Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами

На правах рукописи

Казанцева Елена Викторовна

РОЛЬ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ЦИТОКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ СГЕСТОЗАМИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Белокриницкая Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Загородняя Эмма Дмитриевна

Чижова Галина Всеволодовна

Ведущая организация:

ГОУ Новосибирская государственная медицинская академия МЗ РФ.

Защита состоится

июня 2004 г. в 1000 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия МЗ РФ (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии МЗ РФ (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ежегодно у 200 млн. женщин в мире наступает беременность, у 137,6 млн. из них она заканчивается родами. Каждый год около 585000 женщин в мире умирают от причин, связанных с беременностью и родами (Кулаков В.И. и соавт., 1998). В нашей стране среди причин материнской смертности одно из первых мест занимают гестозы, периодически уступая первенство кровотечениям и септическим осложнениям (Токова 3.3., Фролова О.Г., 1998).

По данным ВОЗ (1996), гестозы являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Частота фетоплацеитарной недостаточности при гестозах, по данным разных авторов, составляет 40-60% (Серов В.Н. и соавт., 1999-2001; Протопопова Н.В., Максимова О.Г., 2000 и др.). У каждого 5-го ребенка, родившегося от матери с гестозом, имеются нарушения физического и психоэмоционального развития, значительно возрастает заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте (Барашнев Ю.И., Антонов А.Г., 1994; Саф-ронова Л.А., 2003).

Важная роль в обеспечении нормального функционирования обменных процессов в плаценте принадлежит фетонлацентарному кровообращению, поэтому пристальное внимание исследователей приковано к изучению механизмов его регуляции (Панина О.Б. и соавт., 2003). Отсутствие в плаценте иннервации сосудов является свидетельством исключительно гуморального контроля за их проницаемостью и тонусом (Побединский Н.М. и соавт., 1999; Tedde G., 1999). Механизмы возникновения нарушений маточно-плацептарного и плодово-пла-центарного кровотока изучаются достаточно интенсивно, однако многое в этом вопросе остаётся невыясненным.

Согласно современным взглядам, одним из инициирующих патогенетических звеньев развития гестоза является нарушение инвазии первой волны цитот-рофобласта. Также известно, что пусковым механизмом в развитии гестоза и фе-топлацет-арной недостаточности является диффузионно-перфузионная недостаточность маточно-плацентарного, внутриплацентарного и плодового кровообращения вследствие эндотелиальной дисфункции. Показано, что маточно-пла-центарная перфузия при гестозе уменьшается в результате снижения кровотока в матке и плаценте, что по существу является проявлением генерализованных сосудистых расстройств (Серов В.Н., Стрижаков А.Н., 1989; Сидорова И.С., 1996; FagetteS. etal., 1998).

Известно, что интерлейкины и состояние сосудистого тонуса во многом определяют состояние гемостаза и степень гемодинамических нарушений у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившихся на фоне поздних гестозов (Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. 1997-2001; Шифман Е.М., 2003; Dckkeг G.A., Sibai B.M., 1998). Однако исследования, посвященные данным аспектам проблемы, немногочисленны и не лишены противоречий.

Исходя из вышеизложенного, была сформулирована цель исследования: раскрыть роль вазоактивных веществ (ангиотензина I, вазопрессина, оксида азота) и цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-4) в патогенезе и клинических проявлениях фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной поздним гестозом.

Для достижения цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Выявить значимые факторы риска гинекологического анамнеза для развития хронической плацентарной недостаточности.

2. Провести сравнительный анализ морфологических изменений в плацентах в зависимости от степени тяжести гестоза.

3. Определить уровень вазоактивных веществ (оксида азота, ангиотензина I, вазопрессина) в различных компонентах системы "мать-плацента-плод" при физиологической и осложненной гестозом беременности и при различных формах хронической фетоплацентарной недостаточности у пациенток с гестоза-ми.

4. Определить содержание провоспалитсльных (ИЛ-1(5, ФНО-а, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в отдельных компонентах системы "мать-плацента-плод" при гестозах различной степени тяжести и при различных клинических проявлениях хронической фетоплацентарной недостаточности.

5. Определить характер корреляционных взаимоотношений между содержанием вазоактивных веществ и цитокинов у беременных с гестозами и плацентарной недостаточностью.

Научная новизна. На основании проведенной комплексной оценки состояния фстоплацентарного комплекса у беременных с гестозами, впервые доказано, что у этих пациенток в 100% случаев имеется хроническая фетоплацентарная недостаточность.

Впервые выявлено, что значимыми анамнестическими факторами риска развития хронической плацентарной недостаточности являются: аборты, воспалительные и гормонально-зависимые заболевания женских половых органов.

Впервые показано, что повышение уровня ашиогензина I, вазопрессина, снижение концентрации оксида азота и ИЛ-4 являются одними из патогенетических звеньев развития фетоплацентарной недостаточности у беременных с поздними гестозами. При этом дисбаланс вазоактивных веществ и цитокинов в системе "мать-плацента-плод" во многом определяет степень тяжести гестоза и фетоплацентарной недостаточности.

Практическая значимость. Дисбаланс вазоактивных веществ (ангиотензина I, вазопрессина, оксида азота) и цитокинов (ИЛ^, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) является ранним признаком развития хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами и может быть дополнительными критериями в определении степени тяжести гестоза и плацентарной недостаточности, а

также оценки эффективности проводимой терапии и составлении прогноза для матери и плода.

Увеличение концентраций вазоконстрикторов и провоспалительных цито-кинов, снижение уровней вазодилататоров и противовоспалительных цитоки-нов являются патогенетическим обоснованием для назначения беременным с гестозами и фетоплацентарной недостаточностью и пациенткам с риском их развития средств, улучшающих реологические свойства крови, устраняющих эндо-телиальную дисфункцию, обладающих вазодилатирующим эффектом и индуцирующих синтез оксида азота.

Полученные результаты внедрены в лечебную практику службы родовспоможения г.Читы, в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии и нормальной физиологии.

Апробация работы. Материалы диссертации апробированы на четвертом конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2003); IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и Образование в XXI веке" (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА, "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины (Чита, 2003); VII международной молодежной научной конференции "Молодежь Забайкалья: интеллект и здоровье (Чита, 2003); IV международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы перинатальной патологии" (Иркутск-Гренобль-Улан-Уде, 2003); V Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 158 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 228 источников, из которых 145 - отечественных и 83 - зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 33 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение концентраций ангиотензина I, вазопрессина и снижение содержания оксида азота, повышение уровня провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-8, ФНО-а) и уменьшение противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в компонентах системы "мать-плацента-плод" являются патогенетическими звеньями развития фетоплацентарной недостаточности при гестозах.

2. Повышение уровня ангиотензина I, вазопрессина и снижение содержания оксида азота, увеличение концентраций ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а и снижение ИЛ-4 коррелируют со степенью тяжести гестоза и плацентарной недостаточности.

3. У беременных с гестозами в 100% случаев имеется плацентарная недостаточность, характерными морфологическими признаками которой являются недо-

статочная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, реологические нарушения в плодово-плацентарном кровотоке и патологическая незрелость ворсин хориона.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая часть работы выполнена на базе родильного объединения №1 города Читы (главный врач - Заслуженный врач России Т.М. Токарева).

Для изучения роли вазоактивных веществ и цитокинов в развитии фетоп-лацентарной недостаточности у беременных с поздними гестозами нами были выделены следующие группы:.

1 (контрольная группа) - 15 небеременных женщин фертильного возраста во вторую фазу менструального цикла;

2 (контрольная группа) - 20 беременных женщин с неосложнённым течением гестации;

3-50 беременных женщин с фето плацентарной недостаточностью и гестозами различной степени тяжести (20 женщин с гестозом легкой степени, 20-е гестозом средней степени тяжести, 10-е тяжелым гестозом).

Степень тяжести гестоза оценивалась на основании клинико-лаборагорных исследований и балльной системе шкалы Г.М. Савельевой и соавт. (1999).

Критерием исключения из исследования было наличие в анамнезе артериальной гипертензии.

Для оценки состояния плода и диагностики фетоплацентарной недостаточности при беременности и в родах у женщин, производили ультразвуковое исследование с фетометрией на аппарате ACUSON Computed Sonography 128/XP (USA) конвексным (3,5 МГц) и трансвагинальным (7,5 МГц) датчиками, работающими в реальном масштабе времени. Ультразвуковую допплерографию с определением систолодиастолического отношения (СДО) выполняли на этом же аппарате конвексным датчиком (Стрижаков А.Н., Игнатенко И.В., 1997; Агеева М.И., 2000).

При ультразвуковом исследовании проводилась биометрия плода, оценивались бипариетальный размер головки, длина бедренной кости, средний диаметр (окружность живота) в соответствии с перценгильными нормативами (Савельева Г.М., Фёдорова М.В., Сичинава Л.П, 1991). При исследовании плаценты учитывались: локализация, толщина, наличие патологических изменений (кальцинаты, кисты), расширение межворсинчатого пространства, степень зрелости плаценты по P. Grannum и соавт. (1979). Во всех случаях оценивали количество и качество (наличие взвешенных частиц) околоплодных вод.

Оценка реактивности сердечно-сосудистой системы плода в период беременности и в родах проводилась при записи кардиотокограмм на аппарате Sonicaid Team Fetal Monitor Oxford Instrument (Great Britain). Кардиотокографию проводили

в течение 40-60 минут в положении пациентки на спине, а при наличии синдрома нижней полой вены - на левом боку. Параллельно с записью КТГ фиксировали тонус миометрия в дне матки с помощью ТОСО-датчика и двигательную активность плода. При расшифровке записи КТГ пользовались шкалой оценки реактивности сердечно-сосудистой системы плода, предложенной И.О. Макаровым и соавт. (1997), а также шкалой W. Fischer (1973).

Средами для изучения концентраций вазоактивных веществ и цитокинов служили: периферическая кровь женщин, пуповинная кровь плодов и амниоти-ческая жидкость.

Концентрации вазоактивных веществ и уровней цитокинов исследовали в лаборатории иммунологии и гемостаза НИИ мед. экологии Читинской государственной медицинской академии (директор - профессор Ю.А. Витковский)*.

Ангиотензин I и вазопрессин определяли методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных тест-систем компании "DRG Biomedical" (Германия). Содержание оксида азота - методом, основанным на реакции выявления нитрит-аниона с использованием сульфаниламида и N-нафтил-этилендиа-мина в ортофосфорной кислоте.

Оценку уровней цитокинов (ИЛ-1р\ ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) проводили им-муноферментным методом двойных антител с помощью наборов реагентов ТОО "Протеиновый контур" (г. Санкт-Петербург).

Гистологическое исследование плацент выполнено в специализированной лаборатории эмбриофетопатологии и плацентологии областного патологоана-томического бюро г. Читы (начальник - к.м.н. Н.Н. Чарторижская)*.

Макроскопическое исследование плаценты включало изучение материнской и плодовой поверхностей, пупочного канатика (Милованов AJL 1999; Яков-цева А.Ф., 1991). Для гистологического исследования кусочки плацент вырезали по методу А.П. Милованова (1999); во всех случаях обзорная микроскопия дополнялась морфометрическим методом (Автандилов ГГ., 2002). При составлении "паспорта" плаценты использовалась экспертно-компьютерная система прогнозирования состояния здоровья детей по результатам патогистологических исследований плацент (Милованов А.П., 2002).

Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стью-дента с поправкой Бонферрони. При корреляционном анализе использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона (Гланц С, 1998; Зайцев В.М., Лиф-ляндский В.Г., Маринкин В.И., 2003).

•Авторы выражают глубокую благодарность профессору Ю А Ваковскому за помощь в выполнении лабораторных исследований, к м н ПН Чарторюкской, врачам - плацентотогам Е 3 Дсй-ковой, С И Самойловой - за выпопенные гистотогичсские исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фетоплацентарная недостаточность, развивающаяся на фоне гестозов, является одной из важнейших проблем акушерства и современной перинатологии, поскольку обусловливает высокий уровень абдоминального родоразрешения и неблагоприятные перинатальные исходы.

При клинической оценке состояния фетоплацентарного комплекса и последующем морфологическом исследовании плацент мы выявили, что у беременных с гестозами в 100% случаев имеется фетоплацентарная недостаточность, формы и клинические проявления которой представлены в таблице 1.

Таблица 1

. Формы и клинические проявления фетоплацентарной недостаточности у

беременных с гестозами

• Субкомпенсированная форма ХФПН

Степень тяжести гестоза Компенсированная форма ХФПН Хроническая внутриутробная гипоксия (ХВУГП) Задержка развития плода (ЗРП) ХВУГП + ЗРП

абс. % абс. % абс. % абс. %

Лёгкий (ге=20) 12 60 6 30 2 10 -

Средний (пр20) 5 25 9 45 4 20 2 10

Тяжёлый (ге=10) - - 3 30 2 20 5 50

Согласно полученным результатам, при легком гестозе ХФПН чаще относительная (компенсированная), при среднем может быть и относительной и абсолютной (декомпенсированной), при тяжелом - всегда абсолютная. Кроме того, по мере утяжеления гестоза увеличивается частота таких серьезных клинических проявлений плацентарной недостаточности как сочетание задержки развития плода и его внутриутробной гипоксии.

Развитие фетоплацентарной недостаточности при позднем гестозе сопровождается характерными морфологическими изменениями в плаценте.

При гестозе легкой степени в плаценте наблюдался стаз большого числа материнских эритроцитов, отек стромы, определялись группы тесно сближенных ворсин со спавшимися плодными капиллярами (компенсированный ангио-матоз терминальных ворсин), сужения межворсинчатого пространства, содержащего единичные материнские эритроциты (так называемые нефункциональные зоны), что являлось свидетельством относительной плацентарной недостаточности.

В плацентах женщин с гестозом средней степени преобладали очаговые инволютивно-дистрофические изменения стромы и эпителия ворсин с отложе-

нием фибриноида в интервиллёзном пространстве с известковой инкрустацией, наличием очаговых псевдоинфарктов вследствие нарушения кровообращения в интервиллёзном пространстве; выявлялись фокальный некроз синцитиотрофоб-ласта и стаз большого числа материнских эритроцитов. Отмечено большое количество незрелых ворсин, а также тромбоз межворсинчатого пространства, который свидетельствовал о выраженном нарушении кровообращения.

При гистологическом исследовании плацент беременных с тяжелым гссто-зом выявлена абсолютная (декомпенсированная) плацентарная недостаточность: капилляры в плаценте занимали преимущественно аксиальное положение, было значительно уменьшено число синцитиокапилярных мембран, которые чрезвычайно утолщены; строма ворсин бедна клеточными элементами, преобладали явления фиброза. Эти структурные изменения в плаценте, по мнению большинства морфологов, являются необратимыми (Милованов А.П., 1999).

На микрофотограммах представлены собственные наблюдения морфологических изменений в плацентах при гестозах (рис. 1,2,3).

С целью выявления факторов риска гинекологического анамнеза для развития хронической плацентарной недостаточности мы провели сравнительный анализ анамнестических данных здоровых беременных и беремешгых с плацентарной недостаточностью.

Выявлено, что у пациенток с гестозами и фетоплацентарной недостаточностью в 3 раза чаще встречаются нарушения менструальной функции, в 5 раз чаще - хронический сальпингооофорит. У 22% беременных с гестозами и ХФПН перед первыми родами в анамнезе был медицинский аборт, в группе здоровых беременных этот показатель был равен 10%. Более трех абортов в анамнезе имели только женщины с гестозами и ХФПН, в группе здоровых беременных таких случаев не было.

Рис. 1. Отек стромы ворсин. Увеличе- Рис 2. Мелкокистозные изменения ние размера ворсин с разволок- щтпрофобласта.

нением и набуханием каркаса стромы.

JPSTTC—fszc^^fi".: ^г, ч f;-"1 С л <

* * "J1' J** * 5

Рис. 3, Редукция сосудов терминальных ворсин

1. Резкое сужение просвета капилляров.

2. Фокальный некроз синцитиотро-фобласга, отложение материнского фибриноида.

Можно предположить, что в результате перенесенных гинекологических заболеваний, формируется преморбидный фон (эндокринные нарушения, воспалительно-дегенеративные изменения эндометрия и спиральных артерий матки), который уже с ранних сроков наступившей беременности вызывает нарушение инвазии трофобласта, плацентарную ишемию и дисфункцию эндотелия.

Параметры вазоактпвиых веществ в компонентах системы "мать-плацента-плод" у женщип с гестозами различной степени тяжести и при различных клинических проявлениях ХФПН

Известно, что одним из ключевых звеньев патозенеза гестоза является эн-дотелиальная дисфункция (Супряга О.М., 1995; Гомазков О.В., 2000; Мозговая Е.В., Павлова Н.Г. и соавт., 2002; Gartner Н. V. et а!., 1998). Эндотелиальные клетки при гестозах продуцируют прокоагулянты, вазоконстрикторы и факторы роста, что приводит к изменению баланса тромбогенных и тромборезистентных свойств сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного потенциала. Роль активаторов эндотелия могут выполнять различные субстанции: эндотелиальные антитела, адгезивные молекулы, цитокины, перекиси липидов (Кустар-ков В.Н., Линде ВА, 2000; DiFederico E., Genbacev О. et al., 1999).

Нами отмечено, что в крови здоровых беременных уровень ангиотензина I повышен в сравнении с небеременными женщинами. У пациенток с гестозами его концентрация увеличена во всех изучаемых компонентах системы "мать-плацента-плод" по сравнению с физиологической беременностью (таблица 2).

В периферической крови женщин содержание ангиотензина I несколько снижалось при компенсированной форме ХФПН и значительно увеличивалось при хронической внутриутробной гипоксии и ее сочетании с задержкой развития плода по сравнению с контрольной группой. В амниотической жидкости уровни ангиотензина 1 были выше при всех клинических проявлениях ХФПН, при этом максимальные величины зарегистрированы при хронической внутриутробной гипоксии и ее сочетании с задержкой развития плода. В крови пуповины плода концентрации ангиотензина I возрастали при хронической внутриутробной гипоксии и задержке развития плода (рис.4).

Таблица 2

Содержание ангиотензина I в различных биологических средах у обследуемых

женщин (пкг/мл)

Небеременные женщины («=15) Физиологическая гс стадия (п=20) Легкий гестоз (а=20) Средний гсстоз (п-20) Тяжелый гестоз (к=10)

Периферическая кровь женщины 0,40(Ш),06 0,576 ±0,03 р,<0,001 0,695±0,01 р ,<0,001 р,<0,05 - 0,66&±0,03 р,<0,001 р,<0,05 0,722±0,05 р,<0,001 р <0,001

Пуповинная кровь плода 0,427±0,01 0,607^-0,05 р <0,001 0,620±0,03 р2<0,001 0,616±0,08 р<0,001

Околоплодные воды 0,453±0,04 0,813±0,09 р2.5<0,001 0,802±0,02 р2 .<0,001 0,572±0,05 р<0,05 р, <<0,001

Примечание:

р1 -уровень значимости различий по сравнению с небеременными женщинами; р2 -уровень значимости различий по сравнению со здоровыми беременными; р3 - уровень значимости различий по сравнению с легким гестозом; р4 -уровень значимости различий по сравнению со средним гестозом; р5 - уровень значимости различий по сравнению с тяжелым гестозом.

В крови здоровых беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами содержание вазопрессина увеличивается (таблица 3). У женщин с гестозом легкой степени уровни вазопрессина не отличаются от таковых при физиологической беременности, а при гестозах средней и тяжелой степени - существенно повышаются. В пуповинной крови плода концентрации вазопресси-на нарастают но мере утяжеления гестоза. В амниотической жидкости содержание вазопрессина при легком гестозе не имеет достоверных отличий от здоровых беременных, а при среднем и тяжелом гестозах - увеличивается.

В периферической крови женщин концентрации вазопрессина при компенсированной форме ХФПН и задержке развития плода не отличались от показателей здоровых беременных, при хронической внутриутробной гипоксии и сочетании ее с задержкой развития плода - увеличивались (рис. 5). В пуповинной крови плода - повышались при ЗРП и ХВУГП и при их сочетании. При компенсированной форме ХФПН величины содержания вазопрессина в крови пуповины были ниже, чем при физиологической беременности. В околоплодных водах уровень вазопрессина при компенсированной форме ХФПН соответствовал уровню здоровых беременных, при гипоксии плода и ЗРП - увеличивался, а при их сочетании - снижался по сравнению с контрольной группой.

Оксид азота является локальным тканевым медиатором, поддерживающим активную вазодилатацию, и одним из основных факторов, регулирующих крово-

ток и контролирующих базальное артериальное давление. Помимо вазодилати-рующего эффекта на плацентарные сосуды, эндотелиальный оксид азота предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов в межворсинчатом пространстве, нейтрализует действие коагулирующих факторов, образуя иммуноинертный слой между кровью матери и эпителием ворсин (Супряга О.М., 1995; Paarlberg К.М. et а1., 1998; Zaflrovska О. й а1., 1999).

При физиологической беременности уровень оксида азота в крови женщин несколько увеличивался по сравнению с небеременными женщинами (таблица 4). При гестозах его концентрация в крови матери меньше, чем у здоровых бере-

В кровь женщины ш кровь плода (3 ОПВ

♦ - достоверные различия

Рис. 5. Концентрации вазопрессина в изучаемых биологических средах при различных клинических проявлениях ХФПН (пкг/мл).

Таблица 4

Содержание оксида азота в компонентах системы "мать-плацента-плод" у беременных с гестозами различной степени тяжести (мкг/мл)

Биологические среды Небеременные женщины (»=15) Здоровые беременные (п=20) Легкий гестоз (п=-20) Сред гай гестоз (п=20) Тяжелый гестоз (п=10)

Периферическая кровь женщины 72±1,4 78±1,5 р,<0,05 66±2,2 р<0,05 р <0,001 701=3,3 Р^ <0,05 61±1,6 Р, 2<0,001 Р<0,°5

Пуповикная кровь плода 75±2,3 74±2,1 р4<0,05 р<0,001 681=2,1 Р,.3 ,<0,05 60±1,9 р2 ,<0,001 Р4<0,05

Околоплод! 1ые воды 27018,6 307±12,8 Р2 ,<0,05 р <0,001 262193 Р,<0,05 р,<0,001 180±14,4 Рм<0,001

Примечание: см. таблицу 2.

менных и у небеременных женщин, причем наиболее низкие величины зарегистрированы при тяжелой степени гестоза. В крови пуповины плода содержание оксида азота при гестозах было ниже, чем при физиологической беременности, и прогрессивно уменьшалось по мере утяжеления гестоза. В амниотической жидкости при гестозе легкой степени, концентрация оксида азота повышалась по сравнению с контрольной группой, при гестозе средней степени - несколько сни-

300 250 200 150 100 50 О

физиол. бер- компенс. ЗРП ХВУГП ХВУГТНЗРП

ть ' форма

И кровь женщины ■ кровь плода И ОПВ

* - достоверные различия

Рис. 6. Содержание оксида азота в компонентах системы "мать-плацента-плод" при различных клинических проявлениях ХФПН (мкг/мл).

жалась. Минимальные уровни оксида азота выявлены у беременных с тяжелым гестозом.

При всех клинических формах ХФПН нами выявлено снижение уровня оксида азота в пуповинной крови плода по сравнению с показателями здоровых беременных, при этом уменьшение концентрации вазодилататора наблюдалось уже при компенсированной плацентарной недостаточности (рис. 6). Наименьшее его содержание в крови пуповины отмечено при хронической гипоксии и ее сочетании с задержкой развития плода. Уровни оксида азота в крови матери и амниотической жидкости при компенсированной форме ХФПН соответствовали таковым у здоровых беременных; при гипоксии плода, ЗРП и при их сочетании - понижались. Минимальные величины концентрации оксида азота зафиксированы при наиболее яркой клинической манифестации плацентарной недостаточности - при сочетании задержки развития и гипоксии плода.

Таким образом, развитие и степень выраженности таких клинических проявлений плацентарной недостаточности как внутриутробная гипоксия, задержка развития плода и их сочетания у беременных с гестозами сопряжены со снижением уровня оксида азота и повышением концентраций ангиотензина I и ва-зонрессина в отдельных компонентах системы "мать-плацента-плод".

Сравнительный анализ уровней вазоактивных веществ и показателей ультразвуковой допплерографии и кардиотокографии плода

Состояние кровотока в системе "мать-плацента-плод" во многом зависит от физиологического баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров у матери. В свою очередь, нарушение кровотока в маточно-плацентарном и нлодово-пла-

центарном бассейнах, не может не отразиться на внутриутробном состоянии плода. Исходя из этого, мы провели сравнительный анализ между уровнями ан-гиотензина I, вазопрессина, оксида азота в периферической крови женщин с ге-стозами и показателями ультразвуковой допплерографии и кардиографии их плодов.

Для оценки пуповинно-плацентарного кровотока проводили ультразвуковую допплерографию артерий пуповины с расчетом величины систоло-диасто-лического отношения (СДО), нормативным показателем которого для срока беременности 36-41 неделя считали 2,32±0,23 (Стрижаков А.Н. и соавт., 1997).

В крови здоровых беременных содержание ангиотензина I составило 0,57±0,03 пкг/мл, вазопрессина -10,1±0,4 пкг/мл, оксида азота - 78± 1,5 мкг/мл, при этом показатели СДО находились в пределах нормы - 2,1-2,3. По мере про-грессирования гестоза концентрации ангиотеизина I и вазопрессина увеличивались (табл. 2, 3), а уровни оксида азота, напротив, понижались (табл. 4). Величины СДО при этом имели сходную динамику и составили 2,4-2,8 - при легком гестозе, 2,5-3,2 - при среднем гестозе и достигали максимальных значений 3,44,8 - при гестозе тяжелой степени.

Таким образом, при увеличении в крови матери концентрации вазоконст-рикторов и снижении содержания вазодилататоров регистрируется увеличение СДО. При этом выявлена закономерность: чем выше уровни ангиотензина I и вазопрессина и ниже - оксида азота, тем больше величина систоло-диастоли-ческого отношения, и, соответственно, выраженнее степень нарушений, плодо-во-плацентарного кровотока.

По аналогии с предыдущими исследованиями, нами был проведен сравнительный анализ между уровнем вазоактивных веществ в периферической крови матери и показателями сердечной деятельности плода. При оценке реактивности сердечно-сосудистой системы плода использовали бальную шкалу W. Fischer (1973), где 8 и более баллов - реактивность сердечно-сосудистой системы плода в пределах нормы; 6-7 баллов - легкое нарушение реактивности; 4-5 баллов -выраженное нарушение; 3 и менее баллов - терминальное состояние плода.

У женщин с физиологически протекающей беременностью показатели кар, диотокографии плода находились в пределах нормы - 8-9 баллов. Повышение содержания ангиотензина I и вазопрессина и снижение концентрации оксида азота (табл. 2, 3, 4) по мере усугубления степени тяжести гестоза сопровождались ухудшениями показателей сердечной деятельности плода Так, при уровнях вазоактивных веществ, соответствовавших легкой степени гестоза, нарушения реактивности сердечно-сосудистой системы плода были легкие и оценены не менее, чем в 7 баллов; при гестозе средней степени показатели кардиотокограм-мы оценены преимущественно в 6 баллов; при тяжелом течении гестоза оценка кардиотокограммы не превышала 5 баллов, что указывало на выраженное нарушение реактивности сердечно-сосудистой системы плода.

На этом этапе исследования нами выявлена закономерность, что по мере увеличения концентрации ангиотензина I и вазопрессина, а также снижения содержания оксида азота в периферической крови матери прогрессивно ухудшается реактивность сердечно-сосудистой системы плода, обусловленная, как было показано ранее, нарушениями плодово-плацентарного кровотока.

Концентрации дитокинов в компонентах системы "мать-пладепта-плод" у беременных с гестозамн п при различных клинических проявлениях ХФПП

Цитокины являются связующим звеном между гемостазом, иммунитетом, гемопоэзом, ангаогенезом, неспецифической резистентностью и другими процессами в организме. Их эффекты выявлены почти во всех органах. В фетопла-центарном комплексе цитокины обладают ростостимулирующим и ростоинги-бирующим действием, участвуют в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза, контролируют эндокринную систему матери (Возиапов А.Ф. и соавт., 1998; Белокриницкая Т.Е. и соавт., 1999; Бережная Н.М., 2000; Славянская Т.А. и соавт., 2000; Фрейдлин И.С., 2001; Кузник Б Л, 2004; 1а|'оу1сМ. е1я1., 1998).

Нами выявлено повышение уровней ИЛ-1(5 в среднем в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми беременными в крови пуповины и в амниотической жидкости при гестозе легкой степени и во всех изучаемых компонентах системы "мать-плацента-плод" - при гестозах средней и тяжелой степени.

Отмечено повышение концентрации в периферической крови жен-

щин при хронической внутриутробной гипоксии плода, при задержке развития плода и их сочетании, при этом наибольшая ее величина зарегистрирована в последней группе. В пуповпнной крови плода и амниотической жидкости обнаружено увеличение содержания ИЛ-1Р при всех формах ХФПН, наибольшие величины были при гипоксии и ее сочетании с задержкой развития плода (рис. 7).

Концентрация ИЛ-4 в крови женщин с гестозами уменьшалась по мере утяжеления патологического процесса. В крови пуповины - увеличивалась в 1,5-1,7 раза при гестозах легкой и средней степени, а при тяжелых гестозах - снижалась относительно лёгких и средних форм в 1,3 раза, превышая при этом показатели при физиологической беременности. В околоплодных водах содержание этого цитокина было сходным у здоровых беременных и женщин с гестозом легкой степени и понижено в 1,8 раз при гестозах средней и тяжелой степени.

В крови женщин уровень ИЛ-4 понижается при задержке развития плода, его гипоксии и при их сочетании. В пуповинной крови содержание ИЛ-4 увеличивается, а в амниотической жидкости, напротив, уменьшается при всех клинических формах плацентарной недостаточности (рис. 8).

Во всех изучаемых нами компонентах системы "мать-плацента-плод" при гестозах содержание ИЛ-8 было выше, чем при физиологически протекающей беременности и прогрессивно возрастало по мере утяжеления патологического

Рис. 8. Содержание ИЛ-4 при различных формах ХФПН (пкг/мл)

процесса. Следует отметить, что в крови матери и плода при этом концентрации цитокина увеличивались в 1,3-2,5 раза, а в околоплодных водах - в 2-9,5 раз.

Концентрации ИЛ-8 в изучаемых нами биологических средах были повышены при всех формах плацентарной недостаточности по сравнению с физиологической беременностью- Наименьший уровень ИЛ-8 был зафиксирован при компенсированной форме ХФПН, самый высокий - при сочетании задержки раз-

400 '

600 у

й:

200

0

/ 4 . .

фкзиоп бер-ть компенс ЗРП

Форма

ХВУГП ХВУГГМРП

0 кровь женщины ■ кровь плода Р ОПВ * - достоверные различия

Рис. 9. Уровни ИЛ-8 (пкг/мл) при различных формах ХФПН.

вития плода с хронической внутриутробной гипоксией (рис.9).

Статистически значимое увеличение содержания ФНО-а в крови женщин выявлено нами при гестозах легкой и средней степени (в 1,4-1,8 раза), в крови плода - при гестозе легкой степени (в 1,3 раза). В амниотической жидкости концентрации ФНО-а повышались при всех степенях тяжести гестоза (в 1,4-1,7 раза).

Содержание ФНО-а в крови женщин увеличивалось при гипоксии, задержке развития плода и при их сочетании (рис. 10). При всех клинических проявлениях ХФПН уровень ФНО-а в пуповинной крови не отличался от контрольной группы, а в амниотической жидкости - значительно повышался.

Для анализа степени взаимообусловленности выявленной динамики вазо-активных веществ и цитокинов нами оценены корреляционные взаимосвязи между уровнями ангиотензина, вазопрессина, оксида азота и ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а (таблица 5).

Выявлены сильные положительные корреляционные взаимосвязи между показателями ангиотензина I и ИЛ-1р, вазопрессина и ИЛ-8, оксида азота и ИЛ-4; сильные отрицательные связи между показателями ангиотензина I и оксида азота, ангиотензина I и ИЛ-4, оксида азота и ИЛ-8, оксида азота и ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-4, ИЛ-1р И ФНО-а; средней силы положительная корреляционная связь между показателями ангиотензина I и ФНО-а, вазопрессина и ФНО-а,'и средней силы отрицательная взаимосвязь между величинами ИЛ-4 и слабая отрицательная корреляционная связь между оксидом азота и ИЛ-8.

Выявленные нами корреляционные взаимосвязи подтверждают, что при гестозах возникает дисфункция эндотелия, которая сходна с генерализованной внутрисосудистой воспалительной реакцией. В результате нарушения функций

фонол бер-тъ компенс. ЗРП ХВУГП ХВУТТНЗРП

форма

□ кровь женщины - ■ кровь плода ООПВ

* - достоверные различия

Рис. 10. Содержание ФНО-а (пкг/мл) при различных формах ХФПН,

Таблица 5

Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми вазоактивными веществами и цитокинами в крови беременных с гсстозами и ФПН

(Г) (0 Ангиотензин Вазопрессин Оксид азота ИЛ-1Р ИЛ-4 ИЛ-8

Вазопрессин - - - - - -

Оксид азота - 0,75** - - - - -

ИЛ-1Р 0,88** - - 0,8** - - -

ИЛ-4 - 0,85** - 0,8** - 0,7** - -

ИЛ-8 - 0,67* -0,3* - - -

ФНО-а 0,56* 0,5* - 0,7** • 0,8**' -0,4* -

г - коэффициент корреляции Пирсона * - достоверность различий между показателями (р<0,05) ** - достоверность различий между показателями (р<0,001)

эндотелиальные клечки продуцируют избыточное количество вазоконстрикто-ров, веществ поддерживающих адгезию лейкоцитов, провоспалительных цито-кинов (Суслова Т.Е. и соавт., 2000; Шифман Е.М., 2002; Белокриницкая Т.Е. и соавт., 2003-2004). Известно, что увеличение ИЛ-1Р стимулирует продукцию антител к тканевому фактору, совместно с лимфоцитами усиливает функциональную активность тромбоцитов, стимулирует выброс прокоагулянта. ИЛ-8 совместно с ИЛ-1р, увеличивает п р о д у кцФШ]Ъ-6л а д а ю щ е г о ростоингибирую-щим действием на ткани фетоплацентарного комплекса. при

различных заболеваниях, даже без признаков воспаления, способствует развитию гиперкоагуляции. Увеличение продукции ИЛ-8 в материнской, пуповинной

Рис. 11. Концептуальная схема патогенетических механизмов формирования хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с поздними гестозами

крови и ОПВ поддерживает иммуносупрессию за счет увеличения количества супрессорно-индуцирующих клеток, активирует процессы ПОЛ, подавляет синтез стероидных гормонов и ИЛ-4. При снижении концентрации ИЛ-4 не инги-бируст должным образом функции моноцитов и макрофагов и не способен блокировать спонтанную продукцию ИЛ-1р и ФНО-а (Суслова Т.Е. и соавт., 2000; Витковский Ю.А. и соавт, 2001; Кетлинский С.А., 2002; Кузник Б.И., 2004; ЬаИаш Вгеппеске в.Р. е1 а1., 1997). Известно, что в условиях тканевой гипоксии, воспаления, нарушения микроциркуляции способствует инактивации оксида азота в эндотелии (Васильева З.В. и соавт., 2003; Мозговая Е.В и соавт., 2003). В результате происходит прогрессивное снижение маточно-плацентарного кровотока с напряжением, а в дальнейшем и истощением функциональных возможностей защитных систем в системе "мать-плацента-плод", что приводит к нарушению метаболической, трофической, гормональной функций плаценты (Анас-тасьева В Г., 1998; Савельева Г.М., 2000).

Результаты собственных исследований и данные современной литературы позволили предложить концептуальную схему патогенетических механизмов развития хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гес-тозами (рис. 11).

ВЫВОДЫ

1. Значимыми анамнестическими факторами риска развития хронической плацентарной недостаточности являются: наличие абортов перед первыми родами или более 3-х абортов в анамнезе, нарушение менструальной функции, хронический сальпингоофорит.

2. По мере утяжеления степени гестоза и плацентарной недостаточности во всех компонентах системы "мать-плацента-плод" прогрессивно повышаются уровни вазоконстрикторов (ангиотензина I и вазопрессина) и снижается содержание вазодилататоров (оксида азота).

3. Развитие и прогрессирование клинических проявлений хронической фетоп-лацентарной недостаточности у беременных с гестозами сопряжено с увеличением содержания провоспалительных и уменьшением концентраций противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в компонентах системы "мать-плацента-плод", что позволяет заключить о наличии системной воспалительной реакции организма матери.

4. Морфологическим субстратом плацентарной недостаточности при гестозах являются недостаточная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, микроциркуляторные и реологические нарушения и патологическая незрелость ворсин хориона, тяжесть проявлений которых находится в прямой зависимости от уровней вазоконстрикторов и провоспалительных цитокинов.

5. Высокие уровни ангиотензина I, вазопрессина, ИЛ-1р,ИЛ-8, ФНО-а, а также

низкие концентрации оксида азота и ИЛ-4 в околоплодных водах и крови беременных с гестозами и ХФПН могут служить дополнительными критериями в определении степени тяжести нарушений в фетоплацентарном комплексе и оценки эффективности их лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогностическими критериями развития гестоза и плацентарной недостаточности у женщин групп риска являются увеличение в динамике уровней анги-отензина I, вазопрессина, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-ос и снижение концентраций оксида азота и ИЛ-4 в периферической крови.

Уровни вазоактивных веществ (ангиотензина I, вазопрессина и оксида азота) являются дополнительными критериями в определении степени тяжести ге-стоза и фетоплацентарной недостаточности, оценки эффективности лечения и составлении прогноза исхода заболевания для матери и плода.

Выявленные при морфологическом исследовании дисциркуляторные нарушения в плацентах уже на начальных этапах заболевания служат основанием для профилактического назначения в группах риска по развитию гестоза и ФПН средств, восстанавливающих реологические свойства крови и маточно-плацен-тарный кровоток.

Повышение уровней анпютензина I, вазопрессина и снижение - оксида азота во всех компонентах системы "мать-плацента-плод" у пациенток с плацентарной недостаточностью являются патогенетическим обоснованием для включения в комплекагую терапию вазодилагаторов и индукторов синтеза оксида азота.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль системного воспалительного ответа в патогенезе хронической фетоплацентар-ной недостаточности / Е.В. Казанцева, Т.Е. Белокриницкая, Ю. А. Витковоаш // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- №6,2003.: С.45-48.

2. Параметры оксида азота в различных компонентах системы "мать-плацента-плод" у беремешгых с гестозами различной степени тяжести /Е.В. Казанцева, Т.Е. Белокриницкая, ЮА Витковский//Актуальные вопросы перинатальной патологии. Материалы IV международной научно-практической конференции. - Иркутск-Гренобль-Улан-Батор, 2003. - С. 49-51.

3. Лечебный плазмаферез при тяжелых формах гестоза как метод коррекции синдрома эндогенной интоксикации/Т.Е. Белокриницкая, ЮА. Витковский, Е.В. Казанцева// Магсриалы V Российского форума "Мать и дитя". - М., 2003. - С. 28-29.

4. 11атогснстические аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности в фокусе современных представлений о синдроме системного воспалительного ответа / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, Е.В. Казанцева//Материалы V Российского форума "Мать и дитя". - М., 2003. - С. 29-30.

5. Параметры гемостаза у беременных с поздними гестозами и их детей /Е.В. Казан-

цева, Т.Е. Белокриницкая //'Науки о человеке". Четвертый конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2003. - С. 124.

6. Л ечебный плазмаферез как метод коррекции синдрома эндогенной интоксикации при тяжелых формах гестоза/Т.Е. Белокриницкая, ЮА. Витковский, Е.В. Казанцева// Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА-Чита, 2003. - С. 138-139.

7. Патогенез хронической плацентарной недостаточности с позиций современных представлений о синдроме системного воспалительного ответа/Т.Е. Белокриницкая, ЮА Витковский, Е.В. Казанцева//Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА -Чита, 2003. - С.140-141.

8. Морфологические особенности плацент от матерей с гестозами различной степени тяжести /Е.В. Казанцева, Т.Е. Белокриницкая, Е.З. Дейкова/Л1аучные труды 4-й Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке". -М..2003.-С.280-282.

9. Патогенетическое обоснование лечебного плазмафереза у беременных с тяжелыми формами гестозов /Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, ЕВ. Казанцева// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- №6,2003. - С. 48-51.

10. Состояние системы гемостаза у беременных с поздними гестозами и их детей / Е.В. Казанцева//Молодежь Забайкалья: интеллект и здоровье: Материалы VII международной молодежной научной конференции. - Чита, 2003. - С. 51 -52.

11. Концентрации вазоактивных веществ в отдельных компонентах системы "мать-плацента-плод" в зависимости от степени тяжести гестоза / Е.В. Казанцева, Т.Е. Белокриницкая, Ю. А. Витковский //"Новые технологии в акушерстве и гинекологии". Региональный сборник научных статей. Выпуск 2. - Хабаровск, 2004. - С.76-79.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИЛ - интерлейкин

КТГ - кардиотокография

МОС - минутный обьем сердца

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОЦК - обьем циркулирующей крови

ПОЛ -перекисное окисление липидов

СДО - систоло-диастолическое отношение

ЗРП - задержка развития плода

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФНО - фактор некроза опухоли

ХВУГП- хроническая внутриутробная гипоксия плода

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

чоо

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 05.05.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 522004.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Ежегодно у 200 млн. женщин в мире наступает беременность, у 137,6 млн. из них она заканчивается родами. Каждый год около 585000 женщин умирают от причин, связанных с беременностью и родами (Кулаков В.И. и соавт., 1998). В нашей стране среди причин материнской смертности одно из первых мест занимают гестозы, периодически уступая первенство кровотечениям и септическим осложнениям (Токова 3:3., Фролова О.Г., 1998).

По данным ВОЗ (1996), гестозы являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Частота фетоплацентарной недостаточности при гестозах, по данным разных авторов, составляет 40-60%. У каждого 5-го ребенка, родившегося от матери с гестозом, имеются нарушения физического и психоэмоционального развития, значительно возрастает заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте (Барашнев Ю.И., Антонов А.Г., 1994; Сафронова JI.A., 2003).

Патогенетические механизмы развития фетоплацентарной недостаточности при гестозах крайне сложны и до конца не изучены.

Важная роль в обеспечении нормального функционирования обменных процессов в плаценте принадлежит фетоплацентарному кровообращению, поэтому пристальное внимание исследователей приковано к изучению механизмов его регуляции (Панина О.Б. и соавт., 2003). Отсутствие в плаценте иннервации сосудов является свидетельством исключительно гуморального контроля за их проницаемостью и тонусом (Побединский Н.М. и соавт., 1999; Tedde G., 1999). Механизмы возникновения нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока изучаются достаточно интенсивно, однако многое в этом вопросе остаётся невыясненным. В частности, в современной литературе мы не обнаружили сведений о содержании таких вазоактивных веществ, как окситоцин, вазопрессин, оксид азота, ан-гиотензин в отдельных компонентах системы «мать-плацента-плод». Не установлены взаимосвязи между уровнями этих биологически активных веществ и содержанием цитокинов в крови матери, плода, околоплодных водах. Между тем известно, что интерлейкины и состояние сосудистого тонуса, во многом определяют состояние гемостаза и степень гемодинамических нарушений у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившихся на фоне поздних гестозов (Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Турков О.В., 1997-2000). За короткий период, прошедший с момента открытия ан-гиотропной функции оксида азота, накоплен огромный экспериментальный и клинический материал, позволивший установить субстрат биосинтеза оксида азота, ферменты и изоферменты, принимающие участие в биосинтезе оксида азота, тканевую специфичность изоферментов оксида азота, активаторы и ингибиторы изоферментов оксида азота, молекулярные механизмы физиологических и патофизиологических эффектов оксида азота, разработать и внедрить в практику препараты, активирующие и ингибирующие функцию различных изоферментов оксида азота, установить функциональную взаимосвязь ангиотензина и оксида азота в регуляции сосудистого тонуса (Голиков г П.П., 1999). Однако, в доступной литературе мы не обнаружили сведений о роли этих медиаторов в патогенезе фетоплацентарной недостаточности при поздних гестозах. Изучение содержания вазоактивных веществ в системе «мать-плацента-плод» при физиологически протекающей и осложненной беременности позволит, на наш взгляд, уточнить их вклад в возникновение наиболее часто встречающихся осложнений гестации - плацентарной недостаточности и позднего гестоза.

Таким образом, поиск новых звеньев патогенеза фетоплацентарной недостаточности и гестоза, которые позволяют разработать и внедрить новые технологии по профилактике и диагностике этих состояний, остается одной из актуальных проблем современного акушерства.

Цель исследования

Раскрыть роль вазоактивных веществ (оксида азота, ангиотензина I, ва-зопрессина) и цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-4) в патогенезе и клинических проявлениях фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной поздним гестозом.

Задачи исследования

1. Выявить значимые, факторы риска гинекологического анамнеза для развития хронической плацентарной недостаточности.

2. Провести сравнительный анализ морфологических изменений в плацентах в зависимости от степени тяжести гестоза.

3. Определить уровень вазоактивных веществ (оксида азота, ангиотензина I, вазопрессина) в различных компонентах системы «мать-плацента-плод» при физиологической и осложненной гестозом беременности и при различных формах хронической фетоплацентарной недостаточности у пациенток с гестозами.

4. Определить содержание провоспалительных (ИЛ-1(3, ФНО-альфа, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в отдельных компонентах системы «мать-плацента-плод» при гестозах различной степени тяжести и при различных клинических проявлениях хронической фетоплацентарной недостаточности.

5. Определить характер корреляционных взаимоотношений между содержанием вазоактивных веществ и цитокинов у беременных с гестозами и плацентарной недостаточностью.

Научная новизна

На основании проведенной комплексной оценки состояния фетопла-центарного комплекса у беременных с гестозами, впервые доказано, что у этих пациенток в 100% случаев имеется хроническая фетоплацентарная недостаточность.

Впервые выявлено, что значимыми анамнестическими факторами риска развития хронической плацентарной недостаточности являются: аборты, воспалительные и гормонально-зависимые заболевания женских половых органов.

Впервые показано, что повышение уровня ангиотензина I, вазопресси-на, ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-8, снижение концентрации оксида азота и ИЛ-4 являются одними из патогенетических звеньев развития фетоплацентарной недостаточности у беременных с поздними гестозами. При этом дисбаланс ва-зоактивных веществ и цитокинов в системе «мать-плацента-плод» во многом определяет степень тяжести гестоза и фетоплацентарной недостаточности.

Практическая значимость

Дисбаланс вазоактивных веществ (ангиотензина I, вазопрессина, оксида азота) и цитокинов (ИЛ-lp, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) является ранними признаком развития ХФПН у беременных с гестозами и может быть дополнительным критерием в определении степени тяжести гестоза и фетоплацентарной недостаточности, а также оценки эффективности проводимой терапии и составлении прогноза для матери и плода.

Увеличение концентраций вазоконстрикторов и провоспалительных цитокинов, снижение уровней вазодилататоров и противовоспалительных цитокинов являются патогенетическим обоснованием для назначения беременным с гестозами, фетоплацентарной недостаточностью и пациенткам с риском их развития средств, улучшающих реологические свойства крови, устраняющих эндотелиальную дисфункцию, обладающих вазодилатирую-щим эффектом и индуцирующих синтез оксида азота.

Положения, выносимые на защиту

1. Увеличение концентраций ангиотензина I, вазопрессина и снижение содержания оксида азота, повышение уровня провоспалительных (ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а) и уменьшение противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в компонентах системы, «мать-плацента-плод» являются патогенетическими, звеньями развития фетоплацентарной недостаточности при гестозах.

2. Повышение уровня ангиотензина I, вазопрессина и снижение содержания оксида азота, увеличение концентраций ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а и снижение ИЛ-4 коррелируют со степенью тяжести гестоза и плацентарной недостаточности.

3. У беременных с гестозами в 100% случаев имеется плацентарная недостаточность, характерными морфологическими признаками которой являются недостаточная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, реологические нарушения в плодово-плацентарном кровотоке и патологическая незрелость ворсин хориона.

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы на четвертом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003), IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины (Чита, 2003), VII международной молодежной научной конференции «Молодежь Забайкалья: интеллект и здоровье (Чита, 2003), IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной патологии» (Иркутск-Гренобль-Улан-Уде, 2003), VIII Международной научно-практической конференции «Молодежь Забайкалья: творчество и прогресс (Чита, 2004).

По теме диссертации опубликовано одинадцать печатных работ. Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 228 источников, из которых 145 - отечественных и 83 - зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 33 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Значимыми анамнестическими факторами риска развития хронической t плацентарной недостаточности, являются: наличие абортов < перед' первыми родами или.более 3-х абортов в анамнезе, нарушение менструальной, функции, хронический сальпингоофорит.

2. По мере утяжеления степени гестоза и плацентарной недостаточности во.всех,компонентах системы.«мать-плацента-плод» прогрессивно повышаются уровни вазоконстрикторов (ангиотензина I и . вазопрессина) и снижается содержание вазодилататоров (оксида азота).

3. Развитие и прогрессировать клинических, проявлений хронической' фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами сопряжено с увеличением содержания провоспалительных (ИЛ-lp, ИЛ-8, ФНО-а) и уменьшением концентраций противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в компонентах системы «мать-плацента-плод», что позволяет заключить о наличии системной воспалительной реакции организма матери;

41 Морфологическим субстратом плацентарной недостаточности при гестозах являются недостаточная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии5 плацентарного ложа, микроциркуляторные и. реологические нарушения и патологическая, незрелость ворсин хориона; тяжесть проявлений которых находится 1 в. прямой - зависимости от уровней вазоконстрикторов и > провоспалительных цитокинов.

5. Высокие уровни ангиотензина I, вазопрессина; ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а, a также низкие концентрации оксида азота и ИЛ-4 в околоплодных водах и-крови беременных с гестозами и ХФПН могут служить дополнительными критериями в определении степени тяжести нарушений в фетоплацентарном комплексе и оценки эффективности их лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогностическими критериями развития гестоза и плацентарной недостаточности у женщин групп риска являются увеличение в динамике уровней ангиотензина I, вазопрессина, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а и снижение концентраций оксида азота и ИЛ-4 в периферической крови.

Уровни вазоактивных веществ (ангиотензина I, вазопрессина и оксида азота) являются дополнительными критериями в определении степени тяжести гестоза и фетоплацентарной недостаточности, оценки эффективности лечения и составлении прогноза исхода заболевания для матери и плода.

Выявленные при морфологическом исследовании дисциркуляторные нарушения в плацентах уже на начальных этапах заболевания служат основанием для профилактического назначения в группах риска по развитию гестоза и ФПН средств, восстанавливающих реологические свойства крови и маточно-плацентарный кровоток.

Повышение уровней ангиотензина I, вазопрессина и снижение - оксида азота во всех компонентах системы «мать-плацента-плод» у пациенток с плацентарной недостаточностью является патогенетическим обоснованием для включения в комплексную терапию вазодилататоров и индукторов синтеза оксида азота.