - С. 66-69.
58. Кулинский, В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И. Кулинский // Биохимия. 2007. - Т. 72, Вып. 6. - С. 733-746.
59. Кулинский, В.И. Молекулярные механизмы действия гормонов. II. Киназные системы. Системы с внутриклеточными рецепторами. Трансактивация СТС / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биохимия. 2005. - Т. 70, Вып. 4. - С. 476-492.
60. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов (обзор литературы) / С.А. Луговская // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. -№9. —С. 10-16.
61. Лыков, А.П. Натуральные киллеры и гемопоэз / А.П. Лыков, В.А. Козлов // Иммунология. -2001. -№1. С. 10-14.
62. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновский // Цитокины и воспаление. 2004. — Т. 3, №3. - С. 48-53.
63. Ляшенко, A.A. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / A.A. Ляшенко, В.Ю. Уваров // Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. М., 1999. - С. 150-168.
64. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В:А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - №4. - С.48-52.
65. Макарова, О.В. Иммуноморфология гранулёматозного воспаления при Thl- и Т1г2-типе иммунного ответа / О.В. Макарова, Л.П. Михайлова // Архив патологии. 2008. - Т. 70, №6. - С. 48-53.
66. Манских, В.Н. Натуральные киллеры отдельный класс иммунокомпетентных клеток или совокупность функциональных субпопуляций / В.Н. Манских // Иммунология. - 2006. - №1. - С. 56-57.
67. Манько, В.М. Субпопуляции лимфоцитов и их взаимодействие / В.М. Манько // Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1982. — №4.-С. 389-397.
68. Марьяндышев, А.О. Мололекулярная эпидемиология туберкулёза в Баренц-регионе Российской Федерации / А.О. Марьяндышев, О.С. Тунгусова, A.A. Баранов // Медицинский академический журнал. 2007. — Т. 7, №4. - С. 59-69.
69. Маянский, А.Н. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.А. Абаджиди, М.М. Заславская // Микробиология. 1997. - №2. - С. 88-94.
70. Маянский, А.Н. Туберкулёз (микробиологические и иммунопатологические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. 2001. - №2. - С. 53-63.
71. Медуницын, Н.В. Конкуренция антигенов и комбинированные вакцины / Н.В. Медуницын // Иммунология. 2006. - №4. - С. 254-257.
72. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницын // Иммунология. -1999. -№.-С. 5-8.
73. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1987. - 364 с.
74. Механизмы выживаемости бактерий / О.В. Бухарин, А.Л. Гинзбург, Ю.М. Романова, Г.И. Эль-Регистан. М.: Медицина, 2005. - 366 с.
75. Минеев, В.Н. Современные представления о Jak-STAT системе как новой сигнальной системе и её нарушениях при иммунной патологии. Часть I / В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина // Аллергология. 2005. - №4. - С. 38-44.
76. Минеев, В.Н. Современные представления о Jak-STAT системе как новой сигнальной системе и её нарушениях, при иммунной патологии: механизмы? негативной регуляции / В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина // Аллергология. 2006. -№1. - С. 49-55.
77. MIRU-VNTR-генотипирование штаммов Mycobacterium tuberculosis в Восточной Сибири: семейство Beijing против Kilimanjaro / Т.В. Медведева, О.Б. Огарков, О.М. Кипелов и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2004. - №4. - С. 33-37.
78. Митинская, Л.А. Вакцинация БЦЖ (настоящее и будущее) / Л.А. Митинская // Проблемы туберкулёза. -1995. №3. - С. 54-59.
79. Митинская, Л.А. Иммунопатогенетические механизмы действия вакцин БЦЖ и БЦЖ-М / Л.А. Митинская // Проблемы туберкулёза. 2003. - №3. - С. 22-23.
80. Мишин, В:Ю. Клинические проявления и особенности лечения остро прогрессирующих форм туберкулёза лёгких в современных условиях / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов // Российский медицинский журнал. — 2000. — №5. — С. 1317.
81. Мишин, В.Ю. Ферменты лимфоцитов, активность перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных туберкулёзом лёгких / В.Ю. Мишин, Е.Г. Круглова // Проблемы туберкулёза. 1992. - №9-10. - С. 38-41.
82. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске / О.В. Норкина, M.JI. Филиппенко, A.JI. Иванов и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 1995. - №3. - С. 54-59.
83. Молекулярное типирование штаммов4микобактерий туберкулёза в Иркутской области (Восточная Сибирь) в 2000-2005 гт. / О.Б. Огарков, Т.В. Медведев, Т. Zozio и др. // Молекулярная медицина. 2007. - №2. - С. 33-38.
84. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис, О.В. Воронкова и др. // Вестник РАМН. -2006,-№2.-С. 30-35.
85. Морозов, B.JI. Активность специфических и естественных киллеров при экспериментальном воспроизведении туберкулёзного и вакцинного процессов / B.JI. Морозов, Ж.Б. Бошкоев // Проблемы туберкулёза. 1991. - №12. - С. 50-52.
86. Мультилокусный VNTR-анализ в изучении популяционной структуры Yersenia Pestis в природных очагах / И.Ю. Сучков, А.С. Водопьянов, С.О. Водопьянов и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2004.-№4.-С. 19-28.
87. Мутация Ser315Thr гена katG — основная причина устойчивости к изониазиду у изолятов Mycobacterium tuberculosis, распространённых в Новосибирской и
88. Кемеровской областях / E.H. Воронина, М.А. Вихрова, Е.А. Храпов и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2004. - №3. - С. 8-11.
89. Намазова, J1.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / J1.C. Намазова, В.А. Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2000. -№1. - С. 56-65.
90. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учанкин, О.Н. Учанкина, Б.В. Тобин, Ф.И. Ершов // Вестник РАМН. 2007. - №9. - С. 26-31.
91. Никитин, A.B. Перспективы разработки новых противотуберкулёзных средств / A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - Т. 51, №9-10. - С. 5660.
92. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В.В. Новиков, А.Ю. Барышников, A.B. Караулов // Иммунология. -2007.-№4.-С. 249-253.
93. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С.Я. Проскуряков, С.И. Бикетов, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов // Иммунология. -2000.-№4.-С. 9-20.
94. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулёза лёгких / H.A. Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. — 2000. №1. - С. 30-32.
95. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулёза лёгких / Б.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2005. - №1. - С. 45-49.
96. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулёзом лёгких / В. В. Новицкий, А. К. Стрелис, О. И. Уразова и др. // Иммунология. 2006. - №2. - С. 76-79.
97. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении из различных видов микобактерий in vitro / В.И. Голышевская, A.A. Селищева, Л.П. Мартынова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. -2006.-№8.-С. 61-64.
98. Пальцев, М.А. Значение биомедицинеких фундаментальных исследований / М.А. Пальцев // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2004. — №2. - С. 3-7.
99. Перельман, М.И. Фтизиатрия: национальное руководство / М.И. Перельман. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 512с.
100. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. 2007. - №2. - С. 105-114.
101. Поляков, А.Е. Определение множественной лекарственной устойчивости М. tuberculosis различными методами / А.Е. Поляков, С.Г. Сафонова, О.И. Скотникова // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2006. - №6. - С. 4042.
102. Показатели иммунитета биологические свойства микобактерии при инфильтративном туберкулёзе лёгких / И. Я. Сахарова, Б. М. Ариэль, Л. А. Скворцова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. — 2005. №11. - С. 14-18.
103. Попов, В.Н. Разработка праймеров и проведение ПЦР для идентификации гена изоцитратлиазы в геноме животных / В.Н. Попов, Е.Ф. Москалёв, М. Зузу. -Вестник ВГУ, сер. Химия, биология, фармация. 2003. - №1. - С. 61-65
104. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - №4. - С. 237-243.
105. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторьт риска-их трансмиссии в Самарской области / Я.М. Балабанова, В.В. Николаевский, М. Ради и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2006.-№2.-С. 31-36.
106. Применение полимеразной цепной реакции для диагностики и оценки эффективности химиотерапии туберкулёза лёгких / A.A. Александров, М.А.
107. Владимирский, Л.К. Шипина, М.В. Левченко // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2006. - №1. - С. 52-55.
108. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулёза лёгких / Ю.Д. Слабнов, А.А. Визель, Г.В. Черепнев и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2000. - №3. - С. 28-32.
109. Рекён, М. Наглядная аллергология / М. Рекён, Г. Греверс, В. Бургдорф. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 238 с.
110. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, В.В. Рябиченко и др. // Журнал микробиологии. 2001. - №4. - С. 65-71.
111. Роль и биологическое значение толл-подобных рецепторов в антиинфекционной резистентности организма / А.Л. Байрамов, Е.А. Воронаева, С.С. Афанасьев и др. // Вестник РАМН. 2008. - №1. - С. 45-54.
112. Роль НАД(Ф)Н-оксидазы в регуляции уровня пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген / О.М. Перминова, В.В. Сенюков, H.H. Вольский, В.А. Козлов // Иммунология. 2006. - №6. - С. 329-331.
113. Салина, Т.Ю. Иммунопатогенетические механизмы в течении туберкулёзной инфекции / Т.Ю. Салина, Л.Б. Худзик // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2001. - №8. - С. 32-34.
114. Салина, Т.Ю. Продукция интерферона-у мононуклеарными клетками крови больных при различных типах течения туберкулёзного процесса / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2004. - №10. - С. 19-21.
115. Селицкая, Р.П. Система защиты в лёгких / Р.П. Селицкая, М.И. Варфоломеева // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Туберкулёз. 2003. - №2. - С. 1-10.
116. Серебрякова, В.А. Реактивность лимфоцитов периферической крови при туберкулёзе лёгких: Дисс. . канд. мед. наук / В.А. Серебрякова. Томск, 2002. -229 с.
117. Сепиашвили, Р.И. Естественные клетки-киллеры и их рецепторы, специфичные к MHC-I / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Иммунология. -2006.-№1.-С. 46-51.
118. Симбирцев, A.C. Интерлейкин 1: от эксперимента в клинику / A.C. Симбирцев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, №3. - С. 431-438.
119. Симбирцев, A.C. ИЛ-2 и рецепторный комплекс ИЛ-2 в регуляции иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. — 1998. — №6. С. 3-7.
120. Симбирцев, A.C., Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - №10. - С. 3-10.
121. Симбирцев, A.C., Цитокины: классификация и биологические эффекты / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, №2. - С. 16-21.
122. Симонова, A.B. Фенотип лимфоцитов крови при инфекционных заболеваниях человека / A.B. Симонова // Иммунология. 2002. - №5. — С. 310-313.
123. Системный подход к управлению ситуацией с туберкулёзом / В.А. Краснов, И.В. Калачёв, A.B. Свистельник и др. Новосибирск: Наука, 2008. - 200 с.
124. Скотникова, О.И. Молекулярно-биологические методы во фтизиатрии / О.И. Скотникова // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2005. - №8. - С. 5-10.
125. Сполиготипы клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных у больных туберкулёзом в Центральной регионе России / И.Ю. Иванов, В.Н. Степаншина, М.Ю. Липин и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких.2004.-№4.-С. 23-27.
126. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулёзом легких / Е.Р. Черных, Л.В. Сахно, М.А. Хонина и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2002. - №7. - С. 4348.
127. Сучков, И.Ю. Генотипирование Yersinia pestis: вариабельность локуса (сааа)п у природных штаммов, выделенных на территории бывшего СССР / И.Ю: Сучков, Б.Н. Мишанькин, С.О. Водопьянов / Молекулярная генетика. 2002. -№4.-С. 18-21.
128. Титов, В.Н. Биологическая функция стресса, врождённый иммунитет, реакция воспаления и артериальная гипертония / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №12. - С. 3-16.
129. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулёзе лёгких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, Е.В. Курганов и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2004. -№5. - С. 23-28.
130. Урсов. Новосибирск: ГП "Новосибирский полиграфкомбинат", 2003. - 182 с.
131. Феномен внеклеточной бактерицидности нейтрофилов и механизмы защиты бактерий от действия лейкоцитарной эластазы / A.JI. Кравцов, Т.П. Шмелькова, Е.Ю. Лоцманова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - №1.- С. 49-52.
132. Фрейдлин, И.С. Интерлейкин-12 — ключевой цитокин иммуноргуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1999. - №4. - С. 5-9.
133. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - №3. - С. 44-48.
134. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян.- СПб.: Наука, 2001. 390 с.
135. Фрейдлин, И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, №4. - С. 347-354.
136. Фрейдлин, И.С. Современные представления о фагоцитарной теории / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2008. - №5. - С. 4-10.
137. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекций / P.M. Хаитов, Б .В. Пинегин // Иммунология. 2000. - №1. - С. 61-65.
138. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - №4. - С. 4-6.
139. Характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с использованием молекулярно-биологических методов / И.Г. Шемякин, В.Н. Степаншина, И.Ю. Иванов и др. // Молекулярная генетика; микробиология и вирусология. 2003. - №1. - С. 32-40.
140. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: Анархист, 2003. - 96 с.
141. Цитокиновый» профиль при гранулёматозных болезнях лёгких / Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, Е.А. Купавцева и др. // Проблемы туберкулёза лёгких и болезней лёгких. 2006. - №6. - С. 10-13.
142. Цитокины при туберкулёзе / В.Я. Гергерт, М.М. Авербах, Г.А. Космиади и др. // Вестник РАМН. 1995. - №7. - С. 33-38.
143. Чередеев, А.Н. CD-маркёры в практике клинико-диагностических лабораторий (лекция) / А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, И.Г. Козлов // Клинико-лабораторная диагностика. — 1999. — №6. — С. 25-32.
144. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, №3. - С. 361-368.
145. Чуканов, В.И. Состояние иммунитета у больных туберкулёзом лёгких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулёза / В.И. Чуканов, Н.В. Кузьмина // Проблемы туберкулёза лёгких и болезней лёгких. -1996.-№1.-С. 17-19.
146. Чучалин, А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, №2. - С. 88-93.
147. Шайхаев, Г.О. Туберкулёз проблема не только социальная. / Г.О. Шайхаев // Природа. - 1999. - №10. - С. 40-42.
148. Шемякин. И.Г. Генетические особенности современных микобактерий туберкулёзного комплекса / И.Г. Шемякин^ В.Н.Степаншина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2006. - №6. - С. 71-76.
149. Эволюция приёмов оценки эпидемиологической значимости штаммов холерных вибрионов / С.О. Водопьянов, Б.Н. Мишанькин, Ю.М. Ломов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №4. - С. 57-61.
150. Экспрессия Apo-1/Fas (С095)-антигена на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе легких и воздействии наркотоксикантов / С. В. Сибиряк, Р. Ш. Юсупова, Э. Ю. Каюмова и др. II Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 4, №2. - С. 18-20.
151. Ярилин, A.A. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов / A.A. Ярилин // Иммунология. 2004. - №5. - С. 313320.
152. Ярилин, A.A. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / A.A. Ярилин // Иммунология. 2001. - №4. - С. 16-20.
153. Abebe, F. The emergence of Beijing family genotypes of Mycobacterium tuberculosis and low-level protection by bacille Calmete-Guerin (BCG) vaccines: is there a link? IF. Abebe, G. Bjune // Clin. Exp. Immunol. 2006. - Vol. 145, №3. - P. 389-397.
154. A marked difference in pathogenesis and immune response indused by differente Mycobacterium tuberculosis genotypes / B. Lopez, D. Aguilar, H. Orozco et al. // J. Clinical & Experimental Immunology. 2003. - Vol. 133, №1. - P. 30-37.
155. Atun, R.A. Barriers to sustainable tuberculosis control in the Russian Federation health system / R.A. Atun, Y.A. Samyshkin, F. Drobniewski // Bull. Wld Hlth Org. -2006. Vol. 83, №3. - P. 217-223.
156. A glycolipid of hypervirulent tuberculosis strains that inhibits the innate immune response / M.B. Reed, P. Domenech, C. Lakey et al. // Nature. 2004. - Vol. 52, №4. -P. 999-1012.
157. A new evolutionary scenario for the Mycobacterium tuberculosis complex / R. Brosch, S.V. Gordon, M. Marmiesse et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002: -Vol. 99, №6. - P. 3684-3689.
158. Are the PE-PGRS proteins of Mycobacterium tuberculosis variable surface antigens? / S. Banu, N. Honore, B. Saint-Joanis et al. // Mol. Microbial. 2002. - Vol. 44.-P. 9-19.
159. Berger, В., Characterization of methionine adenosyl transferase from M. tuberculosis and M. smegmatis / B. Berger, H. Knodel // Microbiology. 2003. - №3. -P.-12-20.
160. Carayannopoulos, L.N. Recognition of infected cells by natural killer cells / L.N. Carayannopoulos, W.M. Yokoyama // Curr. Opin. Immunol. — 2003. — Vol. 16. — P. 26-33.
161. CD8+ CTL from lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice express perforin in vivo and lyse infected macrophages / N. V. Serbina, C. C. Liu, C. A. Scanga, J. L. Flynn // J. Immunol. 2000. - Vol.165. - P.353-363.
162. CD45 is a JAK phosphatase and negative regulates cytokine receptor signaling / J. Irie-Sasaki, T. Sasaki, W. Matsumoto et al. // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 349354.
163. Cell biology of Mycobacterium tuberculosis phagosome / I. Vergne, J. Chua, S.B. Singh et al. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004. - Vol. 20. - P. 367-394.
164. Characterization of drug-resistant isolates of Mycobacterium tuberculosis derived from Russian inmates / I.G. Shemyakin, V.N. Stepanshina, I.Y. Ivanov et al. // Int. J. Lung Dis. 2004. - Vol. 8, №10. - P. 1194-1203.
165. Cohen, M.C. Cytokine function / M.C. Cohen, S. Cohen // Amer. J. Clin. Pathol. -1996.-Vol. 105.-P. 589-598.
166. Cole, S.T. Learning from the genome sequence of Mycobacterium tuberculosis H37Rv / S.T. Cole // FEBS Lett. 1999. - Vol. 452. - №1-2. - P. 7-10.
167. Crick, D.C. Biosynthesis of the arabino-galactan-peptidoglucane complex of Mycobacterium tuberculosis / D.C. Crick, S. Mahapatra, P.J. Brennan // Glycobiology. -2001.-Vol. 11, №9.-P. 107R-118R.
168. Cunningham, A.F. Mycobacterial stationary phase induced by low oxygen tension: cell wallthickening and localization of the 16-kDa a-crystallin homology / A.F. Cunningham, C.L. Spreadbury // J. Bacterial. 1998. - Vol. 180. - P. 801-808.
169. Dick, T. Dormant tubercule bacilli: the key to more effective TB chemotherapy? / T. Dick // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47. - P. 117-118.
170. Differential gene expression identifies novel markers of CD4+ and CD8+ Tcell activation following stimulation by Mycobacterium tuberculosis / J.M. Cliff, I.N. Andrade, R. Mistry et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, №1. - P. 485-493.
171. Dziadek, J. IS 1607. a single-copy insertion sequence-related element of the Mycobacterium tuberculosis complex / J. Dziadek, I. Wolinska, A. Sajduda // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000. - Vol. 11. - P. 1078-1081.
172. Fang, Z. IS6110 transposition and evolutionary scenario of the direct repeat locus in a group of related Mycobacterium tuberculosis strains / Z. Fang, N. Morrison, B. Watt, C. Doig et al. // J. Bacteriol. 2001. - Vol. 180. - P. 2102-2109.
173. Ellis, S.M. The spectrum of tuberculosis and non-tuberculosis mycobacterial infection / S.M. Ellis // Eur. Radial. 2004. - Vol. 14, Suppl. 3. - P. 34-42.
174. Endogenously Produced IL-4 nonredundantly Stimulates CD8+ T Cell Proliferation / Suzanne C. Morris, Stephanie M. Heidorn, De'Broski R. Herbert et al. // The Journal of Immunology.- 2009. -Vol. 182.-P. 1429-1438.
175. Evaluation of a tetrazoliumbased semiautomated colorimetric assay: assessment of-chemosensitivity testing / J. Carmichael, W. Q De Graff, A. F. Gazdar et al. // Cancer Research. 1987. - Vol. 47. - P. 936-942.
176. Evans, S.W. The Cytokines: physiological and pathological aspects / S.W. Evans, J.T. Whicher // Adv. Clin. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 1-88.
177. Fatal Mycobacterium tuberculosis infection despite adaptive immune response in the absence of MYd887 C. M. Fremond, V. Yeremeev, D.M. Nicolle et al. // J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 114, №12.-P. 1790-1799.
178. First insight into the population structure of Mycobacterium tuberculosis in Saudi Arabia / A.M. Sahal, Al-Hajoj, T. Zozio et al. // Journal of Clinical Microbiology. -2007. Vol. 45, №8. - P. 2467-2473.
179. Foster, K Chronic lung infection in children / K. Foster, H. Alton // Pediatric. Respir. Rev. 2003. - Vol. 4, №3. - P. 225-229.
180. Functional and evolutionary genomics of Mycobacterium tuberculosis: insights from genomic deletions in 100 strains / A.G. Tsolaki, A.E. Hirsh, K. DeRiemer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101, №14. - P. 4865-4870.
181. Global distribution of Mycobacterium tuberculosis spoligotypes / I. Filliol, J.R. Driscoll, S.D. Van et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8, №11.- P. 1347-1349.
182. Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation / R.A. Ortmann, T. Cheng, R. Visconti et al. //Arthritis Res. 2000. - Vol. 2. - P. 16-31.
183. Johnston, R.B. Clinical aspects of chronic granulomatous disease / R.B. Johnston // Curr. Opin. Hematol. 2001. - Vol. 8, №1. - P. 17-22.
184. Henderson, B. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis / B. Henderson, S. Poole, M. Wilson // Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 60. - P. 316-341.
185. High-resolution minisatellite-based typing as a portable approach to global analysis of Mycobacterium tuberculosis molecular epidemiology / E. Mazars, S. Lesjean, A.L. Banuls et al. //Proc. Natl. Acad. Sen USA. 2001. - Vol. 98, №4. - P." 1901-1906.
186. Human genetics of common mycobacterial infection / N. Remus, A. Alcais, L. Abel // Immunol. Res. 2003. - Vol. 28, № 2. - P. 109-129.
187. Identification of an IS6110 insertion site in plcD, the unique phospholipase C gene of Mycobacterium bovis / C. Viana-Niero, A. Cesar, R. Rodriguez et al. // 2006. -Vol. 55.-P. 451-457.
188. Identification of Shp-2 as a Stat5Aphosphotase / Y. Chen, R. Wen, S. Yang et al. // J. Biol. Chem. -2003. Vol. 278. - P. 16520-16527.
189. Ihihama, A. Adaptation of gene expression in stationary phase bacteria / A. Ihihama // Curr. Opin. Genet. Develop. 1997. - Vol. 7. - P. 582-588.
190. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel et al. // Toxicology. -2000.-Vol. 152.-P. 37-45.
191. In vivo phenotypic dominance in mouse mixed infections with Mycobacterium tuberculosis clinical isolates / A.K. Barczak, P. Domenech, H.I. boshoff et al. II J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 192, №4. - P. 600-606.
192. IS6110 mediated deletions of wild-type chromosomes of Mycobacterium tuberculosis / Z. Fang, C. Doig, D.T. Kenna et al. II J. Bacteriol. - 1999. - Vol. 181, №3. - P. 1014-1020.
193. Lazarevic, V. CD8+ T cells in tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. - Vol. 166. - P. 11161121.
194. Life and death in stationary phase / R. Kotier, M. Almiron, G.W. Huisman et al. // J. Cell. Biol. 1997. - Suppl. 130. - P. 31-36.
195. Lorenz, M.C. Life and death in macrophage: role of the glyoxylate cycle in virulence / M.C. Lorenz, G.R. Fink // Eucariotic cell. 2002. - Vol. 1. - P. 657-662.
196. Lymphopenia-associated CD4+ T cell-mediated colitis correlates with homeostatic but not with endogenous proliferation / C. Blank, K. Schuster, T. Andreeson, A. Mackensen//Blood.-2005.-Vol. 106.-P. 1314-1325.
197. Macrophage-independent fungicidal action of the pulmonary collections / F.X. McCormack, R. Gibbons, S. R. Ward et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 38. -P. 36250-36256.
198. Martila, H.J. Molecular genetics of Drug Resistant Mycobacterium tuberculosis. -1st. Ed. Turun Yliopisto: Turku, 1999. - 200 p.
199. Microarray analysis of Mycobacterium tuberculosis DNA from a family of 18th century Hungarians / M.C. Garcia-Pelayo, K.C. Caimi, J.K. Inwald et al. // Microbiol. -2004.-Vol. 84.-P. 159-166.
200. Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG & virulent M. bovis / G. Mahairas, G. Sabo, P.J. Hickey et al. // J. Bacteriol. 1996. -Vol. 178.-P. 1274-1282.
201. Multifunctional, High-Level cytokine-Producing Thl Cells in the Lung, but Not Spleen, Correlate with Protection against Mycobacterium tuberculosis Aerosol
202. Challenge in Mice / Emily K. Forbes, Clare Sander, Edward O. Ronan et al. // The Journal of Immunology. 2008. - Vol. 181. - P. 4955-4964
203. Multispacer Sequence Typing for Mycobacterium tuberculosis Genotyping / Z. Djelouadji, C. Arnold, S. Gharbia, et al. // PLoS ONE. 2008. - Vol. 3, №6. - P. 2433-2439.
204. Mutations in putative mutator genes of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family / M.E. Rad, P. Bifani, C. Martin et al. // Emerg. Infect. Dis. 2003.- Vol. 9, №7. P. 838-845.
205. Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host-pathogen relationship / D.O. Co, L.H. Logan, S.I. Kim, M. Sandor // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113, №2. - P. 130-136.
206. Mycobacterium tuberculosis 16 kDa antigen (Hsp 16.3) functions as an oligomeric structure in vitro to suppress thermal aggregation / Z. Chahg, T.P. Prinm, J: Jokana et al. // J. Biol. Ghem. 1996. - Vol. 271. - P. 7218-7233.
207. Niyaz, A. Genomics of Mycobacterium tuberculosis: old threats & new trends / A. Niyaz, S.E. Hasnsain // Indian J. Med: Res. 2004. - Vol. 120. - P. 207-212.
208. North, RJ. Immunity to tuberculosis / R.J. North, Y.J. Jung // Annu. Rev. Immunol.- 2004. Vol. 22. - P. 599-623.
209. Norvin, N.D. Cloning, sequencing and characterization of a fatty acid synthase-encoding gene from Mycobacterium tuberculosis var. bovis BCG. / N.D. Norvin, P.E. Kolattukudy // Gene. 1996. - Vol. 170. - P. 95-99.
210. Ogasawara, K. NKG2D in NK and cell-mediated imunity / K. Ogasawara, L.L. Lanier // J. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 25. - P. 534-540.
211. Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistante Mycobacterium tuberculosis clone family / P.J. Bifany, B.B. Plikaytis, V. Kapur et al. // Ibid. 1996. - Vol. 275. - P. 452-457.
212. Orme, I.M. Immunity to mycobacteria / I.M. Orme // Current Opinion in immunology. 1993. - № 5. - P. 497-580.
213. Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxyylate shunt enzyme isocitrate lyase / J.D. Mckiney, K. Honer zu Bentrup, J. Munoz-Elias et al. // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 735-738.
214. Phylogenetic reconstruction within Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in north-western Russia / I. Mokrousov, O. Narvskaya, T. Otten et al. // Res. Microbial. 2002. - Vol. 153. - P. 629-637.
215. Pulmonary surfactant, lung function, and endobronchial inflammation in cystic fibrosis / M. Griese, R. Essl, E. Rietschel et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004.-Vol. 170,№9.-P. 1000-1005.
216. Rengarajan, J. Genom-wide requirements for M. tuberculosis adaptation and survival in macrophages / J. Rengarajan, B. Bloom, E. Rubin // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2005. - Vol. 102. - P. 8327-8332.
217. Resuscitation of dormant Mycobacterium tuberculosis by phospholipids or specific peptides / Y. Zhang, Y. Yang, A. Wood et al. // Bioch. Bioph. Res. Com. 2001. -Vol. 284.-P. 542-547.
218. Rifampicin-and multidrug-resistant tuberculosis in Russian civilians and prison inmates: dominance of the Beijing strain family / F. Drobniewski, Y. Balabanova. M. Ruddy et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8. - P. 1320-1326.
219. Robb, R. J. Interleukin-2: the molecule and its function / R. J. Robb // Immunol. Today. 1984. - Vol. 5. - P. 203-205.
220. Mahapatra S., Unique structural features of the peptidoglycan of Mycobacterium leprae / S. Mahapatra, Dean C. Crick, Michael R. McNeil, Patrick J. Brennan // Journal of Bacteriaology. 2008. -Vol. 190, №2.-P. 655-651.
221. Sutcliffe, I.A. Lipoproteins of Mycobacterium tuberculosis', an abundant and functionally diverse class of cell envelope components / I.A. Sutcliffe, D.J. Harrington // FEMS Microbiol. Rev. 2005. - Vol. 8. - P. 187-195.
222. Tanaka M.M., The control of copy number of IS6110 in Mycobacterium tuberculosis / M.M. Tanaka, N.A. Rosenberg, P.M. Small // Molecular Biology and Evolution. 2004. - Vol. 21, №12. - P. 2195-2201.
223. The activating NK/C2D receptors assembles in membrane with two signaling dimmers into hexameric structure / D. Garrity, M.E. Call, J. Feng, K.W. Wucherpfenning // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2005. - Vol. 102. - P. 7641-7646.
224. The JAK/STAT signaling pathway / J.S. Rawlings, K.M. Rosler, D.A. Harrison et al. // J. Cell Science.-2004.-Vol. 117.-P. 1281-1283.
225. The OtsAB pathway is essential for trehalose biosynthesis in Mycobacterium tuberculosis / H.N. Murphy, G.R. Steward, V.V. Mischenko et al. // Ibid. 2005. -Vol. 280.-P. 14524-14529.
226. Toll-like receptor pathways in the immune responses to mycobacteria / V. Quesniaux, C. Fremond, M. Jacobs et al. // Microbes Infect. 2004. - Vol. 6, №10. -P. 946-959.
227. Utility of mycobacterial interspersed repetitive unit typing for differentiating M. tuberculosis isolates in Wuhan, China / H. Han, F. Wang, Y. Xiao et al. // J. Clin. Microbiol.-2007.-Vol. 56.-P. 1219-1223.
228. Van de Vosse, E. Human genetics of intracellular infectious disease: molecular and cellular immunity against mycobacteria and salmonellae / E. van de Vosse. M.A. Hoeve, T.H. Ottenhoff// Lancet Infect Dis. 2004. - Vol. 4, №12. - P. 739-749.
229. Whole-genome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains / R.D. Fleischmann, D. Allan, J.A. Eisen et al. // J. Bacteriol. 2002. - Vol. 184.-P. 5479-5490.
230. Worldwild occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: A systematic review / J.R. Glynn, J. Whiteley, J. Pablo et al. // Emerg. Infect. Dis. -2002. Vol. 8, №8. - P. 843-849.