Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Роль вирусных инфекций в развитии васкулопатии трансплантированного сердца

Актуальность темы

В отдаленном периоде после трансплантации болезнь коронарных артерий пересаженного сердца является одной из главных причин заболеваемости и смертности у реципиентов трансплантированного сердца.

Коронарная болезнь пересаженного сердца, или быстропрогрессирующий коронарный атеросклероз, развивается у 12,5% реципиентов через 3 года, у 15% - через 5 лет и у 42,8 % - спустя 5 лет после пересадки и является основной причиной смерти у 61,8% реципиентов сердца [Казаков Э.Н. и соавт., 1997].

Патогенез васкулопатии трансплантата сложен и недостаточно изучен. Установлено, что на начальной стадии повреждения стенки сосудов развивется дисфункция эндотелия [Grattfn М.Т. et al., 1989; Mcdonald К. et al., 1989; Benveneti С. et al., 1991; Stoin P.G. et al., 1991; Costanzo M.R., et al., 1995]. Инициация процесса гиперплазии интимы возникает как реакция эндотелия на повреждение, вызываемое множеством неблагоприятных факторов: смертью мозга, ишемией-реперфузией, аллогенным иммунным ответом, метаболическими нарушениями [Казаков Э.Р. и соавт., 1996; Казаков Э.Р. и соавт., 1997; Шумаков В.И. и соавт., 1998; Heroux A. et al., 1992; Gallo P. et al., 1997]. К числу таких факторов относят и вирусную инфекцию.

Высокая заболеваемость и смертность от инфекционных осложнений среди реципиентов сердца обусловлены особенностями иммунного ответа на фоне иммуносупрессивной терапии и в значительной мере влияют на исход пересадки органов как в ранние, так и в отдаленные сроки после трансплантации [Шумаков В.И. и соавт., 1993; Millen L.W. et al., 1994; Smart F.W., et al., 1996].

В ряде клинических и экспериментальных исследований было показано участие цитомегаловирусной инфекции в развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца и установлено, что в повреждении эндотелия сосудов ведущая роль принадлежит оксидативному стрессу, инициирующему каскад воспалительных реакций и приводящему к нарушению биодоступности оксида азота. Показано также , что у реципиентов сердца, инфицированных вирусом гепатита С, в 3 раза чаще встречается васкулопатия трансплантата, что указывает на возможное участие вируса гепатита С в развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца [Haji S.A., et. al., 2004, Valantine Y.A., et. al., 2004].

Однако результаты клинических исследований, связанных с участием вирусных инфекций в развитии васкулопатии трансплантата, противоречивы и роль последних в патогенезе болезни коронарных артерий пересаженного сердца изучена недостаточно.

Цель исследования:

У пациентов с пересаженным сердцем изучить связь инфицирования вирусами с провоспалительными и проатерогенными факторами и маркерами, потенциально значимыми в развитии васкулопатии трансплантата.

Задачи исследования:

1. Оценить содержание С-реактивного белка - маркера острофазного ответа, неоптерина - показателя активации макрофагов, и церулоплазмина - естественного оксидативного регулятора, в плазме крови реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца

2. Изучить связь инфицированности вирусами с уровнями С-реактивного белка, неоптерина и церулоплазмина в плазме крови реципиентов трансплантированного сердца.

3. Оценить содержание маркеров атеросклероза и тромбоза - антител к кардиолипину и гомоцистеина, в плазме крови реципиентов при болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

4. Изучить связь инфицированности вирусами с уровнями антител к кардиолипину и гомоцистеина, экспрессией растворимой формы сосудистых молекул адгезии (sVCAM-1) в плазме крови реципиентов трансплантированного сердца.

5. Провести сравнительный анализ содержания маркеров воспаления, антител к кардиолипину и гомоцистеина у реципиентов трансплантированного сердца, инфицированных различными вирусами.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение влияния инфицирования вирусами на содержание в крови реципиентов сердца провоспалительных и проатерогенных факторов и маркеров риска, потенциально значимых в патогенезе атеросклероза и васкулопатии трансплантата. Установлено, что бессимптомное инфицирование вирусами связано с активацией макрофагов, нарушением оксидативного равновесия, гипергомоцистеинемией, повышением уровня антител к кардиолипину, активацией эндотелия.

Новыми являются данные о снижении уровня церулоплазмина при развитии васкулопатии трансплантата и о связи болезни коронарных артерий пересаженного сердца с содержанием в плазме крови антител к кардиолипину.

Впервые изучена клиническая эффективность лабораторных тестов на СРБ, церулоплазмин, антитела к кардиолипину и гомоцистеин при инфицировании вирусами и васкулопатии трансплантата у реципиентов трансплантированного сердца.

Новыми являются данные о различном влиянии разных вирусов на уровни провоспалительных и проатерогенных маркеров: цитомегаловирусная инфекция связана с развитием гипергомоцистеинемии, при инфицировании вирусами гепатита более выражен оксидативный стресс, наибольшее увеличение содержания антител к кардиолипину имеет место при совместном инфицировании вирусами гепатита С и цитомегаловирусом.

Практическая значимость исследования.

Выявленная связь инфицирования вирусами с провоспалительными и проатерогенными факторами и маркерами подтверждает участие вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата и указывает на целесообразность противовирусной терапии с целью профилактики, снижения риска и замедления прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Проатерогенные, протромбогенные и провоспалительные изменения гомеостаза у инфицированных вирусами реципиентов сердца могут быть выявлены и количественно оценены с помощью лабораторных тестов. Результаты лабораторного анализа провоспалительных и проатерогенных изменений могут служить дополнительным объективным критерием при оценке индивидуального риска повреждения сосудов трансплантата у реципиентов сердца.

Лабораторный контроль гипергомоцистеинемии, уровней С-реактивного белка, неоптерина и церулоплазмина полезен при медикаментозной коррекции метаболических нарушений, противовоспалительной и антиоксидантной терапии у реципиентов сердца.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, среди них статья в центральной печати и методические рекомендации.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 25 марта 2005г. на межлабораторной научной конференции лаборатории клинической и экспериментальной биохимии, лаборатории трансплантационной иммунологии и отделения клинической патологии

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на IX, X Всероссийских съездах Сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 1821 ноября 2003г., 10-13 ноября 2004г.); на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 9-12 октября 2004г.); на Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 20-22 октября 2004г.).

Объём и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 77 работ на русском и 200 - на иностранных языках. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 19 рисунками. Работа выполнена на базе лаборатории клинической и экспериментальной биохимии (зав. -профессор. О.П.Шевченко) ФГУ «Научно-исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (директор - академик РАН и РАМН В.И. Шумаков).

Выводы

1. В отдаленные сроки после трансплантации сердца у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца повышены уровни С-реактивного белка (5,2±2,5 мг/л) и неоптерина (11,6 ±6,8 нмоль/л), что отражает наличие вялотекущего воспаления и активацию клеточного иммунитета, снижены уровни церулоплазмина (0,09±0,06 г/л), связанные с нарушением оксидативного равновесия (оксидативным стрессом).

2. У реципиентов трансплантированного сердца при отсутствии клинико-лабораторных признаков воспаления (инфекции) и отсутствии или минимально выраженных признаках острого клеточного и гуморального отторжения инфицирование вирусами связано со стабильным повышением уровней С-реактивного белка (4,5±2,6 мг/л) и неоптерина (14,7 ±7,2 нмоль/л) и снижением уровня церулоплазмина (0,09±0,06 г/л).

3. Для болезни коронарных артерий пересаженного сердца характерно наличие проатерогенных и протромбогенных изменений гомеостаза, которые проявляются повышением уровней антител к кардиолипину (27,9 ±11,6 МЕ/л) и гомоцистеина (15,9±8,0 мкмоль/л) в плазме крови реципиентов.

4. Инфицирование вирусами реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации сердца связано со стабильным повышением уровней антител к кардиолипину (32,1±20,2 МЕ/л) и гомоцистеина (17,2±10,1 мкмоль/л). Увеличение экспрессии растворимой формы сосудистых молекул адгезии (sVCAM-1, 833,1±243,9 нг/л) у инфицированных вирусами реципиентов отражает активацию эндотелия.

5. Инфицирование различными вирусами вызывает разные по характеру и степени выраженности провоспалительные и проатерогенные изменения. Повышение уровней антител к кардиолипину преимущественно связано с инфицированием вирусами гепатита В и/или С в сочетании с цитомегаловирусом, развитие гипергомоцистеинемии с цитомегаловирусной инфекцией, оксидативный стресс - с инфицированием вирусами гепатита.

Практические рекомендации.

Профилактика и лечение вирусной инфекции (даже при бессимптомном инфицировании) может быть эффективна в отношении снижения риска и уменьшения повреждения сосудов трансплантата у реципиентов сердца.

Контроль уровня провоспалительных факторов -церулоплазмина, неоптерина, а также гомоцистеина у реципиентов, инфицированных вирусами, целесообразно для определения индивидуальных показаний и мониторинга эффективности противовоспалительной терапии и коррекции метаболизма, направленной на снижение уровня гомоцистеина, с целью профилактики и снижения риска повреждения сосудов трансплантата.

У инфицированных вирусами реципиентов сердца рекомендуется осуществлять контроль уровня антител к кардиолипину как фактора риска васкулопатии и тромбозов.