Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль врожденных пороков развития в патологии детского возраста

Рб1-у а

КИЕВСКИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ, АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ ИМЕНИ ПРОФЕССОРА П. М. БУИКО

На правах рукописи

МИНКОВ ИГОРЬ ПЕТРОВИЧ УДК 616-053.2-007

Роль врожденных пороков развития в патологии детского возраста

14.00.09 — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев — 1992

Работа выполнена в Одесском медицинском институте м. Н. И. Пирогова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корреспондент АМН профессор В. М. СИДЕЛЬНИКОВ,

доктор медицинских наук, профессор Н. П. КУЛЕШОВ,

доктор медицинских наук Ю. Г. АНТИПКИН

Ведущее учреждение: Российский центр перпнатолопш, кушерства и гинекологии.

Защита состоится «. .1992 г. в

3 часов на заседании специализированного совета Д 088.08.01) по защите диссертаций на соискание ученой тепени доктора наук по специальности «Педиатрия, аку-^рство и гинекология» в Киевском научно-исследователь-ком институте педиатрии, акушерства и гинекологии 252052, Киев-52, ул. Манунльского, 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КИИИ 1АГ.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук Л. В. КВАШНИНА.

VI.V.1

с. ."Г.НЗ

тдел

ертацин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Главной задачей современной системы охраны материнства и детства является профилактика и сохранение здоровья подрастающего поколения на основе достижений медицинской науки и врачебной практики (Ю. Е. Вельтищев, 1989; Е. М. Лукьянова, 1990; WHO, 1982; Arima, 1988).

Важнейшим показателем, характеризующим эффективность системы охраны материнства и детства, считается детская или, как ее часто называют, младенческая смертность — МС (М. С. Бедный, 1990; М. Я. Студеникип и соавт., ¡990).

В последние десятилетия произошли существенные изменения как величины показателя МС, так и структуры детской заболеваемости и причин смертности: на фоне снижения МС, роли алиментарных, паразитарных и бактериальных заболеваний все большую роль стали играть патология перинатального периода, а также врожденные и наследственные болезни, в ряду которых основное место занимают врожденные пороки развития — ВПР (А. А. Баранов, 1Э90; Г. И. Лазюк и соавт., 1991; Е. М. Лукьянова и соавт., 1991; Б. Я. Резннк и соавт., 1991; Baird, 1990).

Показатель МС и ее структура имеют выраженные региональные особенности, что должно определять и региональный подход к формированию программ стратегии достижения здоровья населения, в первую очередь детского (WHO, 1982). К числу регионов с относительно невысоким показателем МС и высоким удельным весом ВПР в ее структуре относятся страны Балтии, Беларусь, Украина, некоторые области Российской Федерации (Г. А. Самсыгина, 1990).

Известно, что причинами развития ВПР являются генетические факторы, неблагоприятные воздействия внешней среды (тератогены), а также сочетание тех и других (Ю. Е. Вельтищев, 1982; Н. П. Бочков и соавт., 1986; Г. И. Лазюк, 1991). Учитывая нарастающие неблагоприятные сдвиги в экологии (В. П. Кухарь, 1988; И. Р. Бариляк, 1991; Najman, 1989), острейший интерес представляет проблема здоровья человека и окружающей среды (Т. И. Бужневская, 1990; Ю. И. Гаврнлгок и соавт., 1990), так как загрязнение среды обитания может приводить к мутационному прессингу, увеличивающему генетический груз в популяции, росту врожденных и наследственных заболеваний (Е. Н. Антипенко и

соавт., 1990; Н. П. Бочков, Г. И. Лазюк, 1991; Vogel, 1983; Köhrborn, 1984; Lyon е а., 1985).

В решении вопросов борьбы с указанной патологией ведущее место занимает проблема профилактики. Основными направлениями в ней являются, во-первых, повышение на основе раннего выявления этих больных педиатрами, акушерами-гинекологами и врачами других специальностей при использовании современных методов обследования, включая пренатальную диагностику и массовый скрининг на врожденные заболевания, эффективности медико-генетического консультирования и, во-вторых — снижение интенсивности мутационного процесса путем уменьшения контакта человека с различными экологическими загрязнителями. Научной основой разработки указанных направлений в педиатрии должны быть широкие клинико-эпидемиологпческие исследования, углубленный анализ роли врожденной и наследственной патологии в педиатрической практике, внедрение новых методов обследования, которые бы нацеливали практических врачей-педиатров на своевременную диагностику ВПР и медико-генетическое консультирование (Ii. П. Бочков, Ю. Е. Вельтищев, 1989; Hook, 1982; Hall, 1988).

Изложенное выше определило цель и задачи проведенной работы.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось установление на основе комплексных клннико-эпиде-миологических, инструментальных и генетических исследований роли врожденных пороков развития в патологии детско-:о возраста, разработка ряда рекомендаций по их диагнос-¡ике и предупреждению у детей, а также по оценке эффективности проводимых профилактических меропрчятнй.

Для достижения поставленной цели необходимо было ре-нить следующие задачи:

1. Установить частоту и структуру ВПР у детей различ-¡ого возраста на основе клинико-эпндемиологическнх исследований в условиях промышленно развитого города и в сс-lbckoii местности.

2. Оценить распространенность наследственных форм >ПР в популяции изучаемого региона на основе генетпче-кого мониторинга.

3. Определить значимость ВПР в структуре зяболеваемо-ти и смертности детей путем клинического и патологоана-омического анализа и с учетом некоторых особенностей (етаболизма и состояния иммунитета.

4. Изучить роль генетических и средовых факторов в формировании врожденных пороков на основе клинико генеалогического исследования семей с указанной патологией.

5. Разработать практические рекомендации и организационные мероприятия в системе здравоохранения по диагностике и профилактике ВПР у детей, а также по оценке эффективности проводимых мероприятии.

Научная новизна. Впервые в педиатрической практике на основе углубленного анализа комплексных клинико-эпиде-мпологическнх, лабораторно-инструментальных и генетических исследований показана роль врожденных пороков развития в патологии раннего детского возраста.

Установлена закономерность формирования частоты и структуры ВПР у детей в зависимости от возраста, места проживания, генетико-демографнческих факторов, мутационных воздействий, которая определяет особенности распространения и этнологической структуры ВПР, а также соотношения танатогенных и нетанатогенных пороков, что имеет значение для объема и характера лечебно-профилактических мероприятий.

На основе выявленных закономерностей предложена концепция сочетанного влияния экологических факторов в гене-зе индуцированных мутаций, в увеличении частоты отдельных форм пороков и множественных аномалий. Показано, что в условиях промышленно развитого города к в сельской местности имеются определенные различия в частоте и структуре ВПР у новорожденных и детей грудного возраста. Проведены сопоставления и анализ клинико-эпидемиологи-ческих данных ВПР у детей в зависимости от состояния окружающей среды. Анализ базовых данных генетического мониторинга в изучаемом регионе позволил выявить неблагоприятные тенденции мутационного процесса на территориях с высокой степенью загрязненности внешней среды.

Впервые в нашей стране установлена популяцпонная частота пороков развития дыхательной системы у детей.

Показана высокая эффективность использования ультразвуковых методов исследования при массовых обследованиях детей, особенно раннего возраста, включая новорожденных, для своевременного выявления пороков внутренних органов, в частности, мочевой системы с целью ранней доклинической диагностики аномалий и профилактики на их осно ве соматических заболеваний; доказана целесообразность ор

ганпзации УЗЙ в системе массового скрининга новорожденных и детей первых месяцев жизни.

Изучение особенностей метаболизма у детей с критическими формами врожденных пороков сердца (ВИС) показало, что важнейшим звеном патогенеза обменных нарушений па фоне гипоксемии и тканевой гипоксии является интенсификация перекосного окисления лшшдов (ПОЛ), качественные изменения лигшдиой фазы эритроцитов и проницаемости их мембран для ионов. По этим материалам диссертации подана заявка на изобретение: «Способ диагностики степени врожденных пороков сердца у детей» (№ 4915556/14 от 27 июня 1991 г.; положительное решением от 28.11.91 г.).

Впервые комплексно современными иммунологическими методами изучено состояние иммунитета у детей с врожденными пороками, что позволило объяснить «легкость» возникновения иктеркуррентной инфекции у этих больных и «быстроту» развития гнойно-септических осложнений. Установлена роль иммунологической недостаточности в танатогспе-зе при изучаемой патологии.

С учетом современных тенденций в состоянии здоровья женщин и детей изучены факторы риска по формированию гороков. развития у плода. Рассчитаны коэффициенты относительного, повышенного п высокого риска, позволяющие количественно оценить значимость выявляемых факторов.

Проведенный анализ клинических и натологоанатомнпе-скнх материалов показал: ВПР составляют от 3,2 до 15,1% среди госпитализированных больных первого года жизни в общепедиатрические отделения и 24,9+0,69% — по данным аутопсий; среди причин мертворождешш они занимают 3-е место, а их удельный вес в перинатальной и неонаталыюн смертности соответственно составляет 13,1 —16,2% и 25,5— 29,2%. В целом же дети возраста 1-го года жизни среди уметших с пороками развития составляют подавляющее большинство — свыше 90% и 77,5% случаев являются основным заболеванием в патологоанатомическом диагнозе.

Практическая значимость. Проведенные комплексные ис-.ледования и анализ полученных результатов убедительно 'видетельствуюг о том, что в условиях ухудшающейся в раз-¡ичных регионах экологической обстановки назрела абсолютная необходимость повсеместного проведения гснетичс-кого мониторинга и его анализа на основе клинико-эпиде-шологических исследований у детей различного возраста, ¿го необходимо анализировать также с учетом региопаль-

ных особенностей базовых данных о частоте и структуре порсков у детей в условиях промышленно развитого города и в сельской местности.

Анализ частоты ВПР может быть использован для обоснования организационных мер социальной и медицинской реабилитации больных с пороками развития, расчета экономических затрат на эти мероприятия.

С целью ранней доклинической диагностики аномалий внутренних органов необходима организация ультразвуковых исследовании в системе массового скрининга новорожденных детей на врожденную патологию.

Полученные материалы по изучению некоторых аспектов патогенеза ВПС могут быть использованы для дифференцированного применения бета-адреноблокаторов в комплексе интенсивного лечения критических состояний у новорожденных и детей первых месяцев жизни в период до хирургической коррекции врожденных дефектов.

Выявленные изменения иммунитета у больных с ВПР являются научным обоснованием к применению иммуномоду-лирующей терапии у этой категории больных.

Для повышения эффективности комплексных мероприя-ч ни по предупреждению рождения детей с пороками развития в регионах, неохваченных УЗ-скринингом беременных женщин (города областного подчинения, сельская местность), целесообразно использовать балльную оценку значимости коэффициента риска, что позволяет выделить в ранние сроки группы беременных, подлежащие целенаправленному обследованию и наблюдению на возможные пороки развития у плода.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Врожденные пороки развития у детей — гетерогенная труппа патологии, включающая многообразные изолированные, системные и множественные аномалии различных органов и систем генетической, тератогенной и мультнфакториа-льной этиологии, общая частота и структура которой имеют определенные территориально-географические и возрастные особенности. Более высокая общая частота ВПР, а также частота некоторых «модельных» форм пороков у новорожденных и детей грудного возраста отмечается в условиях промышленно развитого города по сравнению с сельско? местностью. При этом среди «модельных» форм, частота ко-

юрых отражает в значительной мере интенсивность мутационного процесса в популяции, индикаторными признаками обладают: общая частота пороков, суммарная частота «модельных» форм и множественных ВПР (МВПР).

2. В комплексе профилактических мероприятии по предупреждению врожденных аномалий у детей важное место занимает ранняя, доклиническая диагностика врожденных пороков, которая должна включать, помимо текущей регистрации при рождении внешних аномалий, массовый УЗ скрининг новорожденных и детей возраста первых месяцев жизни с целью выявления пороков внутренних органов (мочевой системы и др.)- Достоверность клинического диагноза нозологической формы врожденного порока и его этиологии должны основываться на комплексном углубленном исследовании выявляемых методами текущей регистрации и УЗ скрининга больных, программа которого обязательно должка включать анализ фенотипических проявлений, данных генеалогического, генетического, инструментального и цито-генетического обследования.

3. Выявленная роль врожденных пороков развития в структуре заболеваний среди госпитализированных детей в общепедиатрические отделения, а также высокий удельный ьес ВПР по данным аутопсий свидетельствуют о сложности и глубине патогенетических механизмов при данной патологии. Развивающийся гипоксическин синдром при ряде критических пороков сопровождается интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, лежащих в основе структурно-функциональных нарушений клеточных мембран и биоэнергетических процессов, определяющих многие патофизиологические сдвиги (мембранную проницаемость, водно-электролитные расстройства и т. д.), что клинически проявляется тяжестью течения болезни, степенью сердечно-:.осудистой недостаточности, частотой неблагоприятных исходов.

4. Многие формы врожденных пороков развития у детей (множественные аномалии, пороки центральной нервной и :ердечно-сосудпстой систем) сопровождаются частыми ин-{юкционно-воспалительными заболеваниями, нередко опре-юляющими прогноз основного заболевания. При этом вы-тлястся дисфункциональное состояние системы иммунитета в виде: дисбаланса Т-, В- и О-лимфоцитов, нарушений в удержании иммунорегуляторных субпопуляций, изменения пектра сывороточных иммуноглобулинов. Морфо-функцио-

ьальные особенности иммунитета у детей с ВПР проявляются не только вторичной иммунологической недостаточностью, связанной с влиянием неблагоприятных факторов на организм в антс-, интра- и постнатальном периодах развития, но и высокой частотой по сравнению с общепопуляционной первичных форм иммунодефицита.

5. Адекватная оценка состояния здоровья матери, данных клннико-генеалогического обследования семей с врожденной и наследственной патологией, их иммуногенетическая характеристика, математический расчет значимости коэффициента степени риска по формированию пороков развития у плода — все это должно лежать в основе прогнозирования данной группы заболеваний, без которого невозможно осуществлять комплекс профилактических мероприятий по их предупреждению в детском возрасте.

Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации экспонировались в 1991 году на Всесоюзной выставке «■Охрана здоровья матери и ребенка» (г. Москва) и удостоены серебряной медали ВДНХ СССР (постановление № 307 Главвыставкома от 26 декабря 1991 г.), а также в павильоне «Сусшльство та национальна культура» Республиканского центра выставок и ярмарок (г. Киев, 1991).

По материалам диссертации подана заявка на изобретение: «Способ диагностики степени врожденных пороков сердца у детей» (приоритетная справка № 4945556/14 от 27 июня 1991 г.; положительное решение Госкомизобретений от 28 ноября 1991 г.).

Фрагмент работы, касающийся лечения больных с некоторыми критическими формами ВПР, включен в методические рекомендации «Принципы патогенетической терапии гнпокснческого синдрома у детей», изданные Минздравом Украины в 1986 г. и рекомендованные к применению в детских лечебно-профилактических учреждениях республики.

Материалы диссертации включены в областную комплексную программу «ЭК.ОЛОГИЯ-2005», выполнение которой направлено на улучшение экологической обстановки в Одес-ско-Причерноморском регионе Украины.

Результаты работы изложены в 3-х информационных листках Одесского территориального центра научно-технической информации: «Организация регионального генетического мониторинга», «Программа комплексных профилактических мероприятий по предупреждению врожденных пороков развития у детей» и «Система преемственного медицинского

наблюдения за деть,ми с врожденными пороками развития».

Результаты исследования внедрены в практику работы детской городской больницы № 1, детских поликлиник №№ 3 и 6, женской консультации № 1, областной медико-генетической консультации, детской областной клинической больницы, детской областной объединенной прозектуры г. Одессы, детских больниц г. Белгорода-Днестровского и г. Котовска Одесской области, а также г. Первомайска Николаевской области, лечебно-профилактических учреждений 4-х районов Одесской области, детских клинических больниц гг. Харькова, Донецка, Запорожья, Винницы и Тернополя.

Апробация работы. Фрагменты диссертации доложены па I и IV Международных симпозиумах педиатров породненных городов (Одесса, 1983, 1990), I Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Киев, 1984), VIII Всесоюзном съезде патологоанатомов (Тбилиси, 1989), 2-й Всесоюзной научно-практической конференции по цитогенстике человека (Москва, 1991), XII съезде гигиенистов Украины (Одесса,

1991), Республиканской конференции-семинаре «Диагностика и лечение наследственных заболеваний у детей» (Одесса, 1981), совместной научной конференции кафедр педиатрии I Московского и Одесского мединститутов (Одесса, 1982), итоговой научной конференции ОМИ (Одесса, 1985), заседаниях Одесского областного научного общества детских врачей (1988—1991), секции детских кардиоревматологов (1991,

1992), пленуме областного правления Детского фонда (1992), заседании Ассоциации одесских врачей (1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научных работ в медицинских; журналах и сборниках.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников литературы. Работа изложена на 395 страницах, иллюстрирована 54 рисунками, 4-мя приложениями, 87 таблицами. Указатель литературы включает наименования 373 работ отечественных и 408 — иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Работа выполнялась на клинических базах кафедры детских болезней (заведующий — член-корреспондент АН Украины проф. Б. Я. РЕЗНИК)

педиатрического факультета Одесского медицинского института им. Н. И. Пнрогова.

Всего в условиях различных отделений клиники и в медико-генетической консультации было обследовано 708 детей с различными формами ВПР.

Общая частота и структура ВПР изучены методом ретроспективного анализа медицинской документации, касающейся 49 175 рождений, и текущей регистрации пороков в родовспомогательных учреждениях г. Одессы и Одесской области, касающейся 48 082 рождений. В детских консультациях и поликлиниках города и области изучены истории развития 142 836 детей грудного, дошкольного и школьного возрастов.

При выполнении работы использованы клинические, генеалогические, генетические, санитарно-гигиенические, социально-демографические, инструментальные, цитогенетические, патолого-анатомические, биохимические, иммунологические, пммуногснстичсекпе и статистические методы исследования, а также компьютерный анализ полученных материалов.

При выявлении и учете различных вариантов ВПР использовалась номенклатура пороков согласно рекомендациям Института медицинской генетики АМН (1986 г.); в ряде случаев проводилось фотографирование больных.

Для обнаружения пороков внутренних органов у детей использовались данные проводимых по показаниям в клинических или поликлинических условиях рентгенологических, ультразвуковых, эндоскопических и других методов исследования.

Кариотип больных определяли в ФГА-стимулированных культурах лимфоцитов периферической крови (Moorhead е. a., 1S60; Hungcriord, 1965). Р1спользовалась как обычная окраска, так и предварительная трипсинизация по методу Seabrihgt для получения дифференцированной исчерчен-ности хромосом.

Для дифференциации различных вариантов ВПР, главным образом, нехромосомных МВПР, наряду с использованием наиболее типичных описаний их в практических руководствах (В. Маккыосик, 1976; Г. И. Лазюк и соавт., 1983; С. И. Козлова и соавт., 1987; Тератология, 1979, 1991) применялись:

— атласы визуальной диагностики (Wiedemann е. а., 1982; Schinzel, 1984);

— справочно-табличные материалы (Е. Д. Черствой, 1981);

— компьютерный анализ по программе базовых данных «Syndrome» (Великобритания) на ПЭВМ типа IBM PC/AT «VT-160» фирмы «Videoton».

В работе применялись также:

1. Биохимические методы (исследование мочевого скрининга на наиболее распространенные энзимопатии, клинически протекающие с внешними дефектами — мукополисаха-ридозы, гликогснозы и др. — общепринятой методикой) исследование спектра свободных аминокислот сыворотки крови методом восходящей хроматографии; изучение процессов ПОЛ по содержанию малонового диальдегида крови в реакции с тнобарбитуровой кислотой н активности супсрок-спдднсмутазы — СОД — спектрофотометрически; исследование фосфолипидов эритроцитов с помощью тонкослойной двумерной хроматографии и учета результатов па денситометре «МД-100» (Германия); исследование жпрпокпелотпо-го спектра общих эритроцитарпых липидов методом газо-жидкостпоп хроматографии на хроматографе «Chrom-4» (ЧСФР); определение пассивной К -проницаемости мембраны эритроцитов потенциометрическим методом с помощью ионселективного стеклянного электрода ЭСЛ-91-07; определение содержания АТФ в эритроцитах спектрофотометрически при помощи стандартных реактивов фирмы «Böehringer».

2. Иммунологические методы (подсчет общепринятыми методиками общего количества лейкоцитов, абсолютного и относительного числа лимфоцитов и моноцитов в периферической крови; определение общих и «активных» Т-лимфоцн-тов в тесте спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана — Е-РОК, B-лимфоцитов по числу Е-РОК с эритроцитами мыши, О-лимфоцнтов — по методам Р. В. Петрова и соавт., 1984; Jondal е. а., 1972; Gupta, 1975; исследование субпопуляций Т-лимфоцитов — определение теофиллинрези-стептных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов по методу Р. В. Петрова и соавт., 1984; исследование спектра иммуноглобулинов сыворотки крови классов A, G, М методом радиальной иммунодиффузии).

3. Иммуногенетнческий метод — типированис антигенов системы HIA с помощью микролимфоцитотоксического теста Terasaki в модификации Dausset и 10. М. Зарецкой (1983). О концентрации растворимых антигенов судили по максимальному титру исследуемой сыворотки, приводящему к 50%-ному ингибированию лимфоцитотоксичсского теста. Эти исследования были выполнены к. м. н. Т. Г. Подгорной.

Экологическая обстановка в регионе оценивалась комплексно, исходя из проведенных совместно с областной санитарно-эпидемиологической станцией исследований в рамках региональной программы «ЭКОЛОГИЯ-2005», результаты которой опубликованы в открытой печати (Б. Я. Резник и соавт., 1991).

Изучалось:

— загрязнение атмосферного воздуха путем определения содержания в нем пыли, сажи, окиси углерода и азота, двуокиси серы и азота, сероводорода, фенола, фтористого водорода и аэрозоля фторидов, сернистого ангидрида, формальдегида (М. Е. Берлянд, Г. И. Сидоренко, 1979);

— состояние водных источников и питьевой воды (жесткость, сухой остаток, нитраты, сероводород, ядохимикаты)

— по ГОСТу 2761-84, а также по методам А. П. Шицковой и соавг., 1990;

— зарязнение почвы и продуктов питания ядохимикатами и пестицидами (определение ДДТ и его метаболитов и др.) — газожидкостной хроматографией и хроматографией в тонком слое (М. А. Клисенко и соавт., 1977);

— радиационная обстановка путем определения радио-нуклидного состава аэрозолей методом отбора проб воздуха вентиляционной установкой, радионуклидов в пищевых продуктах и объектах внешней среды, а также путем слежения за распространением и плотностью локальных выпадений.

При этом необходимо отметить, что отбор и анализ проб воздуха и воды для санитарно-гигиенических исследований проводился на основе современных методических подходов и математических моделей, разработанных В. К.. Тихомировым н соавт.

Социально-демографические процессы в изучаемом регионе анализировались путем определения общей численности населения, включая детское, показателя МС и ее структуры.

Анализ брачной структуры был проведен на основании изучения брачных свидетельств Бюро ЗАГС г. Одессы и касался 14 452 супружеских пар (1987—91 гг.). Все браки классифицировались по двум параметрам: по национальности и по месту' рождения супругов. По первому признаку браки подразделялись на однонациональные, межнациональные п межрасовые.

Количественная оценка показателя брачной ассортатий-ности определялась по индексу национальной эндогамии, вычисляемому по формуле (Е. У. Куандыков, 1990): индекс нациопалыю11_количсство однонациональных браков эндогамии общее число браков

Вероятность (теоретическая) заключения однонациональных браков определялась по формуле (Н. Г1. Бочков н

ХУ

соавт., 1984): Уе =-5—

гг

где X — количество мужчин, У — количество женщин одной национальности, п — общее число браков в выборке. Достоверность различий между ожидаемой (Уе) и наблюдаемой (Уо) частотами однонациональных браков оценена нами методом интервального оценивания. Достоверный интервал при 5%-ном уровне значимости вычисляли по формуле (Г. Крамер, 1975):

д - 1 о___ N ,)2/у X2 -|/-у^ТЗуо) >~ N

где N — число однонациональных браков в выборке, к — нормированное отклонение при 5% уровне значимости.

Когда Ус совпадает со значением X , то имеет место ьанмпкенып характер популяции, при больших или меньших значениях — отмечается положительная или отрицательная брачная ассортативность по национальному признаку. Количественная оценка данного показателя (Н) расчитывается по формуле:

Н=

Уе

При Н=1 имеет место панмиксня, при Н<1 и при Н>1 ¿аблюдается соответственно отрицательная или положительная брачная ассортативность по национальному признаку.

Коэффициент демографической миграции определялся !.ак отношение числа мигрантов к общему числу лиц в вы-5орке:

Коэффициент _число мигрантов_

демографической миграции общее число лиц в выборке

Коэффициент инбридинга определялся изонимным мето-10м (А. А. Ревазов, 1985):

р= 4- Б^-Б™

где Siî — частота фамилий у женщин, Sim — частота фамилий у мужчин.

Клинический анализ роли врожденных пороков в патологии госпитализированных детей был проведен на основании изучения 9068 историй болезни: 4023 — в отделениях для раннего возраста, 5045 — в специализированных отделениях клиники.

Массовый ультразвуковой скрининг был проведен на базе детской областной поликлиники и касался 10 396 детей различного возраста, включая новорожденных.

В женских консультациях г. Одессы были проанализированы материалы безвыборочного обследования 14 318 женщин, включающего состояние их здоровья, акушерский анамнез и течение беременности; у 760 женщин, родивших детей без ВПР, было проведено изучение факторов риска и их количественная оценка на основе данных интервьюирования согласно разработанной нами анкете.

При выполнении настоящей работы был проведен также анализ секционных материалов 8018 аутопсий в детской областной объединенной прозектуре г. Одессы за период 197^ —1990 гг. Оценка иммунного статуса умерших детей прово лилась путем взвешивания тимуса и селезенки с последую щим вычислением коэффициента относительной массы орга нов. Изучалось также гистологическое строение тимуса i обычном световом микроскопе при окраске по Романовско му-Гимзе и увеличении Х100—200.

При статистической обработке полученных результато: нами проводились расчеты следующих коэффициентов.

Коэффициент риска (КР) по формированию ВПР (В. Е Двойрин, 1985):

КР=

А БХВ

где А и В — соответственно число случаев ВПР, подвержен ных и не подверженных действию факторов риска; Б и Г -число случаев без ВПР, подверженных и не подверженны действию факторов риска.

Коэффициент степени относительного риска (R) дл KlA-маркеров (Т. Г. Подгорная, 1985):

Fp (1-Fk) к Fk(l—Fp)

где R — степень относительного риска; Fp — частота выявления антигенов у больных; Fk — частота выявления антигенов в контроле.

Коэффициент относительной массы органов (И. Н. Воло-шук, 1983):

К= --Х100,

где К — коэффициент относительной массы органов, Л — масса исследуемого органа (тимуса, селезенки) В — масса тела исследуемого.

Статистическая обработка полученных цифровых материалов проводилась по методам, описанным в литературе (Г. Крамер, 1975; В. 10. Урбах, 1975; Е. В. Гублер, 1978). При обработке использовались ПЭВМ типа IBM PC/AT <WT-160» фирмы «VIDEOTON» (Венгрия), а также ЭКВМ МК-60. Достоверность различий оценивали с помощью критериев X2 и t.

Результаты исследований и их обсуждение. На предварительном этапе работы была дана краткая экологическая и социально-демографическая характеристика изучаемого Одесско-Причерноморского региона Украины. Установлено, что популяция промышленно развитого города этого региона характеризуется многонациональным составом, высоким уровнем миграционных процессов п межнациональных браков, положительной брачной ассортативностыо, ростом аут-бридинга. Все это приближает ее к панмиксной популяции и позволяет рассматривать население г. Одессы как типичную модель современной городской популяции.

Было выявлено, что степень загрязнения окружающей среды в изучаемом регионе неоднородная — как в промышленно развитом городе (экологический район А), так и в сельской местности (экологический район Б) имеются территории с высокой степенью загрязненности (экологические зоны А-2 и Б-2) и более благоприятные с точки зрения загрязненности внешней среды (экологические зоны А-1 и Б-1).

При изучении частоты и структуры пороков развития у новорожденных детей в условиях промышленно развитого города отмечены колебания общего уровня ВПР в отдельные годы от 8,3:1000 (1979 г.) до 23,2:1000 (1987 г.). При этом за последние 5 лет общая частота ВПР у новорожденных детей в среднем составила 19,1 + 1,32 на 1000 рождений. Этот показатель, как свидетельствуют данные литературы

(Б. В. Лавряшнн, 1985; Е. Н. Антипенко и соавт., 1990; Е. У. Куандыков, 1990), значительно выше, чем в таких городах Украины как Симферополь (7,7:1000), и Запорожье (11,5: 1000), но несколько ниже, чем в Мариуполе (20,2:1000), а также существенно выше аналогичного показателя в таких крупных промышленных центрах как Караганда (13,8:1000), Семипалатинск (13,3:1000) и Кемерово (17,3:1000), известных своим экологическим неблагополучием.

В структуре ВПР у новорожденных детей по нашим данным ведущей по частоте группой являются пороки опорно-двигательного аппарата (ОДА), затем следуют ВПС, далее — аномалии передней брюшной стенки и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Полученные нами данные приближаются к материалам других исследователей (Н. А. Тюрин и соавт., 1983; С. А. Булахова, 1985; И. В. Николаева, 1986).

У грудных детей в условиях промышленно развитого города общая частота ВПР составляет 39,0±9,7 на 1000. Такое увеличение частоты ВПР в грудном возрасте, по-видимому, объясняется лучшей выявляемостью пороков в данном возрастном периоде в связи с расширяющимися диагностическими возможностями.

Структура ВПР в грудном возрасте по сравнению с периодом новорожденное™ существенно изменяется: ведущими но частоте становятся аномалии передней брюшной стенки и ЖКТ, составляя 1/4 часть всех пороков развития в этом возрасте, затем следуют пороки ОДА и ВПС. Удельный вес аномалий центральной нервной системы (ЦНС) и особенно МВПР снижается. Следует отметить, что в структуре ВПР почти в полтора раза повышается удельный вес аномалий мочеполовой системы (МПС).

Важным фактором, на наш взгляд, изменения структуры ВПР в грудном возрасте является естественный элиминаци-онный процесс больных с тяжелыми формами пороков развития, таких как МВПР, критические ВПС, декомпенсиро-ванные аномалии ЦНС, атрезионные пороки ЖКТ, смертность при которых даже с использованием современных методов лечения, не говоря о той практике, когда отсутствует хирургическая коррекция дефектов, остается по данным отечественной и мировой литературы сравнительно высокой (Л. Д. Крымский и соавт., 1985; В. И. Бураковский, 1986; А. М. Воробьев, 1987; Киггеппе е. а., 1988; Ыоаск, 1988; ОвегЬаепэН е. а., 1989).

Общая частота ВПР у детей дошкольного и школьного возрастов в условиях промышлеино развитого города составляет соответственно 10,1 ±3,1 на 1000 и 9,2±2,5 на 1000 (р>0,1), а их структура, отражая меняющиеся соотношения танатогенных и нетанатогенных пороков в общем спектре врожденных аномалий существенно меняется — ведущими по частоте становятся аномалии МПС, составляя почти 1/3 всех пороков в этом возрастном периоде; аномалии ЦНС и МВПР встречаются редко.

Клинико-эпидемиологические исследования ВПР у детей в условиях сельской местности показали следующее. Общая частота пороков развития у новорожденных детей составляет 14,5±0,94 на 1000 рождений. В структуре ВПР также, как и у новорожденных в условиях промышлеино развитого города, 1-ое, 2-ое и 3-е места соответственно занимают пороки развития ОДА, сердечно-сосудистой системы (ССС) и МВПР. Вместе с тем, у новорожденных детей в условиях сельской местности большую роль в структуре аномалий играют пороки МПС и меньшую — ЦНС.

Общая частота ВПР у детей грудного возраста в условиях сельской местности составляет 16,7±2,1 на 1000, а структура их существенно не изменяется, за исключением снижения удельного веса ВГ1С и МВПР, что, по-видимому, обусловлено большей смертностью этого контингента больных в периоде новорожденное™ по сравненню с больными, имеющими аномалии ОДА, МПС, передней брюшной стенки и др.

Анализ базовых данных генетического мониторинга, проводимого в изучаемом регионе, показал следующее.

Общая частота и частота отдельных «модельных» форм пороков развития (анэнцефалия, спинномозговая грыжа, расщелина губы и/или нёба,полидактилия, редукционные порски конечностей; атрезня пищевода и/или трахеобронхналь-ный свищ, аноректальные атрезии, гипоспадня, болезнь Дауна, другие МВПР) у новорожденных детей в целом но всему региону наблюдения соответствуют данным, приводимым п отечественной и зарубежной литературе, но вместе с тем в условиях промышлеино развитого города и в сельской местности выявляется ряд как количественных, так и качественных отличий.

Общая частота ВПР у новорожденных детей в экологическом районе А составила 17,2:1000, в экологическом районе Б — 14,5:1000. Расчет критерия соответствия показал статистическую значимость различий этих величин (Х2=5,62;

р<0,05). Таким образом, общая частота пороков развития у новорожденных детей в условиях промышленно развитого города существенно выше, чем в сельской местности.

При сравнении данных о частоте «модельных» форм ВПР у новорожденных в экологических районах А и Б было получено, что среди изолированных и системных (ИиС) пороков статистически достоверные отличия частот аномалий касаются гипоспадии. Отличия частот остальных Иис ВПР среди «модельных» форм пороков статистически недостоверные и этот факт вполне объясним, если учесть, что все эти формы имеют мультифакториальную природу.

Обращает на себя внимание достоверно более высокая частота болезни Дауна в экологическом районе А по сравнению с экологическим районом Б. Учитывая, что 98% случаев этой хромосомной патологии обусловлено спорадическими мутациями (И. В. Лурье, 1984), можно предположить, что в условиях крупного промышленного центра по сравнению с сельской местностью мутационные процессы в популяции выражены более интенсивно. Здесь также следует отметить, что одни из важных показателей генетического мониторинга — перинатальная смертность — в экологическом районе А достоверно выше, чем в экорайоне Б (соответственно 16,2+0,34 и 11,9^0,29%о; р<0,01).

Анализ материалов базовых данных мониторинга ВПР на территориях экологического района А, отличающихся разным уровнем загрязнения атмосферного воздуха (экологические зоны А-1 и А-2), выявил существенные отличия. Показатель общей частоты ВПР и суммарная частота «модельных» форм пороков в экологически более загрязненной зоне А-2 достоверно выше, чем в экологически благоприятной зоне А-1. Отличия касаются и частоты пороков с высокой мутационной компонентой — множественных аномалий. Суммарная частота МВПР (4,4:1000) не только в 2,6 раза выше в экологической зоне А-2 по сравнению с экозоной А-1, но. и превосходит аналогичный показатель в других индустриальных центрах с общеизвестной высокой степенью загрязнения окружающей среды — в таких городах как Москва (2,3 1000), Мариуполь (4,2:1000), Запорожье (3,4:1000), Кемеро во (4,3:1000), Усть-Каменогорск (2,7:1000), Алма-Ата (3,1 1000) и в ряде других (Б. В. Лавряшин, 1985; И. В. Нико лаева, 1986; Е. Н. Антипенко и соавт., 1990; Е. У. Куанды ков, 1990).

Здесь также следует добавить, что уровень частоты хромосомных МВПР у новорожденных детей в экозоне А-2 также достоверно выше, чем в экозоне А-1.

У детей грудного возраста общая частота ВПР в экологических зонах А-1 и А-2 также существенно отличается и составляет соответственно 2,57±0,29 и 7,08+1,73 на 100 детей (р<0,05).

Один из основных показателен генетического мониторинга — уровень спонтанных абортов — в экологических зонах А-1 и А-2 также неодинаковый: на территориях с большей степенью загрязнения внешней среды этот показатель достоверно выше, чем на территориях с меньшей загрязненностью. При этом в экологической зоне А-2 удельный вес ранних выкидышей, в генезе которых мутационная компонента составляет свыше 50% (Н. П. Кулешов, 1979; М. В. Тнхо-ной, 1986; Hook, 1984; Tharapel, Wiiroy, 1985; Horn, 1990), в общей совокупности спонтанных абортов существенно выше, чем в экологической зоне А-1 — соответственно 82,3±0,40 и 78,2^0,81% (р<0,01).

Приведенные результаты анализа базовых данных генетического мониторинга убедительно свидетельствуют о неблагоприятных тенденциях мутационного процесса па территориях с высокой степенью загрязненности промышленпо развитого города.

В условиях сельской местности также выявлены существенные отличия мониторинга врожденных аномалий в зависимости от степени загрязнения окружающей среды. Так, в экологически более благоприятной зоне Б-1 общая частота ВПР и новорожденных детей более, чем в 1,5 раза ниже, чем i экологически неблагоприятной зоне Б-2 — соответственно 10,3:1000 и 18,5:1000 (Х2=31,7; р<0,001). Такая же закономерность отмечается и для показателя суммарной частоты «модельных» форм пороков, а также для показателя общей ;астоты МВПР.

У детей грудного возраста в условиях сельской местности шалогичная закономерность сохраняется и при этом уро-;ень перинатальной смертности в экологической зоне Б-2 вы-ле, чем в экозоне Б-1 (соответственно 13,08±0,54%о и 0,88±0,64°/оо (р<0,05).

Клинический анализ частоты и структуры ВПР среди азличных форм патологии детского возраста показал сле-ующее. В группе госпитализированных детей возраста пе-

рвого года жизни в общепедиатрические отделения детской областной больницы общая частота врожденных пороков составляет от 3,2% среди больных возраста 3—12 мес. до 15% среди больных возраста 1—3 мес., что почти на порядок выше общепопуляционной частоты ВПР при безвыборочном исследовании.

В структуре ВПР среди госпитализированных больных возраста первого года жизни ведущими по частоте были множественные пороки, ВПС, аномалии ЖКТ и ЦНС. При этом необходимо отметить, что приведенная структура ВПР у госпитализированных зависела от возраста: чем младше были дети, тем выше у них была частота танатогенных пороков — аномалий ЦНС, ССС, ЖКТ и множественных пороков.

В общей же структуре заболеваний, по поводу которых дети госпитализировались в клинику, врожденные пороки занимают 4-е место у новорожденных детей после перинатальных поражений ЦНС, гнойно-септических и врожденных легочных заболеваний и 3-е место у детей возраста 1—12 мес. после болезней органов дыхания и гнойно-септических процессов.

При клинической характеристике некоторых наиболее значимых групп пороков (сердечно-сосудистой, мочевой и дыхательной систем) были получены следующие данные.

В структуре ВПС по результатам проведенного нами у 197 детей грудного возраста клинико-инструментального обследования ведущее место по частоте занимают «септаль-ные» дефекты (межжелудочковой и межпредсердной перегородок) — суммарно более 40% больных с пороками сердечно-сосудистой системы. Второй по численности группой ВПС у детей грудного возраста являются так называемые пороки «синего» типа — тетрада, триада и пентада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, общий артериальный ствол и ряд других — всего более 20% больных ВПС. Оставшаяся группа пороков ССС (около 40% больных) объединяет в себя большое число разнообразных анатомических дефектов, имеющих различные клинические проявления, ветре чающиеся относительно редко каждый в отдельности и пред ставляющие определенные трудности для точной TonH4ecKoi диагностики. Сюда относятся такие пороки как коарктацш аорты, стенозы легочной артерии и устья аорты, аномалш Тауссиг-Бинга и Эбштейна, тотальный аномальный дреная

легочных вен, синдромы гипоплазии левого и правого желудочков и многие другие, более редко встречающиеся ВПС.

Исходя из того, что при врожденных пороках сердца одним из постоянных признаков является гнпоксемия, создающая условия для интенсификации процессов ПОЛ, которые могут обуславливать структурно-функциональные повреждения биомембран, была изучена роль этих процессов в патогенезе обменных нарушений у 21 больного с ВПС «синего» типа. Все больные поступали в клинику в тяжелом состоянии, общими симптомами были: выраженный цнанотиче-ский синдром, тахипноэ (41 ±4,2 в мин.), тахикардия (144± 5,9 в мин.), в крови — полицнтемия, сгущение (гематокрпт 0,55±0,11). Напряжение кислорода в крови и тканях снижено (соответственно 6,58±0,19 кПа и 4,36±0,16 кПа, что достоверно ниже, чем у здоровых детей, р<0,001). Содержание малонового диальдегида в крови повышается по сравнению с нормой почти в 1,5 раза и в среднем составляет 3,20±0,12 мкмоль/л (р<0,001). Активность СОД по сравнению со здоровыми детьми существенно понижена (р<0,005), что, по-видимому, следует рассматривать как один из возможных признаков истощения сложной многокомпонентной анткок-сидантной системы организма в условиях длительной гипоксии и активации ПОЛ, наблюдающихся у этой категории больных. На этом фоне происходят значительные изменения лкпидного спектра эритроцитов: снижается процентное содержание ненасыщенных жирных кислот, включая физиологически очень ьажную линолсвую (С« 2), а также ряда полпнеиасыщенных жирных кислот (С20 Сп 4), некоторых функционально важных фосфолиппдов (лецитина и фос-фатидилэтаноламипа), увеличение цитодетергентных продуктов — лизоформ, фосфолигшдов и т. д. В результате изменения пассивной К -проницаемости эритроцитарных мембран и уменьшения внутриэритроцитарпого содержания АТФ (290± 26,2 мкмоль/л, р<0,05) нарушается характер трансмембранного распределения одновалентных ионов: внутриэритроци-тарный уровень калия уменьшается до 75,6±5,4 ммоль/л (р<0,02), а натрия — увеличивается (25,3±1,8 ммоль/л, р <0,05).

Выявленные нами нарушения структурно-функционального состояния мембран эритроцитов, являющихся, как известно, универсальной моделью клеточных мембран (Са]с1о5, 1973), отражают, по-видимому, состояние их «уплотнения» в

условиях длительной активации ПОЛ, что делает их более «жесткими» и менее функционально «лабильными».

Представленные выше данные свидетельствуют о важном патогенетическом значении выявленных процессов в формировании клинико-метаболических нарушений у детей с тяжелыми формами ВПС, получившими в литературе название критические (В. И. Бураковский, В. В. Алекси-Месхишвили, 1986; Kelso е. а., 1973).

Выявленные нами особенности метаболизма являются обоснованием к дифференцированному использованию в лечебном комплексе критических ВПС лекарственных препаратов с антиоксидантным, мембранстабилизирующим действием. У 10 детей из этой группы больных в лечебном комплексе интенсивной терапии применялся обзидан (анаприлин) в суточной дозе 0,3—2,0 мг/кг в среднем в течение 12±0,6 дня. Как показали проведенные у этих больных через 10—15 дней повторные исследования изучаемых параметров, высокая клиническая эффективность бета-адреноблокаторов при данной патологии сочетается с их положительным влиянием на показатели ПОЛ и липидного спектра эритроцитов, а также на трансмембранное распределение ионов и внутриклеточные биоэнергетические процессы.

Ретроспективный анализ 4848 больных, находившихся в псфрологическом отделении нашей клиники, показал, что аномалии мочевой системы (AMC) в целом составляют 27,5±4,41% обследованных, а их структура была следующей: поликистоз почек отмечен у 0,9% больных, дистопия почек и и аномалии взаимоотношений — у 4,2%, нефроптоз — у 18,5%, различные варианты удвоений — у 11,8%, гидронефроз — у 7,8%, стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента — у 8,8%, другие виды суправезикальной урообструкции — у 9,7%, пузырно-мочеточниковый рефлюкс — 14,6%, инфраве-зикальная обструкция — у 22,5%, у 1,2% больных выявлена прочая врожденная патология мочевой системы. Причем клинически почти у 2/3 обследованных имела место та или иная форма уроинфекции (у 20,5% больных отмечались явления острого, а у 15,2% — хронического пиелонефрита, у 26,7% — инфекции мочевыводящих путей) и лишь у 4,1% обследованных AMC протекали латентно (у 33,5% — имелась изолированные изменения мочевого осадка).

Высокий удельный вес врожденных аномалий в уронеф-рологической патологии детского возраста послужил основа-

киём для проведения массовых обследований детей различного возраста, использующих со скринирующей целью ультразвуковое исследование. Всего было обследовано 10 396 детей в возрасте от рождения и до 15 лет в условиях детской областной поликлиники. Среди обследованных были как здоровые дети, так и больные с различными патологическими процессами, в том числе уронефрологического профиля. Специальный отбор детей не проводился, поэтому можно считать, что он был случайным.

Как показали наши исследования с использованием УЗ скрининга, «истинная» частота AMC у детей (1,83±0,20%) значительно выше, чем по клинико-эпидемиологическим наблюдениям, основывающимся исключительно на внешних проявлениях пороков без дополнительных методов обследования, которые приводятся в литературе — от 0,06—0,08% до 0,2—1% (Т. А. Кулакова, 1982; Н. А. Тюрин и соавт., 1983; В. И. Наумова и соавт., 1985). Выявленная нами возрастная структура AMC у детей такова, что наиболее высокая их частота, в отличие от данных, приводимых в литературе, наблюдается у новорожденных и грудных детей (2,27 —1,97%), более низкая — у детей школьного возраста. При этом информативность УЗ метода достаточно высокая — диагноз AMC при дальнейшем рентгенурологическом обследовании детей подтвердился в 96,4% случаев. Отмечено также, что почти у половины детей субъективные и клинические симптомы заболевания отсутствовали, у 1/3 обследованных выявлялись умеренные изменения в анализах мочи (лейко-цитурия, реже — протоинурия, микроэритроцнтурия транзи-торного характера) на фоне неярких дизурических симптомов. Все это свидетельствует, что при массовых обследованиях детей, использующих УЗ скрининг, доклиническая диагностика AMC отмечена почти у 2/3 больных, по данным нефрологической клиники — менее, чем у 1/3 обследованных.

Исходя из изложенных материалов, становится очевидной целесообразность внедрения метода УЗ исследований при массовых обследованиях (диспансеризации) детей, что требует соответствующего материального, технического и профессионального обеспечения. Перспективное планирование развития лечебно-профилактической помощи детям должно учитывать необходимость широкого внедрения метода УЗ исследования в педиатрическую практику.

При изучении врожденных пороков дыхательной системы у детей на большом клиническом материале показано, что, несмотря на сравнительно редкую частоту ВПР дыхательной системы (1 случай на 2495 детей), тяжесть их течения, сочетание этих пороков с аномалиями других органов и систем (у 41,5% больных), высокая летальность при данной патологии — все это свидетельствует о необходимости, во-первых, дальнейшего совершенствования методов ранней диагностики этой группы пороков, включая пренатальную, а, во-вторых — развитие специализированной хирургической помощи детям раннего возраста для эффективного лечения таких больных, их реабилитации и диспансерного наблюдения.

Клинико-патолого-анатомический анализ частоты, структуры и роли в танатогенезе у детей врожденных пороков развития был проведен нами за период 1974—1990 гг. и касался материалов аутопсий 2478 плодов (30,9% от общего числа аутопсий), 1727 умерших в возрасте до 1 мес. (21,5%), 3204 — в возрасте 1—12 мес. (40,0%), 609 — в возрасте старше 1-го года (7,6%).

Установлено, что в целом за весь период частота ВПР среди умерших детей составила 24,9±0,69%. Колебания этогс показателя в отдельные года были от 20,1 (1979 г.) до 28,0% (1987 г.). За последние 5 лет (1986—90 гг.) по сравнению с прежними годами (1974—1985 гг.) показатель общей часто ты ВПР среди умерших детей достоверно увеличился (р< 0,01).

В общей структуре ВПР по данным аутопсий ИиС пора жения составили 68,3±1,13%, множественные — 31,7±1,13% Причем в последние годы отмечена тенденция к увеличении удельного веса МВГ1Р в общем количестве аутопсий с 7,4°/ в 70-е годы до 8,6% во второй половине 80-х годов.

В структуре ИиС ВПР ведущими по частоте были поро ки ЦНС, ССС и ЖКТ, причем в последние годы на 1-ое ме сто в структуре вышли врожденные пороки сердца и сосу дов, а аномалии ЦНС переместились с 1-го на 3-е место.

Среди общего числа МВПР по данным аутопсий боле 1/3 случаев составляет хромосомная патология, главным ot разом, болезнь Дауна. При этом ее частота по отношению общему числу аутопсий за 17-летний период достоверно сш зилась (р<0,05). Видимо, это обстоятельство связано, вс первых, с уменьшившейся частотой рождения, а, во-вторы — с лучшей выживаемостью больных с указанным синдрс

мом, о чем свидетельств5'Ют также данные литературы (Н. П. Бочков, А. Н. Чеботарев, 1989; Baird, 1987; Clarke, 1988).

Следующей по частоте группой множественных аномалий среди умерших детей после хромосомной патологии являются неклассифицированные комплексы — 55,7% всех случаев, МВПР; на долю нехромосомных синдромов МВПР приходится около 10%. Указанные данные приближаются к результатам исследований Г. И. Лазюка и Е. Д. Черствого (1986).

Анализируя роль ВГ1Р в генезе мертворождений, а также среди умерших в перинатальном и неонатальном периодах, нами были получены данные о том, что в первой группе их удельный вес составляет 12,2%, во второй — 13,1—16,2%, в третьей — 25,5—29,2%, что также совпадает или приближается к данным отечественной и зарубежной литературы по этому вопросу (Т. Е. Ивановская и соавт., 1986; Oakley, 1986; Stein, 1987; Young е. а., 1987).

В целом же дети возраста 1-го года жизни среди умерших с пороками развития составляют 92,4%. При этом различные варианты ВПР в 77,5% случаев являются основным заболеванием в патологоанатомическом диагнозе.

Вместе с тем, одной из наиболее частых непосредственных причин смерти детей с ВПР являются интеркуррентные инфекционно-воспалительные процессы (ОРВИ, пневмония, сепсис и т. д.). Это обстоятельство послужило основанием для изучения морфо-функционального состояния иммунной системы у больных с врожденными аномалиями развития. Показатели иммунитета были изучены нами у 627 больных с различными формами ВПР ■— у 98 детей клинико-иммуно-логическими методами, у 529 — патолого-анатомическими.

Как показали проведенные нами исследования в клинических условиях, у детей с различными вариантами ВПР в целом по сравнению с контролем (практически здоровые дети того же возраста) отмечается следующее. Снижается абсолютное и относительное количество моноцитов в периферической крови на фоне некоторого повышения числа лейкоцитов, что может косвенно указывать на угнетение фагоцитарных реакций иммунитета. Общее содержание лимфоцитов у детей с ВПР не изменяется, однако существенно меняется их баланс: на фоне уменьшения числа Т- и О-лимфоцитов значительно возрастает число B-лимфоцитов. Происходит функциональная активация последних — содержание в сы-

воротке крови основных классов иммуноглобулинов (А, й и М) повышается. Вместе с тем, клеточные реакции иммунитета угнетены: снижается как хелперная функция Т-лимфо-цитов, так и соотношение теофиллинрезистентных к теофил-линчувствительным Т-лимфоцитам; число «активных» Т-лнм-фоцитов также уменьшено.

Анализируя изменения иммунитета в зависимости от формы ВПР, установлено, что наиболее выраженные изменения наблюдаются у детей с множественными пороками, особенно хромосомной этиологии — при синдромах Дауна, Эд-вгрдса, Патау. При этой патологии на фоне некоторого повышения общего числа лейкоцитов отмечается снижение как абсолютного и относительного числа моноцитов, так и лимфоцитов. Причем дисбаланс последних выражен резко: количество Т-лимфоцитов существенно уменьшено, угнетена их активность, снижена хелперная функция и повышена суп-рессорная со снижением коэффициента Ттр/Ттч<1. Угнетение фагоцитоза, о чем косвенно можно судить по снижению числа моноцитов и Т-клеточных реакций иммунитета, по-видимому, компенсируются у данной категории больных гипер-продукцпей антител: количество В-лимфоцитов у них значительно увеличено, а также повышено содержание в крови основных классов иммуноглобулинов (А, й и М). Все это свидетельствует об имеющейся у больных с хромосомными МВПР иммунологической недостаточности, которая клинически документировалась частыми интеркуррептными инфекциями в анамнезе этих детей.

При МВПР нехромосомной этиологии изменения показателей иммунитета носят разнонаправленный характер, что, по-видимому, обусловлено гетерогенностью данной группы патологии.

Среди больных с ИиС ВПР наиболее выраженные изменения показателей иммунитета отмечены при врожденных аномалиях ЦНС и при ВПС, связанные по всей вероятности у первой группы больных с нарушениями регулярных функций мозга в связи с анатомическими его дефектами, а у второй — с более частыми у данной категории больных респираторными инфекциями, особенно на фоне обогащения малого круга кровообращения.

При остальных вариантах ИиС ВПР существенных иммунологических сдвигов не отмечено.

При патолого-анатомическом исследовании органов иммунной системы получены следующие данные. Относительная

масса селезенки у детей с ВПР в целом была выше по сравнению с детьми без ВПР — соответственно 3,20±0,15 и 2,50± ±0,09% (р<0,01). Относительная масса тимуса — снижена: соответственно 1,61±0,15 и 3,82+0,12% (р<0,02). Причем это снижение было наиболее выражено при болезни Дауна и в меньшей степени у умерших с неклассифицированными комплексами пороков. При ИиС ВПР размеры тимуса мало отличались от таковых в контроле (р>0,1).

Анализ материалов гистологического строения тимуса показал, что по данным аутопсий у детей с ВПР иммунологическая недостаточность отмечается в 73,1 ±5,91% случаев (в контроле — 38,6±8,54%, р<0,05). Изменения в тимусе чаще наблюдались и были более выражены в группе умерших с МВПР (88,7±5,92%) и особенно при хромосомных синдромах (Дауна и т. д.); в группе с ИиС ВПР — в меньшей степени (57,5±3,42%). Агенезия тимуса (синдром Ди Джорджи) выявлена лишь в одном случае, гипоплазия тимуса наиболее часто встречалась при МВПР (30,5±7,14%), значительно реже при ИиС ВПР (11,5±1,19%) и весьма редко в контрольной группе (3,6±1,45%). Тимомегалия наиболее часто отмечалась при хромосомных синдромах. Из первичных форм иммунодефицита наиболее частая морфологическая форма — несвоевременная жировая трансформация, наиболее редкая — фолликулоподобные структуры. Атрофия тимуса наиболее часто встречалась при болезни Дауна. Изменения в тимусе у умерших больных контрольной группы в 87.1% случаев были адекватными тяжести и длительности патологического процесса, являющегося непосредственной причиной смерти (пневмонии, ОРВИ).

Проведенный сравнительный анализ клинических и секционных материалов по изучению состояния иммунной системы у детей с ВПР показал, что при большинстве вариантов врожденных аномалий у детей первого года жизни наблюдается морфо-функциональная иммунологическая недостаточность, что во многом определяет заболеваемость этого контингента детей интеркуррентной инфекцией, а также некоторыми инфекционно - воспалительными заболеваниями (сепсис, вентрикулиты и т. д.). Сравнительный анализ частоты и характера иммунологической недостаточности при разных вариантах пороков развития показал, что наиболее часто первичные формы иммунодефицита наблюдаются при множественных пороках, особенно хромосомной этиологии. Вместе с тем, иммунологическая недостаточность наблюдается так- ,

же н при некоторых системных ВПР (например, при аномалиях ЦНС). Полученные нами результаты исследований могут быть использованы в разработке дифференцированных подходов к назначению иммуномодулирующей терапии в комплексе лечения больных с ВПР.

С целью установления роли факторов риска в формировании и прогнозировании врожденных пороков у детей было проведено клинико-анамнестическое и генетическое исследование 708 безвыборочных случаев ВПР у детей (I группа) и 760 случаев рождения детей без ВПР (II группа), а также иммуногенетический анализ одних из наиболее распространенных и значимых пороков — сердечно-сосудистой и мочевой системы. В первой (основной) группе дети грудного возраста составляли абсолютное большинство — более 3/4. Близкой по возрастному составу были дети второй (контрольной) группы.

В результате клинико-инструментального и генетического обследования детей I группы получены следующие материалы. Около половины больных (46,5%) составили дети с множественными пороками, остальные (53,5%) — с изолированными и системными поражениями.

Среди множественных пороков наибольшее число случаев приходится на больных с синдромами хромосомной этиологии. Доминирующее положение здесь занимает болезнь Дауна (52,3%), затем по частоте следуют синдромы Патау (11,4%), Эдвардса (10,6%), Тернера (9,8%) и др. Полученные нами данные по характеристике множественных аномалий приближаются к материалам других исследователей (И. В. Лурье, 1984; К. М. Харабадзе, 1985).

Моногенные синдромы множественных аномалий по нашим данным составляют свыше 40% всех случаев нехромосомных синдромов, а по численности рецессивно наследуемые н доминантно наследуемые были примерно равными, что также соответствует результатам других исследователей (Г. И. Лазюк и соавт., 1983; Е. Ф. Давиденкова, И. В. Буто-мо, 1985), хотя в литературе имеются данные о значительном преобладании синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования (К. М. Харабадзе, 1985). Доля Х-сцепленных синдромов среди группы моногенных синдромов МВПР невелика (6,4%).

Обращает на себя внимание относительно больший, чем приводится в литературе удельный вес ненаследственных синдромов (10% всех МВПР), среди которых основная часть

принадлежит алкогольной и диабетической эмбриофетопатням (более половины общего числа ненаследственных синдромов).

В 21,3% случаев этиологию множественных пороков развития установить не удалось, что позволило характеризовать эти случаи как неклассифицированные комплексы, удельный вес которых в наших наблюдениях совпадает с данными литературы (Е. Ф. Давиденкова, И. В. Бутомо, 1985; Г. И. Ла-зюк, 1991) .

Среди изолированных и системных ВПР наиболее многочисленной была группа ВПС, затем — группа аномалий ОДА, передней брюшной стенки и ЖКТ, МПС, ЦНС и т. д. Спектр отдельных групп ИиС ВПР в целом отражал этот спектр в популяции. О структуре врожденных пороков сердца и сосудов было сказано выше. В разнообразной по локализации и по характеру поражения группе аномалий ОДА наибольшее количество случаев составили врожденный вывих бедра (около 1/3 всех ВПР этой группы), а также различные варианты костно-хрящевых дисплазий (12,8%); остальное составили другие формы поражения ОДА.

В группе аномалий передней брюшной стенки и ЖКТ половина случаев (32 из 64) составили разнообразные формы грыж (пупочные, паховые, белой линии живота, диафраг-мальные и др.), около 1/6 — атрезии ЖТК на разном уровне (пищевода, тонкого и толстого кишечника, аноректаль-ные), 17,2% случаев составили аномалии желчного пузыря и желчевыводящнх путей, 6,3% — пилоростеноз, остальное — прочие аномалии ЖКТ.

В группе врожденных пороков МПС 2/3 составили гени-тальные аномалии, 1/3 — урологические. Среди гениталь-ных аномалий ведущей по частоте является гппоспадия (30%), затем — крипторхизм (22,5%)- гипогенитализм (20%) и т. д., среди урологических — большинство составили патология почек (55%) — гипоплазия, поликистоз, кисты, удвоения и др. Патология мочевыводящих путей (мегауре-гер, гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и т. д.) :оставила 45%.

Спектр аномалий ЦНС был представлен врожденной чедроцефалией (44,7% всех пороков этой системы), микро-1ефалией (31,9%), спинномозговой грыжей различной лока-шзации (12,8%), редкими синдромами (Арнольда-Чнари, Хенди-Уолкера и др.), анэнцефалией и некоторыми другими юроками.

Остальные группы пороков органов и систем были представлены небольшим количеством наблюдений (34 случая, около 9% всех ИиС ВПР).

Анализ факторов риска в основной и контрольной группах проводился нами по специально разработанному алгоритму, включавшему сбор сведений о семейном анамнезе (генеалогии), возрасте и состоянии родителей, исходах предыдущих беременностей у матери и некоторые другие сведения. Обоснованием выбора указанных данных послужили рекомендации ВОЗ и ряда исследователей (JI. А. Савенко, 1975; Тератология, 1979; who, 1971).

Взаимосвязь формирования ВПР с фактором риска определялась вычислением коэффициента риска (КР) и при этом, чем больше или меньше единицы было его значение, тем теснее была положительная или отрицательная связь между частотой формирования порока развития и значимостью фактора риска по его развитию.

Средний возраст матерей (в годах), родивших детей с ВПР, был несколько выше, чем возраст матерей в контрольной группе — соответственно 27,5±0,35 и 25,4±0,28 (р<0,05). При этом матерей в возрасте до 20 лет в обеих группах было примерно одинаковое количество, а матерей в возрасте старше 35 лет было в 2,5 раза больше в основной группе по сравнению с контрольной. Наибольшее значение возраст матери имел при болезни Дауна и в среднем составлял 30,9± ±0,99 (в возрасте старше 35 лет было 30,4% матерей, в контрольной — 5,4%, р<0,001).

Сравнительный анализ возрастных характеристик отцов в 1 и 2 группах показал, что у детей с ВПР средний возраст отцов (в годах) статистически недостоверно превышал средний возраст отцов у детей без ВПР. При этом необходимо отметить, что средний возраст отцов у детей с МВПР ауто-сомно-доминантного типа наследования был достоверно выше среднего возраста отцов в контрольной группе и составлял 30,3±0,92 (в контроле — 27,7±0,82; р<0,05), что совпадает с данными других исследователей (Н. П. Бочков, А. Н. Че ботарев, 1989; Г. И. Лазюк, 1991).

При оценке социальных факторов обращено внимание н; то, что в основной группе чаще, чем в контрольной имел! место профессионально-производственные вредности (тексти льная пыль, вибрация, ядохимикаты, красители, соли тяже лых металлов, действие ионизирующего излучения — ИИ) -соответственно у 12,3 и 6,8% матерей, р<0,001. В групп

МВПР показатель профессионально-производственных вредностей был еще выше — 18,8%.

Среди других социальных факторов статистическую значимость имеет частота нерегистрированных браков, которая в основной группе была почти в 2 раза выше по сравнению с контрольной — 9,3% и 4,9% (X2 = 3,9; р<0,05).

Анализ данных о состоянии здоровья беременных женщин показал, что в целом экстрагенитальная патология отмечалась у 235 женщин основной группы (33,2%) и у 219 женщин контрольной группы (28,6%, р>0,1). Однако в 1 группе достоверно чаще встречались эндокринопатии и хронические воспалительные заболевания мочевой системы. Гинекологическая патология (аднекситы, кисты, фибромиомы, дисфункции яичников и т. д.) в целом также чаще встречались в 1 группе (33,7%), чем во 2-й (26,1%); X2 = 3,95; р<0,05).

Анализ данных об исходах предыдущих беременностей показал, что почти у половины женщин (46,5%), родивших детей с ВПР, в анамнезе отмечались искусственные аборты, тогда как в контроле этот показатель был значительно ниже (25,8%, Х2 = 6,7; р<0,01).

В основной группе при изучении семейного анамнеза чаще отмечалось предшествующее рождение детей с ВПР, а также случаи ранней детской смертности или мертворожде-ний. Особенно это касалось группы МВПР, где среди синдромов нехромосомной этиологии частота встречаемости сибсов с ВПР составляла 3,64% (по отношению к контрольной группе X2 = 9,31, р<0,002), а ранняя детская смертность — 10,4% (X2 = 56,3, р<0,0001).

Общая частота спонтанных абортов в акушерском анамнезе матерей 1 группы в полтора раза выше, чем в контроле и составляет соответственно 15,0% и 8,36 (X2 = 13,9, р< <0,001). Наиболее высокая частота спонтанных абортов в анамнезе — при множественных пороках (свыше 20%), причем этот показатель не только выше, чем в контроле (р<0,001), но и при ИиС ВПР (р<0,01). Значительнее всего эти различия касаются ранних спонтанных абортов, в генезе которых, как было отмечено выше, велика роль генетических факторов, также в группе множественных пороков.

Что касается частоты мертворождений, то хотя этот показатель и выше в основной группе, но различия с контрольной группой недостоверные (р>0,05).

При анализе частоты кровнородственных браков было установлено, что 1 группе она значительно выше, чем во 2-й (соответственно 0,74% и 0,13%). Особенно эти различия выражены при разных формах ВПР по этиологии. Так, при МВПР хромосомной этиологии мы не наблюдали кровнородственных браков, что вполне закономерно, если учесть спонтанный характер мутаций, лежащих в основе этой патологии. При нехромосомных синдромах МВПР, в этиологии которых наследственные факторы играют существенную роль, частота кровнородственных браков на порядок выше, чем в контроле — 2,08% (X2 = 11,3, р<0,001); коэффициент инбридинга со-составляет 5,632 • 10 При мультифакториальных ВПР частота кровнородственных браков (0,28%) достоверно не отличалась от таковой в популяции (X2 = 0,38, р>0,1), коэффициент инбридинга — 0,765 ■ 10"''.

Анализ частоты кровнородственных браков в зависимости от национальности показал, что наиболее высокий уровень коэффициента инбридинга наблюдается в семьях, представляющих малые этнические группы: в семьях болгарской (коэффициент инбридинга 12,514 • 10 Л р<0,001), еврейской (10,455 • 10 р<0,02) и молдавской национальностей (5,052 • • К)'4, р>0,05). Коэффициент инбридинга среди украинцев (1,101 • К)"') не превышал общепопуляционный (1,158- Ю-4 р>(),1).

Особенности течения беременности в 1 и во 2 группах были следующими.

Токсикоз 1 половины наблюдался в 3,5 раза чаще при беременности плодом с пороками развития, чем без них. Наиболее высокая частота токсикоза 1 половины беременности плодом с МВПР хромосомной этиологии (20,9%), среди изолированных и системных ВПР — при аномалиях ЦНС, достигая 20,1% (в контроле — 5,4%).

Токсикоз II половины беременности несколько чаще отмечался при беременности плодом с пороками развития, чем без них, но эти отличия недостоверные.

Основные различия 1 и 2 групп по частоте угрозы прерывания беременности касаются второго триместра, когда частота угрозы прерывания более чем в 4 раза выше при беременности плодом с пороками развития (в контроле — 1,04%, X2 = 16,9, рСО.001).

Частота инфекционных заболеваний в I половине беременности более чем в 3 раза выше в основной группе, чем в контрольной {соответственно 8,25% и 2,61%, X2 = 211, р<

<Ô,Ô001. Причем из всех форм ВПР этот показатель был выше всего в группе нехромосомных МВПР, а среди ИиС ВПР — при аномалиях ЦНС. Частота инфекционных заболеваний во II половине беременности была примерно одинаковой и в 1 и во 2 группах.

Такие состояния при беременности, как многоводие и ма-ловодие по данным нашего анализа оказались малоинформативными, составляя в основной группе соответственно 1,77 и 0,44%. Возможно,что это связано с тем, что информация по данному вопросу была получена путем интервьюирования женщин.

В основной группе своевременные роды отмечены у 515 женщин (75,8%), в контрольной — значительно выше (92,3%). Преждевременные роды в 1 группе наблюдались в 3,5 раза чаще, чем во 2-й (соответственно 21,8% и 6,3%, X2 = 64,3, р<0,0001). Частота рождения детей в сроке беременности после 41 нед. в целом для всей основной группы мало отличалась от контрольной — 2,36% и 1,45% (X2 = 1,62, р>0,1), но была значительно более высокой при хромосомных МВПР (3,88%, X2 = 3,7, р>0,05) и достоверно более высокой при нехромосомных синдромах множественных пороков (4,17%, Х2 = 5,79, р<0,02).

Из общего числа детей в основной группе преобладание числа мальчиков над числом девочек (1,394 : 1,0) было более выраженным, чем в контрольной группе (1,216: 1,0).

Средняя масса при рождении среди доношенных новорожденных мужского пола в основной группе составила 3228±27 г, в контрольной — достоверно выше (3477±26 г, р<0,001). Для доношенных новорожденных женского пола этот показатель составил соответственно 3165±31 г и 3287=ь ±32 г (р<0,05).

Среди недоношенных детей III—IV степень недоношенности в основной группе встречалась чаще, чем в контрольной — соответственно 19,2 и 16,0%.

С признаками внутриутробной гипотрофии родилось: в 1 группе 185 детей (27,2%), во 2-й — 49 детей (6,40%, X2 = 96,2 р<0,0001).

Проведенное нами вычисление величины коэффициента риска по формированию ВПР у детей как в целом для всей группы пороков, так и отдельно для множественных и ИиС поражений на основе изложенных выше материалов показало следующее.

Риск возникновения (формирования) пороков развития у плода (величина К.Р = 2 и выше) отмечается у женщин возраста старше 35 лет (2,7), у одиноких матерей (2,0), при воздействии на будущую мать профессионально-производственных вредностей, таких как ИИ (2,2), при кровнородственном браке (5,8), при самопроизвольных абортах в акушерском анамнезе матери (2,0), при наличии в семье живых (или умерших) детей (сибсов пробанда) с врожденными пороками (2,9), имевшая место в семейном анамнезе ранняя детская смертность и/или мертворождения (4,1), токсикоз 1 половины беременности (3,8), угроза ее прерывания во II триместре (4,7), а также инфекционные заболевания матери в I половине беременности (3,4).

Факторы, имеющие величину КР от 1 до 2-х, отнесены к группе относительного риска; имеющие величину КР от 2-х до 4-х — к группе повышенного риска; 4 и более — к высокой степени риска по формированию пороков развития у плода.

Анализируя значимость КР при различных вариантах врожденных аномалий, было установлено, что факторами относительного риска по формированию у плода множественных пороков являются: возраст матери моложе 20 лет (1,4), поздние спонтанные аборты в акушерском анамнезе матери (1,5).

Факторами повышенного риска по МВПР являются: возраст матери старше 35 лет (3,1), причем для хромосомных синдромов величина КР этого фактора достигает 6,2; профессионально-производственные вредности в виде действия на будущию мать ИИ (3,9), а также ядохимикатов, красителей и химических реактивов (2,04), ранние спонтанные аборты (2,4), сибсы с ВПР (3,7).

Факторами высокой степени риска по формированию МВПР являются: кровнородственные браки (9,7), ранняя детская смертность и/или мертворождения в семейном анамнезе (6,7), токсикоз I половины беременности (4,0), угроза ее прерывания во II триместре (5,4), инфекционные заболевания в I половине данной беременности (4,1).

Для формирования ИиС ВПР у плода факторами относительного риска являются: возраст матери моложе* 20 лет (1,03), возраст матери старше 35 лет (1,7), воздействие на будущую мать ядохимикатов, красителей и химических реактивов (1,2), ранняя детская смертность и/или мертворождения в семейном анамнезе (1,9); факторами повышен-

ного риска — кровнородственный брак (2,1). поздние спонтанные аборты (3,1), сибсы с ВПР (2,2), токсикоз I половине данной беременности (3,7), угроза ее прерывания во II триместре (3,9), инфекционные заболевания матери в I половине настоящей беременности (2,6). Факторы высокой степени риска для формирования ИиС ВПР у плода нами установлены не были.

Разработанный нами и представленный выше алгоритм может быть применен в практике женских консультаций и при медико-генетическом консультировании семей. Это должно, наряду с другими подходами, повысить эффективность мероприятий, направленных на предупреждение рождения детей с пороками развития в тех регионах и местностях, где массовый ультразвуковой скрининг по тем или иным причинам не проводится. Рассчитанная по данному алгоритму величина фактора (-ов) риска является основанием для целенаправленной пренатальной диагностики пороков у плода с последующим решением вопроса о необходимости прерывания беременности по медицинским показаниям. Такой подход к профилактике ВПР в настоящее время считается оправданным (А. М. Кулиев и соавт., 1988; Е. М. Лукьянова, 1990; Г. М. Савельева, 1990; М. А. Фукс, 1990).

Объективным фактором риска (предрасположенности), а значит и критерием прогнозирования развития заболеваний генетической природы, могут быть данные о характере Н1А-фенотипа (Terasaki е. а., 1970; Neuman е. а., 1982; Sobel, 1982).

Для проведения клинико-иммуногенетических исследований нами были выбраны две наиболее распространенные п значимые для педиатрической практики группы врожденных пороков: ВПС и AMC. Они играют существенную роль в заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности детей как раннего, так и более старшего возраста. Изложенные ниже материалы являются фрагментом совместных с к. м. н. Т. Г. Подгорной работ по данному вопросу (Т. Г. Подгорная и соавт., 1990; Б. Я. Резник и соавт. 1991).

Изучение распределения антигенов HLA при ВПС было осуществлено у 80 детей из 50 семей: у 45 больных с аномалиями развития сердца, у 30 — с аномалиями сосудов, у 5 — : врожденными кардиомиопатиями. HLA-типирование про-5едено также у родителей этих детей (50 супружеских пар), контрольную группу составили 100 семей, имеющих здоро-

вых детей (без ВПС) от беременностей и родов, протекав- j ших без осложнений.

Клинико-иммуногенетический анализ показал, что статистически достоверная связь антигенов HIA выявляется с септальными пороками (В35), с сосудистыми аномалиями (В15), с кардиомиопатиями (В7, В15 и В35).

Изучение распределения антигенов HLA при AMC было проведено у 100 детей с различными вариантами пороков мочевой системы (олигонефрония, поликистоз, удвоения лоханок и мочеточников, гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и пр.). Было проведено также Н1А-типирование 100 родительских пар этих больных. В качестве контроля исследовали лимфоциты 120 практически здоровых детей.

Было установлено, что при AMC с различными вариантами этих пороков коррелирует частота встречаемости таких антигенов системы HIA как А2, В12, В35 и В40.

Было также установлено, что одной из причин возникновения осложнений беременности, а значит и возможного развития аномалий у потомства, является выраженная совместимость супругов по антигенам системы HIA.

Полученные результаты имеют существенное значение для медико-генетического консультирования с целью возможного прогнозирования указанных видов врожденных аномалий у детей.

Таким образом, проведенный анализ результатов наших клинических наблюдений, лабораторно-инструментальных и генетических исследований позволяет сделать ряд выводов и практических рекомендаций, которые могут быть использованы в повседневной работе практического здравоохранения.

выводы

1. Клинические проявления врожденных пороков развития у детей весьма разнообразны, отличаются вариабельностью и сложностью диагностики, их общепопуляционная частота в Одесско-Причерноморском регионе Украины составляет 15,7 на 1000 новорожденных. Основными по частоте формами ВПР являются изолированные и системные поражения опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой, пищеварительной, центральной нервной и мочеполовой систем, а также множественные пороки развития.

2. Общая частота и структура ВПР в детском возрасте имеют определенные территориально-географические отличия. В условиях промышленно развитого города показатель частоты ВПР составляет 19,1± 1,32 на 1000 новорожденных, в сельской местности этот показатель достоверно ниже — 14,5±0,94 на 1000 новорожденных.

3. Сравнительный клинико-эпидемиологический анализ «модельных» форм пороков развития, как индикатора мутационного процесса, в разных экологических районах,' отличающихся между собой степенью загрязнения окружающей среды, показал различие их частот, что может быть связано с характером и интенсивностью загрязнения среды. Индикаторными признаками этого различия оказались: общая частота ВПР, суммарная частота «модельных» форм и множественных пороков развития.

. Достоверность клинического диагноза нозологической формы врожденного порока должна основываться на комплексном исследовании, включающем анализ фенотипичес-ких проявлений, данных генеалогического, инструментального и генетического обследования, включая кариотипиро-ванне. Для диагностики пороков внутренних органов (пороков сердца, мозга, мочевой системы и т. д.) должен использоваться ультразвуковой метод исследования, особенно на этапе ранней доклинической диагностики у новорожденных и детей возраста первых месяцев жизни.

5. Клинический и патолого-анатомический анализ роли врожденных пороков развития в патологии и танатогенезе детского возраста показал, что ВПР составляют от 3,2 до 15,1% среди госпитализированных в общепедиатрические отделения, а среди летальных исходов — 24,9±0,69%; среди причин мертворождений удельный вес ВПР составляет 12,2%, в перинатальной и неонатальной смертности — соответственно 13,1—16,2% и 25,5—29,2%. В целом же дети возраста до 1-го года среди умерших с пороками развития составляют абсолютное большинство — 92,4%, а в 77,5% случаев ВПР являются основным заболеванием в патолого-анатомическом диагнозе.

6. Врожденные пороки развития у детей характеризуются морфо-функциональными нарушениями в иммунной системе, что клинически проявляются высокой частотой интер-куррентных инфекций и другими инфекционно-воспалите-льными процессами (сепсисом и т. д.) у этого контингента больных, значительным вкладом инфекционной патологии в танатогенез летальных исходов ВПР, количественными и качественными изменениями показателей клеточного и гуморального иммунитета, морфо-гистологическими изменениями органов иммунной системы при патолого-анатомическом исследовании .Степень и глубина иммунологических нарушений зависит от вариантов врожденных аномалий — иммунологическая недостаточность чаще наблюдается при хромосомных и моногенных синдромах множественных пороков.

7. Клннико-эпидемиологическими исследованиями установлено, что одной из наиболее значимых форм ВПР является группа врожденных пороков сердца, частота которой составляет 3,1 : 1000 или 1 случай на 323 новорожденных, а среди изолированных и системных пороков развития у госпитализированных в общепедиатрические отделения — от 14 до 25 на 100 больных. Одним из ведущих звеньев патогенеза ВПС, протекающих с выраженным гипоксическим и цианотическим синдромом, является чрезмерная активация перекисного окисления липидов, которая приводит к структурно-функциональной дезинтеграции мембран, изменениям их проницаемости, нарушению трансмембранного распределения одновалентных ионов, истощению внутриклеточных запасов АТФ. Указанные нарушения метаболизма во многом определяют критическое течение указан-

ных пороков й требуют проведения мёр интенсивной терапии, учитывающих эти нарушения.

8. В прогнозировании пороков развития у плода и новорожденных существенное значение имеют: адекватная оценка состояния здоровья матери, а также данные клинико-гене-алогического исследования семей с врожденной и наследственной патологией, данные их иммуногенетического обследования. Математическими расчетами получены оценки степени значимости факторов риска по формированию ВПР для общей группы пороков, а также для множественных, изолированных и системных поражений. При иммуно-генетическом обследовании установлена связь ряда антигенов системы Н1А с врожденными пороками сердца и мочевой системы, а также риск выраженной совместимости супругов по этим антигенам, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании.

9. Установленные закономерности и клиническое значение комплексного подхода к обследованию больных, включающему ультразвуковые методы, определению иммунологического статуса, учету некоторых особенностей метаболизма при проведении интенсивной терапии больных с критическим течением пороков, обусловленным гипоксическим и цианотическим синдромами, а также адекватная оценка генеалогических, цитогенетических и иммуногенетических данных для прогнозирования ВПР у детей дают возможность научно обосновать новое направление в разработке мероприятий по диагностике, лечению, реабилитации и диспансерному наблюдению больных с указанной патологией. Эффективным методом оценки результативности проводимых профилактических мероприятий, направленных на предупреждение врожденных аномалий у детей, а также методом контроля за состоянием мутационного процесса в популяции является генетический мониторинг, включающий динамический анализ частоты ВПР, уровня спонтанных абортов и перинатальной смертности, проведение которого диктуется современной экологической обстановкой, загрязнением окружающей среды и необходимостью получать текущую информацию с целью быстрого проведения организационно-методических медицинских мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Система профилактических мероприятий, ранней доклинической диагностики, реабилитации и диспансерного наблюдения за больными с врожденными пороками развития должна включать:

1. Целенаправленный осмотр педиатрами и обследование детей с целью выявления врожденных аномалий.

2. Организацию и проведение текущей регистрации случаев рождения детей с пороками развития картой экстренного извещения, а также последующий анализ этих материалов, в том числе с использованием ЭВМ.

3. Осуществление массового скрининга новорожденных, и детей первых месяцев жизни, использующего ультразвуковые методы исследования, с целью ранней доклинической диагностики пороков внутренних органов.

4. Установление полного клинического диагноза ВПР на основе комплексного клинико-генеалогического, инструментального и цитогенетического обследования больных и применение для этой цели специальных дифференциально- диагностических программ, включая компьютерный анализ.

5. Применение в лечебном комплексе интенсивной терапии больных с критическим течением врожденных пороков сердца бета-адреноблокаторов (обзидана, анаприлина), повышающих ее эффективность,

6. Систематическое диспансерное наблюдение детей с ВПР на педиатрическом участке, в котором должны участвовать «узкие» специалисты (в обязательном порядке врач-психоневролог с первых месяцев жизни), с обеспечением лечебно-реабилитационных мероприятий, в том числе иммуно-модулирующей терапии.

7. Повышение эффективности медико-генетического консультирования, используя данные иммуно-генетического обследования, а также путем создания банка (банков) клини-ко-генетической информации о популяции того или иного региона с использованием ЭВМ.

8. Наряду с осуществлением массового УЗ скрининга беременных, выделение среди супружеских пар н беременных женщин групп риска по рождению детей с пороками развития, используя при этом коэффициенты значимости факторов риска, высокая величина которых является основанием для целенаправленной пренатальной диагностики пороков у плода. .

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патолого-анатомический анализ врожденных пороков развития у детей и их роль в танатогенезе//Арх. пат.— 1989. — № 3. — С. 55—57 (соавт.: Б. Я. Резник, М. Н. Кривенькая, С. Ф. Сирота).

2. Роль пневмоний и изменений иммунной системы в таиатогенезе у детей с врожденными пороками развития//УШ Всес. съезд патолого-ана-томов, Тбилиси, 17—20 отк. 1989 года: Тез. докл. — М., 1989.— С. 82—84 (соавт.: Б. Я. Резник, С. Ф. Сирота).

3. Характеристика врожденных пороков развития и их структуры у детей в возрастном аспекте//Пед1атр1я, акушерство 1 гшеколопя. — 1989. — № 6, —С. 11—12.

4. Врожденные пороки развития у детей на юге Украины//Врач. дело.

— 1989. —№ 12. — С. 74—76 (соавт.: Б. Я. Резник, М. Н. Кривенькая, С. Ф. Сирота).

5. К вопросу о распространенности врожденных пороков развития ЦСов. здравоохр.— 1990. — № 1. — С. 41—43 (соавт.: Б. Я. Резник).

6. Прогнозирование врожденных пороков сердца и сосудов на основе их иммуногенетической характеристики//Кардиология.— 1990, — №7.

— С. 80—82 (соавт.: Т. Г. Подгорная).

7. Эпидемиология врожденных пороков развития у детей//Деп. в НПО «Союзмединформ» 04.09.90 г. № Д-20382.

8. Распространенность и возрастная структура дисметаболических иефропатпй у детей по данным клинико-ультразвуковых исследований //Пед1атр!я, акушерство 1 гшеколопя,— 1990. — №6. — С. 11—12 (соавт.: Л. И. Дмитриева, О. Ю. Малютенко, С. Б. Никулова, Н. М. Корхова).

9. Частота аномалий мочевой системы у детей и их иммуиогенетнче-ская характеристика//Там же.— С. 30—31 (соавт..: Т. Г. Подгорная).

10. Иммуно-генетнческая характеристика врожденных пороков сердца и их прогнозирование с использованием системы ШН//Мед. генетика: республ. межвед. сб.— 1990. — Вып. 1, —С. 58—63 (соавт.: Т. Г. Подгорная, Н. М. Корхова, Л. Е. Каплина).

11. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе обменных нарушений у детей с врожденными пороками синего типа//Деп. в НПО «Союзмединформ» 19.04.90 № Д-19643 (соавт.: Б. Я- Резник, П. Н. Га-дюченко, А. Г. Майнова, Е. А. Петрашевич ,, С. Б. Никулова, Н. М. Корхова, Л, Е. Каплина).

12. Опыт применения ультразвуковых исследований для выявления пороков мочевой системы у детей при массовых обследованиях//Педиатрия.

— 1991. — № 5. —С. 84—88 (соавт.: О. Ю. Малютенко, С. А. Крестина, Л. И. Торбинская).

13. Сравнительные данные по загрязнению окружающей среды и мониторингу врожденных пороков развития у новорожденных//«Соврем. проблемы гигиены, экологии и охраны здоровья»: Тез. докл. ХП съезда гигиенистов Украины. — Киев, 1991.— С. 254—255 (соавт.: Б. Я. Резник, А. И. Сидячснко, М. Н. Кривенькая, А. Н. Кильдышова).

14. Экология и врожденные пороки развития//«Экология и здоровье матери и ребенка»: сб. науч. тр. — Одесса, 1991. — С. 20—22 (соавт.: Б. Я- Резник, М. Н. Кривенькая, А. Г. Майнова).

'5. Мониторинг врожденных пороков развития в южном регионе Уу раины//Там же. — С. 37—40.

16. Частота и структура врожденных пороков сердца у детей на современном этапе//ПеД1атр(я, акушерство 1 гшеколопя, — 1991.— № 3.— С. 3—5 (соавт.: Л. Е. Каллина, Г. И. Клих, С. А. Крестина).

17. Частота и клинико-генетическая характеристика аномалий органов мочевой системы у детей//Урол. и нефрол.— 1991. — №4. — С. 37—41 (соавг.: Б. Я. Резник, Т. Г. Подгорная, М. Н. Кривенькая, Б. Н. Гла-уберзон).

18. О распространенности врожденных пороков дыхательной системы у детей//Вопр. охр. мат. — 1991, — № 8. — С. 23—26.

19. Опыт организации регионального генетического мониторинга//Сов. здравоохр. — 1991. — № 9, —С. 32—35 (соавтр.: Б. Я- Резник, М. Н. Кривенькая).

20. Состояние эритроцитарных мембран у больных врожденными пороками сердца синего типа до и после лечения обзиданом//Кардиология,

— 1991,—№ 10.— С. 66—68.

21. Эпидемиология врожденных пороков развития центральной нервной системы у детей//Журн. невропат, и психиатр. — 1991. — № 11. — С. 15—17 (соавт.: Б. Я. Резник).

22. Значение цитогенетических исследований при проведении мониторинга врожденных пороков развития у детей//Матер. 2-ой Всес. конф, по цитогенетике человека. — М., 1991, —С. 70—71 (соавт.: Б. Я- Резник, А. Г. Майнова, Е. Д. Померанец, Г. Н. Шмелева).

23. Врожденные пороки развития у детей и загрязнение окружающей среды//Педиатрия.— 1991. —№ 12, —С. 37—41 (соавт.: Б. Я- Резник, М. Н. Кривенькая, В. Я. Прудкий, А. Н. Кильдышова, С. С. Мннервина).

24. Клинико-эпидемиологические исследования пороков развития центральной нервной системы у детей в оценке эффективности мероприятий по их предупреждению с помощью ультразвуковых исследований плода и генетического мониторннга//Педиатрия.— 1992. — № 1. — С. 10—14

25. Состояние иммунной системы у детей с врожденными пороками развития//Педиатрия. — 1992. — № 3, — С. 41—43.

Подп. к печ. 12.03.92 г., форм. бум. 60x84/16. Печ. л. — 3,0, усл.-печ. л. — 2,8; уч. изд. л. — 1,8. Зак. 1717. Тираж 100. Изд. «Чорн. ком.», пл. 50-летия СССР, 1.