Роль воспаления в развитии нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией

Хавка, Наталия Николаевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль воспаления в развитии нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хавка, Наталия Николаевна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль воспаления в развитии нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

ХАВКА Наталия Николаевна

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034Ь

Москва - 2008

003451363

На правах рукописи

ХАВКА Наталия Ннколаевна

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Чукаева Ирина Ивановна

Официальные оппоненты Член-корреспондент РАМН,

Доктор медицинских наук, профессор Маколкин Владимир Иванович

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Доктор медицинских наук,

профессор Кисляк Оксана Андреевна

Российский государственный медицинский университет

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава»

Защита диссертации состоится «_»_2008 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Рылова А.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в последнее время стало одной из главных задач практической кардиологии, а ранняя диагностика таких значимых факторов риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, абдоминальное ожирение и нарушения углеводного обмена могут стать основными способами её решения. [Кисляк О.А. и др., 2003].

В развитии комплекса взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обменов, а также механизмов регуляции артериального давления основная роль отводится снижению чувствительности тканей к инсулину -инсулинорезистентности. Действие инсулина считается частым предшествующим фактором гипертензии, гипертриглицеридемии, измененной толерантности к углеводам. Одним из связующих звеньев между этими состояниями является висцеральное ожирение [Чазова И.Е. и др., 2004; Зимин Ю.В., 1996].

Дисбаланс биологически активных веществ, лежащий в основе ассоциации вышеперечисленных синдромов с ИБС, связывают с повышенной продукцией эндотелиоцитами и другими клетками, в том числе адипоцитами, медиаторов воспаления [Guerre-Millo М., 2004; Krysiak R, et al., 2005].

Взаимосвязь артериальной гипертонии, атеросклероза, ИБС и её осложнений с воспалением продемонстрирована многочисленными исследованиями [Чукаева И.И., 1990, 2000; Bogaty Р. et al., 2005, и др.]. Атеросклероз и ИР имеют одинаковые патофизиологические механизмы, главным образом благодаря действию двух крупных провоспалительных цитокинов - TNFa и интерлейкина-6 [Vazquez-Oliva G., et al., 2005; Fernandez-Real JM., et al., 2003]. Установлено, что маркеры воспаления, выявленные еще у практически здорового человека, связаны в дальнейшем с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Важность СД 2-го типа и других видов гипергликемий, как факторов риска, ассоциирующихся с артериальной гипертонией, определяется их высокой распространенностью и неблагоприятным прогнозом.

Именно гипергликемии, вызывающей эндотелиальную дисфункцию, клеточный окислительный стресс и воспаление [Моисеев B.C., 2005], в последнее время отводится одно из главных мест в развитии сосудистой патологии. Подтверждением этому служит включение показателей нарушенного теста толерантности к углеводам и гипергликемии натощак в перечень уже ранее учитываемых факторов риска развития сердечнососудистых осложнений [ЕОАГ/ЕОК, 2007].

Изучение взаимодействий между нарушениями углеводного обмена и процессами воспаления может оказать значимое влияние на разработку будущих терапевтических стратегий.

Цель исследования изучить влияние воспаления на развитие нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальной формой ожирения.

Задачи исследования

1) Оценить выраженность нарушений углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением.

2) Определить содержание в сыворотке крови маркеров воспаления: провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFa) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, эндотелиалыю-ростовых факторов (TGF-P), белков острой фазы (СРБ, фибриногена) у больных АГ, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена.

3) Определить содержание в сыворотке основного регулятора обмена углеводов - инсулина, С-пептида, выявить нарушения чувствительности тканей к инсулину (индекс HOMA-IR, Саго).

4) Изучить взаимосвязи показателей инсулинорезистентности (ИР) (HOMA-IR, индекс Саго), инсулина натощак с содержанием в сыворотке

крови цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFa, ТСР-Р, ИЛ-4, ИЛ-10) и белков острой фазы - СРБ, фибриногена.

5) Изучить взаимосвязь между показателями углеводного, липидного обмена и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови.

6) Изучить взаимосвязь между уровнями артериального давления (АД), параметрами ремоделирования миокарда и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови у пациентов с АГ и ожирением.

7) Оценить влияние препарата из группы бигуанидов (метформина) на уровни маркеров воспаления у пациентов с АГ, ожирением и нарушениями углеводного обмена.

Научная новизна работы

Впервые в отечественной медицинской практике проведено определение широкого спектра цитокинов у больных артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена. Выявлено более высокое содержание провоспалительных (обратную тенденцию имели только концентрации ИЛ-8) и более низкое противовоспалительных цитокинов в сыворотке больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ.

У пациентов с АГ, абдоминальным ожирением, без диагностированных нарушений углеводного обмена выявлены достоверные взаимосвязи между содержанием глюкозы натощак и концентрациями провоспалительного ИЛ-8 в сыворотке крови, а у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ определены прямые взаимосвязи показателей стимулированной гликемии с уровнями ЮТа и ИЛ-4.

Определена обратная зависимость между концентрациями противовоспалительного ИЛ-10 и показателями массы миокарда левого желудочка.

Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние препарата из группы бигуанидов - метформина на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ЮТа, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ.

Влияния терапии метформином на концентрации цитокинов в сыворотке крови у данной категории больных не выявлено. Практическая значимость работы

Определена информативность иммунологических маркеров в диагностике нарушения толерантности к углеводам и СД 2-го типа.

Комплексное определение показателей содержания БОФ и цитокинов в сыворотке крови, при оценке сердечно-сосудистого риска, позволит повысить их диагностическую и прогностическую достоверность.

Изучение активности воспаления у пациентов с комплексом метаболических нарушений позволит выбирать и обосновывать дальнейшую тактику ведения больных, с целью ранней профилактики отдаленных сердечнососудистых осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, БОФ и их взаимосвязи с показателями ИР, содержанием инсулина и глюкозы в сыворотке больных АГ и абдоминальным ожирением могут указывать на связь нарушений углеводного обмена с воспалением.

2. Взаимосвязи показателей артериального давления, параметров ремоделирования миокарда с содержанием в сыворотке крови цитокинов и БОФ свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением и возможном влиянии цитокиновой регуляции на структурные изменения миокарда.

3. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на уровни маркеров воспаления у больных с АГ, абдоминальным ожирением, СД 2-го типа или НТУ.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы по материалам настоящей диссертации доложены и обсуждены на X межрегиональной терапевтической конференции «Избранные вопросы терапии», Москва (2006); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ», Москва (2007); межрегиональной научно-

практической конференции «Вопросы диагностики в клинической практике», Москва (2007); 2-ой межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» Иркутск, (2008); IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии, применение в клинической практике», Новороссийск (2008). Внедрение результатов работы

Основные положения работы внедрены в практику обследования пациентов в военно-медицинских учреждениях Медицинского центра при Спецстрое России в городе Москве, Санкт-Петербурге, Ижевске, Новороссийске и ГКБ №13 г. Москвы. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей на кафедре поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Объем н структура диссертации

Работа изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 50 отечественных и 173 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками.

Материалы и методы исследований

На базе ФГМУ «Медицинский центр при Спецстрое России», начальник -полковник медицинской службы Турлай М.В., были обследованы 86 мужчин, в возрасте от 27 до 48 лет, имеющие признаки центрального (абдоминального) ожирения - окружность талии более 94 см., соотношение ОТ/ОБ более 1,0 [IDF, 2005]; и повышение АД: систолического более 139 мм. рт. ст. и/или диастолического более 89 мм. рт. ст. [ВНОК, 2004].

В исследование не включались пациенты с ранее перенесенными острыми нарушениями коронарного и/или мозгового кровообращения; симптоматическими гипертензиями; сопутствующими злокачественными новообразованиями; системными заболеваниями; заболеваниями почек, осложненными ХПН; вторичным (эндокринным, гипоталамическим,

ятрогенным [Бутрова С.А., 2000]) ожирением; обострением хронических заболеваний на момент обследования.

Все пациенты имели избыточный вес различной степени: от избыточной массы тела до ожирения III степени, классифицированные по индексу массы тела [ВОЗ, 1998], артериальную гипертонию 1-2 стадии, длительностью от 1 года до 15 лет. Давность АГ устанавливалась на основании анализа медицинских книжек. Группы были сопоставимы по проводимой гипотензивной и гиполипидемической терапии. В 1-ой группе на момент первичного обследования 73,5% больных не принимали гипогликемических препаратов, 26,5% пациентам проводилась монотерапия, преимущественно бигуанидами, или комбинированная с препаратами сульфонилмочевины.

Длительность заболевания СД 2-го типа и НТУ была от впервые выявленных, на момент включения в исследование, до 5 лет. Показатели гликированного гемоглобина (НЬА1с%) у обследованных больных не превышали 8,8 %, средние его значения составили 7,39±0,96%.

[□декомпенсация Я субкомпенсация [^компенсация |

Рис. 1. Соотношение паг/иентов (%) по степени компенсации углеводного обмена (НЬА1с%) в 1-ой группе (Дедов И.И., 2006).

Пациентам (п=10) с АГ, абдоминальным ожирением и впервые выявленными СД-2го типа и НТУ был назначен препарат, восстанавливающий чувствительность тканей к инсулину из группы бигуанидов - метформин (Сиафор), в течение 8 недель, по схеме: 500мг/сут. - 2 недели, затем доза увеличивалась до 1 ООО мг/сутки.

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, физикальное обследование (в т.ч. амбулаторное измерение АД), антропометрию: определение роста (м), измерение окружности талии (см), бедер (см). Массу тела (кг) определяли натощак, на медицинском анализаторе жировой массы TANITA ВС-532, Япония; дополнительно - процентное содержание общего и висцерального жира в организме методом измерения биоэлектрического сопротивления тканей.

Лабораторное обследование включало: биохимическое исследование сыворотки крови (билирубин, АЛТ, АСТ, общий холестерин и его фракции, мочевина, креатинин, мочевая кислота, фибриноген), общие анализы крови, мочи, скрининговое исследование цельной капиллярной крови на глюкозу. В случаях обнаружения (или наличия в анамнезе), пограничных значений гликемии натощак проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Для оценки компенсации углеводного обмена определялся гликированный гемоглобин на базе лаборатории INVITRO.

Определение сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4 и TNFa проводилось методом иммуноферментного анализа, наборами фирмы «Прокои» г. Санкт- Петербург; содержание TGF-fH и инсулина в сыворотке тем же методом, наборами фирмы DRG (США) на базе Медицинского центра при Спецстрое России. Содержание СРБ и С-пептида определялось методом количественного иммуноферментного анализа сыворотки на базе лаборатории INVITRO. Для изучения чувствительности тканей к инсулину вычисляли индексы HOMA-IR, Саго. В процессе проводимого исследования были использованы: СМАД; ЭКГ, ЭХО КГ.

Статистическая обработка

Электронная база данных исследуемых пациентов составлена в формате Microsoft Excel 2003. Статистическая обработка материала проведена с использованием программного обеспечения «Biostat», а также Microsoft Excel 2003, в пакете Microsoft Office 2003 (Microsoft, США). Различия между средними значениями считались достоверными при значении р<0,05. Средние

величины представлены в виде М±т, показатели концентрации цитокинов приведены в виде средних, со стандартной ошибкой средних для двух выборок. Проводился регрессионный и корреляционный анализ. Уровень значимости р<0,05 рассматривали как достоверный.

Результаты проведенных исследований

После проведенного обследования пациенты были разделены на две группы. В первую группу включены 31 мужчина, с верифицированными диагнозами: сахарный диабет 2-го типа - 64,5%; нарушение толерантности к углеводам - 35,5% [ВОЗ/МФД, 2005], средний возраст обследованных составил 43,9±3,9 года. Во вторую группу включены 55 мужчин, без нарушений углеводного обмена, средний возраст - 39,3±6,4 года.

При первичном обследовании у 13 пациентов (15%) впервые были диагностированы: НТУ - 8 человек (9,2%), СД 2-го типа - 5 человек (5,8%), при этом у пациентов отсутствовали какие-либо жалобы, указывающие на наличие нарушений углеводного обмена.

Таблица № 1.

Сравнительная характеристика nai/иентов с АГ, абдоминальной формой ожирения и нарушениями углеводного обмена

ПОКАЗАТЕЛИ 1-ая группа 2-ая группа Р

Пол (м) 31/0 55/0

СД 2-го типа, НТУ + -

ИМТ, кг/м2 35,4±4,0 33,7±3,7 -

ОТ. см 117±12,0 112±8,4 р<0,05

ОБ, см 106,7±8,9 104±5,4 -

ОТ/ОБ 1,09±0,05 1,07±0,04 -

ВЕС, кг 110±16,2 107±13,5 -

ОЖТ % 34±4,9 31,5±4,6 р<0,05

ВЖТ % 17,17±3,3 14,5±3,1 р<0,01

Глюкоза натощак, ммоль/л 7,1±2,3 4,8±0,5 р<0,05

У пациентов обеих групп были выявлены изменения показателей липидограммы, представленные повышением ХС ЛПНП, снижением ХС ЛПВП, гипертриглицеридемией, или так называемой "липидной триадой", как

проявление атерогенной дислипидемии. Гипертриглицеридемия определялась у 73,4 % пациентов в 1-ой группе, и у 64,4 % - во 2-ой группе. Снижение концентрации ХС ЛПВП выявлено у 67% и 53% пациентов, повышение концентрации ХС ЛПНП у 60% и 58% соответственно. При сравнении групп выявлено достоверное отличие по содержанию фибриногена в сыворотке крови. У больных 1-ой группы его средние значения составили 3,47±0,85ммоль/л.; во 2-ой показатели были достоверно ниже - 3,1±0,5 ммоль/л (р<0,05). Определялись достоверно более высокие концентрации СРБ в сыворотке у больных с СД 2-го типа и НТУ - 4,2±2,5 мг/л, при сравнении с больными 2-ой группы - 2,6±1,87 мг/л. (р<0,05).

При изучении риска возможных сердечно-сосудистых осложнений по уровню СРБ [Ьеёие Т., Г^а! К., 2003] соотношение в группах составило:

Рис.2. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений (1ес1ие Т., Ш/ш М.) у пациентов с АГ и абдоминальной формой ожирения(%).

Анализ полученных данных показал, что основная часть пациентов относится к группам умеренного и высокого риска развития сердечнососудистых осложнений: в 1-ой группе 92,3% обследуемых; а во 2-ой - 77,7%.

Исследование маркеров воспаления было проведено 50 больным с АГ на фоне абдоминального ожирения. Из них, у 21 пациента артериальная гипертония сочеталась с нарушениями углеводного обмена: СД 2-го типа (62%) и НТУ (38%).

Таблица №2.

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных АГ, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена

цитокины, пкг/мл 1-ая группа (п=21) 2-ая группа (п=29) Р

концентрации ИЛ-6 1,6±0,3 1,3±0,3 -

концентрации ИЛ-8 25,9±4,2 49,3±9,2 (р<0,05)

концентрации TNFa 3,9±0,8 2,1 ±0,3 (р<0,05)

Концентрации провоспалительных цитокинов TNFa и ИЛ-6 в сыворотке были выше у больных с АГ и различными видами нарушений углеводного обмена. Обратную тенденцию имели только уровни ИЛ-8, которые были статистически достоверно выше у пациентов в группе без нарушений углеводного обмена. Известно, что ИЛ-8 может стимулировать ангиогенез за счет стимуляции миграции и пролиферации эндотелиальных клеток -основных составляющих роста новых микрокапилляров [Koch А. et а1.,1992]. Жировая ткань, как одна из наиболее быстрорастущих, нуждается в присутствии ростовых факторов и обеспечении кровоснабжения для питания разрастающейся ткани, что возможно объясняет повышенное содержание ИЛ-8 в сыворотке у пациентов с АГ и ожирением.

Таблица №3.

Концентрации противовоспалительных цитокинов у больных АГ, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена

цитокины, пкг/мл 1-ая группа 2-ая группа Р

концентрации ИЛ-10 37,4±10,3 108±27,5 (р<0,05)

концентрации ИЛ-4 6,0±1,8 9,4±2,5 -

концентрации TGF-ß 13,2±1,1 14,9±0,5 -

У больных СД 2-го типа и НТУ определялись более низкие концентрации противоспалительных цитокинов. Изменения уровня ИЛ-10, как одного из главных интерлейкинов с противоспалительным действием, выступающего антагонистом ИЛ-6 и ТЫР-а, были статистически достоверны. Хроническая гипергликемия, как считается, может приводить к угнетению экспрессии

противовоспалительных генов, что объясняет полученные более низкие концентрации противовоспалительных цитокинов у больных с нарушениями углеводного обмена.

Для изучения влияния выраженности ожирения на уровни цитокинов и белков острой фазы, пациенты (п=86) были разделены по ИМТ: с ИМТ 25,034,9 и с ИМТ более 35. У пациентов с II и III степенью ожирения (ИМТ более 35) в сыворотке определялись достоверно более высокие концентрации фибриногена, СРБ и TNFa, ИЛ-8, а так же значительно более низкие - ИЛ-10.

Таблица Ks4.

Сравнительный анализ сывороточных концентраций цитокинов и БОФ у пациентов с АГ, в зависимости от показателей ИМТ

показатели ИМТ 25-34,9 ИМТ >35 Р

фибриноген, ммоль/л 3,14±0,5 3,5±0,77 р<0,05

СРБ, мг/л 2,7±1,9 3,98±2,06 р<0,05

ИЛ-8, пкг/мл 52,5±9,7 21,26±2,9 р<0,05

TNFa, пкг/мл 2,2±0,4 5,1±1,4 р<0,05

ИЛ-10, пкг/мл 128±39,5 43±11,7 р<0,07

По данным литературы, у людей с избыточным весом при синдроме ожирение - диабет TNFa сверхэкспрессируется в жировой ткани и может служить маркером жирового обмена [Kern P.A. et al., 1995; Xu H. et al., 2002].

Продолжая анализ результатов в основных группах, у пациентов без нарушений углеводного обмена выявлена прямая корреляция показателей ИМТ с концентрациями TNFa (г=0,4; р<0,06) и ИЛ-4 (г=0,4; р<0,05), а также ассоциация повышенного содержания общей жировой ткани с увеличением концентраций TNFa (г=0,46; р<0,06). Некоторые результаты не имели убедительной статистической достоверности, но они также могут подтверждать многочисленные [Krysiak R. et al.,2005; Rondinone C.M., 2006] литературные данные о биологической активности жировой ткани.

Указанные зависимости не прослеживались у пациентов в 1-ой группе, с диагностированными нарушениями углеводного обмена. Можно предположить,

что наличие различных видов гипергликемий у больных АГ может нарушать четкую взаимосвязь показателей ожирения и воспаления.

При дальнейшем изучении ассоциации показателей углеводного обмена и воспаления у больных 1-ой группы были отмечены: прямые корреляции между концентрациями стимулированной глюкозы (через 2 часа после нагрузки глюкозой) и Т№а (г=0,69; р<0,01); ИЛ-4 (г=0,64; р<0,05). Эти статистически достоверные зависимости могут свидетельствовать о влиянии хронической постпрандиальной гипергликемии на изменение уровней медиаторов воспаления. По данным Езроэио К. й а1. [2002], острая гипергликемия у здоровых лиц приводит к увеличению уровней ЮТа и ИЛ-6.

Выявленные достоверные корреляционные зависимости у пациентов во 2-ой группе между концентрациями провоспалительного ИЛ-8 и глюкозы натощак (г=0,43; р<0,05), позволяют предположить, что у больных с АГ и абдоминальным ожирением, при нормогликемии натощак, в обменные процессы вовлекаются медиаторы воспаления, которые впоследствии могут определять развитие нарушений углеводного обмена. Указывала на связь гликемии с воспалением и обратная зависимость показателей гликированного гемоглобина с концентрациями ИЛ-8 у пациентов с диагностированными нарушениями углеводного обмена, но значимой статистической достоверности последнего, получено не было.

Только у пациентов с СД 2-го типа и НТУ была выявлена ассоциация достоверно более высоких уровней СРБ с концентрациями ИЛ-8 (г=0,88; р<0,001) и ИЛ-4 (г=0,5; р<0,05) в сыворотке, а наиболее значимые зависимости (таблица №4) определялись у больных с дебютом нарушений углеводного обмена.

Таблица №5.

Корреляционные взаимосвязи между концентрациями СРБ (мг/л) и цитокинов (пкг/мл) в сыворотке крови пациентов с АГ и НТУ

цнтокины, (пкг/мл) г Р

ИЛ-6 0,69 р<0,05

ИЛ-8 0,97 р<0,001

ТОТа 0,84 р<0,01

ИЛ-4 0,95 р<0,001

Механизмы регуляции синтеза СРБ гепатоцитами окончательно не выяснены. Согласно современным представлениям, ведущая роль в инициации синтеза СРБ принадлежит первичным медиаторам, а регуляция генов белков острой фазы осуществляется одновременно действием нескольких цитокинов [Титов В.Н., 2004]. На основании полученных результатов можно судить об активном участии провоспалительной системы в повышении уровней СРБ у больных с СД 2-го типа и НТУ.

Достоверные взаимосвязи изучаемых цитокинов между собой (таблица №6) у пациентов с дебютом нарушений углеводного обмена также могут указывать на активацию провоспалительного ответа и определять влияние воспалительных реакций на развитие нарушений углеводного обмена.

Таблица Мб.

Корреляционные зависимости между концентрациями противо- и провоспалительных цитокинов у пациентов с АГ, ожирением и НТУ

цитокины (пкг/мл) г Р

Тора-ИЛ-8 0,85 р<0.01

тага-ил-б 0,81 р<0,01

таИа - ИЛ-4 0,87 р<0,01

Среди механизмов, связывающих абдоминальное ожирение с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, особое место занимают нарушения углеводного и липидного обмена. В последнее время подчеркивается роль

медиаторов воспаления в патофизиологии нарушений липидного обмена [Яесазепв М. й а1. 2004]. Взаимосвязи между показателями липидограммы и исследуемыми цитокинами прослеживались в обеих группах, но были отмечены некоторые особенности. У больных с СД 2-го типа и НТУ преимущественно определялись взаимосвязи между показателями липидного обмена и содержанием провоспалительных цитокинов (таблица №7).

Таблгща №7.

Коррешщионные зависимости между показателями липидограммы (ммоль/л) и содержанием цитокинов (пкг/мл), БОФ (мг/л) у пациентов с нарушениями углеводного обмена (1-ая группа)

показатели корреляции г Р

ИА-ИЛ-8 0,48 р<0,05

ИА-СРБ 0,56 р<0,01

ЛПНП - ИЛ-4 0,47 р<0,05

ЛПНП-ИЛ-8 0,45 р<0,05

В противоположность, у пациентов без нарушений углеводного обмена выявлены статистически значимые корреляции показателей липидограммы только с содержанием в сыворотке противовоспалительных цитокинов: концентрации ОХ - ИЛ-10 (г=0,5; р<0,01); ТГ - ТСР-[3 (г=-0,47; р<0,05).

Эти результаты могут подтверждать роль воспаления в развитии нарушений липидного обмена, что согласуется с данными многочисленных работ [ЯесазепБ М, й а1., 2004; КЬег N. й а1., 2004]. Ассоциация атерогеной дислипидемии с провоспалительным состоянием, определяемая у пациентов с НТУ и СД 2-го типа, дополняет объяснение столь быстрого прогрессирования атеросклероза у больных АГ и ожирением, после присоединения нарушений углеводного обмена.

Изучая секреторную функцию инсулярного аппарата, путем определения содержания С-пептида в сыворотке натощак, выявлено, что во 2-ой группе 39% обследуемых пациентов имели уровни, превышающие нормальные значения. В

1-ой группе у 65% пациентов концентрации С-пептида превышали референсные значения.

2000 -

1553

1500

1257

§ 1000 з

500 0

♦ 1324

1 группа I 17 группа —»—норма

Рис. 3 Средние концентрации С-пептида (пмоль/л) натощак у пациентов с АГ, абдоминальным ожирением и наруигениями углеводного обмена.

Гиперинсулинемия натощак была выявлена у 52% пациентов, у 20% из них не определялись нарушения углеводного обмена (НТУ. СД 2-го типа).

При расчете показателей чувствительности тканей к инсулину - индекса Саго и НОМА III, у обследуемых пациентов отмечено различное процентное соотношение наличия ИР. По показателям НОМА [МаиеЬе'Л'з Э.Я. е1 а1., 1985] у 76 % пациентов диагностирована ИР. по индексу Саго [Саго Р., 1991] -у 32% пациентов. ИР выявлялась и у пациентов без верифицированных гипергликемий.

Средние показатели НОМА у пациентов во 2-ой группе были выше пограничных значений для диагностики ИР (>2,77); 62% обследованных в этой группе были отнесены к инсулинорезистентным. В 1-ой группе 92% пациентов по индексу НОМА были определены как ИР. По средним значениям индекса Саго отличий между пациентами 1-ой и 2-ой групп выявлено не было, значения индекса менее 0,33 определялись в 30% и 15% соответственно.

Показатели ИР и ГИ тесно связаны с острофазовым ответом, как показал корреляционный анализ: концентрации инсулина натощак - СРВ (г=0,44; р<0,05); значения индекса Саго - уровни фибриногена (г=-0,6; р<0,01), а также с содержанием в сыворотке провоспалительных цитокинов: показатели индекса

Саго обратно коррелировали с концентрациями TNFa, ИЛ-6. В работе Miyazaki Y et al. [2003] показано, что цитокин TNFa значимо коррелирует с ИР и может быть ранним маркером развития СД 2-го типа. Взаимосвязи показателей чувствительности тканей к инсулину с содержанием в сыворотке маркеров воспаления, инсулина натощак, и уровнями гликемии могут указывать на тесную связь ИР, ГИ и нарушений углеводного обмена с воспалением.

Изучение влияния гипертензивного состояния на уровни маркеров воспаления показало, что у пациентов без нарушений углеводного обмена повышение уровней САД, полученных путем «амбулаторного» измерения, ассоциировалось с увеличением концентраций СРБ в сыворотке крови. Также соотносились концентрации TNFa с показателями среднесуточного САД (данные СМАД) и «амбулаторным» САД.

Таблица №8.

Корреляционный анализ между «амбулаторными» показателями АД, данными СМАД (мм. рт. ст.) и содержанием в сыворотке цитокинов (пкг/мл), БОФ (мг/л) у пациентов без нарушений углеводного обмена _

показатели корреляции г Р

амбулаторное САД - СРБ 0,31 р<0,02

амбулаторное САД - ТЫРа 0,43 р<0,05

среднесуточное САД (СМАД) - Т№а 0,76 р<0,02

У пациентов в группе с нарушениями углеводного обмена данные зависимости не определялись. Информация об эффектах цитокина TNFa указывает, что он может участвовать в патогенезе гипертензии [Pausova Z. et al., 2000; Brasier A.R., 1996].

На основании корреляционной взаимосвязи величины утреннего подъема АД (данные СМАД) с концентрациями TNFa (г=0,63; р<0,05), выявленной у обследованных пациентов, можно предположить, что процессы неспецифического воспаления у больных артериальной гипертонией могут быть также связаны с избыточным утренним подъемом АД.

Для изучения влияния длительности АГ на уровни маркеров воспаления, пациенты 1-ой и 2-ой группы были дополнительно разделены по давности её

развития - до 5лет и более 5 лет. У пациентов во 2-ой группе отмечены различия: обследуемые с давностью АГ более 5 лет имели достоверно более высокие концентрации СРБ в сыворотке крови. У больных с СД 2-го типа и НТУ выявлены различия в содержании фибриногена, показатели которого были статистически достоверно выше у пациентов с давностью АГ более 5 лет. Влияния течения заболевания на уровни цитокинов не выявлено.

□ АГ до 5 лет ■ АГ более 5 лет [

У У У У У у

[Cía—!

аШ

АГ до 5 лет ИАГ более 5 лет [

СРБ

Рис.4. Anana содержания СРБ (мгл)

в сыворотке пациентов 2-ой группы, в зависимости от давности развития артериальной гипертонии.

фибриноген

Рис.5. Анализ содержания фибриногена

(\шоль л) в сыворотке крови пациентов 1-ой группы, в зависимости от давности развития артериальной гипертонии.

Гемодинамическое своеобразие сочетания АГ и ожирения состоит не только в нарушении профиля АД, но и в специфических поражениях других органов-мишеней, которые в дальнейшем становятся независимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. и др. 2005]. Гипертрофия миокарда левого желудочка была выявлена в 52% случаев всех обследованных пациентов.

37%

11%

■ концентрическая □ эксцентрическая

■ гипертрофии не выявлено

ED ассиметрическая

Рис. б Процентное соотношение выявленных видов гипертрофии миокарда ЛЖу обследованных пациентов с АГ и абдоминальным ожирением.

Преимущественное выявление концентрической ГЛЖ согласуется с данными большинства исследований. Этот вид гипертрофии чаще диагностируется у лиц с андроидным типом ожирения [Schirmer Н., et al., 1999].

О влиянии ожирения на ремоделирование сердечной мышцы свидетельствует положительная корреляционная зависимость показателей массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) с ИМТ (г=0,37; р<0,05) и весом пациентов (г=0,54; р<0,01). Данные зависимости согласуются с результатами работ, в которых ожирение рассматривается как доминирующий фактор в развитии структурно-морфологических изменений миокарда, независимо от распределения жира в организме (Александров А. А. и др., 2003).

При изучении взаимосвязи между структурными изменениями миокарда и содержанием в сыворотке крови цитокинов у обследованных пациентов, была отмечена обратная корреляция показателей ММЛЖ с концентрациями ИЛ-10 (г=-0,42; р<0,05). ИЛ-10 - многофункциональный противовоспалительный интерлейкин, осуществляющий регуляцию воспалительных реакций по принципу отрицательной обратной связи, ингибируя синтез провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, TNFa. Полиморфизм гена ИЛ-10 и изменение его продукции могут влиять на характер воспалительных процессов и репарацию тканей [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008]. Выявленная зависимость увеличенной массы миокарда ЛЖ и пониженного содержания ИЛ-10 в сыворотке обследованных пациентов может отражать роль маркеров воспаления в развитии структурных изменений сердечной мышцы.

Достоверная прямая корреляция показателей размера левого предсердия с уровнями инсулина (г=0,56; р<0,05) и С-пептида натощак (г=0,35; р<0,05), а так же обратная, с значениями индекса Саго (г=-0,68; р<0,01), может свидетельствовать о немаловажном влиянии ИР на ремоделирование левого предсердия у мужчин молодого возраста при наличии ожирения и АГ.

Значительное влияние ИР на развитие нарушений углеводного обмена, а также связь их с воспалением, стали поводом для изучения

противовоспалительных эффектов препаратов, корригирующих эти состояния. По данным исследования терапия метформином не оказывала влияния на уровни маркеров воспаления, отмечалось статистически недостоверное увеличение содержания в сыворотке провоспалительных ИЛ-8, ИЛ-6, ТЫРа и снижение противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с АГ и абдоминальным ожирением в 13% случаев было выявлено бессимптомное течение СД 2-го типа (5,8%) и НТУ (9,2%), определялись нарушения липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии: гипертриглицеридемия у 73,4 % пациентов в 1-ой группе, и у 64,4 % - во 2-ой, снижение концентраций ХС ЛПВП у 67% и 53% пациентов и повышение концентрации ХС ЛПНП у 60% и 58%соответственно.

2. Выявлено, что у больных АГ и абдоминальным ожирением при наличии СД 2-го типа, или НТУ определяются достоверно более высокие концентрации белков острой фазы (СРБ, фибриноген) и провоспалительных (ИЛ-6, ТЫ Га) цитокинов и более низкие концентрации противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4) цитокинов.

3. Выявлено, что у 65% пациентов в 1-ой группе, и в 39% - во 2-ой уровни С-пептида натощак превышали референсные значения. Гиперинсулинемия натощак определялась у 52% пациентов; ИР диагностировалась у 76 % всех обследованных по показателям НОМА Ж и у 32% - по индексу Саго.

4. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрациями инсулина натощак и С-реактивного белка (г=0,44; р<0,05), и обратная корреляция показателей ИР (индекса Саго) с концентрациями фибриногена (г=-0,6; р<0,01).

5. Определена взаимосвязь между показателями углеводного обмена (стимулированной гликемии) и концентрациями цитокинов - ЮТа (г=0,69; р<0,01) и ИЛ-4 (г=0,64; р<0,05) в сыворотке крови у больных АГ и абдоминальным ожирением.

6. Определены прямая зависимость между содержанием в сыворотке провоспалительного ИЛ-8 и глюкозы натощак (г=0,43; р<0,05) у пациентов без нарушений углеводного обмена, а так же достоверное снижение концентрации ИЛ-8 и обратная зависимость его с показателями гликированного гемоглобина у больных СД 2-го типа и НТУ, что может указывать на ассоциацию изменения уровней ИЛ-8 с нарушениями углеводного обмена.

7. Корреляционные взаимосвязи повышения амбулаторных показателей САД с увеличением концентраций СРВ (г=0,31; р<0,02) и TNFa (г=0,43; р<0,05) в сыворотке крови, а также ассоциация показателей среднесуточного САД (данные СМАД) с содержанием TNFa (г=0,76; р<0,02) свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением.

8. Выявленные прямые корреляционные взаимосвязи показателей ММЛЖ с ИМТ (г=0,37; р<0,05) и общим весом пациентов (г=0,54; р<0,01) и обратная корреляция показателей содержания в сыворотке противовоспалительного ИЛ-10 и ММЛЖ (г=0,42; р<0,05) могут отражать роль ожирения и цитокиновой регуляции в структурных изменениях сердечной мышцы.

9. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на уровни маркеров воспаления: увеличение содержания в сыворотке крови провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFa) и снижение противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов было статистически недостоверным.

Практические рекомендации

1. Определение медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, TNFa, ИЛ-10) может быть использовано при обследовании больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением с целью определения прогноза развития сердечнососудистых осложнений (СД 2-го типа) и раннего назначения профилактических мероприятий.

2. Выявленные в исследовании взаимосвязи показателей углеводного обмена с уровнями медиаторов воспаления дают основания для дальнейшего изучения роли цитокиновой регуляции в развитии углеводного дисбаланса у пациентов с метаболическими нарушениями. Данные исследований могут быть положены в основу поиска и создания лекарственных препаратов с противовоспалительной активностью для лечения и профилактики ССЗ, в том числе СД 2-го типа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А., Ощепкова М.В., Евдокимов Ф.А., Хавка H.H., Несветов Н.В. Влияние различных групп лекарственных

препаратов на острофазовую и иммунную реакцию // Тезисы форума «Человек и лекарство», 2006; с. 327

2. Хавка H.H., Орлова Н.В. Значение инсулинорезистентности и ожирения в развитии артериальной гипертонии // Военно-медицинский журнал, 2007,3, с. 70-71

3. Хавка H.H. Лабораторные аспекты диагностики и прогноза течения метаболического синдрома // Материалы межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики в клинической практике». Москва 2007, с. 53-54

4. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H. Выявление взаимосвязи уровней интерлейкинов и белков острой фазы с углеводными нарушениями у больных артериальной гипертонией и ожирением // Сборник материалов 2-ой межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» Иркутск 2008, с. 14

5. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H., Королев А.Е., Свидовский В.А., Никулин А.И. Взаимосвязь воспаления и нарушений липидного обмена у больных артериальной гипертонией // Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008, с. 216-218

6. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H., Королев А.Е., Свидовский В.А., Никулин А.И. Выявление взаимосвязей между показателями артериального давления, параметрами ремоделирования миокарда и маркерами воспаления у больных артериальной гипертонией // Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008, с. 214-216

7. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H., Свидовский В.А., Королев А.Е. Взаимосвязь маркеров воспаления с показателями углеводного обмена у больных артериальной гипертонией // Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008; с. 218-220

8. Хавка H.H., Турлай М.В., Орлова H.B. Особенности взаимосвязей маркёров воспаления и нарушений углеводного обмена при артериальной гипертензии // Военно-медицинский журнал, 2008, 8, с. 57-58

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БОФ - белки острой фазы

ВЖТ - висцеральная жировая ткань

ВУП - величина утреннего подъема АД

ГИ - гиперинсулинемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкины

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НЬА1с- гликированный гемоглобин

ОБ - окружность бедер

ОЖТ - общая жировая ткань

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СД 2-го типа - сахарный диабет 2-го типа

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ТОЯ-р - трансформирующий фактор рост-р

ЮТа - туморнекротизирующий фактор-а

Оглавление диссертации Хавка, Наталия Николаевна :: 2008 :: Москва

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 13 1.1. Артериальная гипертензия: механизмы регуляции АД, влияние тканевой инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ожирения на ее развитие

1.1.1. Нейрогуморалъный дисбаланс и артериальная гипертензия

1.1.2. Компенсаторная гиперинсулинемия и артериальная гипертензия

1.1.3. Роль ожирения в развитии инсулинорезистентности, нарушений углеводного, липидного обмена и артериальной гипертензии

1.2: Синдром неспецифической защиты организма, роль жировой ткани в формировании хронических воспалительных состояний

1.2.1. Система первичных и вторичных медиаторов в регуляции реакций воспаления 21'

1.2.2. Биологическая роль адипоцитов в развитии провоспалительных состояний у больных с ожирением

1.3. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний, как следствие влияния аномалий функций иммунной системы на регуляцию обменных процессов в организме

1.3.1. Артериальная гипертензия и воспалительный синдром

1.3.2. Развитие нарушений углеводного обмена и воспаление

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования 45 2.2.1. Общеклинические методы обследования

2.2.1.1. Биохимическое исследование '

2.2.1.2. Иммунологическое исследование 48 2.2.2 Выявление нарушений углеводного обмена и определение чувствительности тканей к инсулину 4$

2.2.2.1. Методы определения инсулинорезистентности

2.2.3. Функциональные методы исследования

2.2.3.1. Стандартное эхокардиографическое исследование

2.2.3.2. Суточное мониторирование АД

2.2.3.3. Ультразвуковое исследование в В-режиме общих сонных артерий 54 2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ метаболических нарушений у больных артериальной гипертонией на фоне абдоминальной формы ожирения

3.2. Определение содержания цитокинов в сыворотке крови больных артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена

3.2.1. Определение содержания про воспалительных цитокинов

3.2.2. Определение содержания противовоспалительных цитокинов

3.3. Выявление взаимосвязи между содержанием в сыворотке цитокинов, белков острой фазы и показателями липидного, углеводного обмена у больных АГ и абдоминальным ожиреннем

3.3.1. Изучение зависимостей между показателями углеводного, липидного обмена и концентрациями цитокинов, БОФ у пациентов в группе без нарушений углеводного обмена

3.3.2. Изучение зависимостей между показателями углеводного, липидного обмена и концентрациями цитокинов, БОФ у пациентов в группе с нарушениями углеводного обмена

3.3.2.1. Корреляционные взаимосвязи у пациентов с нарушением толерантности к углеводам

3.3.2.2. Корреляционные взаимосвязи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

3.4. Изучение влияния степени ожирения на содержание цитокинов в сыворотке больных артериальной гипертонией

3.5. Изучение влияния длительности артериальной гипертонии на уровни маркеров воспаления

3.5.1. Влияние длительности АГ на уровни цитокинов и БОФ у пациентов в группе без нарушений углеводного обмена

3.5.2. Влияние длительности АГ на уровни цитокинов и БОФ у больных с нарушениями углеводного обмена

3.6. Изучение взаимосвязи между показателями чувствительности тканей к инсулину и цитокинами, показателями углеводного и липидного обмена

3.7. Взаимосвязь уровней АД с содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови; анализ влияния воспаления на параметры ремоделирования миокарда 87 3.7.1. Изучение взаимосвязи параметров ремоделирования миокарда и уровней маркеров воспаления

3.7.1.1. Взаимосвязь показателей массы миокарда левого желудочка и уровней маркеров воспаления

3.7.1.2 Изучение влияния воспаления на геометрию левого предсердия

3.8. Терапия метформином и воспалительный синдром

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 95 ВЫВОДЫ Ю8 Список литературы Щ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление а/ожирение — абдоминальное ожирение

АТ-2 - ангиотензин

БОФ - белки острой фазы

ВЖТ - висцеральная жировая ткань

ВУП - величина утреннего подъема АД

ВКИМ - величина комплекса интима-медиа

Glut (glucose transporter) - транспортер глюкозы

ГИ - гиперинсулинемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМК - гладкомышечные клетки

ДАД - диастолическое артериальное давление

Еро - эритропоэтин

IGF (insulin growth factor) - инсулиноподобный фактор роста ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкины ИМТ - индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИР - инсулинорезистентность

ИРС-1 — субстрат инсулинового рецептора

ИФ - интерфероны

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - липопротеиды

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛИНИ - липопротеиды низкой плотности ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка NF-kappaB - нуклеарный фактор карраВ N0 - оксид азота

NOS - NO-синтаза

НУО - нарушения углеводного обмена HbAlc - гликированный гемоглобин ОБ - окружность бедер ОЖТ - общая жировая ткань

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ПАД - пульсовое артериальное давление

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

РААС - ренин - ангиотензин - альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД 2-го типа — сахарный диабет 2-го типа

СЖК - свободные жирные кислоты

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - симпатическая нервная система

ССС -се рдечно-сосудистая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СРБ - С-реактивный белок

CSFs - колониестимулирующие факторы

ТГ - триглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

TGF-(3 - трансформирующий фактор роста-Р

TNF-a - фактор некроза опухолей-a

ФР - факторы риска

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации по теме "Кардиология", Хавка, Наталия Николаевна, автореферат

Сердечно-сосудистые заболевания, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт, периферические сосудистые заболевания, болезни почек и сердечную недостаточность, основной составляющей которых является повышение артериального давления (АД), занимают первое место среди причин общей смертности населения.

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости в последнее время стало одной из главных задач практической кардиологии, а ранняя диагностика таких значимых факторов риска (ФР), как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, абдоминальное ожирение и нарушения углеводного обмена могут стать основными способами её решения.

В настоящее время принципиально изменился подход к оценке механизмов развития АГ - как заболевания в целом, так и у конкретного больного [180]. В рекомендациях, представленных на 13-ом Конгрессе (ESH/ESC) 2007г. [196] перечень ранее учитываемых ФР (возраст, курение, гиперхолестеринемия, дислипидемия, наличие в семейном анамнезе раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение, повышение содержания С-реактивного белка в крови) пополнился гипергликемией натощак и нарушенным тестом толерантности к глюкозе (ТТГ), ужесточились требования к определению дислипидемии. До настоящего времени не однозначно оценивается, как фактор прогноза, повышенный уровень СРБ, показатели которого в указанных рекомендациях были дезавуированы [Карпов Ю.А., 2007].

Повышение содержания глюкозы в крови является главным проявлением нарушений углеводного обмена (НУО), неблагоприятно влияющим на сосудистую функцию, липидный обмен и коагуляцию.

Существуют данные, что повышение содержания глюкозы имеет большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции [201]. Гипергликемия усиливает выработку ферментов, участвующих в синтезе коллагена, задерживает репликацию эндотелиоцитов, способствует гибели клеток за счет активизации оксидативных процессов и гликозилирования, что приводит к ускорению атерогенного процесса [198].

Развитию явного сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) предшествуют скрытые изменения углеводного обмена - пограничное увеличение гликемии натощак и нарушение толерантности к углеводам-(НТУ), последнее характеризуется постпрандиальной гипергликемией. Именно постпрандиальная гипергликемия, по-видимому, является более важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем гликемия натощак [28]. Это подтверждено в исследовании DECODE, в котором оценивали риск смерти при различных вариантах гипергликемии, и наличие гипергликемии через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой сопровождалась достоверным увеличением риска смерти от любых причин [199].

Метаанализ многочисленых клинических исследований показал взаимосвязь развития сердечно-сосудистых заболеваний и повышения уровней глюкозы в плазме. При этом уровень гликемии у обследованных пациентов был ниже, чем принятые на сегодняшний день пограничные значения для диагностики СД 2-го типа [2]. Таким образом, вне зависимости от перехода в диабет, нарушения углеводного обмена относятся к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (Decode Study 1999, Funagata Diabetes Study, 1999) и требуют ранней диагностики и профилактики.

В развитии комплекса взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обменов, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) основная роль принадлежит снижению чувствительности тканей к инсулину - инсулинорезистентности (ИР). Гиперинсулинемия и действие инсулина были предложены как частые предшествующие факторы гипертензии, гипертриглицеридемии, измененной толерантности к углеводам. Одним из связующих звеньев между этими состояниями является ожирение, которое связано с хронической активацией врожденной иммунной системы, вследствие продуцирования адипоцитами индукторов воспаления [93, 49, 204].

ИР в настоящее время все чаще признается хроническим воспалительным состоянием низкого уровня [52]. Сходство ИР с другим воспалительным состоянием — атеросклерозом было описано только в последние десятилетия. Атеросклероз и ИР имеют одинаковые патофизиологические механизмы, главным образом благодаря действию двух крупных провоспалительных цитокинов - ТЫБ-а и ИЛ-6 [52, 155]. Изменение регуляции воспалительной оси прогнозирует ИР и, как предполагается, развитие нарушений углеводного обмена и СД 2-го типа.

Следовательно, для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска наряду с коррекцией АД необходима ранняя диагностика ИР и нарушений углеводного обмена.

Цель исследования

Изучить влияние воспаления на развитие нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальной формой ожирения.

Задачи исследования

2) Определить содержание в сыворотке крови маркеров воспаления: провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, ТЫР-а) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов; эндотелиально-ростовых факторов (ТОР-Р); белков острой фазы (СРВ, фибриногена) у больных АГ, ожирением и нарушениями углеводного обмена.

3) Определить содержание в сыворотке основного регулятора обмена углеводов - инсулина, С-пептида, выявить нарушения чувствительности тканей к инсулину (НОМА-Ш., индекс Саго).

4) Изучить взаимосвязь показателей инсулинорезистентности (ИР) (НОМА-Ш, индекс Саго), инсулина натощак с содержанием в сыворотке крови цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ЮТ-а, ТСР-р, ИЛ-4, ИЛ-10) и белков острой фазы (БОФ) - СРВ, фибриногена.

6) Изучить взаимосвязь между уровнями артериального давления (АД), параметрами ремоделирования миокарда и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови пациентов с АГ и ожирением.

Научная новизна работы

У пациентов с АГ, абдоминальным ожирением, без диагностированных нарушений углеводного обмена выявлена достоверная взаимосвязь между содержанием глюкозы натощак и концентрациями провоспалительного ИЛ-8 в сыворотке крови, у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ определены прямые взаимосвязи показателей стимулированной гликемии с уровнями ЮТа и ИЛ-4.

При изучении взаимосвязи величины АД с уровнями медиаторов воспаления в плазме выявлено, что у пациентов без нарушений углеводного обмена повышение амбулаторных показателей САД ассоциировалось с увеличением концентраций СРБ и ТМ^-а в сыворотке крови, показатели среднесуточного САД (данные СМАД) положительно взаимосвязаны с уровнями ТЫБ-а.

Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние препарата из группы бигуанидов - метформина на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ТЫБа, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ. Влияния терапии метформином на концентрации цитокинов в сыворотке крови у данной категории больных не выявлено

Практическая значимость работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль воспаления в развитии нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией"

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с АГ и абдоминальным ожирением в 13% случаев было выявлено бессимптомное течение СД 2-го типа (5,8%) и НТУ (9,2%). Определялись нарушения липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии: гипертриглицеридемия у 73,4 % пациентов в

1-ой группе и у 64,4 % - во 2-ой, снижение концентраций ХС ЛПВП у 67% и 53% пациентов и повышение концентрации ХС ЛПНП у 60% и 58% соответственно.

2. Выявлено, что у больных АГ и абдоминальным ожирением при наличии СД 2-го типа, или НТУ определяются достоверно более высокие концентрации белков острой фазы (СРБ, фибриноген), провоспалительных (ИЛ-6, Т№а) цитокинов и более низкие концентрации противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4) цитокинов.

3. Выявлено, что у 65% пациентов в 1-ой группе и в 39% - во

2-ой уровни С-пептида натощак превышали референсные значения. Гиперинсулинемия натощак определялась у 52% пациентов, ИР диагностировалась у 76 % всех обследованных по показателям НОМА Ж и у 32% - по индексу Саго.

4. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрациями инсулина натощак и С-реактивного белка (г=0,44; р<0,05) и обратная корреляция показателей ИР (индекса Саго) с концентрациями фибриногена (г=-0,6; р<0,01).

5. Определена взаимосвязь между показателями углеводного обмена (стимулированной гликемии) и концентрациями цитокинов — ТОТа (г=0,69; р<0,01) и ИЛ-4 (г=0,64; р<0,05) в сыворотке крови у больных ДГ и абдоминальным ожирением.

6. Определена прямая зависимость между содержанием в сыворотке провоспалительного ИЛ-8 и глюкозы натощак (г=0,43; р<0,05) у пациентов без нарушений углеводного обмена, а так же достоверное снижение концентрации ИЛ-8 и обратная зависимость его с показателями гликированного гемоглобина у больных СД 2-го типа и НТУ, что может указывать на ассоциацию изменения уровней ИЛ-8 с нарушениями углеводного обмена.

7. Корреляционные взаимосвязи повышения амбулаторных показателей САД с увеличением концентраций СРБ (г=0,31; р<0,02) и TNFa (г=0,43; р<0,05) в сыворотке крови, а также ассоциация показателей среднесуточного САД (данные СМАД) с содержанием TNF-a (г=0,76; р<0,02) свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением.

8. Выявленные прямые корреляционные взаимосвязи показателей ММЛЖ с ИМТ (г=0,37; р<0,05) и общим весом пациентов (г=0,54; р<0,01), обратная корреляция показателей содержания в сыворотке противовоспалительного ИЛ-10 и ММ ЛЖ (г=0,42; р<0,05) могут отражать роль ожирения и цитокиновой регуляции в структурных изменениях сердечной мышцы.

Практические рекомендации

1. Определение медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ТЫРа, ИЛ-10) может быть использовано при обследовании больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением с целью определения прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений (в том числе нарушения толерантности к углеводам, СД 2-го типа) и раннего назначения профилактических мероприятий.

112

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Хавка, Наталия Николаевна

1. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова В.В. Антиишемический и противовоспалительный эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и их роль в ремоделировании сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология, 2000, 11, С. 17-23.

2. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы. Cons. Medicum 2005, том 7, № 9 С. 725-733.

3. Небиеридзе Д.В. Контроль мягкой артериальной гипертонии важнейшая задача практического врача. Кардиология 1998 том 38; 11, С. 59-65.

4. ЛангГ.Ф. Гипертоническая болезнь. Л., 1950.

5. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002.

6. Бойцов С. А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии. Consilium medicum 2004, том 6; 5, С. 315-19.

7. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003, 2(4) С. 26-30.

8. Адашева Т.В.; Демичева О.Ю., Метаболический синдром основы патогенетической терапии. Лечащий врач. 2003, 10, С. 24-28.

9. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Consilium medicum 2002, 11, С. 587 590.

10. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. Медиа Медика, 2004, 168 с.

11. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Терапевтический архив, 2002, том 74, 10, С. 7-12.

12. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. 2006; 180 с.

13. Зайко H.H., Быць Ю.В. и др. Патологическая физиология 2004; 640 с.

14. Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного белка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах. Клиническая лабораторная диагностика 2004, 6, С. 3-10.

15. Беляков H.A., Мазуров В.И., и др. Ожирение. Руководство для врачей. 2003; 520 с.

16. Гомазков O.A. Васкулярные ростовые факторы в патогенезе гипертензивных состояний. Кардиоваскул. терапия и профилактика. 2005, 4(3), 1, С. 93-103.

17. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. 2006; 352 с.

18. Оганов Р.Г., Александров Ан. А. Инсулин и артериальная гипертония: роль гиперсимпатикотонии. Терапевтический архив, 2002, 12, С. 5-7.

19. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека, Иммунология 1998, 3, С. 9-17.

20. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы. Клиническая лабораторная диагностика, 2003, 12, С. 3-10.

21. Старикова Э.А, Фрейдлин И.С., Соколов Д.И., Сельков С.А. Изменения свойств эндотелиальных клеток линии ЕА hy 926 под влиянием фактора некроза опухолей-а, интерферона-у, и интерлейкина-4. Иммунология 2005, 2, С. 83-87.

22. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинулинемия и артериальная гипертония. Кардиология 1996, 11, С. 80-91.

23. Кисляк O.A., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у подростков с артериальной гипертензией. Педиатрия, 2003, 2, С. 16-20.

24. Покровский В.И. Виноградов H.A. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства. Тер. архив, 2005, 1, С. 82-87.

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология 1988, 6, С. 71-81.

26. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины, 2008; 552с.

27. Моисеев B.C. Должен ли терапевт лечить нарушения углеводного обмена? Клиническая фармакология и терапия, 2005, 14(2): 1-4.

28. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е., Творогова М.Г. Инсулинорезистентность и методы ее диагностики. Лаботаторная медицина 2003, 6, С. 25-29.

29. Титов В.Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, структура и специфичные свойства. Клиническая лабораторная диагностика 2004, 8,С. 3-9.

30. Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение. Там же 2004, 4,С. 3-9

31. Мамедов М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной терапии. Кардиология 2004, 4, С. 64-69.

32. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф. РМЖ 2003, 11, 6, С. 331-337.

33. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лабораторная медицина 1999, 2, С. 49-57.

34. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Мотов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение. Клиническая медицина, 1988, 8, С. 6639-6648.

35. Чукаева И.И. Значение воспалительных и иммунных реакций в течение инфаркта миокарда.: Дис. докт. мед. наук М.-1990

36. Зилов A.B. Лечение СД 2 типа на современном этапе. Роль препаратов сульфонилмочевины в поддержании компенсации углеводного обмена. Трудный пациент 2006, 1, 4, С. 39-43.

37. Корочкин И.М., Орлова Н.В., Алешкин В.А., Беркинбаев С.Ф., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда. Кардиология 1990, 12, С. 20-23.

38. Александров Ан. А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М. Регуляция артериального давления при гиперинсулинемии: роль имидазолиновых рецепторов. Проблемы эндокринологии 2005, 3, С. 52-56.

39. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Cons. medicum, прил. «Артериальная гипертензия» 2001, 2, С. 3-14.

40. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Шикина Н.Ю., Чазова И.Е. Артериальная гипертония и ожирение. Там же, 2001, 2, С. 17-22.

41. Esposito K., Nappo F., Marfella R., et al. Inflammatory Cytokine Concentration Are Acutely Increased by Hyperglycemia in Humans. Role of Oxidative Stress. Circulation, 2002, Vol. 106.-№16, 2067-2072.

42. Lind L., Beme C., Lithell H. Prevalence of insulin resistance in essential hypertension. J Hypertension, 1995, vl3:12: 1, 1457-1462.

43. Duplain H., Burcelin R., Sartori C. et al. Insulin resistance, hyperlipidemia, and hypertension in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. Circulation, 2001, 104, 342-345.

44. Landsberg L. Insulin .sensitivity in the pathogenesis of hypertension and hypertensive complications. Clinical and experimental hypertension. 1996, v.18 №3-4, 337-346.

45. Axelsson J, Heimburger O, Lindholm B, Stenvinkel P. Adipose tissue and its relation to inflammation: the role of adipokines. J Ren Nutr. 2005 Jan; 15 (1), 131-136.

46. Gress TW, Nieto FJ, Shachar E et al. Hypertension and Hypertensive therapy as the risk factor for type 2 diabetes. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engi J Med 2000, 342, 905-12.

47. Haffer SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engi J Med 1998, 339, 229-34.

48. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev. 2003 Jun; 24(3), 278-301.

49. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R. et al. Renin-angiotensin system: Genes to bedside. Am. Heart J 1997; 134, 514-526.

50. Bataineh A, Raij L Angiotensin II, nitric oxide, and end-organ damage in hypertension. Kidney Int 1998, Suppl 68, S14-SI9.

51. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.I. Nitric oxide release assounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987; 327, 524-526.

52. Perreault M, Marette A. Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects against obesity-linked insulin resistance in muscle. Nat Med 2001, 7, 1138-1143.

53. Leclercq B, Jaimes EA, Raij L Nitric oxide synthase and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002, 11, 185-189.

54. Taddei S., Yirdis A., Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension. Medicographia 1999; Issue 59; 21, 22-29.

55. Liese A.D. Mayer-Devis E.J., Chambless L.E., Folsom A.R. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. J Hypertens 1999, 17, 8, 1169-1177.

56. Julius S. Gudbrandsson T., Jamerson K., et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens 1991, 9, 983-986.

57. Reaven G.M. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88, 6, 2399-2403.

58. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.T., Castell W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants of the Framingham Heart Study. Circulation 1983, 67, 968-977.

59. Arner P. Catecholamine-induced lypolysis in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999, 23 (Suppl.l), 10-13.

60. Bjorntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Aterosclerosis 1990, 10, 493-496.

61. Van Gaal L.F, Zhang A., Steijaert M.M. et al. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation. Int J Obesity 1995, 19, 521-526.

62. Recasens M, Ricart W, Fernandez-Real JM. Obesity and inflammation: Rev Med Univ Navarra, 2004 Apr-Jun; 48(2), 49-54.

63. Schumman R.R. Zweigner G.M. A novel acute-phase marker: lipopolysaccharide binding protein (LBP) Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37(3), 271-274.

64. Kohchi K, Takebayashi S, Hiroki T, Nobuyoshi M. Significance of adventitial inflammation of the coronary artery in patients with unstable angina: results at autopsy. Circulation. 1985; 71(4), 709-16.

65. Hurlock EC. 4th. Interferons: potential roles in affekt. Med Hypotheses. 2001 May, 56(5), 558-66.

66. Lin T, Hu J, Wang D, Stocco DM. Interferon-gamma inhibits the steroidogenic acute regulatory protein messenger ribonucleic acid expression and protein levels in primary cultures of rat Leydig cells. Endocrinology. 1998 May, 139(5), 2217-22.

67. Hodge A.M. Boyko E.J., de Courten M. et al. Leptin and other components of the Metabolic Syndrome in Mauritius-a factor analysis. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001; 25 (suppl.l), 126-131.

68. Sorensen T.I., et al. Leptin in obesity. Br. Med. J. 1996; 313, 953-954.

69. Rahmouni K. Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr Hypertens Rep 2004; 4, 119-125.

70. Guerre-Millo M. Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab 2004, Feb; 30(1), 13-19.

71. Haluzik M, Haluzikova D. The role of resistin in obesity-induced insulin resistance. Curr Opin Investig Drugs. 2006 Apr; 7(4), 306-311.

72. Krysiak R, Okopien B, Herman ZS. Adipose tissue: a new endocrine Organ. Przegl Lek. 2005, 62(9), 919-923.

73. Lacquemant C, Vasseur F, Lepretre F, Froguel P. Adipocytokins, obesity and development of type 2 diabetes. Med Sci (Paris). 2005 Dec; 21 Spec No: 10-8.

74. Rondinone C.M. Adipocyte-derived hormones, cytokines, and mediators. Endocrine. 2006 Feb; 29(1), 81-90.

75. Lahlou N, Clement K, Carel JC, Vaisse C, et al. Soluble leptin receptor in serum of subjects with complete resistance to leptin: relation to fat mass.

76. Diabetes, 2000,49, 1347-1352.

77. Gainsford T, Willson TA, Metcalf D, et al. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells. Proc Natl Acad Sci 1996; USA 93, 14564-14568.

78. Hukshorn CJ, van Dielen FM, Buurman WA, Westerterp-Plantenga MS, Campfield LA, Saris WH The effect of pegylated recombinant human leptin (PEG-OB) on weight loss and inflammatory status in obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord 2002, 26, 504-509.

79. Iqbal N, Seshadri P, Stern L, Loh J, Kundu S, Jafar T, Samaha FF. Serum resistin is not associated with obesity or insulin resistance in humans. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005 May-Jun; 9(3), 161-165.

80. Bo S, Gambino R, Pagani A, Guidi S, Gentile L, Cassader M, Pagano GF. Relationships between human serum resistin, inflammatory markers and insulin resistance. Int J Obes (Lond). 2005 Nov; 29(11): 1315-1320.

81. Haluzik M, Haluzikova D. The role of resistin in obesity-induced insulin resistance. Curr Opin Investig Drugs. 2006 Apr; 7(4), 306-311.

82. Dyclc DJ, Heigenhauser GJ, Bruce CR. The role of adipoldnes as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity. Acta Physiol (Oxf) 2006 Jan; 186(1), 5-16.

83. Sarraf P, Frederich RC, Turner EM, Ma G, Jaskowiak NT, et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. J Exp Med., 1997, 185, 171-175.

84. Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. A role for leptin in the anorexia of infection. J Clin Invest 1996, 97, 2152-2157.

85. Kirchgessner TG, Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GS. Tumor necrosis factor-a contributes to obesityrelated hyperleptinemia by regulating leptin release from adipocytes. J Clin Invest 1997, 100, 2777-2782.

86. Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol 2000; 68, 437-446.

87. Van Dielen FM, van't Veer C, et al. Increased leptin concentrations correlate with increased concentrations of inflammatory markers in morbidly obese individuals. Int J Obes Relat Metab Disord 2001,25, 1759-1766.

88. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw. 2006 Mar, 17(1), 4-12.

89. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I., et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999 257, 79-83.

90. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 1930-1935.

91. Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N, Kondo H, Takahashi M, Arita Y, et al. Dietinduced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med 2002, 8, 731-737.

92. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86, 3815-3819.

93. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 2001, 7, 941-946.

94. Fried SK, Bunldn DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 847-850.

95. Orban Z, Remaley A, Sampson M, Trajanoski Z, et al. The differential effect of food intake and p-adrenergic stimulation on adipose-derived hormones and cytokines in man. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84, 2126-2133.

96. Pottratz ST, Bellido T, Mocharis H, Crabb D, Manolagas SC. 17p-Estradiol inhibits expression of human interleukin-6 promoterreporter constructs by a receptor-dependent mechanism. J Clin Invest 1994; 93, 944 -950.

97. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-aDand obesity-induced insulin resistance. Science 1996, 271, 665-668.

98. Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor-a: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994, 43, 1271-1278.

99. Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995, 95, 2111-2119.

100. Hotamisligil GS, Amer P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM 1995 Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95, 2409-2415.

101. Saghizadeh M, Ong JM, Garvey WT, Henry RR, Kern PA. The expression of TNF-a by human muscle. Relationship to insulin resistance. J Clin Invest 1996, 97, 1111-1116.

102. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM. Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity diabetes. J Clin Invest 1994, 94, 1543-1549.

103. Skurk T., van Harmelen V., Lee Y.M., Wirth A, Hauner H. Relationship between IL-6, leptin and adiponectin, and variables of fibrinolysis in overweight and obese hypertensive patients. Horm Metab Res. 2002; 34 (1112), 659-663.

104. Kher N., Marsh J.D. Pathobiology of atherosclerosis-a brief review. Semin Thromb Hemost. 2004; 30 (6), 665-672.

105. Ikeda U. Inflammation and coronary artery disease. Curr Vase Pharmacol. 2003; 1(1), 65-70.

106. Lubrano V., Cocci F., Battaglia D. et al. Usefulness of high-sensitivity IL-6 measurement for clinical characterization of patients with coronary artery disease. J Clin Lab Anal. 2005; 19(3), 110-114.

107. Bogaty P, Brophy JM, Boyer L, Simard S, et al. Fluctuating inflammatory markers in patients with stable ischemic heart disease. Arch Intern Med. 2005, 24; 1659 (2), 221-226.

108. Ferroni P, Basili S, Davi G. Platelet activation, inflammatory mediators and hypercholesterolemia. Curr Vase Pharmacol. 2003; 1 (2): 157-169.

109. Cinquegrana G., Aniello L., Landi M., Spinelli L. et al. Effects of different degrees of sympathetic antagonism on cytokine network in patients with ischemic dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 2005, 11 (3), 213-219.

110. Xu H, Uysal KT, Becherer JD, Arner P, Hotamisligil GS. Altered tumor necrosis factor-a (TNF-a) processing in adipocytes and increased expression of transmembrane TNF-a in obesity. Diabetes 2002, 51, 1876-1883.

111. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. et al. Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem Cell Biol 2003, 35(6), 881-900.

112. Luft F.C. Angiotensin, inflammation, hypertension, and cardiovascular disease. Curr Hypertens Rep 2001; 3:61-67

113. Kahaleh M.B., Fan P.S. Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells. Clin Exp Rheumatol 1997, 15, 163-167.

114. Chae CU, Lee RT, Rifai N, Ridker PM. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. Hypertension, 2001, 38, 399-403.

115. Bautista LE, Vera LM, Arenas IA, Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension. J Hum Hypertens. 2005; 19 (2): 149-54.

116. Stumpf C, John S, Jukic J, Yilmaz A, Raaz D, Schmiedel" RE, Daniel WG, Garlichs CD. Enhanced levels of platelet P-selectin and circulating cytokines in young patients with mild arterial hypertension. J Hypertens. 2005 May; 23 (5), 995-1000.

117. Chrysohoou C, Pitsavos C, Panagiotalcos DB, Skoumas J, Stefanadis C. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease: The ATTICA Study. Am J Hypertens. 2004; 17 (7), 568-573.

118. Cohen A.W., Razani B., Wang X.B. et al. Caveolin-1 -deficient mice show insulin resistance and defective insulin receptor protein expression in adipose tissue. Am. J. Physiol., 2003, 285, 222-235.

119. Czech M.P. Molecular actions of insulin on glucose transport. Ann. Rev. Nutr., 1995, 15,441-471.

120. Posner B.I. Regulation of insulin receptor kinase activity by endosomal processes: possible areas for therapeutic intervention. Curr. Opin. Investg. Drugs 4, 2003, 430-434.

121. Rakugi H., Kamide K;, Ogihara T. Vascular signaling pathways in the metabolic syndrome. Curr. Hypertens. Rep. 2002; 4, 105-111.

122. Mejer-Ewert H.K., Ridker P.M., Rifai N. et al. Effect of sleep loss on C-Reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. Am. J. Cardiol., 2004, Vol. 43. № 4, 678-683.

123. Von Kanel Roland A.B.C., Shamini J. et al. Relation of nocturnal blood pressure dipping to cellular adhesion, inflamattion and hemostasis. J. Hypertens. 2004, 22 (11), 2087-2093.

124. Schilacci G., Pirro M., Gemmeli F. et al. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. J. Hypertens. 2003; 21 (10), 1841-1846.

125. Humphries SE, Luong LA, et al. The interleukin-6 174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J 2001, 22, 2243-2252.

126. Pola R., Flex A., Gaetani E., Pola P., Bernabei R. The 174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and essential hypertension in an elderly Italian population. J Hum Hypertens., 2002, 16, 637-640.

127. Torpy DJ, Papanicolau DA, Lotsikas AJ, Wilder RL, Chrousos GP, Pillemer SR. Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6: a pilot study in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2000, 43, 872-880.

128. Papanicolaou DA., Petrides JS., Tsigos C., Bina S. et al. Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines. Am J Physiol 1996, 271, E601-E605.

129. Besedovsky HO, Del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions. Endocr Rev 1996, 17, 64-102.

130. Lowe GD, Rumley A. Coagulation, fibrinolysis and cardiovascular disease. Fibrinolysis Proteolysis 1999, 13, 91-98.

131. Talcano M, Itoh N, Yayama K, Yamano M, Ohtani R, Okamoto H. Interleukin-6 as a mediator responsible for inflammation induced increase in plasma angiotensinogen. Biochem. Pharmacol. 2000; 45:201-206.

132. Brasier AR, Li J, Wimbish KA. Tumor necrosis factor activates angiotensinogen gene expression by the Rel A transactivator. Hypertension 1996,27, 1009-1017.

133. Pausova Z, Deslauriers B, Gaudet D, Tremblay J, Kotchen TA, Larochelle P, Cowley AW, Hamet. Role of tumor necrosis factor-alfa gene locus in besity and obesity-associated hypertension in French Canadians. Hypertension 2000, 36, 14-19.

134. Zinman B, Hanley AJG, Harris SB, Kwan J. Circulating tumor necrosis factor-a concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84, 272-278.

135. Dorffel Y, Latsch C, Stuhlmuller B, Schreiber S, Scholze S, Burmester GR, Scholze J Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension. Hypertension, 1999, 34, 113-117.

136. Winkler G, Lakatos P, Salamon F, Nagy Z, Speer G, Kovacs M, Harmos G, Dworak O, Cseh K. Elevated serum TNF-a levels as a link between endothelial dysfunction and insulin resistance in normotensive obese subjects. DiabetMed 1999; 16, 207-211.

137. Li B, Khanna A, Sharma V, Singh T, Suthanthiran M, August P. TGF-pl DNA polymorphisms, protein levels and blood pressure. Hypertension 1999,33,271-275.

138. Peterson MC. Circulating transforming growth factor beta-1: a partial molecular explanation for associations between hypertension, diabetes, obesity, smoking and Human disease involving fibrosis. Med. Sci. Monit. 2005 Sep; 11 (9), LE 10-11.

139. Lijnen PJ, Petrov VV, Fagard RH. Association between transforming growth factor-beta and hypertension. Am J Hypertens 2003; 16(7), 604-611.

140. Porreca E, Di Febbo C, Vitacolonna E, et al. Transforming growth factor-betal levels in hypertensive patients: association with body mass index and leptin. Am J Hypertens. 2002 Sep, 15 (9), 759-65.

141. Ying WZ., Sanders PW. The interrelationship between TGF-betal and nitric oxide is altered in salt-sensitive hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285(5): F902-908.

142. Montani JP, Antic V, Yang Z, Dulloo A. Pathways from obesity to hypertension: from the perspective of a vicious triangle. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002 Sep, 26 Suppl 2, S28-38.

143. Fernandez-Real JM, Lanez B, Vendrell J, et al. Shedding of tumor necrosis factor-a receptors, blood pressure and insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282, E952-E959.

144. Vazquez-Oliva G, Fernandez-Real JM, Zamora A, Vilaseca M, Badimon L. Lowering of blood pressure leads to decreased circulating interleukin-6 in hypertensive subjects. J Hum Hypertens. 2005 Jun; 19(6), 457-462.

145. Mann D.L., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994, 105, 897904.

146. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W. Pro- inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream. Eur Heart J. 1998; 19, 747-752.

147. Schroder J.M. Mrowietz U., Morita E., Christophers E., Purification and partial biochemical characterization of a human monocyte-derived, neutrophil-activating peptide that lacks interleukin-1 activity. J. Immunol. 1987, № 139, 3474-3483.

148. Kristensen B.O Increased serum levels of immunoglobulins in untreated and treated.essential hypertension. Acta Med Scand 1978, 203, 49-54.

149. Festa A, D'Agostino R, Tracy RP, Haffner SM Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002,51, 1131-1137.

150. Thorand B, Lowel H, et al. C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men: results from the MONICA Augsburg cohort study, 1984-1998. Arch Intern Med 2003, 163, 93-99.

151. Han TS, Sattar N, Williams K, et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2002, 25, 2016-2021.

152. Festa A, D'Agostino Jr R, Tracy RP, Haffner SM. C-reactive protein is more strongly related to post-glucose load glucose than to fasting glucose in non-diabetic subjects; the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabet Med 2002, 19, 939-943.

153. Engstrom G, Stavenow L, Hedblad B, Lind P, Eriksson KF, Janzon L, Lindgarde F. Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population-based study. Diabetes 2003, 52, 442-447.

154. Festa A, D'Agostino Jr R, Howard G, et al. Inflammation and microalbuminuria in nondiabetic and type 2 diabetic subjects: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Kidney Int 2000, 58, 1703-1710.

155. Kumaramanickavel G, Sripriya S, Vellanki RN, Upadyay NK, Badrinath SS, et al. Tumor necrosis factor allelic polymorphism with diabetic retinopathy in India. Diabetes Res Clin Pract 2001, 54, 89-94.

156. Timar O., Sestir F., Levy E., Metabolic syndrome x: a revien. Can. J. Cardiol. 2000, 16, 6, 779-789.

157. Dzielak DJ. The immune system and hypertension. Hypertension, 1992; 19 (Suppl 1), 1-3 6-1-44.

158. Fu MLX Do immune system changes have a role in hypertension? J Hypertens, 1995, 13, 1259-1265.

159. Barclay L., Medscape Medical News. New definition of the metabolic syndrome: a newsmarker interview with Sir George Alberti, MA, DPhil, BMBCh. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/504382 Accessed July 8, 2005.

160. Mattehews D.R., Hosker J.P. Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985, 28, 412-419.

161. Саго F. Insulin resistance in obese and nonobese man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, v. 73,691-695.

162. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsyfindings. Am J Cardiol, 1986, 57, 450-458.

163. Ledue T. Rifai N., Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment. Clin. Chem. 2003; v.49, 8, 1258-1271.

164. Schirmer H., Lunde P., Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in general population. The Tomso Study. Eur Heart J 1999, 20, 429-438.

165. Бойцов C.A. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается. Терапевтический архив. 2006, 78, 9, С. 5-12.

166. Александровский Я.А. Сахарный диабет, эксперименты и гипотезы. 2005. 220с.

167. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. Consilium medicum 2004, 6, 5, С. 324-330.

168. Argues J.M., Lopez-Soriano J., Busquests S., Lopez-Soriano F. Journey from cacheria to obesity by TNF. Faseb journal, 1997, vol. 10, P.743-761.

169. Golay A., Zech L., Shi M.Z. et al. High density lipoprotein (HDL) metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus: measurement of HDL turnover using tritiated HDL. J. Clin. Endocrinol, 1987, 65, 512-518.

170. Ryuichi Morishita. Is Vascular Endothelial Growth Factor a Missing Link Between Hypertension and Inflammation? Hypertension 2004, 44, 253-254.

171. Nomura S. Kanazawa S. Fukuhara S. Effects of efonidipine on platelet and monocyte activation markers in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Hum Hypertens, 2002, 16, 539-547.

172. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, et al. C-reactive protein and risk of developing hypertension. JAMA. 2003, 290, 945-2951.

173. Bautista LE. Lopez-Jaramillo P, Vera LM, et al. C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension? J Hypertens. 2001; 19, 857-861.

174. Stanton A. Glantz. Медико-биологическая статистика (русское издание). M., Практика, 1999, 459с.

175. Li H., Gong Y.C., Guo J.Z. et al. Essential hypertension is associated with subclinical inflammation. J Hypertens. 2004, 22 (suppl. 2), S323.

176. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2007, 25, 1105-1187.

177. Miyazaki Y, Pipek R, Mandarino LJ DeFronzo RA: Tumor necrosis factor alpha and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients. Int. J Obes Relat Metab Disord Jan, 2003, 27(1), 88-94.

178. Salomaa V, Riley W, Kark JD et al. NIDDM and fasting glucose and insulin concentrations are associated with arterial stiffnes indexes: the ARIC study. Circulation 1995, 91, 1432-1443.

179. The DECODE Study Group. European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison off WHO and ADA diagnostic criteria. Lancet, 1999, 42354, 617-621.

180. Pasceri V., Willerson J.T., et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2004; 102:2165-2168.

181. Kanda T, Wakino S, Homma K, et al. Rho-kinase as a molecular target for insulin resistance and hypertension. FASEB J., 2006, 20(1), 169-171.

182. Herder C, Baumert J, Thorand B, Koenig W, et al. Chemokines as risk factors for type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA (Augsburg study, 1984-2002). Diabetologia. 2006, May, 49 (5), 921-929.

183. Dyck DJ, Heigenhauser GJ, Bruce CR. The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity. Acta Physiol (Oxf), 2006, Jan, 186 (1), 5-16.

184. Wannamethee SG, Lowe GD, et al. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care. 2007 May; 30(5), 1200-1205.

185. Hsieh CH, He CT, Lee CH, Wu LY, Hung YJ. Both slow-release and regular-form metformin improve glycemic control without altering plasma visfatin level in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2007 Aug; 56(8), 1087-1092.

186. Дедов И.И. Шестакова M.B. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание второе. М. 2006.

187. Phillips MS, Liu Q, Hammond HA, et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat. Nat Genet 1996, 13, 18-19.

188. Strandberg ТЕ, Tilvis RS. C-reactive protein, cardiovascular risk factors, and mortality in a prospective study in the elderly. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Apr, 20 (4), 1057-1060.

189. Bulcäo C, Ribeiro-Filho FF, Sanudo A, Roberta Ferreira SG. Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2007, 7 (3), 219-224.

190. Drzewoski J, Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukm-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin. 2006, Oct, 22 (10), 1921-1926.

191. Sironi L, Gianazza E, Gelosa P, et al. Rosuvastatin, but not simvastatin, provides end-organ protection in stroke-prone rats by antiinflammatory effects. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005, 25 (3), 598-603.

192. Manabe S, Okura T, Watanabe S, Fukuoka T, Higaki J. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on pro-inflammatorycytokines in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2005, Dec, 46 (6), 735-739.

193. Niskanen L., Laaksonen D.E., Nyyssonen K., Punnonen K., Fuentes R. et al. Inflammation, Abdominal Obesity, and Smoking as Predictors of Hypertension. Hypertension, 2004, Vol. 44, 6, 859-865.

194. Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L. С Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet, 1999, Vol. 353, 9157, 983-984.

195. Visser M., Bouter L. M., McQuillan G. M., Wener M. H., Harris T. Elevated C-Reactive protein Levels in Overweight and Obese Adults -JAMA, 1999, Vol. 282, 22; 2131-2135.

196. Smith D., Polverini P., Kunkel S., et al. Inhibition of interleukin-8 attenuates angiogenesis in bronchogenic carcinoma. J. Exp. Med. 1996, V.59, 24-28.

197. Koch A., Polverini P., Kunkel S., et al. Interleukin-8as macrophage-derived mediator of angiogenesis. Science, 1992, 258, 1798-1801.

198. Browning D.D., Diehl W.C., Hsu M. et al. Autocrine regulation of interleukin-8 production in human monocytes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000, 279; LI 129-L1136.

199. Александров A.A. Поддубская E.A. Геометрия левого желудочка, артериальная гипертония и ожирение: поиск новых путей профилактики. Профил забол укрепл здор 2003, 5, С. 6-11.

200. Kapiotis S., Jilma В., Quehenberger P. et al. Morning hypercoagulability and hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment Fl+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. Circulation 1997, 96, 19-21.