Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Этиопатогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и терапии осложнений гестации

На правах рукописи

РГВ од

Иозефсон Сергей Абрамович 1 о ОКТ 1999

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Чита-1999

Работа выполнена в Читинской государственной медицинской академи кафедре акушерства и гинекологии и кафедре нормальной физиологии.

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор

Б. И. Кузник.

Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Э. Д. Загородняя

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И.С. Пинели

доктор медицинских наук, профессор С.И. Кулини1 доктор медицинских наук Г.И. Бишарова

Ведущая организация: Российский научно-исследовательский институт

гематологии и трансфузиологии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится 1999 г.

Ло

в ^^часов на заседании диссертационного совета Д 84. 74. 01 при Читинской государственной академии по адресу 672000, г. Чита, ул. Горького, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Читин государственной медицинской академии по адресу: г.Чита, ул.Горького, 39-а

Автореферат разослан " ^" 1999 г

Учёный секретарь диссертационного совета, к.б.н. А. Н. Ложкина

У/*,

СПИСОК СОКРАЩЁННЫХ ТЕРМИНОВ

III - антитромбин-III

ГВ - активированное частичное тромбиновое время > - белки острой фазы

- главный комплекс гистосовместимости

] - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (крови)

- интерлейкин

Е> - продукты деградации фибриногена/фибрина

- плацентарный лактоген

[ - ультразвуковое исследование 3 - фактор некроза опухолей

- хорионический гонадотропин

ТН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

- компонент системы комплемента

- кластер дифференцировочных антигенов Т - а,-антитрипсин

1Г - о^-макроглобулин

- С-реакгивный белок

- отёки, протеинурия, гипертензия (триада симптомов гестоза)

- антигены лейкоцитов человека (антигены гистосовместимости)

- иммуноглобулин

- иммунорегуляторный индекс (CD4+ /CD8+)

? - большой (главный) комплекс гистосовместимости

- показатель степени относительного риска заболевания

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Определение генетических признаков восприимчивости к заболеваниям Я1 ется важнейшим аспектом современной иммунологии и иммуногенетики (3apei Ю.М., 1983; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Dick Н., 1978; Lamm L. et al., 1 Dausset J., 1981; Thomson G., 1995).

Одной из основных проблем сохранения и развития биологического вида с жит высокая степень антигенного различия родительских пар, что обеспечива( полиморфизмом генетических систем организма, одной из которых является cm ма HLA (Аничкова С.И. и соавт., 1981; Григорьева В.В. и соавт., 1982; Говалло В 1987; Загородняя Э.Д., 1992; Белокриницкая Т.Е., 1995; Parham Р., 1996). Гены i плекса HLA являются генетическим пультом управления иммунологическими i цессами, контролирующими образование тканевых антигенов, реакции клеточн и гуморального иммунитета, факторов свёртывания крови, функции макрофа] синтез ряда компонентов комплемента и их активность (Алексеев Л.П., 1985; рецкая Ю.М. и соавт., 1986; Медуницын Н.В., 1988; Хаитов P.M. и соавт., 1998; довский В.В. и соавт., 1998; Beck S. et al., 1996; Frelaivd S. et al., 1996; Nakajima 1 al., 1996).

Многофункциональность генов комплекса гистосовместимости чело! (МНС, HLA) выражается в их способности определять предрасположенность ин вида к определённым заболеваниям (Васильева З.Ф. и соавт., 1984; Тананов / 1985; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Dick Н., 1978; Durum S. et al., 1993; Wü W.A., 1996; Fisher M. et al., 1997).

Гистотипирование по антигенам системы HLA позволяет в определённой v прогнозировать возникновение генетически запрограмированного заболевания.

Беременность - физиологический процесс, нередко приводящий к грозным ложнениям как для матери, так и для плода. Известно, что процесс эволюции провождается перманентным отбором качественного генетического материал выбраковыванием мало соответствующих виду генов.

Частота невынашивания беременности составляет 15-20% (Сидельникова М 1986-1996; Мамедалиева Н.М., 1993; Кулаков В.И. и соавт., 1996; Кошелева I 1996; Ледина A.B., 1996; Fuchc F. et al., 1993; Miyano A. et al., 1996), причём бс 70% прерываний беременности происходит в I триместре, что является своего р естественным отбором, элиминацией аномально формирующегося фетоплацен' ного комплекса (Ecker J.L. et al., 1993). Невынашивание беременности - проблем; только медицинская, но и социальная. Высокий процент акушерских осложнен перинатальной заболеваемости и смертности дополняется частыми случаями не стоявшегося материнства.

ЕРН-гестоз - одно из самых грозных осложнений гестации, частота котор колеблется от 6 до 17% и не имеет тенденции к снижению (Айламазян Э.К., 19

стрицкая Т.С., 1991; Загородная Э.Д., 1992; Шалина Р.И., 1997; Кулаков В.И. и вт., 1998; Репина М.А., 1998; Савельева Г.М., 1998; Pipkin F.B. et al., 1996). EPH-тозы традиционно занимают 2-3 место в структуре материнской летальности; ишатальная смертность при них составляет от 10 до 30%о (Токова 3.3., Фролова '.,1998). Актуальность проблемы ЕРН-гестозов обусловлена серьёзными послед-иями для женщины - хронической патологией почек, гипертонической болезнью, ;окринными нарушениями (Кулаков В.И. и соавт., 1998), для плода - церебральна поражениями в 11-27% случаев (Караганова Е.Я., Шалина Р.И., 1997).

Частота перенашивания беременности колеблется от 1,4 до 14%, составляя в днем 8% (Чернуха Е.А., 1982; Бисерова H.H. и соавт., 1996). Большой разброс в -еделении частоты встречаемости данной патологии по разным авторам говорит эм, что до сих пор не разработаны чёткие диагностические критерии этого ос-снения. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности перенашнва-беременности занимает одно из первых мест.

Объединение в данном исследовании таких осложнений гестации, как невы-швание, ЕРН-гестоз и перенашивание объясняется не только высокой частотой шерских осложнений, перинатальной и материнской летальности. В этиопатоге-з данных осложнений имеется ряд общих точек соприкосновения - генетическая драсположенность (ассоциативная связь с антигенами системы HLA), а также иги в иммунитете, гемостазе и нейро-эндокринной системе. Беременность и ро-сопровождаются глубокими изменениями в эндокринном статусе организма щины. При этом не последнюю роль играет эпифиз, функция которого тесно ¡ана с деятельностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Гри-(ко В.И., 1979; Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я., 1993). При беременности в >еторной деятельности эпифиза появляется новый ритм, равный её продолжимости (Зайцева О.П., 1994). Изменение функционального состояния эпифиза в цессе гестации является проявлением адаптационно-защитной реакции, направ-юй на поддержание гомеостаза в материнском организме и обеспечение нор-ьного развития фетоплацентарного комплекса. Усиление функции эпифиза у бе-гнных женщин способствует сохранению гестации, снижая выброс продуктов шентрикулярных нейросекреторных ядер гипоталамуса, в первую очередь окси-ша (Чазов Е.И. и соавт., 1976; Грищенко В.И., 1979).

Лечебно-профилактические мероприятия при осложнениях гестации не всегда (ются достаточно эффективными, что побуждает искать новые пути их профи-ики и терапии.

Открытие В. Г. Морозовым и В. X. Хавинсоном (1983) цитомединов - нового са полипептидных биологических регуляторов в организме человека и живот- является важным шагом в поиске эффективных лекарственных средств, обла-[цих высокой тканевой специфичностью и разносторонним действием. Важной одией цитомединов является регуляция генетического гомеостаза и защитных щизмов, таких как иммунитет, гемостаз, неспецифическая резистентность (Куз-Б.И. и соавт., 1988-1998).

з

Учитывая, что при осложнениях гестации (невынашивании, ЕРН-гестозе, 1 нашивании) отмечаются не только выраженные изменения в системах иммуно! за и гемостаза, но и в нейро-эндокринном статусе, мы включили в комплексно чение перечисленных патологических состояний эпиталамин - полипептид, е ленный из эпиталамо-эпифизарной области крупного рогатого скота (Морозов ' Хавинсон В.Х., 1983).

Эпиталамин обладает способностью регулировать состояние н< эндокринной системы, повышает чувствительность гипоталамуса к эндоге* гормональным воздействиям, восстанавливает гормональную саморегуляци также сдвиги в системе гемостаза и иммунитета (Васильев Н.В. и соавт., 1986; Пушкин В.Д. и соавт., 1990; Анисимов В.Н. и соавт., 1993; Кузник Б.И. и а 1997). Таким образом, эпиталамин оказывает многогранное действие на пато! тические звенья при осложнениях гестации.

В настоящее время реальная профилактика базируется на диагностике до нических и субклинических нарушений й превентивной их коррекции, что пр преждает развитие тяжёлых форм заболевания. Прогнозирование осложнений тации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) по Н1А на доклиниче этапе, профилактическое назначение эпиталамина позволяет снизить число сл) неблагоприятного течения беременности, родов и послеродового периода.

Цель и задачи исследования Основной целью нашего исследования явились разработка и внедрение ] генетически обоснованных методов прогнозирования, лечения и профилактика ложнений гестации (невынашивания, ЕРН-гестоза, перенашивания), перинатал заболеваемости и смертности при данных патологических состояниях.

В связи с этим решались следующие задачи:

1. Выявить группы риска по возникновению осложнений гестации (невынашив; ЕРН-гестоз, перенашивание) на основании изучения антигенов I и II классов а мы НЬА беременных женщин и супружеских пар.

2. Изучить роль иммунитета, гемостаза, белков острой фазы в патогенезе осло ний гестации.

3. Исследовать влияние эпиталамина на системы иммунитета, гемостаза, реакт острой фазы, клинику, течение, исход беременности и родов при осложнениях тации.

4. Разработать методы профилактики осложнений гестации с учётом Н1А I классов женщин и супружеских пар.

Научная новизна

Установлена генетическая предрасположенность к возникновению осло: ний гестации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) в зависимости от ] фенотипа, гаплотипа беременных и супружеских пар.

К невынашиванию беременности предрасположены женщины с НЬА А1 А9; А29; В5; В7; В12; 0113; ЪМ; фенотипами А 1,9; АЗ,9; А9,23; В5Д2; В

1,7; гаплотипами A9/B5/DR2; A3/B7/DR1. Гомозиготность супружеских пар ILA увеличивает риск невынашивания беременности.

К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3; А10; В5; В7; В27; DR2; I; фенотипами AI,10; A3,10; В5Д5; В5Д7; В7,8; DR2,3; гаплотипами 85/DR2; A10/B7/DR1. Тяжесть ЕРН-гестоза зависит от степени гомозиготности зужеских пар - чем выше гомозиготность, тем тяжелее протекает ЕРН-гестоз. К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA А2; All; В40; В52; DR6; фенотипами А2,10; А2,11; В8,13; В40,52; гаплотипом /B40/DR6.

Установлено, что дезадаптация (усиление/ослабление) иммунного ответа матерого организма на фетоплацентарный комплекс, зависящая от HLA матери и изменения в системе гемостаза, уровне реактантов острой фазы играют клюю роль в патогенезе осложнений гестации.

При невынашивании беременности отмечается увеличение числа CD4*, CD16+, кение иммуносупрессии и срыв иммунологической толерантности (уменьшение увеличение иммунорегуляторного индекса (IRI), нарастание IgM и IgA, сни-ie а2-МГ). ведущие к повреждению фетоплацентарного комплекса с последую-его отторжением. Наличие локального ДВС-синдрома в маточно-[ентарном бассейне способствует развитию фетоплацентарной недостаточности. ЕРН-гестоз сопровождается ослаблением иммунного ответа матери на аллоан-ны плода (снижение содержания Т- и B-лимфоцитов, увеличение теофиллин-твительных лимфоцитов, снижение 1R1). Нарастание IgM, белков острой фазы -Т и «2-МГ могут свидетельствовать об активации аутоиммунных процессов с эукцией клеточных мембран. Изменения в системе гемостаза (хронический -синдром) приводят к гипоксии и ацидозу в тканях, усугубляя полиорганную статочность.

При перенашивании беременности нарушения иммунорегуляторных процессов :теме мать-плацента-плод вызывают продлённую иммуносупрессию и иммуно-ческую толерантность (снижение Т-«активных»-, «нулевых»-, теофиллинрези-гных лимфоцитов, увеличение В- и теофиллинчувствительных лимфоцитов, тгание иммуносупрессивных белков - а2-МГ и агАТ), ведущие к длительной >жке плода в утробе матери. Хроническая форма ДВС-синдрома вызывает ди-:с синдром у плода.

Выявлен положительный эффект эпиталамина на клинику, исход беременности job, показатели иммунитета, гемостаза и уровень белков острой фазы при не-шивании, ЕРН-гестозе и перенашивании беременности. Профилактическое на-:ние эпиталамина беременным группы риска по осложнениям гестации при »типировании по HLA приводит к снижению числа неблагоприятного течения ценности и родов.

Практическая ценность

На основании распределения HLA I и II классов беременных и супружес пар выделены группы риска по возникновению невынашивания, ЕРН-гестоза и ренашивания беременности. Гистотипирование супружеских пар позволяет только выявить предрасположенность к осложнениям гестации, но и предполож степень их тяжести.

Предложено проведение беременным группы риска патогенетически обос ванной профилактики невынашивания, ЕРН-гестоза, перенашивания с использс нием эпиталамина. Разработанный метод лечения невынашивания, ЕРН-гестоза, ренашивания эпиталамином снижает частоту осложнений во время беременност в родах, асфиксию новорожденных, послеродовые гнойно-септические заболевай перинатальную заболеваемость, нормализует состояние клеточного и гуморальн! иммунитета, уменьшает проявления ДВС синдрома, восстанавливает уровень р( тактов острой фазы.

Внедрения в практику

Разработанные методы диагностики, профилактики и лечения невынапи ния, ЕРН-гестоза, перенашивания беременности внедрены в лечебную пракп службы родовспоможения г. Читы и Читинской области. По результатам работ! практическое здравоохранение внедрено 3 предложения. Написаны методичеа рекомендации: «Система HLA и осложнения гестации», «Применение эпиталам в акушерской практике». Составлен подробный отчёт в фармкомитет. Наши ре мендации вошли в инструкцию по клиническому применению эпиталамина (Прс кол Фармкомитета Минздрава СССР № 16 от 23 декабря 1988 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунный ответ матери на аллоантигены плода генетически детерминирован нами главного комплекса гистосовместимости - HLA.

2. Гистотипирование женщин и супружеских пар по HLA позволяет прогнозиров осложнения гестации на доклинической стадии.

3. Осложнения гестации (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание) - иммун< висимые процессы, центральную роль в которых играет иммунореактивность м; ринского организма на фетоплацентарный комплекс.

4. Невынашивание беременности сопровождается высокой иммунореактивнос материнского организма на фетоплацентарный комплекс, при этом отмечается вышение числа хелперов/индукторов (CD4*), натуральных киллеров (CD16+), с жение супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+), увеличение IRI, IgM и I CRP и снижение а2-МГ. Активация иммунитета материнского организма приЕО, к срыву иммунологической толерантности и повреждению фетоплацентарного к плекса с последующим его отторжением.

5. При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа материнского ор низма на аллоантигены плода, при этом отмечается снижение числа Т- и лимфоцитов, увеличение О-лимфоцитов, уменьшение IRI за счёт увеличения чи супрессорных клеток. Повышение IgM, нарастание острофазных белков - CRP,

, а,-АТ - свидетельствуют об активации аутоиммунных процессов, приводящих ¡структивным изменениям в жизненно важных органах с развитием полиорган-недостаточности.

[еренашивание беременности сопровождается нарушениями иммунорегулятор-; процессов в системе мать-плацента-плод, при этом отмечается снижение Т-гивных»-, «нулевых»-, теофиллинрезистентных лимфоцитов, нарастание В- и {шллинчувствительных лимфоцитов, снижение IRI, повышение уровня IgM, IgG ;трофазных белков - а,-АТ, а2-МГ, церулоплазмина, следствием чего является длённая иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к дйи-.ной задержке плода в утробе матери.

ри осложнениях гестации происходят изменения со стороны системы гемостаза, нсгерные для хронического ДВС-синдрома (гиперкоагуляция, нарастание ПДФ, жение уровня AT- III, торможение фибринолиза). При этом локальное (на уров-иточно-плацентарного бассейна) ДВСК является одним из центральных звеньев 1звитии хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН). При ЕРН-озе хроническая форма ДВС-синдрома усугубляет проявления полиорганной эстаточности.

атогенетически обоснованное применение эпиталамина при осложнениях гес-ш приводит к нормализации показателей со стороны иммунитета, гемостаза, зня белков острой фазы, нейро-эндокринной регуляции, при этом отмечается эжительное влияние на течение беременности, родов и послеродового периода, рофилактическое назначение эпиталамина беременным группы риска по ос-нениям гестации на основании гистотипирования по антигенам системы HLA, юляет снизить число случаев неблагоприятного течения беременности и родов.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместных за-шиях Читинского областного научно-практического общества акушеров-жологов, физиологов, иммунологов (1990, 1995, 1999), на XV Всесоюзном съез-кушеров-гинекологов (Махачкала, 1989), на научно-практических конференци-<Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике» (Чита, ), 1993), на симпозиумах «Физиологическое и клиническое значение регулятор-пептидов» (Горький, 1990; Ленинград, 1992), на научно-практических конфе-щях «Экологозависимые сосотояния» (Чита, 1995, 1998), «Цитомедины, цито-л и антигены HLA» (Чита, 1998), на международном симпозиуме по иммуно-«илитации (Эйлат, Израиль, 1997), на международной конференции «Проблемы дозирования в современном мире» (Чита, 1999). По теме диссертации опубликовано 33 работы.

Объём и структура работы Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, включает 65 [иц, 18 рисунков. Состоит из введения, 5 глав, выводов и практических реноваций. Список литературы содержит 204 отечественных и 240 иностранных Пешков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных женщин

Под наблюдением находилось 630 женщин, из которых 50 здоровых небе] менных (I контрольная группа), 150 - с физиологическим течением беременносп различные сроки гестации: 50 - в I, II триместрах и 100 - в III триместре гестации контрольная группа); 105 - с угрозой прерывания беременности (по 35 в кажд триместре гестации), из них 60 женщин получали общепринятую сохраняющую ■ рапию, у 45 в комплексное лечение был включён эпиталамин; 140 беременны: ЕРН-гестозом различной степени тяжести, из которых 100 - с общепринятым кс плексным лечением, у 40 в лечение был включён эпиталамин; 140 беременных с ренашиванием, из которых 100 - с традиционной подготовкой к родам, у 40 в дор довую подготовку был включён эпиталамин и 45 женщин, получавших эпиталау с профилактической целью.

Большинство женщин с невынашиванием - 69% - были в возрасте 21-30 л Первобеременнных из них было 23%; повторнобеременнных - 77%. В анамн* воспалительные заболевания женской половой сферы наблюдались у 68%. Отмеч высокий процент искусственных и самопроизвольных абортов (49%) и преждевр менных родов (33%). В обследованные группы не включались женщины с выр женными эндокринными нарушениями (гиперандрогенемия, недостаточность ;; теиновой фазы). Угроза прерывания беременности у обследованных в различн1 сроки гестации оценивалась по субъективным жалобам женщин, данным объекта ного обследования и ультразвукового сканирования в динамике. Женщинам с явх ниями угрожающего прерывания беременности, находившимся под наблюдение проводилось комплексное клиническое, гормональное, иммунологическое и reí стазиологическое обследование до и после лечения.

Средний возраст беременных с ЕРН-гестозом был 23,5 года, из них первор дящих - 69%. Степень тяжести ЕРН-гестоза оценивали по шкале C.Goecke, дош ненной Г.М.Савельевой и соавт. (1994). Лёгкая степень ЕРН-гестоза отмечена 47,5%, средняя и тяжёлая - у 52,5%. Сочетанный ЕРН-гестоз наблюдался в 67,5 среди нозологических форм экстрагенитальной патологии чаще встречались nuej нефриты, ожирение, гипертоническая болезнь, нейро-циркуляторная дистония.

Средний возраст беременных с перенашиванием составил 25,6 лет, из них ni вобеременных - 72,5%. У женщин с перенашиванием (в 36%) отмечалось поздя начало менструаций, кроме того, у половины из них наблюдалась дисменорея. р агноз перенашивания выставлялся на основании подсчёта срока гестации, уточи; ся по данным амниоскопии, УЗИ, в родах - по наличию признаков перезрелое плода (симптом Белентайна-Рунге), макро- и микроскопическому исследоваш: плаценты. Длительность перенашивания у 77% обследуемых женщин составила 2 недели. Проанализировано течение беременности, родов, послеродового период состояние внутриутробного плода и новорожденного при проведении традицио) ной комплексной терапии и при включении в её состав эпиталамина.

Лабораторные методы Определение антигенов системы HLA I (А, В ) и II (DR) классов проводили с мощью лимфоцитотоксического теста с использованием микрооборудования по расаки (1968) и панели № 37, 38 антилейкоцитарных HLA-гистотипирующих сы-эоток Республиканского центра иммунологического типирования тканей (АО исанс», г. Санкт - Петербург).

В клинической практике при ответе на вопрос о силе ассоциации между анти-юм и болезнью используют так называемый критерий относительного риска - RR 'oolf В.,1955). RR более двух считается значимым.

Методы исследования клеточного и гуморального иммунитета Нами оценивались следующие показатели, характеризующие состояние кле-шого и гуморального иммунитета: число лейкоцитов (камерный метод), число яфоцитов (в мазке крови), субпопуляции лимфоцитов (метод непрямой поверх-гтной иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к кланам дифференцировки лимфоцитов CD производства НПО «ДиагноТех», г. Mosa). В работе использованы моноклональные антитела к CD3 - маркёру зрелых Т-ифоцитов, CD4 - маркёру Т-хелперов/индукторов, CD8 - маркёру Т-фессоров/цитотоксических клеток, CD22 - маркёру В-лимфоцитов, CD 16 - мар->у NK-клеток, гранулоцитов, макрофагов. Определяли также иммунорегулятор-й индекс (IRI) - CD4+/CD8\ содержание Т-лимфоцитов ( Jondal M. , 1972), сование «активных» Т-лимфоцитов (Kerman R.H., 1976), содержание В-дфоцитов (Bianco С., 1973), содержание теофиллинчуствительных и теофиллин-истентных лимфоцитов (Shore А., 1978), концентрацию иммуноглобулинов А, G (Laureil G., /1966/ в модификации Г.Б. Будажабона, Н.Г. Будажабон, 1981).

Методы исследования системы гемостаза Нами изучались показатели, характеризующие общую коагуляционную актив-!ть крови, отдельные фазы коагуляции и фибринолиз: время свёртывания крови е R., White Р., 1913), время рекальцификации плазмы (Bergerhof H.D., Roka L., :4), ÀxÔÂ (Larriân M. J., Weillard C., 1957 в модификации З.С.Баркагана, 1975), >тромбиновое время (Quick A. J., 1943), тромбиновое время (Э.Е. Сирмаи, 1966), вень антитромбина - III (Laurell G., 1966), концентрация фибриногена (P.A. Рут-г, 1962), тотальный эуглобулиновый фибринолиз (Kowarzuk H., Buluk К., 1954), •еман-зависимый фибринолиз (Веремеенко К.Н., 1978), продукты деградации >риногена и фибрина (Laurell G., 1966), этаноловый тест (Godai H., 1971).

Определение реактантов острой фазы В наших исследованиях определялась концентрация следующих белков острой ы: аг антитрипсина (агАТ), аг макроглобулина (Oj-МГ)» церулоплазмина, оро-укоида, СЗ компонента комплемента, С- реактивного белка (CRP), гаптоглобина, альбумина и трансферрина. Уровень белков определялся методом ракетного иммунозлектрофореза (Laurell /1966/ в модификации Г.Б. Будажабона и Н.Г. Будажабон, 1981) и методом ради-яой иммунодиффузии по Манчини.

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для » занных и несвязанных между собой наблюдений, вычислен показатель достовер сти различий (Венчиков А.И., 1974).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ I. Распределение HLA при невынашивании беременности

Нами проведено гистотипирование HLA I (А,В) и II (DR) классов у 100 зд вых беременных (включая 30 супружеских пар) и 60 женщин с невынашиваг (включая 30 супружеских пар).

Было установлено, что у женщин с невынашиванием чаще, чем у беременн] физиологическим течением беременности встречались антигены: A3 (степень pi 4,64); А23 (степень риска 4,25); А29 (степень риска 3,19); А9 (степень риска 2. AI (степень риска 2,44); В12 (степень риска 4,39); В5 (степень риска 3,03); В7 ( пень риска 3,04); В52 (степень риска 3,18.); JDR7 (степень риска 2,64); DR3 (ста риска 2,25). Редко встречались при невынашивании антигены: А10; А25; В18; I DR5; DR6 (öäae.l).

По нашим данным у женщин с невынашиванием чаще выявлялись феноп A3,9 (степень риска 5,71); AI,9 (степень риска 4,44); А9,23 (степень риска 4, В7,52 (степень риска 7,13); В5Д2 (степень риска 3,59); DR1,7 (степень риска 6, гаплотипы: A3/B7/DR1 (степень риска 2,67) и A9/B5/DR2 (степень риска 2,33).

В 3,3 % у женщин с невынашиванием выявлен генотип A3,9/B7,52/DR1,2, торый не встречался при физиологическом течениии беременности. Кроме toi обследуемых с данным генотипом в анамнезе отмечено 2 и более самопроизв< ных прерываний беременности на различных сроках гестации. У двух женщ] данным генотипом настоящая беременность закончилась прерыванием во II тр стре гестации, у одной - произошли преждевременные роды на сроке 34 недели.

У 28,8% беременных с антигенами A3; А9; В5; В7 в III триместре гестации вился ЕРН-гестоз лёгкой и средней степени тяжести, что согласуется с получек ми нами сведениями о высокой ассоциативной связи данных антигенов с вознш вением ЕРН-гестоза.

Анализ показал, что при невынашивании беременности совместимость по тигенам системы HLA мужа и жены встречается в 6,3 раза чаще, чем при физи гически протекающей беременности. Гомозиготность по антигену A3 встречала 40,0%; А9 - в 23,3%; А23 - в 13,3%; В5 - в 16,7%; В12 - в 10,0%; DR2 - в 16,7%.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать вывод о hi чии ассоциативной связи между антигенами системы HLA I и II классов и нев; шиванием беременности.

Таблица 1

Показатели риска невынашивания у беременных с различными НЬА, фенотипами, гаплотипами

Антиген Фенотип Гапиотап Частота встречаемости, (%) Степень риска, (М1>

Здоровые беременные (п=100) Беременные с невынашиванием (п=60)

17 33,3 234

58 45,0 0,62

15 45,0 4,86

20 41,7 2,67

16 11,7 0,75

1 5 18,3 4,05

1 6 3,3 0,41

1 8 21,7 4,51

17 38,3 3,03

18 40,0 3,04

14 41,7 4,09

15 16,7 1,0

6 3,3 0,41

5 5,0 1,0

16 15,0 0,93

16 10,0 0,58

4 11,7 3,43

! 16 15,0 0,93

1 16 30,0 2,25

г 13 28,3 2,70

>тип:

2 8,3 4,44

3 15 5,71

} 2 8,3 4,44

; 3 10 3,59

1 1 3,3 3,39

^ 1 6,7 7,13

7 2 11,7 6,51

отнп:

5ЯЖ2 3 6,7 233

7ЛЖ1 4 10 - 2,67

Более предрасположены к невынашиванию беременности женщины с НЬА -А29; А23; А9; В12; В5; В52; В7; ОЯ7; БЮ; гаплотипами АЗ/В7ДЖ1 и В5ЛЖ2.

Гомозиготность супружеских пар по НЬА и, следовательно, недостаточное ге-*ческое'различие между матерью и плодом является неблагоприятным момен-для развития беременности и её течения. Частота привычного невынашивания >астает пропорционально количеству идентичных антигенов гистосовместимо-в супружеских парах.

II. Распределение НЬА при ЕРН-гестозе Распределение антигенов I и II классов системы НЬА было изучено у 70 бере-ных с ЕРН-гестозом, включая 30 супружеских пар.

п

Таблш

Показатели риска развития ЕРН-гестоза у беременных

с различными HLA, фенотипами, гаплотипами

Антиген Частота встречаемости, % Степень

Фенотип Здоровые беременные Беременные с ЕРН-гестозом риска.

Галлотип (п=100) (п=70) (RR)

А-1 17 37,1 2,88

А-2 58 67,1 1,47

А-3 15 40,0 3,78

А-9 20 41,4 2,86

А-10 12 31,4 3,36

В-5 17 41,4 3,45

В-7 18 423 334

В-8 16 20,0 131

В-14 7 2,9 0,40

В-15 8 7,1 0,88

В-17 12 25,7 2М

В-18 ■ 4 8,6 2,26

В-27 3 8,6 3,04

В-35 16 12,8 0,77

В-40 16 11,4 0,68

DR-1 37 12,8 0,25

DR-2 14 31,4 2,78

DR-3 16 38,6 3,30

Фенотип:

Al,10 2 5,6 2,91

A3,10 2 7,1 3,76

BS,15 1 7,1 7,63

BS,17 1 8,6 9,35

В7,8 1 2,9 2,96

В7,18 2 10,0 5,44

DR2,3 4 11,4 3,09

Гаплотип:

A3/B5/DR2 2 7,1 3,76

A10/B7/DR1 1 10,0 11,0

Установлено, что у беременных с ЕРН-гестозом чаще встречались Н1А АЗ; А9; А10; В5; В7; В17; В27; БЯ2; БЫЗ.

Среди указанных антигенов наиболее высокую степень относительного р1 возникновения ЕРН-гестоза имели антигены АЗ (степень риска 3,78); В5 (сте; риска 3,45); В7 (степень риска 3,34); В27 (степень риска 3,04).

У беременных с ЕРН-гестозом чаще, чем в популяции, встречались гаплол А10/В7ЯЖ1 (степень риска 11,0); АЗ/В5/ТЖ2 (степень риска 3,76) (табл.2).

При ЕРН-гестозе мы выявили в 4,3% наличие генотипа АЗД1/В17,35/ОЮ,5 2,9% - генотипа А2Д0/В7,16ЛЖ2,3. Среди обследованных нами здоровых & менных указанные генотипы не встречались.

Оказалось, что при ЕРН-гестозе гомозиготность супружеских пар по НЬ/ мечалась в 6 раз чаще, чем при неосложнённой гестации. У беременных с I гестозом выявлена совместимость с антигенами мужа по Н1А-А2 - в 33,3%; А1 22,2%; В7 - в 11,1%; В5 - в 6,7%; БЕЗ - в 16,7%; по гаплотипу А10/В7ДЖЗ - в 6,'

Нами установлена зависимость менаду степенью тяжести ЕРН-гестоза и коли-ггвом идентичных HLA у беременной и её супруга. Так, при тяжёлой степени Н-гестоза совместимость супругов выявлена в 83,3%, из них по 1 антигену - в 3%; по двум - в 50,0%; по трём антигенам - в 16,7%.

Прослеживается зависимость между частотой встречаемости определённых А и.степенью тяжести ЕРН-гестоза. Наиболее часто при ЕРН-гестозе выявлялся ■иген А10 - при лёгкой степени заболевания - в 31,0%; при средней - в 28,0%; при сёлой - в 29,0% наблюдений. HLA-A3 встречался соответственно тяжести ЕРН-гоза в 27,0%; 18,0%; 23,0%; HLA-A9 - соответственно в 30,0%; 25,0% и 26,0%.

Известно, что локус В тесно сцеплен с генами иммунного ответа (Зарецкая М., 1986). По нашим данным при лёгкой степени ЕРН-гестоза антиген В7 выяв-ся у 38,0%; при средней степени тяжести - у 27,0%; при тяжёлой - у 11,0% бе-[енных.

HLA - DR3 чаще связывают с низким типом иммунореактивности (Медуницын $., 1988). При тяжёлой степени ЕРН-гестоза антиген DR3 встречался в 42,0% чаев, при физиологически протекающей беременности - только в 6,0%. Мы про-яизировали распределение HLA в зависимости от степени тяжести ЕРН-гестоза гтановили, что при лёгкой степени чаще встречаются антигены - A3; А9; А10; В7; В13; DR1; при средней степени - А1; А2; А9; А10; В5; В7; В17; DR5; : тяжёлой - А9; А10; В5; В15; В17; DR3; а также гаплотипы - A10/B15/DR2; VB5/DR3.

Проведенные нами исследования показывают определённую зависимость в иикновении и степени тяжести ЕРН-гестоза от наличия или отсутствия тех или IX антигенов системы HLA.

Предрасположены к развитию ЕРН-гестоза беременные, у которых имеются игены сублокуса А - Al; АЗ;А9; А10; сублокуса В - В5; D7; В17; В27; сублоку-)R - DR3; DR5.

При ЕРН-гестозе процент совместимости супружеских пар по антигенам HLA зался в 6 раз выше, чем при физиологической беременности, а при тяжёлой сте-и ЕРН-гестоза гомозиготность супружеских пар по количеству антигенов была порциональна степени тяжести ЕРН-гестоза.

Ш. Распределение HLA у беременных с перенашиванием Распределение антигенов I и И классов системы HLA изучено у 70 беременных ренашиванем, включая 30 супружеских пар.

При перенашивании беременности чаще, чем у женщин с физиологическим теней беременности встречались антигены А2 (степень риска 3,14); АН (степень ка 2,40); В8 (степень риска 2,63); В40 (степень риска 4,42); DR6 (степень риска 1). Редко встречались при перенашивании антигены - Al; А25; В17; В27; DR2

'Л.З).

Табли

Показатели риска перенашивания у беременных

с различными HLA, фенотипами, гаплотипами

Антиген Частота встречаемости, % Степень

Фенотип Здоровые беременные Беременные с перенашиванием риска,

Гаплотип (п=100) (п=70) (RR)

А-1 17 4,3 0,22

А-2 41 68,6 3,14

А-3 15 18,6 1,29

А-11 16 31,4 2,40

А-25 6 2,9 0,47

В-5 17 20,0 1,22

В-7 18 17,1 0,94

В-8 14 30,0 2,63

В-12 14 18,6 1,40

В-17 15 2,9 0,17

В-27 5 2,9 0,57

В-35 16 20,0 1,31

B-40 16 45,7 4,42

DR-2 16 5,6 0,31

DR-5 20 17,1 0,83

DR-6 8 20,0 2,88

DR-7 13 11,4 0,86

Фенотип:

А1,2 12 10 0,81

А2,3 6 7,1 1,19

А2Д0 8 30 4,93

А2.11 6 18,6 3,58

В5,7 8 4,3 0,52

В8ДЗ 6 20,0 3,93

В40.52 8 27,1 4,28

DR1.6 3 7,1 2,47

Гаплотип:

A2/BS/DR1 5 2,9 0,57

A11/B40/DR6 - 5,6 -

Частота встречаемости фенотипов при перенашивании составляла - А'. (30%); А2,11 (18,6%); В8,13 (20%); В40,52 (27,1%); DR1,6 (7,1%).

Кроме того, отмечено, что при перенашивании в 5,6% встречался гаплс A11/B40/DR6; при физиологической беременности данный гаплотип не встречал» При анализе совместимости супружеских пар по антигенам системы HLA .щественной разницы при физиологической беременности и перенашивании нам] отмечено. Интересные данные получены в отношении антигенного состава и х тельности перенашивания. При перенашивании на 1-2 недели (41-42 нед) у жеш чаще выявлялись антигены: А2 - в 36%; АН - в 29%; В8 - в 16%; DR1 - в 11%.: перенашивании более 2 недель (43 нед) встречались антигены: АН - в 43%; B4I 38%; DR6 - в 24% случаев. Кроме того у этих женщин в 26% в анамнезе отмечал запоздалые роды, что подтверждает роль наследственного фактора в возникнове1 данного осложнения гестации.

IV. Иммунитет, гемостаз и белки острой фазы у беременных с невынашиванием

Состояние клеточного и гуморального иммунитета изучено нами у 50 здоро-ых небеременных женщин, 90 здоровых беременных в различные сроки гестации !0 - в I триместре; 30 - во II триместре; 30 - в III триместре) и 60 беременных с не-ынашиванием (20 - в I-; 20 - во II-; 20 - в III триместре).

У здоровых беременных и беременных с невынашиванием в I триместре геста-ии общее количество лейкоцитов, лимфоцитов и Т-лимфоцитов (CD3+) не изменятся и практически не отличается от показателей здоровых небеременных женщин.

В I триместре гестации у беременных с невынашиванием отмечается незначи-;льное увеличение количества CD4+ (р>0,05), снижение CD8+ (р<0,05) и увеличе-ие CD16+ (р<0,05). Иммунорегуляторный индекс увеличивается (1,66 против 1,12 у деровых беременных, р<0,05), приближаясь к показателю небеременных женщин ,68). Со стороны гуморального иммунитета отмечено снижение содержания IgA i2,3±2,2 против 86,1 ±1,9 ME/мл у здоровых беременных, р<0,05).

Во II триместре гестации показатели клеточного и гуморального иммунитета шеняются более значительно: при невынашивании увеличено число СБ4+-клеток к0,05), остаётся низким содержание CD8+ (1RI=1,51) и отмечается снижение числа -лимфоцитов CD22+ (20,1±1,2 против 29,0±1,4% у здоровых беременных, р<0,05). исло NK-клеток остаётся высоким - 17,9+1,6% (р<0,05). Происходит увеличение »держания IgA и IgM (19б,3±4,2 против 118,2±3,9 ME/мл у здоровых беременных, =0,01).

В III триместре гестации при невынашивании продолжается увеличение числа D4* и уменьшение CD8* (IRI=2,13), снижение CD22+ и увеличение CD16+. Со сто-шы гуморального иммунитета отмечено увеличение IgM и IgA, снижение концен->ации IgG (69,8±2,8 против 98,4±2,1 ME/мл в контроле, р<0,05).

Таким образом, при невынашивании беременности сдвиги в клеточном и гумо-[льном иммунитете наиболее выражены во II и III триместрах гестации и характе-1зуются активацией иммунитета, снижением иммуносупрессивных факторов ма-ринского организма, что приводит к несостоятельности иммунологических меха-13MOB, препятствующих развитию реакций трансплантационного иммунитета, что дёт, в конечном итоге, к повреждению фетоплацентарного комплекса с после-ющим его отторжением.

Достоверных различий в показателях системы гемостаза у небеременных янцин, здоровых беременных и беременных с невынашиванием в I триместре мы обнаружили, что согласуется с данными других исследователей (Серов В.Н., Ма-цария А.Д., 1987; Абдурахманов Ф.М., 1989). Некоторое повышение содержания (бриногена и количества тромбоцитов, скорее всего, связано с имплантацией одного яйца и началом формирования фетоплацентарного комплекса.

Во II и III триместрах гестации для здоровых беременных характерна посте-нно нарастающая гиперкоагуляция (укорочение времени свёртывания крови на %, времени рекальцификации плазмы - на 18%, тромбинового времени и АЧТВ,

снижение AT-III, увеличение концентрации фибриногена на 47%, возрастание ПД положительный этаноловый тест выпадает в 20 - 40% случаев. Одновременно i блюдается значительное торможение фибринолиза - на 43%).

При угрозе прерывания беременности во II и III триместрах у женщин, сравнению с физиологически протекающей беременностью, отмечается укорочен тромбинового времени, падение уровня АТ-Ш, {абайтание содержания фибриноге и ПДФ, торможение эуглобулинового фибринолиза. Положительный этанолов тест выпадает в 40-86% случаев. Данные изменения в системе гемостаза характер для хронического ДВС синдрома.

Таким образом, у беременных с угрозой прерывания во II и III триместрах г тации изменения в системе гемостаза выходят за рамки компенсатора приспособительной реакции и приобретают патологический характер. Локальь ДВС приводит к нарушению микроциркуляции в маточно-плацентарном бассеш отложению фибрина в плаценте, ведущие к хронической фетоплацентарной недс таточности и внутриутробной задержке развития плода. Подобные изменения в си теме гемостаза матери при угрозе преждевременных родов могут способствова декомпенсации этой системы в процессе родового акта, что, в свою очередь, пре располагает к развитию кровотечений в родах и послеродовом периоде.

В патогенезе нарушений иммуногенеза и гемостаза особая роль принадлеж белкам острой фазы (БОФ). Наиболее важной функцией БОФ является их участие неспецифической защите, иммунологических реакциях, процессе свёртывания кр ви, сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, фибринолизе, то есть в функциониров нии тех систем, которые вовлекаются в патологический процесс при осложнеши гестации.

При невынашивании беременности мы определяли уровень положительш БОФ: С-реактивного белка (CRP), гаптоглобина, агмакроглобулина (а2-МГ), С компонента комплемента.

У здоровых беременных в I триместре гестации содержание БОФ практичеа не отличается от показателей небеременных женщин. При невынашивании бер менности в I триместре нами выявлено резкое увеличение содержания CI (82,4+3,3 против 12,3 мг/л у здоровых беременных, р<0,001), а также снижение с держания а2-МГ (208±16 против 800+45 мг/л в контроле, р<0,01).

Во II и III триместрах гестации при невынашивании содержание CRP нескох ко снижается, оставаясь выше уровня здоровых беременных (64,3±2,6 и 14,6±1 мг/л соответственно во II триместре и 46,2+2,1 и 16,6+1,8 мг/л соответственно в триместре, р<0,05).

Во II и III триместрах у здоровых беременных выявлено повышение содерж ния гаптоглобина по сравнению с небеременными женщинами, при невынашиваш беременности содержание гаптоглобина продолжает повышаться (2600±85 прои 1730±78 мг/л у здоровых беременных, р<0,05). Поскольку гаптоглобин сохраня железо гема, транспортируя его в плазме, то повышение его содержания во вре\

гации, а также при повреждении фетоплацентарного комплекса (невынашива-), вероятно, является компенсаторно-приспособительной реакцией.

Повышение содержания CRP при невынашивании беременности можно связать [сличением числа натуральных киллеров (CD164), поскольку именно эта популя-клеток способна его синтезировать (Полевщиков A.B., 1998). Центральную роль эоцессе запуска синтеза CRP играет ИЛ-1 и ИЛ-6. В свою очередь, CRP влияет ;интез и секрецию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. При ХФПН, имеющей место при невына-тнии беременности, выявлено резкое нарастание ИЛ-1 и ИЛ-8 (Турков О.В., 8). Нарастание уровня CRP при невынашивании беременности необходимо рас-тривать как обоснованный (высока роль урогенитальной инфекции) и целесооб-шй механизм адаптации иммунных реакций. CRP выполняет роль своеобразно-:пластыря», который прикрывает аутоантигенные детерминанты (плацентарный плекс) от распознавания и презентации. Резкое повышение уровня CRP на ран-сроках гестации может служить диагностическим критерием угрожающего рывания беременности.

Снижение при невынашивании беременности а2-МГ, являющегося мощным [уносупрессором и ингибитором протеаз, вероятнее всего связано с повышен-I потреблением его в гемостазиологических реакциях, направленных на ликвидно ДВСК в фетоплацентарном русле.

V. Иммунитет, гемостаз и белки острой фазы у беременных с ЕРН-гестозом Состояние клеточного и гуморального иммунитета нами изучено у 50 здоро-небеременных женщин, 100 здоровых беременных и 100 беременных с ЕРН-озом различной степени тяжести.

У здоровых беременных и беременных с ЕРН-гестозом общее количество лей-ятов и лимфоцитов практически не отличается от показателей здоровых небере-яых женщин.

При ЕРН-гестозе абсолютное и относительное число Т- и B-лимфоцитов сни-ись прямо пропорционально тяжести патологического процесса. Количество 0-фоцитов увеличивалось как у здоровых беременных, так и у женщин с ЕРН-озом (р<0,01). При ЕРН-гестозе падает количество теофиллинрезистентных фоцитов (352±27 в против 732±48 в 1 мкл в контроле, р<0,05), а количество >иллинчувствительных лимфоцитов увеличивается (623±34 в против 492±29 в 1 у здоровых беременных, р<0,05). Иммунорегуляторный индекс при ЕРН-озе снижается и составляет 0,57 (в контроле -1,49).

Как у здоровых беременных, так и при ЕРН-гестозе, снижается концентрация (р< 001) при одновременном увеличении IgM (р< 0,01) по сравнению с группой ременных. Содержание IgA во время нормально протекающей беременности ¡ьшается (р< 0,01), а при возникновении ЕРН-гестоза - увеличивается, прибли-;ь к показателям у здоровых небеременных женщин.

Таким образом, для ЕРН-гестоза характерна иммуносупрессия, проявлякмца; в перераспределении субпопуляций лимфоцитов в крови за счёт снижения уров теофиллинрезистентных лимфоцитов. Уменьшение хелперной активности им< большое значение в подавлении иммунного ответа матери на антигены плода, т как Т-хелперы способствуют включению В-лимфоцитов в антителообразоваш Снижение иммунного ответа при ЕРН-гестозе связано также и с падением коли1 ства В-лимфоцитов. Увеличение О-лимфоцитов, возможно, отражает реакцию орг низма матери на поступление антигенов плода. Значительное увеличение ^М мо но расценивать как активацию аутосенсибилизации. Снижение концентрации I; при физиологической беременности, ещё более выраженное при ЕРН-гестозе, так указывает на депрессию гуморального иммунитета - чем тяжелее ЕРН-гестоз, т ниже уровень

Исходя из вышесказанного, можно сделать заключение, что для ЕРН-гестс характерен как клеточный, так и гуморальный иммунодефицит.

Изменения в системе гемостаза при ЕРН-гестозе, по сравнению со здоровьп беременными, заключаются в следующем: удлиняется время свёртывания кров рекальцификации плазмы, тромбиновое и АЧТВ, продолжает снижаться урове! АТ-Ш. Концентрация фибриногена увеличивается по сравнению со здоровыми б ременными на 28%, а ПДФ - на 155%; почти у всех беременных обнаруживают! положительный этаноловый тест, торможение тотального и Хагеман-зависимо фибринолиза, соответственно на 40% и 78%.

Указанные изменения в свёртывающей системе крови и фибринолизе хара терны для выраженного ДВС синдрома. При более детальном анализе этих пока; телей отмечено, что только при лёгкой степени ЕРН-гестоза определяется гиперкс гуляция, при средней и тяжёлой степенях наблюдается вторичная гипокоагуляцш сочетании с резким торможением фибринолиза. Количество тромбоцитов в наш1 наблюдениях снижается пропорционально тяжести ЕРН-гестоза. Полученные наг результаты согласуются с результатами других исследователей (Репина М.А. и с авт., 1998; Савельева Г.М., ШалинаР.И., 1998) и позволяют сделать вывод, что н рушения в системе гемостаза являются одним из патогенетических звеньев в разв тии полиорганной недостаточности (в том числе фетоплацентарного комплекс; кровотечений и других акушерских осложнений, возникающих у беременных ЕРН-гестозом.

Наиболее информативными показателями, характеризующими тяжесть забол вания, являются уровень АТ-Ш, фибриногена, концентрация ПДФ и количест! тромбоцитов.

Изменения в системе иммунитета и гемостаза отражаются на содержании п ложительных и отрицательных БОФ. Установлено, что содержание СЗ-компонеш комплемента при физиологической беременности значительно выше, чем у здор< вых небеременных женщин (800 ± 42 против 570 ± 21 мкг/мл соответственн р<0,05) и прогрессивно нарастает по мере увеличения срока гестации. При ЕР] гестозе уровень СЗ-компонента комплемента снижается пропорционально тяжест

Золевания: с 800 + 42 до 600 + 38 мкг/мл (р< 0,05). Такая динамика, скорее всего, язана с уменьшением его синтеза в клетках трофобласта и участием в реакциях [мунных комплексов.

Нами установлено, что при ЕРН-гестозе содержание CRP в 2 раза выше, чем и физиологической беременности, что связано с возрастанием количества ИЛ-1 и 1-8 по мере утяжеления заболевания (Месяцева Ж.В., 1997). Также возрастает нцентрация церулоплазмина (на 53%), а,-антитрипсина (на 51%), а2-кроглобулина (на 32%) и орозомукоида (на 12%) по отношению к показателям эровых беременных (р< 0,05), что свидетельствует о высоком иммуносупрессив-м фоне при данной патологии.

Большое значение в течении патологического процесса имеют преальбумин и 1нсферрин, являющиеся отрицательными острофазными белками (Алёшкин В.А. :оавт., 1988; Веремеенко К.Н., Кизим А.И., 1988). В наших исследованиях уро-¡ь преальбумина у небеременных женщин не отличался от такового у здоровых эеменных. При ЕРН-гестозе содержание преальбумина плазмы снижалось на 25% сравнению с показателями при физиологической беременности (304+12 мкг/л) и :тавляло 229±18 мкг/л (р< 0,05). Уровень трансферрина был выше у здоровых беленных по сравнению с небеременными женщинами и прогрессивно нарастал по ре увеличения срока гестации. При ЕРН-гестозе содержание трансферрина еньшалось на 31% (р< 0,01) по сравнению со здоровыми беременными и на 12% -сравнению с небеременными женщинами.

На основании проведенных исследований можно сделать заключение, что при Н-гестозе увеличивается содержание иммуносупрессивных белков (а2-МГ, оро-1укоида, а,-AT), а также CRP и снижается концентрация отрицательных белков рой фазы (преальбумина и трансферрина). О степени тяжести патологического эцесса можно судить по уменьшению концентрации преальбумина: чем тяжелее Н-гестоз, тем ниже содержание преальбумина в плазме беременной.

VI. Иммунитет, гемостаз и белки острой фазы у беременных с перенашиванием

У беременных с доношенным сроком отмечено увеличение числа Т-ггивных» и «нулевых», а также снижение В-лимфоцитов.

При перенашивании беременности, по сравнению с доношенным сроком гес-[ии, мы обнаружили уменьшение числа Т-«активных» лимфоцитов (614±39 про-i 775±46 в 1 мкл, р<0,05), увеличение числа B-клеток (815±29 против 555±21 в 1 л, р<0,05), снижение числа О-лимфоцитов (344±34 против 599±41 в 1 мкл, ),05). При доношенном сроке беременности IRI=1,8. При перенашивании бере-1ности меняется соотношение субпопуляций лимфоцитов: отмечается снижение :ла теофиллинрезистентных (650±40 в против 760+49 в 1 мкл у здоровых бере-шых, р<0,05) и увеличение числа теофиллинчувствительных лимфоцитов 6±41 против 422±37 в 1 мкл у беременных с доношенным сроком, р<0,05). Им-шрегуляторный индекс при перенашивании снижается до 1,07.

Со стороны гуморального иммунитета при перенашивании отмечается увы чение концентрации IgG (146,0±5,1 против 87,2±3,6 ME/мл в контроле, р<0,05] IgM (208,1±11 против 136,0±8,2 ME/мл в контроле, р<0,05), снижение уровня I, (52,6±6,1 против 79,9±5,5 ME/мл у беременных с доношенным сроком, р<0,05).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что при перенашивании беремс ности иммуносупрессия продолжает оставаться на высоком уровне, что ведёт пролонгированию гестации и запоздалой индукции родов.

Изменения в свёртывающей системе крови и фибринолизе при доношенш сроке беременности (явления гиперкоагуляцин, повышение концентрации фибр ногена и ПДФ, снижение уровня AT-III, депрессия фибринолиза) рассматривают как предтромботические и носят адаптивный характер к гестационному процес (Абдурахманов Ф.М., 1989; Макацария А.Д., Мищенко АЛ., 1997).

При перенашивании нами отмечено ещё большее укорочение времени река! цификации плазмы, АЧТВ и тромбинового времени, удлинение протромбиновс времени, увеличение концентрации фибриногена и ПДФ, падение уровня ант тромбина - III, торможение эуглобулинового фибринолиза. Положительный эта! ловый тест выпадал в 59% случаев. Полученные результаты свидетельствуют о н личии хронического ДВС-синдрома при перенашивании беременности, что, в свс очередь, ведёт к нарушению микроциркуляции, развитию фетоплацентарной недс таточности и дистресс-синдрома у плода при запоздалых родах.

У женщин с доношенным сроком гестации и при перенашивании нами изуч уровень церулоплазмина, орозомукоида, оц-антитрипсина, а2-макроглобулина, С компонента комплемента, преальбумина и трансферрина. При переношенной бер менности нами отмечено увеличение концентрации церулоплазмина на 85%, с макроглобулина - на 13%, а,-антитрипсина - на 22% (р< 0,01). Отмечается нараст ние СЗ-компонента комплемента на 25%, а содержание преальбумина и трансфс рина падает на 23% и 19%, соответственно.

Из сказанного следует, что при перенашивании беременности происходит ув личение концентрации иммуносупрессивных белков (а^макроглобулина, с антитрипсина) и снижение уровня преальбумина и трансферрина. Блокирование а тивации иммунной системы материнского организма ведёт к пролонгированию £ ременности, то есть к перенашиванию и запоздалой индукции родов.

VII. Влияние эпиталамииа на иммунитет, гемостаз и содержание белков осгрс фазы при невынашивании беременности

Терапия невынашивания беременности путём воздействия на иммуноген предпринималась неоднократно, в частности, применялись внутрикожная иммун] зация взвесью лимфоцитов мужа (Говалло В.И., 1979), внутривенное введение ле коцитов донора (Taylor С., Faulk W.P., 1981), тималин (Шамсадинская Н.М. и соав 1997).

Учитывая изменения в иммуногенезе и гемостазе, а также нейро-эндокринш статусе у беременных с невынашиванием, мы включили в комплексную терапи

ного осложнения гестации эпиталамин и провели сравнительное изучение влия-[ традиционной терапии и эпиталамина на состояние иммунитета, гемостаза, вень белков острой фазы и клиническое течение беременности и родов.

Под наблюдением находилось 60 беременных с невынашиванием в различные ки гестации, получавших комплексную традиционную терапию (20 - в I триме-е; 20 - во II триместре; 20 - в III триместре). Комплексная традиционная терапия ючала в себя препараты седативного действия, спазмолитики, витаминотерапию, монотерапию (туринал, прогестерон), токолитики (партусистен).

У 45 беременных с невынашиванием в различные сроки гестации наряду с шлексным лечением был включён эпиталамин (15 - в I триместре; 15 - во II три-:тре; 15 - в III триместре). Эпиталамин назначали по 10 мг внутримышечно в теме 5 дней. Показатели иммунитета, гемостаза и уровень белков острой фазы ис-довали до начала терапии и на 10 день после начала лечения.

Традиционные методы лечения не оказывали влияния на систему иммунитета :енщин с невынашиванием в I триместре гестации. При включении в комплекс-э терапию эпиталамина отмечено снижение числа натуральных киллеров CD16+ >%, против 12,3% до лечения). Выявлено увеличение содержания IgA до уровня ровых беременных женщин.

Во II триместре гестации при традиционном лечении выявлена тенденция к жению числа B-лимфоцитов и NK-клеток (р<0,05) и увеличение IgA на 21% 0,05). После лечения эпигаламином обнаружено снижение числа CD3+ (54,6 про-

65,1%, р<0,05) и увеличение СШ2+-лимфоцитов (29,8 против 20,1%, р<0,05). >ме того, отмечено уменьшение числа CD4+ (28,3 против 38,1%, р<0,05), сниже-: иммунорегуляторного индекса (1,04 протий 1,51, р<0,05), а также падение вня IgM и IgA.

В III триместре гестации при включении в комплексное лечение эпиталамина [енения со стороны клеточного и гуморального иммунитета нормализовались и близились к показателям здоровых беременных.

Ранее было показано, что у беременных с невынашиванием имеется активация трисосудистого свёртывания крови и угнетение фибринолиза. Под влиянием депринятой терапии показатели системы гемостаза практически не менялись, ггаламин в комплексе с традиционной терапией оказывал выраженное положи-ьное влияние на свёртывание крови и фибринолиз: достигали показателей здо-ых беременных тромбиновое время и время рекальцификации плазмы; в 1,2 раза ;жалась концентрация фибриногена и в 1,4 раза - ПДФ (р< 0,05); повышалось со-жание AT-III (в 1,2 раза); в 1,4 раза уменьшалась частота положительных реак-i на этанол; в 1,2 раза укорачивался фибринолиз.

Традиционное лечение не оказывало влияния на уровень белков острой фазы. i лечении эпиталамином отмечалось уменьшение содержания CRP и увеличение МГ до показателей здоровых беременных (р<0,05) во всех триместрах гестации.

Таким образом, включение эпиталамина в комплексное лечение угрожающего рывания беременности в различные сроки гестации приводит к нормализации

клеточного и гуморального иммунитета, свёртывающей системы крови, фибрш лиза и уровня белков острой фазы, оказывая влияние на ключевые звенья патоге] за при данном осложнении гестации.

Сохраняющий эффект эпиталамина оказался на 30% выше общепринятой те] пии, при этом значительно раньше от начала лечения исчезали субъективные и о( ективные признаки угрожающего выкидыша или преждевременных родов, на тре сократились сроки пребывания женщин в стационаре.

Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин, принимавших эпита: мин по поводу угрозы преждевременных родов в III триместре гестации при ро. разрешении в срок (или преждевременно) аномалии родовых сил отмечались в ¡ раза, патологическая кровопотеря в два, послеродовые гнойно-септические 3a6oj вания в 1,6 раза реже по сравнению с беременными, получавших традиционное ; чение.

Таким образом, включение эпиталамина в комплексную сохраняющую те[ пию является патогенетически обоснованным. Вероятно, снижение иммунологи1 ской реактивности материнского организма, в том числе по отношению к фетого центарному комплексу, приводит к блокированию процесса преждевременного с торжения плода. Коррекция сдвигов в системе гемостаза устраняет явления хрои ческого ДВС, улучшает микроциркуляцию в маточноплацентарном бассейне, т самым снижая проявления фетоплацентарной недостаточности.

VIII. Влияние эпиталамина на иммунитет,

гемостаз, содержание белков острой фазы у беременных с ЕРН-гестозом

Под нашим наблюдением находилось 100 беременных с ЕРН-гестозом разли ной степени тяжести, получавших комплексную традиционную терапию и 40 ■ лечение которых был включён эпиталамин. Традиционное лечение ЕРН-геста включало в себя седативную, гипотензивную, инфузионную терапию, направле ную на восстановление реологических свойств крови и микроциркуляции в жя ненно важных органах, дегидратацию, коррекцию обменных нарушений, улучш ние функций фетоплацентарного комплекса. Эпиталамин назначали в дозе 10 i внутримышечно в течение 4-5 дней. Показатели иммунитета, гемостаза, урове: белков острой фазы исследовали до начала терапии и на 7 день после начала леч ния.

Под влиянием комплексной традиционной терапии наблюдалось уменьшен) числа теофиллинчувствительных лимфоцитов (на 31%) и повышение концентрат IgG (на 16%).

При включении в комплексную терапию эпиталамина отмечалось увеличен! абсолютного и относительного числа теофиллирезистентных и уменьшение те филлинчувствительных лимфоцитов (р<0,05), тем самым нормализовался иммун регуляторныйи индекс (1,77), приближаясь к показателю здоровых беременнь (1,49).

Наблюдалось снижение уровня ^А с 85,0 ± 5,1 до 61,2 ± 5,4 МЕ/мл после лече-я (р < 0,05). В контроле концентрация 1§А составила 59,9 ± 5,5 МЕ/мл.

У беременных с ЕРН-гестозом после традиционной терапии наблюдалось панне концентрации ПДФ на 42% и уменьшение положительных реакций на этанол 45%. После лечения эпиталамином эффект оказался более выраженным: отмеча-сь укорочение времени свёртывания крови (на 24%), рекальцификации плазмы 123%) и тромбинового времени (на 19%), что на фоне гипокоагуляции, имевшей сто во всех случаях тяжёлого и в большинстве - средне-тяжёлого ЕРН-гестоза, мется благоприятным фактом. Увеличивалась концентрация АТ-Ш (на 25%), шо снижалось число случаев положительного этанолового теста (в 4,9 раза), ак-зизировался Хагеман-зависимый фибринолиз (на 77%), в 3,3 раза уменьшался звень ПДФ (56,0±7,8 против 184,0+15,0 мкг/мл до лечения).

При традиционной комплексной терапии ЕРН-гестоза показатели уровня реак-1тов острой фазы не изменялись. При лечении эпиталамином снижалась концен-щия а2-МГ (на 19%), орозомукоида (на 30%), СИР (в 2 раза), повышался уровень -компонента комплемента (на 65%), трансферрина (на 18%) и преальбумина (на '/о). В целом содержание БОФ приближалось к уровню здоровых беременных.

Таким образом, при включении эпиталамина в комплексную терапию ЕРН-тоза частично ликвидировались явления иммунодефицита и проявления хрони-:кого внутрисосудистого свёртывания крови.

В наших наблюдениях традиционное лечениие получали 100 беременных с Н-гестозом различной степени тяжести (бальная оценка по шкале С.Соеске, в щфикации Г.М. Савельевой и соавт., 1994): 60 - с ЕРН-гестозом лёгкой, 26 - с Н-гестозом средней и 14 - с ЕРН-гестозом тяжёлой степени.

Об эффективности проводимой терапии судили по субъективному состоянию здины, биохимическим показателям крови, степени выраженности отёков, уров-кровяного давления, картине глазного дна, динамике массы тела, по внутриут-¡ному состоянию плода (ультразвуковой, фетомониторный контроль).

При назначении общепринятой терапии у беременных с ЕРН-гестозом лёгкой пени тяжести стойкий эффект наблюдался у 21,7% больных, улучшение было тковременным у 48,3%, у 30% - улучшения не отмечалось.

В случаях ЕРН-гестоза средней степени тяжести проводимая общепринятая те-ия у 76,9% женщин привела к краткосрочному улучшению состояния. При ЕРН-гозе тяжёлой степени ни у одной беременной не было получено выраженного нического эффекта, отмечалось лишь кратковременное улучшение (у 29%). гсриутробная гипоксия плода зарегистрирована в 100% случаев. Все беременные [и родоразрешены в течение 3-7 дней от момента госпитализации, причём в 44% чаев при сроке гестации менее 36 недель.

Таким образом, из представленного анализа клинического течения ЕРН-гестоза ¡)Оне общепринятой терапии следует, что данное лечение малоэффективно и даёт 1ь временное улучшение.

Из 40 беременных с ЕРН-гестозом, принимавших комплексную традицш ную терапию в сочетании с эпиталамином, стойкий положительный эффект был < мечен в 77,5%, кратковременный - в 12,5%, отрицательный - в 10% случаев. Вы] женное улучшение наблюдалось у всех беременных с ЕРН-гестозом лёгкой степе (22 человека), 8 беременных с ЕРН-гестозом средней степени (из 12 ), и у тр женщин из шести с ЕРН-гестозом тяжелой степени.

Процент преждевременных родов при ЕРН-гестозе остаётся высоким - в ^ раза выше, чем при физиологически протекающей беременности. При лечении эп таламином отмечено снижение частоты преждевременных родов в 2,1 раза. П] ЕРН-гестозе, по сравнению со здоровыми роженицами, в 2,5 раза чаще отмечают аномалии родовой деятельности, в 2 раза увеличивается продолжительность род вого акта. При лечении эпиталамином наблюдается снижение частоты аномаш родовой деятельности - в 2,3 раза; уменьшение числа случаев внутриутробной г поксии плода в родах с 62% до 47,5%. Средняя продолжительность родов состава 9,1 ч против 15,3 ч при обычной терапии, а средняя кровопотеря в родах достига. 157,7 мл против 293,3 мл при обычном лечении.

В послеродовом периоде обращает на себя внимание высокий процент гно но-септических осложнений при ЕРН-гестозах. Пуэрперальные язвы встречались 2 раза-, метроэндометрит в 3-, осложнения после кесарева сечения в 5,4 раза чаи; чем у здоровых родильниц. Высокий процент гнойно-септических осложнений, в роятно, связан с депрессией иммунитета при ЕРН-гестозе. У женщин, получавип эпиталамин, значительно реже (в 3 раза) послеродовый период осложнялся пуэрп ральными язвами и метроэндометритом, не было случаев гнойно-септических о ложнений после операций кесарева сечения.

Гипогалактия встречалась у каждой четвёртой родильницы с ЕРН-гестозо Отмечено, что у родильниц, получавших во время беременности эпиталамин, не к блюдалось патологического нагрубания молочных желёз, а процент гипогалакт: был почти в 4 раза ниже. Более половины детей у рожениц с ЕРН-гестозом род лись в асфиксии, что в 5 раз выше, чем при физиологически протекающей береме! ности. У беременных с ЕРН-гестозом, получавших эпиталамин, асфиксия новороя денных была в 2,3 раза, а асфиксия тяжёлой степени - в 2,4 раза реже, чем у бер> менных с ЕРН-гестозом, получавших традиционное лечение.

Таким образом, при ЕРН-гестозе применение эпиталамина в сочетании с ко» плексной терапией оказывает положительное влияние на клиническое течение з болевания, исход беременности и родов, а также нормализует показатели иммуш тета, гемостаза и содержание бедке» острой фазы.

IX. Влияние эпиталамина на иммунитет, гемостаз, содержание белков острой фазы у беременных с перенашиванием

Под нашим наблюдением находилось 100 беременных с перенашиванием ра: личного срока, получавших общепринятую дородовую подготовку к родам и 40 6« ременных с перенашиванием, в лечение которых был включён эпиталамин.

Традиционная медикаментозная подготовка к родам включала в себя витами--глюкозо-гормонально-кальциевый фон и спазмолитики.

Эпиталамин назначался по 10 мг внутримышечно после уточнения диагноза и :ледования иммунограммы и гемостазиограммы в течение 4 дней. Контрольное следование системы иммунитета и гемостаза проводилось на 4 сутки послеродо-о периода.

Со стороны иммунитета под влиянием эпиталамина отмечено возрастание ко-тества Т-«активных» (на 21%), B-лимфоцитов (на 40%) и снижение содержания :имфоцитов (на 35%). Кроме того, повышалось количество теофиллинрезистент-х лимфоцитов (732 ±44 против 518 ± 54 в 1 мкл, р < 0,01) и уменьшалось - тео-ллинчувствительных лимфоцитов (262±27 против 359±33 в 1 мкл, р<0,05). Отме-ю увеличение уровня IgA (63,8 ± 6,1 против 49,4 ± 5,1 ME/мл, р < 0,01). Обнару-аные сдвиги в послеродовом периоде под влиянием эпиталамина указывают на ивацию иммунологической реактивности материнского организма.

Со стороны системы гемостаза под влиянием эпиталамина наблюдалось удли-[ие тромбинового времени (на 16%), повышение содержания AT- III (на 14%), ивация фибринолиза (на 30%). Кроме того, отмечено резкое падение уровня Ф и числа положительных реакций на этанол.

Изменения отмечены и в уровне содержания белков острой фазы: снижалось ержание a,-AT (на 30%) и а2-МГ (на 20%), повышался уровень преальбумина 27%).

Таким образом, включение в дородовую подготовку эпиталамина у беремен-î с перенашиванием оказывало нормализующее влияние на показатели иммуни-î, гемостаза и уровень белков острой фазы, что положительно сказывалось на нике родов и послеродового периода.

Известно, что перенашивание сопровождается большим числом осложнений в ах (несвоевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельно, внутриутробная гипоксия плода) и высокой перинатальной смертностью. Исходя из этого нами были изучены особенности течения родов и послеродо-э периода у беременных с перенашиванием в зависимости от различных вариан-дородовой подготовки. Продолжительность дородовой подготовки у женщин с снашиванием, самостоятельно вступивших в роды, при общепринятом лечении гавила 8,4 ± 0,3 дня, при лечении эпиталамином - 6,2 ± 0,4 дня. При общеприня-терапии самостоятельно вступили в роды 34% женщин, у 64% было применено эвозбуждение; при лечении эпиталамином число женщин, самостоятельно всту-ших в роды, увеличилось в 2 раза и составило 70%. Кроме того, при лечении галамином у женщин в родах отмечено снижение частоты несвоевременного из-1Я околоплодных вод - в 2,1 раза, слабости родовых сил - в 2,1-, внутриутроб-гипоксии плода - в 2,7-, патологической кровопотери - в 2,4 раза. У родильниц, получавших дородовую подготовку эпиталамином, выявлено кение послеродовых гнойно-септических осложнений в 2,5 раза.

У каждой пятой родильницы с перенашиванием беременности выявлялас погалактия, при лечении эпиталамином последняя наблюдалась в 2,2 раза реже.

У женщин с перенашиванием, получавших традиционное лечение, частот ждения детей в асфиксии (ниже 7 баллов по шкале Апгар) довольно высока ] ставляла 37%. Частота асфиксии у новорожденных, матери которых получали таламин, снизилась до 17,5%, причём случаев асфиксии тяжёлой степени не с чено. По нашему мнению, снижение частоты асфиксии у новорожденных влиянием эпиталамина) можно объяснить устранением у матери явлений хро* ского ДВС, что, в свою очередь, ведёт к улучшению маточно-плацентарного кр обращения, а также более благоприятным течением родового акта - увеличе] числа спонтанных родов, уменьшением слабости родовой деятельности, сниже) частоты медикаментозной родостимуляции, которая нередко ведёт к ухудпк внутриутробного состояния плода. Патологическая убыль массы тела новоро» ных у женщин, родивших в срок, наблюдалась в 7% случаев, при перенашив беременности при общепринятой подготовке к родам - в 30%, при включении таламина - в 15%.

Дети, матери которых получали эпиталамин, в 2 раза реже болели инфеки но-воспалительными заболеваниями в раннем неонатальном периоде.

Таким образом, включение эпиталамина в дородовую подготовку береме! с перенашиванием оказывает благоприятное действие на течение родов, послер вого периода и состояние новорожденных.

X. Прогнозирование и профилактика невынашивания беременности

Проведенные нами исследования по изучению антигенов гистосовместим (НЬА) при осложнениях беременности (невынашивание, ЕРН-гестоз, перенац ние) дают возможность прогнозировать осложнения гестации и проводить пр лактические меры до манифестации данных осложнений.

При скрининге беременных по антигенам системы НЬА в I триместре гест нами были выделены 9 женщин, которые имели высокую степень риска по р; тию невынашивания беременности. При этом НЬА АЗ выявлен у 3; А23 - у, А29 - у одной; В5 - у трёх; В7 - у трёх; В12 - у одной; БЯЗ - у трёх; БЯ7 - у о; гаплотип АЗ/В7ЛЖ1 - у двух женщин.

При гистотипировании супружеских пар у 5 женщин установлена гомоз! ность с супругом по НЬА: у 3 пар - по одному антигену; у 1 - по двум антиген 1 - по трём антигенам.

С целью профилактики невынашивания беременным данной группы риска назначен эпиталамин по 10 мг внутримышечно дважды с интервалом в 2 дк сроках 7-10 и 16-18 недель гестации.

Из 9 женщин группы риска признаки угрожающего прерывания беремеин наблюдались у 2. У одной женщины (НЬА генотип - А1,3/В7,13ЯШ1,3; гомоз ность с супругом по 2 антигенам - А1 и В7) появились боли внизу живота на с гестации 14-15 недель, женщина получала сохраняющую традиционную тера:

юме того, ей дополнительно вводился эпиталамин по 10 мг в течение 3 дней. При-аки угрозы прерывания беременности исчезли на 7 день от начала лечения. При льнейшем наблюдении признаков невынашивания не возникало, роды в срок ЖИЛИ плодом.

У второй женщины (НЬА генотип - А2,29/В8,12ЛСШ,5; гомозиготность с суп-том по 3 антигенам: А2; В12; БШ) признаки угрожающего прерывания беремен-1сти появились на сроке гестации 22 недели. Беременная получала сохраняющую адиционную терапию в стационаре в течение 3 недель, в том числе эпиталамин в чение 5 дней. При дальнейшем наблюдении признаков угрожающего прерывания ременности не наблюдалось, роды живым плодом при сроке гестации 38 недель.

XI. Прогнозирование и профилактика ЕРН-гестоза

При гистотипировании беременных в женской консультации нами выделено 1 женщин, у которых выявлены НЬА, определяющие высокую степень риска раз-тия ЕРН-гестоза - по антигену АЗ - 7 ; АЗ - 5; А10 - 4; В5- 6; В7 - 3; ОИ2 - 2; *3-3.

При обследовании супружеских пар у 16 беременных установлена гомознгот-•сть по Н1А с супругом: по 1 антигену - 8; по 2 антигенам - 6; по 3 антигенам - 2.

С целью профилактики ЕРН-гестоза беременным данной группы риска вводи-эпиталамин по 10 мг дважды с интервалом в 2 дня на 16-17 и 24-25-недельном оке гестации.

Из данной обследуемой группы только у одной беременной с хроническим елонефритом на 36 неделе появились признаки ЕРН-гестоза (НЬА генотип ;,3/В5,18ЯЖ1,3; гомозиготность с супругом по 3 антигенам: А1, В5, БМ). Во емя настоящей беременности ЕРН-гестоз лёгкой степени тяжести диагностирован (5 недель, в стационаре назначена комплексная терапия в сочетании с эпиталами-м и подготовка родовых путей. Признаки ЕРН-гестоза купировались через 5 дней еле начала лечения, беременная была родоразрешена методом родовозбуждения шиотомия) живым, зрелым плодом массой 3400 г. Послеродовый период протеи без осложнений.

В обследуемой группе беременных, которым проводилась профилактика ЕРН-:тоза эпиталамином, 29 женщин из 30 родоразрешились в срок живыми, здоро-ми новорожденными массой от 3100 до 3700 г. В лёгкой степени асфиксии ро-лся один ребёнок с тугим обвитием пуповины вокруг шеи. Осложнения в родах: :воевременное излитие околоплодных вод (3), частичное плотное прикрепление аценты (1).

Одна беременная родоразрешена преждевременно на 36 неделе гестации опе-дией кесарева сечения по поводу частичного предлежания плаценты. В анамнезе (анной женщины был один самопроизвольный выкидыш на 20 неделе гестации с вторной инструментальной ревизией полости матки, осложнившейся метроэндо-гритом. Ребёнок массой 2500 г. извлечён в асфиксии лёгкой степени тяжести.

XII. Прогнозирование и профилактика перенашивания беременности

При скрининг-гистотипировании беременных по антигенам главного компл са гистосовместимости в III триместре гестации нами были выделены 6 женщ которые имели высокую степень риска развития перенашивания беременности -антигену All - 1; В40 - 3; DR6 - 2. У одной женщины выявлен гаплоти A11/B40/DR1.

С целью профилактики перенашивания беременности женщинам вводи] эпиталамин по 10 мг дважды с интервалом в 3 дня на сроке гестации 38-39 неде проводилось исследование иммунитета и гемостаза.

Все 6 женщин родоразрешились в срок живыми здоровыми новорожденны массой от 3200 до 3600 г. В родах у одной женщины отмечено раннее излитие oi лоплодных вод. Патологической кровопотери не зарегистрировано, новорожденн родились без признаков гипоксии. Послеродовый период у всех женщин проте* без осложнений.

Таким образом, предложенный нами метод прогнозирования (по антиген системы HLA), профилактики и терапии (с включением эпиталамина) таких ослс нений гестации, как невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание, является дос точно эффективным и позволяет добиться снижения акушерских и перинатальн осложнений.

Обобщая данные литературы и результаты собственных наблюдений, i предлагаем концепции патогенеза осложнений гестации - невынашивания, Е] гестоза, перенашивания беременности.

Невынашивание беременности - иммуйозависимый патологический проце возникающий вследствии дезадаптации иммунного ответа матери на аллоантиге плода и срыва иммунологической толерантности.

Иммунный ответ материнского организма на аллоантигены фетоплацентарн комплекса генетически детерминирован. Заболевания с иммунопатологическим i ханизмом возникновения ассоциируются с антигенами локуса В и DR глав» комплекса гистосовместимости HLA.

Наличие в генотипе женщин определённых HLA (А1, A3, А9, А29, В5, В7, В DR3, DR7) и их сочетаний: фенотипов (А1,9; A3,9;A9,23; В5,12; В7,52; DR1," гаплотипов (A9/B5/DR2; A3/B7/DR1) - предрасполагающий фактор в дезадапта1 иммунного ответа и срыва иммунологической толерантности, следствием которс является невынашивание беременности.

Для обеспечения иммунной толерантности при беременности необходимо четание по меньшей мере двух основных иммунологических процессов - распоз] вания антигенов гистосовместимости эмбриона (отцовского происхождения) и, ъ следствие этого, возникновения клеточной сенсибилизации с одновременным ус лением реакций супрессорного иммунитета.

При гомозиготности супружеских пар по HLA материнский организм утра1 вает способность распознавать чужеродные антигены эмбриона и продуцировг блокирующие факторы (антитела).

Гомозиготность супругов по HLA при невынашивании беременности отмеча-сь в 6,3 раза чаще, чем при физиологически протекающей беременности, причём женщин с привычным невынашиванием (2 и более прерываний беременности) мозиготность по 3 и 4 антигенам выявлялась в 23,4% случаев.

Недостаточность маточно-плацентарного барьера является одним из пуско-IX механизмов синдрома дезадаптации при осложнениях гестации, следствием че-развивается хроническая фетоплацентарная недостаточность, имеющая место 1И невынашивании беременности в 76-100% случаев (Григорян А.Т., 1993; Си-льникова В. М. и соавт., 1994). Нарушение иммунологической барьерной функ-[и плаценты, увеличение её пропускной способности для иммунокомпетентных еток приводят к атаке материнскими лимфоцитами цитотоксического ряда разви-ющегося плода. Подтверждением этого является обнаруженное нами, и рядом ис-едователей (Григорьева В.В. и соавт., 1991) при невынашивании беременности рераспределение субпопуляций лимфоцитов - увеличение числа натуральных ллеров (CD16*), Т-хелперов/нндукторов (CD4+), снижение Т-супрессоров / цито-ксических клеток (CD8+), нарастание иммунорегуляторного индекса. В исследо-ниях Т.Ф. Боровской и соавт. (1998), отмечено, что при угрозе прерывания бережности содержание активированных Т-лимфоцитов (CD25+), экспрессирующих мембране рецепторы к ИЛ-2, Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) и туральных киллеров (CD16+) в «фетальной» части плаценты выше, чем в «мате-нской». Таким образом, при невынашивании беременности плацента не выполняли выполняет частично) роль иммунологического барьера, нарушаются обмен-ie процессы между «материнской» и «фетальной» частями плаценты.

В результате антигенного сходства органов и тканей матери и плода, цитоток-ческие лимфоциты и антитела могут реагировать перекрёстно против собствен-[X тканей организма как аутоантитела. Об активации аутоиммунных процессов и невынашивании беременности свидетельствует выявленное нами повышение овня IgM. Антиорганные антитела приводят к деструктивным изменениям в тка-х, главным образом в плаценте, о чём свидетельствует изменение уровня остро-зных белков. При невынашивании беременности уже в I триместре отмечается äKoe нарастание (в 6,5 раз) CRP, что может служить ранним диагностическим изнаком данного патологического состояния. Центральную роль в процессе за-ска синтеза CRP играют ИЛ-1 и ИЛ-6. В свою очередь, CRP влияет на синтез и фецию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Данное положение находит подтверждение в исследо-зиях Т.Е.Белокриницкой и соавт.'(1997), отметившей резкое нарастание уровней 1-1, ИЛ-8, ФНОа у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточно->ю. Повышение уровня CRP при невынашивании беременности можно связать с ктом обнаружения нами увеличения числа натуральных киллеров (CD16+), по-эльку именно эта популяция клеток способна синтезировать CRP.

Нарастание уровня CRP при невынашивании беременности необходимо рас-атривать как обоснованный (высока роль урогенитальной инфекции) и целесооб-

разный механизм адаптации иммунных реакций. CRP выполняет роль своеобра: го «пластыря», который прикрывает детерминанты плаценты от распознавания.

При невынашивании беременности отмечено снижение уровня с^-МТ, я ел щегося мощным иммуносупрессором. Вероятнее всего, это связано с повышен* потреблением его в гемостазиологических реакциях, направленных на ликвидаг локального ДВСК в фетоплацентарном русле. Кроме того, в исследованиях В.Г. рина и соавт. (1998), отмечено, что с^-МГ является структурным аналогом ассои рованного с беременностью с^-микроглобулина (PZP). Поскольку данные белки ределяются в плаценте, снижение их концентрации в крови матери может 6i следствием повышенного их накопления в тканях плацентарного комплекса.

Дезадаптация в иммунной системе при невынашивании беременности не жет не сказаться на состоянии системы гемостаза, поскольку между ними имес тесная, функциональная связь, осуществляемая через макрофаги, лейкоциты, тр боциты, сосудистую стенку, комплемент, простагландины, цитокины.

Нами установлено, что изменения в системе гемостаза при невынашивании ременности выходят за рамки приспособительных и приобретают патологичес! характер: гиперкоагуляция, угнетение фибринолиза, возрастание ПДФ, сниже AT-III свидетельствуют о наличии хронического синдрома ДВС, который приво; к нарушению локальной микроциркуляции в маточно-плацентарном бассейн! развитию хронической фетоплацентарной недостаточности.

Таким образом, основные звенья патогенеза при невынашивании беременно! разворачиваются вокруг фетоплацентарного комплекса. Прогрессивное сниже маточно-плацентарного кровотока способствует напряжению, а в дальнейшем и тощению функциональных возможностей защитных систем в комплексе мать - п цента - плод и сопровождается угнетением систем, поставляющих энергию для с; теза и элиминации токсинов, что и приводит к нарушению метаболической, трос ческой, гормональной функции плаценты (Абрамченко В.В. и соавт., 1988; Авде ко B.C., Рыжкина О.В., 1994).

Нарушение гормональной функции плаценты ведёт к дисбалансу синтезир мых ею белков, ассоциированных с беременностью, обладающих иммуносупр сивным и иммунорегуляторным действием, участвующих в подавлении цитоток ческой трансплацентарной реакции материнского организма, обеспечивая разви-иммунологической толерантности. При невынашивании беременности отмечае снижение уровня ТБГ (SP1) и повышение ПАМГ-1 (РР12) и АМГФ (РР14) (Mai далиева Н.М. и соавт., 1991; Побединсккй Н.М, и соавт., 1997). Выделяемый де! дуальной тканью плаценты ИЛ-1, стимулирует синтез простагландиноь (Remero et al., 1990), уменьшает секрецию пролактина (клетками аденогипофиза) и прог терона. Таким образом, в патогенез невынашивания беременности вовлекается докринная система. При этом важную роль играет эпифиз, функция которого тес связана с деятельностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Г] щенко В.И., 1979). Изменение функционального состояния эпифиза в процессе г .тации является проявлением адаптационно-защитной реакции, направленной

ддержание гомеостаза в материнском организме и обеспечения нормального раз-гия фетоплацентарного комплекса. При невынашивании беременности отмечает-низкая функциональная активность эпифиза (гипосекреция мелатонина), что иводит к усилению выброса продуктов паравентрикулярных нейросекреторных гр гипоталамуса, в первую очередь окситоцина.

Таким образом, при невынашивании в процесс дезадаптации вовлекаются сис-ла гемостаза, острофазные белки, цитокины, эндокринная система, усугубляющие гологические изменения в «органе - мишени» - фетоплацентарном комплексе и, в нечном итоге, ведущие к его отторжению.

ЕРН-гестоз - иммунозависимый патологический процесс, возникающий гседствие ослабления иммунного ответа материнского организма на антигены фе-ллацентарного комплекса.

С присутствием определённых специфичностей HLA в организме связан «вы-кий», либо «низкий» иммунный ответ на различные антигены. Большинство ис-гдователей связывают низкую иммунную реактивность с наличием HLA - А10, , В17, В27, В35, DR2 (Зарецкая Ю.М., 1986; Медуницын Н.В., Алексеев Л.П., 87).

В наших исследованиях при ЕРН-гестозе чаще выявлялись HLA - A3, А10, В5, , В27, DR2, DR3; фенотипы - А1,10; А3,10; В5,15; В5,17; В7,8; В8,18; 12,3; гаплотипы - A3/B5/DR2; A10/B7/DR1.

Большинство HLA, определяющих «низкий» иммунный ответ, присутствуют у нщин, беременность которых осложнилась ЕРН-гестозом.

Важная роль в иммунологических взаимоотношениях матери и плода отводит-совместимости супружеских пар по HLA. При антигенных отличиях матери и ода происходит активация Т-клеток и появляются усиливающие антитела, кото-е способствуют инвазии и васкуляризации плаценты и развитию плода (Говалло Я., 1987). В условиях сниженной иммунной стимуляции со стороны организма гери нарушается локальный иммунитет и формируется первичная фетоплацен-)ная недостаточность. Иммуносупрессия со стороны плодного яйца проявляется в ямой супрессии материнских цитотоксических лимфоцитов, а также в блокиро-гаи активирующих антител. Последнее приводит к тому, что клетки трофобласта шовятся доступными для воздействия цитотоксических лимфоцитов и цитоток-*еских антител матери. Нарушение проницаемости маточно-плацентарного барь-i вызывает, с одной стороны, - усиление сенсибилизации матери, а с другой - поведение плода.

При ЕРН-гестозе гомозиготность супружеских пар по HLA выявлялась в 6 раз це, чем при физиологически протекающей беременности, причём количество гнтичных антигенов было прямо пропорционально степени тяжести ЕРН-гестоза.

Ослабление иммунного ответа матери на аллоантигены плода при ЕРН-гестозе эявляется в снижении содержания Т- и В-лимфоцитов, увеличении 0-мфоцитов, снижении иммунорегуляторного индекса. Увеличение О-лимфоцитов, остав которых входят NK-клетки, вероятно, свидетельствует об усилении цито-

токсического эффекта материнского организма на фетоплацентарный комш Хелперные клетки способствуют включению B-лимфоцитов в антителогенез, ст. вательно, уменьшение их числа и увеличение содержания супрессорных кл приводит к ослаблению гуморального иммунитета.

В результате антигенного сходства разрушающихся базальных мембран центы с основной мембраной почек, печени и других органов и тканей цитото ческие лимфоциты и антитела могут действовать вследствие перекрёстного ре рования против собственных тканей организма как аутоантитела. Повышение при ЕРН-гестозе может свидетельствовать об активации аутоиммунных процес Антиорганные цитолитические антитела приводят к деструктивным проце< жизненно важных органов (почки, печень, сердечно-сосудистая система, ЦНС), зывая полиорганную недостаточность. Этому сопутствует нарастание острофаэ белков - CRP, а также а2 -МГ, а,-АТ, церулоплазмина, обладающих иммун прессивным действием.

В крови беременной с ЕРН-гестозом^ циркулирует повышенное количество мунных комплексов, в состав которых входят преимущественно IgG и компо» комплемента. Отложение их в сосудах фетоплацентарного комплекса, различ органах и тканях нарушает микроциркуляцию, приводит к гипоксии, ацидозу, легчает разрушение клеток, происходящее с участвуем цитотоксических aim Возникающая вторичная плацентарная недостаточность является причиной н шения выработки плацентарных гормонов (ХГ, ПЛ), ассоциированных с бере ностью белков (ТБГ, РР12, РР14), что усугубляет иммуносупрессию и совмест нарушениями микроциркуляции ведёт к хронической фетоплацентарной недо точности, гипоксии и задержке внутриутробного развития плода.

Важным патогенетическим аспектом полиорганной недостаточности при Е гестозе является повышение резистентности периферических сосудов с массив: повреждением эндотелия, в результате чего нарушается соотношение тромбоге] го потенциала сосудистой стенки и её тромборезистентности. Одним из основ проявлений этого дисбаланса служат снижение синтеза простациклина и увел! ние продукции тромбоксана - мощного индуктора агрегации тромбоцитов (Кулг В.И., Мурашко Л.Е., 1998; Репина М.А. и соавт., 1998). Потеря тромборезистен сти сосудистой стенки и проявление гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуля и депрессия фибринолиза во-многом индуцируются цитокинами (Paleolog Е.Г> al., 1991; Esmon С.Т., 1994). При ЕРН-гестозе резко возрастает количество И. ИЛ-8, ФНО, причём нарастание цитокинов коррелирует со степенью тяжести Е гестоза (Месяцева Ж.В., 1997). Под воздействием Ш1-1 резко возрастает синтез дотелиальными клетками фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и увеличива* адгезия к интиме сосудов циркулирующих лейкоцитов (Aarthelson R.A. et al., 19 Нейтрофилы, индуцированные ИЛ-1 и ФНО, секретируют лизосомальные проте - эластазу, коллагеназу, токсичные продукты кислорода, которые повреждают t, роциркуляторное русло, вызывая повышение сосудистой проницаемости, rewoj гии и тромбоз. Воспалительные цитокины повышают продукцию белков острой

(CRP, а2-МГ, а,-АТ), что способствует наклонности к тромбообразованию из-за (жения антикоагулянтной ёмкости крови (Tracy R.P. et al., 1996).

Важным фактором в торможении фибринолитической активности крови при Н-гестозе является уменьшение концентрации тканевого активатора плазминоге-(ТАП) и увеличение ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП). П играет определенную роль в регуляции кровяного давления. Вероятно, плаз-1, действуя на эндотелий, способствует выделению из последнего фактора, ре-сирующего гладкие мышцы сосудов (Сергеев И.Ю., 1997).

Таким образом, повреждение сосудистой стенки и повышение гемостатической ивности тромбоцитов способствуют запуску коагуляционного каскада. Мем-нные фосфолипиды активированных тромбоцитов облегчают взаимодействие кду факторами IX и VIII, X и V, стимулируя тем самым свёртывание крови и ус-яя образование тромбина, то есть создавая субстрат для развития ДВС-синдрома пина М.А. и соавт., 1998). При обследовании беременных с ЕРН-гестозом нами ановлено, что при лёгкой степени гиперкоагуляция, характерная для физиологи-кой беременности, ещё более усугубляется, переходя при средней и тяжёлой пенях в гипокоагуляцию, то есть развивиается синдром ДВС, который приводит арушению микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе, в жизненно важ-; органах и тканях, усугубляя гипоксию, ацидоз и разрушение клеток.

Система комплемента является связующим звеном между иммуногенезом, ге-тазом, калликреин-кининовой системой (Кузник Б.И. и соавт.,1989). Снижение ивности системы комплемента при ЕРН-гестозе приводит к истощению и даже [ву калликреин-кининовой системы (Хейфец С.Н. и соавт., 1989), что сопровож-гся дисбалансом прессорных и депрессорных факторов, следствием чего явля-j возникновение гипертензии.

Иммунологические реакции, сопровождающиеся деструкцией тканей, как гссорные раздражители, вовлекают в патологический процесс систему эпифиз-оталамус-гипофиз-надпочечники, нарушается водно-электролитный баланс, ми-ало-кортикоидный обмен. Одним из проявлений этого дисбаланса являются отё-Повышение проницаемости стенок микрососудов под влиянием гистамина принт к выходу белков плазмы, в том числе кининогена, во внесосудистую среду, шны расширяют артериолы и венулы, повышая проницаемость микрососудов и пивая экссудацию, вызывают сокращение гладких мышц.

Таким образом, звенья патогенеза ЕРН-гестоза приводят через морфофунк-нальные изменения в органах и тканях к усугублению нарушения микроцирку-ии, иммуносупрессии, благодаря чему возникает порочный круг, разорвать ко-лй может только восстановление иммуногенеза и гемостаза или удаление фето-центарного комплекса, на котором замыкаются все иммунологические процессы стеме мать-плацента-плод.

Перенашивание беременности - осложнение гестации, возникающее в резуль-: нарушения иммунорегуляторных процессов в системе мать-плацента-плод, 1ствием которого является пролонгированная иммуносупрессия и иммунологи-

чекая толерантность, ведущие к длительной задержке аллогенного плода в утр матери.

Генетическими маркёрами предрасположенности к данному осложнению тации являются HLA: А2; All; В8; В40; В52; DR6; фенотипы: А2,10; А2, В8,13; В40,52; гаплотип: A11/B40/DR6.

С иммунологических позиций роды можно рассматривать как отторжение миаллогенного фетоплацентарного комплекса. При этом происходит активация клеточного, так и гуморального иммунитета материнского организма, сниже! блокирующих факторов, активация иммунной системы плода, нивелирующие муносупрессию по отношению к фетоплацентарному комплексу.

При перенашивании беременности отмечается снижение уровня Т-«активнь «нулевых»-, теофиллинрезистентных-, нарастание В- и теофиллинчувствителы лимфоцитов, а также иммунорегуляторного индекса. Приведенные факты сви тельствуют об отсутствии активации иммунитета материнского организма на ф< плацентарный комплекс, что приводит к задержке его отторжения. Важная роль г этом принадлежит плаценте. Патогномоничным признаком переношенной бе менности являетя «старение» плаценты, следствием чего является хроническая топлацентарная недостаточность. Изменения в плацентарной ткани - следствш яркий пример ДВС-синдрома, хроническая форма которого наблюдается при ш нашивании беременности (гиперкоагуляция, нарастание ПДФ, снижение ypoi AT-III, торможение фибринолиза). Нарушение коагуляционного гемостаза при дит к расстройству гемодинамики в маточно-плацентарном и плодо плацентарном бассейнах. Повреждение эндотелия микрососудов плаценты при дят к уменьшению объёма межворсинчатого пространства, снижению скорости гионарного кровотока и микроциркуляции, что ведёт к инволютно-дистрофиче« изменениям в плаценте (Савельева Г.М. и соавт., 1986-1996; Калашникова Е. 1989; Громыко Г.Л. и соавт., 1995). Структурные изменения в стенке спиральн артерий приводят к обнажению коллагеновых субэндотелиальных структур, выб су фактора Виллебранда и АДФ, что вызывает активацию тромбоцитов, их noi шенное потребление, выбросу прокоагулянтов, следствием чего является ухущ ние показателей фетоплацентарного комплекса (Кирющенков А.П., 1990).

Деструктивные и инволюционные процессы в плаценте приводят к повышен] уровня IgM и IgG (нарушен переход через плацентарный барьер). Одноврем« происходит нарастание уровня a,-AT, а2-МГ, церулоплазмина, СЗ-компоне; комплемента и снижение содержания отрицательных острофазных белков - преа бумина и трансферрина. Нарастание уровня иммуносупрессивных белков способ вует депрессии иммунитета, препятствующей отторжению фетоплацентарного к< плекса.

Белки острой фазы стимулируют выработку ИЛ-1 и ФНО, что приводит к у< лению продукции хорионического гонадотропина (Flynn A. et al., 1982), котор оказывает прямое супрессивное действие, активизируя антигенспецифичес!

3+-клетки 5. е! а!., 1989), препятствующие отторжению фетоплацентарного плекса.

Деструктивно-инволюционные процессы в плаценте снижают её гормонально-ковообразовательную функцию, в результате чего нарушается сбалансированная гельность нейро-эндокринной системы, и, в частности, эпифизарно-эталамической области. Недостаточное снижение функциональной активности физа приводит к ингибиции веществ окситоцинового действия - серотонина, но-эеналина и, наконец, к снижению выработки самого окситоцина, что играет 1чевую роль в запоздалом наступлении род

ВЫВОДЫ

•сложнения гестации - невынашивание, ЕРН-гестоз, перенашивание - генетиче-ассоциированы с антигенами системы НЬА.

[евынашивание беременности определяется повышенной частотой встречаемо-антигенов системы НЬА - А1, АЗ, А9, А29, В5, В7, В12, В52, ВЯЗ, ВЯ7; фено-эв: А 1,9; АЗ,9; А9,23; В5,12; В7,52; БЯ1,7; гаплотипов: А9/В5ДЖ2; 37ЯЖ1.

!тепень развития ЕРН-гестоза повышена при наличии антигенов: А1, АЗ, А9, , В5, В7, В27, В112, БЯЗ; фенотипов: А1,10; АЗ,10; В5,15; В5Д7; В7,8; В7Д8; '.,3; гаплотипов: АЗ/В5ЛЖ2; А10/В7Л3111.

[ри перенашивании беременности наиболее часто встречаются антигены: А2, , В8, В40, ВИ6; фенотипы: А2,10; А2Д1; В8ДЗ; В40,52; гаплотип А11/В40ДЖ6. ри ЕРН-гестозе и невынашивании беременности гомозиготность супружеских по НЬА в 6 раз выше, чем при физиологически протекающей беременности; ень тяжести ЕРН-гестоза пропорциональна количеству гомозиготных антигенов пругов.

евынашивание беременности сопровождается высокой иммунореактивностью :ринского организма на фетоплацентарный комплекс, при этом отмечается поение СБ4+, СВ16+, снижение СБ8\ нарастание иммунорегуляторного индекса, ¡ня ^М, IgA, С11Р и снижение - а2-МГ.

ри ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа материнского орга-1а на аллоантигены плода, при этом отмечается снижение числа Т и В-лим-тгов, увеличение 0-лимфоцитов, снижение иммунорегуляторного индекса за увеличения числа супрессорных Т-клеток, а также повышение 1§М, СЯР, акроглобулина и преальбумина, свидетельствующие о срыве иммунорегуля-ых механизмов.

еренашивание беременности сопровождается нарушениями иммунорегулятор-процессов в системе мать-плацента-плод, при этом отмечается снижение Т-ивных»-, «нулевых»-, теофиллинрезистентных-, нарастание числа В- и теофил-[увствительных лимфоцитов, снижение иммунорегуляторного индекса, повы-1е уровня ^М и а,-АТ, церулоплазмина, следствием чего является про-

длённая иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к длит ной задержке плода в утробе матери.

9. При осложнениях гестации происходят изменения со стороны системы гемос характерные для хронического ДВС-синдрома (гнперкоагуляция, нарастание П снижение уровня АТ-Ш, торможение фибринолиза). При этом локальное ДВС1 ляется одним из центральных звеньев в развитии хронической фетоплацента] недостаточности (ХФПН).

10. Патогенетически обоснованное применение эпиталамина при осложнениях тации приводит к нормализации показателей со стороны иммунитета, гемос уровня белков острой фазы, что благоприятно сказывается на течении береме! сти, родов и послеродового периода.

11. Профилактическое назначение эпиталамина беременным группы риска по ложнениям гестации на основании гистотипирования по антигенам системы 1 позволяет снизить число случаев неблагоприятного течения беременности и род<

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выделения групп риска по возникновению осложнений гестации не ходимо определять антигены системы HLA I и II класса у беременных и cynpj ских пар.

К группе риска по невынашиванию беременности относятся беременные с тигенами: А1, A3, А9, А29, В5, В7, В12, В52, DR3, DR7, фенотипами: А1,9; А А9,23; В5Д2; В7,52; DR1,7, гаплотипами: A9/B5/DR2; A3/B7/DR1, а также cyi жеские пары с высокой степенью гомозиготности по антигенам системы HLA.

К группе риска по ЕРН-гестозу относятся беременные с антигенами: А1, А9, А10, В5, В7, DR2, DR3; фенотипами: А1Д0; АЗДО; В5Д5; В5Д7; В7Д8; DR гаплотипами: A3/B5/DR2; A10/B7/DR1, а также супружеские пары с высокой cti нью гомозиготности по антигенам системы HLA.

К группе риска по перенашиванию относятся беременные с антигенами: All, В8, В40, DR6; фенотипами: А2Д0; А2Д1; В8ДЗ, В40,52; гаплоти A11/B40/DR6.

2. Для лечения осложнений гестации - невынашивания, ЕРН-гестоза, перенаин ния в сочетании с общепринятой комплексной терапией рекомендуется назначе эпиталамина по 10 мг в течение 5 дней.

3. В качестве контроля лечения эпиталамином рекомендуются следующие мет< оценки состояния системы иммуногенеза и гемостаза: определение клеточног гуморального иммунитета (субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов А, G), содержания АТ-Ш, активности комплемента и фибринолиза, концентра! фибриногена и ПДФ.

4. Для профилактики невынашивания беременным группы риска рекомендуется значение эпиталамина по 5-10 мг в течение 3 дней на сроках гестации 7-8 и 16 недель.

временным группы риска по развитию ЕРН-гестоза эпиталамин рекомендуется тчать по 10 мг дважды с интервалом в 2-3 дня на 16-18 и 24-26 неделях геста-

дя профилактики перенашивания беременным группы риска рекомендуется на-¡ение эпиталамина по 10 мг в течение 2-3 дней, начиная с 38-39 недель гестации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

рименение тималина при перенашивании беременности // Экспериментальная и яическая иммунология на Востоке страны. - Красноярск, 1988,- С. 67. льтразвуковое сканирование при переношенной беременности // Ультразвуко-диагностика в перинатологии и педиатрии. - Тарту, 1988.- С. 105-106 (Соавт.: [апура Л.И., Тиханова Л.А.).

ммунологический метод прогнозирования и диагностики перенашивания бере-ности // Профилактика нарушений специфических функций у женщин Приаму- Благовещенск, 1989. - С. 91-93.

рименение тималина при перенашивании беременности // Тез. докл. XV Всесо-ого съезда акушеров-гинекологов «Пути снижения материнской и перинаталь-заболеваемости и смертности». - Донецк, 1989. - С. 271-272. рогностическое значение антигенов системы НЬА при перенашивании бере-ности II Эндемичные болезни Забайкалья. - Чита, 1989. - С. 44-47. эль плацентометрии и фетометрии при гестозах беременных // Эндемичные бога Забайкалья. - Чита, 1989. - С. 35-36 (Соавт.: Загородняя Э.Д., Тиханова Л.А., [апура Л.И.).

остояние иммунитета и гемостаза при перенашивании беременности // Стресс и [унитет. - Ростов на Дону, 1989. - С. 179.

рименение эпиталамина при перенашивании беременности // Поиск новых ле-ггвенных средств и их использование в клинике. - Чита, 1990. - Т. 2.- С. 213-216. рименение иммунорегуляторных полипептидов в акушерстве и гинекологии // иологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. - Горький, 1990. 60 (Соавт.: Загородняя Э.Д., Белокриницкая Т.Е., Анохова Л.И.). Коррекция тимогеном нарушений иммуногенеза и гемостаза при анемиях и пе-шшвании у беременных // Поиск новых лекарственных средств и их использо-« в клинике. - Чита, 1990. - Т.2. - С. 284-286.

прогностическое значение антигенов системы НЬА при перенашивании бере-ности // Вопросы охр. матер, и детства. - 1990, N11. - С. 76-77. Новая схема дородовой подготовки женщин с перенашиванием беременности // логическая патология и её фармакокоррекция. - Чита, 1991. - Т.1.- С. 162-163.

13. Состояние иммунитета, гемостаза, течение родов и послеродового периода > ременных с перенашиванием, леченных тималином и эпиталамином // Регуля ные пептиды в норме и патологии (цитомедины). - Чита, 1991. - С. 79-80.

14. Применение тималина и эпиталамина в дородовой подготовке беременных с ренашиванием // Пептидные биорегуляторы-цитомедины. - Санкт-Петербург, 1 - С. 70.

15. Особенности течения беременности у женщин Забайкалья // Морской медш ский журнал. - 1994, N4. - С. 26 (Соавт.: Загородняя Э.Д., Тиханова Л.А., Нов шина Г.Н., Малапура Л.И., Анохова Л.И., Месяцева Ж.В.).

16. Значение антигенов системы Н1А в возникновении некоторых форм аку1 ской патологии // Морской медицинский журнал. - 1995, N2. - С. 24 (Соавт.: Е криницкая Т.Е., Загородняя Э.Д.).

17. Система НЬА при акушерской патологии // Экологозависимые заболев; (биохимия, фармакология, клиника). - Чита, 1997. - С. 84 (Соавт.: Загородняя ^ Новопашина Г.Н.).

18. Сравнительная характеристика НЬА-антигенов в разных популяциях // Экол зависимые состояния (биохимия, фармакология, клиника). - Чита, 1998. - С. 11 I авт.: Розенберг В.Я.).

19. Взаимосвязь показателей иммунитета и гемостаза в зависимости от I антигенов у здоровых людей // Экологозависимые состояния (биохимия, фарм логия, клиника). - Чита, 1998. - С. 25 (Соавт.: Розенберг В.Я.).

20. Распределение антигенов НЬАI и II классов у здоровых доноров // Экологоз симые состояния (биохимия, фармакология, клиника). - Чита, 1998. - С. 25-26 I авт.: Розенберг В.Я.).

21. Клинический эффект применения эпиталамина при невынашивании береме! сти // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместим< (Н1А). Выпуск 1. - Чита, 1998. - С. 6-7.

22. Прогностическая ценность антигенов системы НЬА при невынашивании ( менностн // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосс стимосш (Н1А). Выпуск 1. - Чита, 1998. - С. 49-50.

23. Распределение антигенов НЬА при ЕРН-гестозах // Цитомедины, цитокш антигены главного комплекса гистосовместимости (Н1А). Выпуск 1. - Чита, 19 С. 50-5124. Распределение антигенов Н1А при невынашивании беременности // Цитом ны, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (НЬА). Вы 1. - Чита, 1998.-С. 51-52.

25. Ассоциативная связь антигенов системы НЬА с акушерской патологией // Б медины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (НЬА). пуск 1. - Чита, 1998. - С. 52-53 (Соавт.: Загородняя Э.Д.).

26. Доклиническая диагностика и профилактика ЕРН-гестоза // Цитомедины, ц кины и антигены главного комплекса гистосовместимости (Н1А). Выпуск 1. -1 1998. - С. 53-54 (Соавт.: Загородняя Э.Д.).

особенности взаимодействия иммунитета и гемостаза у женщин с угрозой не-шивания беременности // Цитомедины, цитокины и антигены главного ком-:а гистосовместимости (НЬА). Выпуск 1. - Чита, 1998. - С. 54-55 (Соавт.: Ро-:рг В.Я.).

льтразвуковое сканирование при угрожающем прерывании беременности // медины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости О- Выпуск 1. - Чита, 1998. - С. 71-72 (Соавт.: Чацкие Е.М.). рогнозирование акушерской патологии по антигенам системы НЬА // Пробле-рогнозирования в современном мире. - Чита, 1999. - С. 47-48 (Соавт.: Загород-

рогнозирование перенашивания беременности по антигенам системы НЬА // лемы прогнозирования в современном мире. - Чита, 1999. - С. 48-49 (Соавт.: 1берг В.Я.).

рогнознрозание невынашивания беременности по антигенам системы НЬА // лемы прогнозирования в современном мире. - Чита, 1999. - С. 52-53. 'рименение эпиталамина при ЕРН-гестозах // Проблемы прогнозирования в со-гнном мире. - Чита, 1999. - С. 53-54 (Соавт.: Загородняя Э.Д.). остояние системы иммуногенеза и гемостаза при невынашивании беременно' Проблемы прогнозирования в современном мире. - Чита, 1999. - С. 55-56 (Со-Розенберг В.Я.).

>.Д.).