Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эпидемиология врожденных пороков развития в г. Томске и формирование перспективного генетического регистра

На правах рукопкой

Крикунова Наталья Ильинична

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В Г.ТОМСКЕ И ФОРМИРОВАНИЕ ПРОСПЕКТИВНОГО ГЕНЕТИЧЕСКОГО РЕГИСТРА

14.00.09, - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1996 г.

Работа выполнена в лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: член-корреспондент РАМН

профессор В.П.Пузырев кандидат медицинских наук Л.П.Назаренко

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук профессор Г.П.Филиппов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук

профессор Л.П.Бушмелева кандидат медицинских наук В.Б.Салюков

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Медико-генетический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится 1990 г. в час

на заседании диссертационного совета Д 084.23.01. при Сибирском государственном медицинском университете (г.Томск-50, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной, библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (г.Томск, пр. Ленина, 107).

Автореферат разослан "_" _ 1996 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор

Э.И.Белобородова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время вопросы эпидемиологии врожденных пороков развития (ВПР) приобрели большое значение в связи с увеличением удельного веса ВПР среди причин перинатальной смертности, детской заболеваемости и инвалидности. В Российской Федерации имеет место рост (более чем на 25X) интенсивных показателей смертности младенцев от врожденных пороков развития (с 30,8%, в' '1970 г. до 38,6%. в 1992 г.) [Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1992 г.].

Актуальность эпидемиологического исследовакия врожденных пороков развития особенно возросла на фоне социальных катаклизмов, когда роль социально-экономического фактора оказывает мощное влияние -на здоровье матери и развивающуюся беременность, а риск рождения ребенка с ВПР повышается.

Негативные изменения в среде обитания человека, накопление синтетических химических веществ в окружающей среде, около 10% которых показывает мутагенную активность, опасность ионизирующих излучений позволяют говорить о давлении мутаций как факторе, участвующем в динамике генофондов популяций человека СВ.П.Пузы-рев, 1994]. Определение "базовых" частот наиболее распространенных форм врожденных пороков развития и внесение этих данных в регистр семей с ВПР, как систему реагирования на динамику генетического груза популяций, позволит решать значительную часть медико-генетических задач.

Профилактическое направление в проблеме врожденных аномалий развития основано на всестороннем изучении структуры и эпидемиологии этой тяжелой формы перинатальной патологии. Формирование базы данных в регистре ВПР, определение популяционных частот для каждой нозологической формы создает предпосылки использования полученных данных не только для прогноза потомства при медико-генетическом консультировании, но также и в мониторинге окружающей среды. .

Расселенное на обширных территориях, население Сибири и Дальнего Востока лишь недавно стало объектом внимания специалистов в области медицинской генетики. Эпидемиологические исследования ВПР в Томской области не проводились, их нозологическая структура среди городского и сельского населения не изучалась, сведения о.семьях с врожденными пороками развития требуют обобщения. В то же время изучение региональных особенностей распространенности ВПР и их структуры является необходимым условием для предполагаемой диспансеризации семей с ВПР и оказания им квалифи-

- «с -

дарованной медико-генетической помощи. Эти мероприятия являются важным звеном в снижении детской смертности от врожденных пороков развития в области.

Дель и задачи работы. Цель работы - провести эпидемиологическое исследование врожденных пороков развития в г.Томске и заложить основы для проспективного генетического регистра наследственной и врожденной патологии.

Основные задачи работы:

1. Изучить распространение врожденных пороков развития в г.Томске за-четырнадцатилетний период по архивным материалам родовспомогательных учреждений и прозекторской службы г. Томска.

2. Провести анализ текущей регистрации врожденных пороков развития, введенной в практическое здравоохранение Томской облас--ти с 1984 года.

3. Изучить спектр врожденных пороков развития среди новорожденных г.Томска.

4. Оценить динамику популяционной частоты выявленных нозологических форм врожденных пороков развития.

5. Создать компьютеризированный регистр врожденных пороков.

Научная новизна. Впервые в ходе ретро- и проспективного эпидемиологического исследования и медико-генетического коксультиро-' вания семей, в которых рождались дети с наследственной и врожденной патологией, изучена структура!ВПР, зарегистрированных в г. , Томске за 14-летний период (1979 - 1992 г.г.). Изучены особенное-, ти динамики суммарной частоты ВПР за исследуемый период. Проанализировано изменение спектра врожденных пороков ралвития в зависимости от статистически значимого изменения суммарной частоты ВПР, регистрируемой в отдельные годы. Изучена структурами динамика частоты изолированных и системных пороков развития. Определена лопуляшюнная частота кавдой нозологической формы, входящей в эту группу.

' Изучена структура множественных врожденных пороков развития (МЗПР). Определена частота МВПР, относящихся к группе "сторожевых" фенотипов. Проведен анализ динамики частоты генетического груза, обусловленного хромосомными болезнями, моногенными синдромами с аутосомно-доминантным типом наследования "спонтанно" или впервые проявившихся в семьях и зарегистрированных как вновь возникшие мутации.

Проанализирована детская смертность от врожденных пороков развития в динамике. Изучено изменение спектра вроздешшх пороков развития с летальным исходом в зависимости от возраста гибели родившихся.

Б связи с проведенными исследованиями была создана компьютерная программа, которая позволяет регистрировать, хранить и проводить предварительную статистическую обработку данных.

Научно-практическая значимость. Сформирована база данных компьютеризированного регистра врожденных пороков развития, в которую внесена информация о более 2,5 тыс. семей с врожденными пороками развития. Эти данные послужат основой для проведения в институте медицинской генетики ГНИ СО РАМН фундаментальных исследований наследственной патологии.

Б результате проведенного исследования сформирован поток семей с ВПР для диспансерного наблюдения. Клинико-лабораторные данные на Сольных с наследственными болезнями и врожденными пороками развития могут быть внесены в Томский генетический' регистр, что создает основу для дальнейшего проспективного генетического консультирования .

Накопление семейной информации по унифицированной схеме и сведений об ассоциации врожденны*-, пороков развития с возможными мутагенными факторами позволит оценить роль наследственности и внешнесредовых агентов в формировании врожденной патологии в этих семьях, прогнозировать потомство и дать соответствующие рекомендации.

"Базовые" частоты врожденных пороков развития., полученные в результате настоящего исследования, используются при медико-генетическом мониторинге населения в г.Томска.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях научного■общества акушеров-гинекологов и. педиатров г.Томск (апрель 1990, март 1991 г.г.), на всесоюзной конференции "Комплексные гигиенические исследования в районах Интенсивного освоения", Новокузнецк (1891), на И итоговой конференции НИИ медицинской генетики ТНД АМН СССР, Томск (1992), на совместной сессии Общего собрания СО■ РАМН и ОГМЭ РАМН, Томск (1992 г.), на I Российском съезде медицинских генетиков, Москва (1994), на региональной научно-практической конференции: "Экология и дети Сибири", Томск (1995), на межлабораторном семинаре НИИ

медицинской генетики ТНЦ РАМН, Томск (1995).

ВнедЕения. Результаты проведенных исследований внедрены в повседневную практику работы врача-генетика и используются при проведении медико-генетического консультирования в Генетической клинике НИИ МГ ТНЦ СО РАМН. Сведения, накопленные в Томском регистре врожденных пороков развития используются для уточнения диагноза и прогноза потомства в семьях с ВПР. Данные проведенного эпидемиологического исследования используются для осуществления федеральной президентской программы "Дети России", федеральной программы "Лети-инвалиды".

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

2бъем_и. структура^диссертгшшДиссертация изложена на 157 страницах машинописи, включает об таблиц, 1 рисунок. Структура диссертации соответствует общепринятой и представлена введением, обзором литературы, описанием методов исследования, пятью главами собственных исследований, заключением, выводами, практическими рекомендациями, списком использованной литературы. Список литературы включает 213 источников, из них 147 отечественных и бб зарубежных .

Положения,, выносимые на защиту

1. Частота ВПР среди новорожденных г.Томска находится на пределе средних величин, известных для всей территории России и не имеет четко выраженного временного тренда.

2. Достоверный рост или снижение частоты врожденных пороков развития определяется увеличением или, соответственно, снижением частоты ВПР по всем системам органов. Практически не изменяется частота пороков развития дыхательной, эндокринной системы, пороков кожи и ее придатков.

3. Статистически значимое снижение частоты МВПР среди новорожденных г.Томска сопровождается изменением их спектра; отмечается уменьшение числа летальных форм МВПР и пороков развития, вызывающих функциональные нарушения органов.

4. Около 25% ВПР, выявленных среди новорожденных г.Томска, элиминирует в раннем детском возрасте. Большая их -часть (70%) сохраняется в популяции и позволяет более полно оценить вклад хромосомных и менделируюших болезней в структуру и величину генетического, груза.

5. Мониторинг на основе анализа динамики частоты ВПР в

14-летнем промежутке времени среди населения г.Томска заложил основу генетическому регистру, текущая работа с которым в последующие годы позволит .использовать его в диагностических генети-ко-консультативных и экологических целях.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследовании использован эпидемиологический подход, который включал ретроспективный учет ВПР по архивным материалам родовспомогательных учреждений и прозекторской службы г.Томска за период с 1979 по 1983 г.г., материал текущей регистрации за период с 1984 по 1992 г.г..

Проанализирована медицинская документация (истории развития новорожденных и протоколы вскрытий) 114043 родов.

Анализ детской смертности проводился по материалам прозектур г.Томска (протоколы вскрытий детей, родившихся в 1979-1992 г.г. и умерших в возрасте от 0 - 15 лет). Проанализировано 3047 протоколов патологоанатомического вскрытия. Проводилось медико-генетическое консультирование семей с ВПР, выявленных в ходе настоящего исследования. С целью уточнения диагноза использовали клинико-ге-неалогический, цитогенетический методы исследования, а также данные патологоанатомического вскрытия. Для верификации синдромов использовали диагностические системы POSSUM и лондонскую Сазу данных LDDB. Сведения о семье, имеющей ребенка с ВПР, вносили в электронную генетическую карту проспективного генетического регистра ВПР, созданного в ходе настоящего исследования. Программа этого регистра написана в соответствии с задачами проведенного эпидемиологического исследования.

Для систематизации выявленной патологии была использована наиболее распространенная классификация изолированных и системных пороков раввития, в осноэу которой положен анатомо-физиологический принцип деления тела человека на системы органов. Именно по такому принципу построена классификация ВОЗ, рекомендованная для учета болезней и причин смерти, принятая XXIX Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1975 г. и дополненная в 1989 г.

Все ВПР были распределены по системам органов согласно указанной выше классификации и внесены в компьютеризированную базу проспективного генетического регистра. Номер системы органов является кодом и используется в поиске диагноза.

. Статистическую обработку материала проводили по периоду исследования (год рождения), по коду системы органов, по конкретному диагнозу, по песту жительства. Использовали различные комбинации поиска в соответствии с задачами исследования. Полученные данные были статистически обработаны при помощи общепринятых методов: подсчет среднеквадратичного отклонения, ошибки средней,"определения X2-критерия Пирсона. Временной тренд анализировали путем проверки значимости регрессионных коэффициентов "в" в уравнении вида: х = а + Ы Сгде I-время) й коэффициентов корреляции переменных х (частота ВПР) и времени I.

РЕЗУЛЬТАТЫ Я ОБСУЖДЕНИЕ

частоты врожденных пороков развития в г.Томске за четырнадцатилетний период: Анализ 114043 родов показал, что пороки развития имелись у ;:591 ребенка, что составило 2,1"% от числа всех новорожденных. Анализ динамики частоты ВПР за '14-летний период показал статистически значимые изменения. Достоверное увеличение частоты ВПР от средней (Р < 0,05) зарегистрировано в 1981, 1935, 1937 годах, что составило 28,44; 23,72; 30,21 на 1000 новорожденных соответственно. В 1979, 1983, 19В9, 1990 годах зарегистрирована достоверно низкая частота ВПР (14,49; 19,08; 13,90; 18,09 на 1000 новорожденных соответственно) Гтабл. 1).

В 1981 году достоверно возросла частота врожденных пороков' развития центральной нервной системы и органов чуеств, пороков лица и шеи, пороков костно-мыаечной системы. По остальным системам органов частота пороков развития достоверно не отличалась от среднегодовой. В 1985 году зарегистрировано достоверное увеличение частоты врожденных пороков развития половых органов, и множественных ВПР, в этом .году также отмечено снижение частоты пороков развития желудочно - кишечного тракта. В 1937 году (год максимального всплеска частоты ВПР) зарегистрировано достоверное увеличение частоты врожденных пороков развития относительно среднегодовой (Р < 0,05) по следующим системам органов: возросли пороки органов пищеварения, пороки мочевой системы и множественные врожденные пороки развития. Достоверно возросла частота отдельных нозологических форм: спино-мозговой грьии, косолапости и синдактилии. гипоспалии и водянки яичек. При этом, в 1987 году досто-

Таблица 1.

Частота ВПР у новорожденных г.Томска в 1979 - 1992 г.г. (1 на 1000 ).

Год I II • III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Всего

1979 0,76* 1,65 2,54 0,13 0,76 2,16* 0,64 1,65 - 0,51 0,76 0,38 2,54* 0,89 14,49*

1980 1,87 4,12* 2,87 0,12 2,12* 3,12* 0,50 2,12 0,12 0,12 1,12* 0,63 5,74 2.12 24,22

1981 4,30* 3,43* 3,17 0,13 1,27 6,60* 1,40 1,52 0,12 0,38 0,76 0,51 4,70 0,76* 28,44*

1982 3,23* 3,02* 4,31 0,11 1,51 3,45 1,50 0,43* 0,11 0,32 0,32 0,43 4,85 1,29 23,62

1983 2,28 1,76 1.97* 0,10 1,55 2.90* 0,93 1,51 - 0,21 0,73 0,93 5,80 2,18 19,68*

1984 1.51 1.94 3,67 0,22 1,51 6,25* 1,08 0,97 0,11 0,11 0,11 0,32 5,93 1,51 23,72

1985 2,09 2,21 3,97 0,22 0,44* 5,96 1,21 2,76* - 0,22 0,22 0,99 6,84 2,43 27,13*

1986 2,89 1,49 '3,96 0.21 1.07* 5,14 - 2,57* 0,11 0,21 0,21 0,42 6,10 1,93 24,40

1987 1.87 1,76 4,10 0,35 1,99* 6,09 2,10* 1,76 0,12 0,12 0,47 0,81 8,67* 2,93* 30,21*

1988 1,91 2,15 4,65* 0,12 0,84 5,01 1,07 0,83 - - 0,36 0,48 6,80 2,74* 24,22

1989 1.54, 0,64* 2,70 0,26 0,26* 1,80* 0,12 1,67 0,26 0,39 0,64 0,77 2,83 0,90 13,90*

1990 1,93 1,55 2,58 0,39 3,65 4,78 1,42 3,88* 0,13 0,39 - 1,29 2,58 1,03 18,09*

1991 1,81 1.15 1,15* 0,33 1,64 8,21* 0,15* 1,97 - - - 0,83 2,30 1.15 20,52

1992 1,37 1,16 1,16* 0,19 •0,77 6,78* 1,74 0,58 - 0,19 2,51* 2,52* 4,65 2,13 23,63

Всего 2,14 2,04 3,17 0,19 1,18 4,77 1,04 1,42 0,08 0,23 0,53 0,74 5,16 1.72 22,72

Примечание: * - Р < 0,05 (относительно среднегодовой частоты ВПР) I - Пороки ЦНС и органов чувств. II - Пороки лица и шеи. III - Пороки сердечно-сосудистои системы. IV - Пороки органов дыхания. V - Пороки органов пищеварения. VI - Пороки костно-мышечной системы. VII - Пороки мочевой системы. VIII - Пороки половых органов. IX - Пороки эндокринной системы. X - Пороки кожи и ее придатков. XI - Пороки последа. XII - Прочие пороки. XIII - Множественные врожденные пороки развития. XIV - Синдром Дауна.

верного изменения частоты В11Р в сторону снижения по системам органов или отдельным нозологическим формам не отмечено. В 1979 году зарегистрировано достоверное снижение частоты пороков развития центральной нервной системы, костно-мышечной системы и множественных пороков развития. Снижение частоты ВПР в 1983 году отмечено за счет достоверного снижения частоты врожденных пороков сердечно-сосудистой системы, костно-мышечной системы. В 1989 году снижение частоты ВПР было обусловлено значимым снижением частоты пороков развития лица и шеи, пороков органов пищеварения, пороков развития костно-мышечной системы, пороков развития мочевой системы, множественных врожденных пороков развития. Достоверное снижение частоты ВПР в 1990 году отмечено за счет пороков развития половых органов и множественных ВПР (табл. 1).

Широко варьирует частота пороков развития центральной нервной системы и органов чувств Сот 0,76 до 4,30 на 1000 новорожденных), пороков лица и шеи (от 0,64 до 4,12 на 1000 новорожденных), пороков сердечно-сосудистой системы (от 1,15 до 4,65 на 1000 новорожденных), пороков органов пищеварения (от 0,26 до 2,12 на 1000 новорожденных), пороков костно-мышечной системы (от 1,8 до 8,21 на 1000 новорожденных) (табл. 1).

Несколько меньше варьирует частота пороков развития мочевой системы (от 0,16 до 0,63 на 1000 новорожденных), половых органов (от 1,31 до 3,39 на 1000 новорожденных), пороков кожи и ее придатков (от 0,16 до 0,39 на 1000 новорожденных) (табл. 1).

Практически не изменяется частота пороков развития дыхатель- • ной, эндокринной системы, пороков кожи и ее придатков, что возможно связано с низкой выявляемостыо этих пороков развития в раннем детском возрасте.

На протяжении длительного периода времени не изменялась частота пороков последа, но в 1992 году зарегистрировано достоверное увеличение пороков развития в этой группе за счет увеличения числа эмбриональных грыж. В этом же 1992 году достоверно возросла частота пороков развития отнесенных в группу прочих. Здесь зафиксировано увеличение абсолютного числа клстозных и опухолевидных с?Зразований (табл. 1).

Определены популяционные частоты изолированных и системных ферм врожденных пороков развития: частота пороков развития центральной нервной системы и органов чувств составляет 2,14 на.1000

новорожденных и максимальные ее значения зарегистрированы в 1981 и 1982 годах (4,30 и 3,23 на 1000 соответственно), а минимальное - в 1979 году (0,76 на 1000). Частота пороков развития лица и шеи составляет 2,04 на 1000 новорожденных и достоверное ее увеличение зарегистрировано в 1980, 1981, 1982 годах (4,12; 3,43;- 3,02 на 1000 соответственно), а достоверное снижение - в 1989 году (0,б"4 на 1000). Увеличение частоты врожденных пороков сердца зарегистрировано 1988 году (4,65 на 1000) и в среднем составляет 3,17 на 1000 новорожденных, а снижение - в 1983, 1991, 1992 годах (1,97; 1.15; 1,16 на 1000 соответственно). Частота врожденных пороков развития органов дыхания составляет 0,19 на 1000 новорожденных и с течением времени практически не варьирует. Достоверное увеличение частоты врожденных пороков органов пищеварения зарегистрировано в 1987 году и в среднем составляет 1,18 на 1000 новорожденных, а снижение - в 1985 и 1989 годах (0,44 и 0,26 на 1000 новорожденных соответственно). Среднее значение частоты врожденных пороков развития костно-мышечной системы составляет 4,77 на 1000 новорожденных и достоверное ее увеличение зарегистрировано в 1981, 1984, 1991 и 1992 годах (6,60; 6,25; 8,21; 6,78 на 1000 новорожденных соответственно), а значимое снижение - 1989 году (0,26 на 1000). Достоверное изменение частоты в группе пороков развития мочевой системы зарегистрировано в 1987 (увеличение до 2,10 на 1000), 1989, 1991 (снижение до 0,12 и 0,15 на 1000 соответственно) годах, средняя их частота составила 1,04 на 1000 новорожденных. Частота врожденных пороков половых органов возросла в 1985, 1986 и 1990 (2,76; 2,57; 3,88 на 1000 соответственно) годах и в среднем составила 1,42 на 1000 новорожденных, а в 1982 году - снизилась до 0,43 на 1000. Частота врожденных пороков развития кожи и ее придатков составляет 0,23 на 1000 новорожденных и практически не варьирует. Средняя частота врожденных пороков развития последа составила 0,53 на 1000 новоровденных и достоверно возросла в 1992 году. Частота множественных врожденных пороков развития варьирует от 2.30 до 8,67 на 1000 новорожденных, в 1985 и 1987 годах зафиксирована максимальная частота множественных врожденных пороков развития (6,84 и 8,67 на 1000 соответственно), а В 1979, 1989, 1990, 1991 годах - достоверно низкая (2,54; 2,83; 2.58; 2,30 на 1000 соответственно) (табл. 1):

Статистически значимое снижение частоты ВПР и частоты МВПР,

зафиксированное в 1989, 1990, 1991 годах сразу же после всплеска суммарной частоты ВПР, МВПР (1987 и 1988 годы) на фоне ухудшения социально-экономических условий, на наш взгляд,может быть связано с ухудшением здоровья населения и как следствие этого - элиминацией плодов с МВПР на более ранних этапах онтогенетического развития. Это предположение находит подтверждение при анализе спектра МВПР у новорожденных; -уменьшение числа МВПР сопровождается уменьшением числа пороков развития, с функциональными нарушениями органов, приводящими к летальному исходу.

Оценивая динамику частоты ВПР, распределенных по систем?" органов согласно классификации ВОЗ, отмечено, что достоверно увеличение суммарной частоты ВПР в 1981, 1985, 1987 годах определяется ростом частоты пороков развития, в основном, по всем системам органов. При этом, достоверное снижение частоты ВПР было зарегистрировано однократно среди пороков развития желудочно-кишечного тракта в 1935 году. Соответственно, значимое снижение суммарной частоты ВПР в 1979, 1983, 19Ô9 и 1990 годах обусловлено планомерным снижением частоты ВПР по всем системах органов (табл. 1).

Таким образом, достоверный рост или снижение суммарной частоты врожденных пороков развития в отдельные годы определяется увеличением или, соответственно, снижением частоты ВПР по всем системам органов. Поэтому только полный учет всех случаев ВПР на протяжении-нескольких поколений, семейный анализ и накопление сведений о возможных тератогенах может дать целостное представление о механизме формирования генетического груза, в популяции и способствовать выявлению факторов, в той или иной мере, влияющих на этот процесс.

Регрессионный анализ динамики частоты ВПР по годам выявил тенденцию к увеличению частоты врожденных уродств (г = 0,53) до 1988 года (табл. 2). В целом, за весь период исследования с 1979 по 1982 г.г., динамика частоты ВПР не имеет четко выраженного временного тренда ни в сторону возрастания, ни в сторону снижения частот и имеет колебательный волнообразный характер (табл. 3).

Хотелось бы отметить, что наши исследования охватили сравнительно небольшой период времени, всего 14 лет. Большой разброс (от 13,90 до 30,21 на 1000 новорожденных) говорит о периодическом тиле изменения частоты ВПР. Среднегодовая частота ВПР составляет

22,7 на 100О новорожденных и находится на пределе средних величин, характерных для всей территории России.

В ходе нашего исследования была выделена и проанализирована группа пороков развития, хорошо выявляемых в периоде новорожден-ности. Суммарная частота "легко" диагностируемых ВПР за период с 1979 по 1992 г.г. в Томске составила 8,67 на 1000 новорожденных (табл. 4), что достоверно выше, чем в Гомеле (6,3), Могилеве (5,8), Новополоцке (6,5), Гродно (7,1), Бресте (6,0). Этаже группа пороков развития учитывалась при эпидемиологическом исследовании в г.Ангарске (1971 - 1980 г.г.). Их суммарная частота составила 4,54 на 1000 новорожденных, что достоверно ниже, чем в г. Томске.

Таблица 2.

Регрессионный анализ линейной зависимости частоты ВПР от времени•исследования (1979 - 1988 г.г.)

1 — ................ 1 Параметры уравнения 1 Значения |Стандартная Ь-критерий 1 'А

параметров! ошибка ■ Р |

I Свободный член 1 15,41 | 2,76 5,58 <0,0011

I Коэффициент регрессии | 0,80 | 0,44 1 ......I 1,80 0,111 1

Таблица 3.

Регрессионный анализ линейной зависимости частоты ВПР от времени исследования (1979 - 1992 г.г.)

1 I | Параметры уравнения | 1 1 1 / 1 Значение | параметров! 1 Стандартная ошибка I 1 1 Ц-кри- 1 Р 1 | терий | | 1 ) 1

1 1 I Свободный член | 1 8.79 | 0,66 1 I 1 | 13,39 1<0,0011

1 Коэффициент, регрессии | - 0,025 ) 0,15 1 0,17 I 0.1 |

1 9 1 .. ... ...... 1 1 . . 1 ._ _.1

Таблица 4. Частота "легко" диагностируемых ВПР, выявленных в г.Томске с 1979 по 1992 г.г.

1 1 1 Частота |

Порок развития | Абс. 1 на 1000|

/ |число новорожд.|

1 1. МВПР | 589 5,16 |

в том числе с-м Дауна I 198 1,72 |

1 2. Анэнцефалия | 29 0,25 |

1 3. Черепно-мозговая грыжа 1 9 0,08 |

1 4. Спино-мозговая грыжа | 63 0,55 |

1 б. Гидроцефалия | 99 0,87 |

| 6. Микроцефалия . 1 31 0,27 |

1 7. Аплазия ушных раковин 1 5 0,04 |

1 8. Расщелина верхней губы

и/или неба I 91 0,79 |

1 Полидактилия 1 54 0,47 |

| 10. Врожденные аплазии ко-

| , нечностей 1 14 0,12 |

1 И- Атрезия ануса 1 5 0,04 |

| Всего | 939 | 8,67 | 1

При анализе частоты ыенделирующих синдромов, относящихся к группе "сторожевых" фенотипов было отмечено, что, наши данные существенно не отличаются от ожидаемой частоты этих синдромов по данным ВОЗ (1998). Общ^я частота их 1,22 на 10 ООО новорожденных в том'числе: ахондроплазия - 0,09; акроцефалосиндактилия, тип I (синдром Апера) - 0,09; акроцефалосиндактилия, тип V (сийдром'. Пфейфера) - 0,09; аниридия изолированная - 0,09; контрактурнач арахнодакшяия - 0,09; синдром Крузона - 0,16; несовершенный ос-теогеаез - 0,26; полисиндактилия преаксиадьная - 0,09; расщепление кисти и/или стопы типичное - 0,09; спондилоэпифизарная дисп-лазия врожденная - 0,09; ротопальцевой дизостоз (синдром Горлина) - 0,09.

Среди

"591 новорожденных с врожденными пороками развития 2002 оказались дети с изолированными и системными БПР. Доля изолированных пороков развития от всех БПР составила 77,27% (табл. 5). Наибольшее число составляют пороки костно-мышечной системы - 20,10%, пороки сердечно-сосудистой системы - 13,97%, пороки половых органов -6,25%, пороки центральной" нервной системы и органов чувств -9,42%, пороки лица и шеи - 3,99%, пороки органов пищеварения -5,21%, пороки развития мочевой системы - 4,59%, пороки последа -2,35%, пороки кожи и ее придатков - 1,00%, пороки развития эндок-

Таблица 5. Структура врожденных пороков развития г.Томск (1979 - 1992 г.г.)

[ I ......1 Доля 1 Частота |

Система органов абс. | среди на 10001

число| всех БПР в % новорож-| денных |

1 1. Д11С и органы чувств 244 I 9,42 2,14 !

I Пороки лица и шеи 233 | 3,99 2,04 I

1 Сердечно-сосудистая 362 1 13,97 ■ 3.17 |

1 4. Дыхательная 23 | 0,89 0,19 |

1 5. Органы пищеварения 135 I 5,21 1.18 |

1 б. Костно-мышечная 544 | 20,10 4.77 |

1 " • Мочевая 119 | 4,59 1.04 |

1 8. Половые органы 162 I 6,25 1.42 ]

1 9. Эндокринные железы 9 ! 0,35 0,08 |

]10. Кожа и ее придатки 26 I 1,00 0,23 )

111. Пороки последа 61 I 2.35 0,53 )

112. Прочие пороки 84 I 3,24 0.74 |

lis. МВПР (всего) в .том числе: 589 I 22.73 5,16 t

синдром Дауна 1SD I 7,64 1.72 ]

1 Всего 2591 I 1 100 7 22,72 | »

ринных желез - 0,35£. Прочие врожденные пороки развития составили 3,24% (табл. 5).

3. Структура множественных врожденных пороков развития. В ходе настоящего исследования выявлено 589 случаев МВПР (5,16 на 1000 новорожденных). В 37,01% случаев от числа МБПР (218 человек) выявлены хромосомные синдромы, 40,24% (237 человек) составили неклассифицированные комплексы МВПР. Зарегистрировано 134 случая моногенных синдромов, что составило 22,75% от всех МВПР, из них 69 случаев с аутосоыно-доминантным типом наследования, 44 - с аутосоыно-рецессивным, в 7 случаях - синдромы сцепленные с Х-хромо-сомой и 14 случаев - синдромы с неуточненным типом наследования (табл. 6).' , ,

Таблица 6.

Структура множественных врожденных пороков развития (г.-Томск 1979 - 1992 г.г.)

1 | Синдромы В У. 1 ] Абс. % от 1 1 | % от |

\ \ I число ВПР | МВПР |

1 |1. Хромосомные 1 | 218 8,41 137,01 |

1 |2. Моногенные 1 134 5,17 122,75 |

I в том числе.-

|а) аутосомно-доминантные I 69 2,66 111,71 |

| б) аутосомно-рецессивные I .44 1,70 1 7,48 |

|в) Х-сцепленные 1 7 0,27 1 1,19 1

|д) с неуточненным. типом .

| ■ наследования 1 1 14 0,54 1 2,38 |

• .• |3. Неклассифицированные

| комплексы г * I 237 9,14 140,24 |

1 | Всего I Б89 22,73 | 100 | | |

На рис. 1. представлена структура и величина генетического груза, выявляемого в периоде новорожденное™ и накопленного ва 14-летний период в Томской популяции. Частота аутосомно-доминант-

Рис. 1. Структура и величина генетического груза среди новорожденных г.Тоысиа за 14-лвткий период (1379 - 1992 г.г.).

1 - сиидрош о аутосоицо-дошшантнын. тияои наследования (0,612 ),

2 - «шдршы с аутссоиао-рецесснаиаа хипоа нзсладовашш (0,392 ).

3 - сгшдрош сцеадсшшв с полок (0,0§2 ), 4 - хромасомнш синдромы (1,912 ) . 5 - вроядешшэ пороки (19,022 ), б « прочие.

ных фенотипов составила 0,61 на 1000 новорожденных, аутосомно-рецессивных - 0,39, Х-сцепленных - 0,06, хромосомных - 1,91.

Б решении-задач генетического мониторинга наиболее подходящи не рецессивные, а доминантные мутации. В ходе настоящего эпидемиологического исследования было зарегистрировано 295 детей с доминантными, сцепленными с полом, хромосомными болезнями, не прослеживаемых в родословной, "спонтанно" или впервые проявившихся в семьях. "Новые" мутации составили 11,32 от числа всех ВПР.

4.Регистр врожденных пороков' развития. В связи с проведенными исследованиями создан компьютеризированный регистр, предназначенный для регистрации, хранения, быстрого поиска и предварительной статистической обработки генетической информации. Сформирована база данных Томского регистра врожденных пороков развития, в которую внесена информация о 2,5 тыс. семей. .

Полученные данные вносятся в электронную генетическую карту состоящую из 4 листов: 1 лист - общие сведения о семье; 2 лист -данные о матери; 3 лист - данные об отце; 4 лист - данные о больном ребенке (пробанде). Предлагаемая электронная генетическая карта составлена с учетом медико-генетических задач и подразумевает внесение данных в унифицированной и произвольной формах. Описание фенотипа возможно также в виде стандартных признаков с использованием кодировки поисково-диагностической системы РОЗЗим. Составление и написание родословной предлагается в виде генеалогического дерева с использованием условных обозначений в режиме "дополнительные сведения".

. ВЫВОДЫ

1. Частота врожденных пороков развития (ВПР), зарегистрированных в г.Томске в 1979 - 1992 годы, варьирует в пределах от 13,9 до 30,2 на 1000' новорожденных. Среднегодовая частота ВПР составляет 22,7 на 1ООО новорожденных и сопоставима с таковой для других территорий Сибири. Регрессионный анализ не установил изменения частоты ВПР во,времени, коэффициент регрессии - 0,025 (Р = 0.1). •

2. Максимальная частота ВПР (30,.2%о ), зарегистрированная в 1987 году, обусловлена достоверным повышением, относительно.среднегодовой (Р < 0,05), частоты пороков развития не только по сис-

темам органов (органы пищеварения - 1,99%., пороки мочевой системы - 2,IX, , множественные ВПР - 8,67%.), но и по отдельным нозологическим формам (спино-мозговая грыжа - 0,942. , косолапость -2,46%, , синдактилия - 0,35%., гипоспадия - 1,87%„,- водянка яичек

- 0,94%,).

3. Основная доля ВПР представлена изолированными формами (73,3%). Среди них пороки костно-мышечной системы составили 20,12. сердечно-сосудистой - 13,9%, ЦНС и органов чувств - 9,4%, лица и шеи - 8,9%, органов пищеварения - 5,2%, мочевой системы -4,6%, пороки развития других систем органов - 8,6%.

4. Множественные ВПР составляют 22,7% от всех ВПР. Из них 37,0% - хромосомные синдромы, 22,7% - моногенные синдромы, 40,2%

- неклассифицированные комплексы.. Популяционная частота "сторожевых" фенотипов составила 1,2 на 10000 новорожденных и существенно не отличается от частоты этих синдромов в мире.

5. Удельный вес ВПР в перинатальной смертности составил 16,4%, в младенческой - 21,5%, в детской - 20,7%. В 36,2% случаев ВПР являются причиной смерти детей, умерших в возрасте от 7 дней до 1 года. Летальные ВПР (45,1%) представлены формами хорошо диагностируемыми при ультразвуковом исследовании беременных, что может быть основанием для организации среди них тотального- ультразвукового скрининга.

G. Компьютеризированная база данных проспективного генетического регистра, созданного в ходе настоящего исследования, содержит информацию о 2,5 тыс. семей с ВПР. Программа регистра обеспечивает регистрацию, хранение, поиск и статистический анализ генетической информации. В целом генетический регистр является основой для мониторинга населения Томской области, относящейся к экологически неблагоприятной, а также обеспечивает базу для осуществления регионального медико-генетического консультирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для планирования мероприятий по программе медико-генетического мониторинга необходимо проводить анализ архивного материала и текущей регистрации всех случаев рождения детей с ВПР по извещениям из родовспомогательных учреждений и прозекторской службы г.Томска.

Z. При рождении ребенка с БПР необходимо^рвоевременно заполнить извещение "О живорожденном (мертворожденном) ребенке с врожденными пороками развития" по указанной форме, сделать забор крови на цитогенетический анализ и доставить в НИИ МГ СО ТИП РАМН.

3. Для уточнения диагноза при ыедико-генетическом консультировании семьи с ВПР необходимо использовать сведения о родственниках, содержащиеся в базе данных генетического регистра. Своевременно проводить медико-генетическое консультирование других членов семьи по мере их взросления и вступления в репродуктивный период. '

4. При медико-генетическом консультировании детей с изолированными формами ВПР надо проводить ультразвуковое исследование внутренних органов, а при выявлении МВПР для диагностики моноген-hux-синдромов - использовать экспертно-диагностические системы .

5. Клинические и лабораторные данные на больных с наследственными болезнями и врожденными пороками развития вносить в проспективный медико-генетический.регистр, созданный в результате настоящего исследования на базе НИИ МГ ТНЦ СО РАМН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крикунова Н.И., Гычева А.Б., Назаренко Л.П., Салюкова О.А, Груз наследственной и врожденной патологии в Томске и Салехарде. // "Генетика человека и патология" Томск: Изд-во Том. ун-та." 1989. - ВЫП. I С.; 17-18.

2. Крикунова Н.И., Назаренко Л.П. Организация диспансеризации семей с врожденными пороками развития. // II Всесоюзн. съезд медицинских генетиков. Тезисы докл. МЗ СССР., М. 1990. 220. •

3. Крикунова Н.И.,' Назаренко Л.П. Нозологическая структура и частота вровденных пороков развития у детей в г.Томске. // I наг учно-практическая .конференция молбдых ученых УНПК "Медицина" Те-8ИСЫ докл. Томск: Изд-во Том. ун-та. 1989. С. 68-69.

4. Крикунова Н.И.., Назаренко Л.П. Эпидемиологический регистр врожденных пороков развития, как система реагирования на динамику генетического груза в Томской области. // Проблемы генетики человека: Матер.-докл. Всес. конф. Новокузнецк. 1991. С. 11-12.

,5. Крикунова Н.И., Назаренко Л.П. Распространенность и струк-

тура врожденных пороков развития в г.Томске. // Методические и методологические вопросы генетики. Томск: Изд-во Том. ун-та. 1990. С. 206-212. .

6. Крикунова Н.И., Назаренко Л.П. Исследование динамики частоты врожденных пороков развития в связи с экологической сигуаци-«ей. // "Генетика человека и патология" Томск: Изд-во Том. ун-та. 1992. - ВЫП. II.C. 13-14. .

7. Назаренко-Л.П., Салюкова O.A., Крикунова Н.И., Миронова A.B., Никонов A.M., Стефаненко Г.Н., Нерсесян С.Л. Отягощенность детского населения врожденными пороками развития в четырех областях Западной Сибири. // "Генетика человека и патология" Томск: Изд-во Том. ун-та. 1992. - вып. II. С. 26-28.

8. Назаренко Л.П., крикунова Н.И.-, Салюкова O.A. Генетический мониторинг наследственных болезрей и врожденных пороков развития в Томской области. //.Первый (третий) Российский съезд медицинских генетиков. Тезисы докл. М. 1994. С. 121-122.

9. Крикунова Н.И., Назаренко Л.П., Филатова Г.А. Врожденные пороки развития в -структуре детской смертности. // Бюллетень Томского Научного центра. Томск: Изд-во Том. ун-та. 1995. - вып. VI. С. 195-200.