Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей.

Агафонов, Алексей Сергеевич

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Агафонов, Алексей Сергеевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей.

0и34В06Ш

На правах рукописи

Агафонов Алексей Сергеевич

Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей

14.00.09 - Педиатрия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

2 2 0КТ?Р[!9

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003480619

Работа выполнена в НИИ педиатрии ГУ Научный Центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна

- доктор медицинских наук, профессор Сенцова Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, профессор Пампура Александр Николаевич -доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ольга Витальевна

Ведущая организация:

- ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Министерства здравоохранения и социального развития

Защита диссертации состоится «16» ноября 2009 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.10 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития. 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук профессор Эрдес Светлана Ильинична

Актуальность

Атопический дерматит по своей распространенности занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний у детей (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н.,1999; Ревякина В.А.2005; Короткий Н.Г 2006; S.W.Zeng, N.J.Tang, Ji L.M., Coenraads P.J. 2005; Krakowski A.C. 2008; Naldi L et al.2009.).

Многообразие этиологических факторов, своеобразие клинической картины, раннее начало, быстрое формирование хронического процесса в коже, объясняет интерес исследователей к углубленному изучению механизмов развития атопического дерматита.

В течении последних десятилетий активно изучаются иммунологические механизмы его развития. Показано, что в основе атопического дерматита лежит иммуноопосредуемое высвобождение цитокинов и других биологически активных веществ, а также изменение иммунокомпетентных клеток участвующих в реализации воспалительного процесса как в острой, так и в хронической фазе заболевания.феуото et al. 2001,2002; Решетняк В.К., Кукушкин M.JI.2001). Однако, механизмы формирующие хроническое непрерывно-рецидивирующее течение атопического дерматита остаются до конца не изученными. В этой связи особый интерес вызывают биологически активные вещества- нейропептиды, которые определяют регуляцию многих функций организма, воздействуют на иммунные, нейроэндокринные процессы и играют важную роль в механизмах одного из кардинальных симптомов этого заболевания-зуда кожных покровов.

В настоящее время зуд рассматривается как один из типов субпороговой боли (Красносельских Т.В. 1998; Фомина JI.JI. 2000; Монахов К.Н. 2002, Хаитов P.M., Кубанова А.А.2002; Hellstrom Р.М. et al. 1994; G.N.Bishop 1996.). Известно, что зуд возникает вокруг нервных окончаний в коже и усиливается при появлении воспаления. В развитии зуда участвуют множество патофизиологических механизмов, среди которых одно из ведущих мест принадлежит нейропептидам, которые высвобождаются в результате аксон рефлекса из С-концевых окончаний нервных волокон под влиянием гистамина и других медиаторов аллергии. (Ильюченок Р.Ю. 1993; Решетняк В.К., Кукушкин M.JI.2001; Hellstrom P.M. et al. 1994; Cheido et al. 1996; Slominski A., Wortsman J.2000; Devoino et al. 2001, 2002.).

Вместе с тем механизмы функционирования нейропептидов при атопическом дерматите остаются до конца не изученными. В частности не определена степень участия афферентных и эфферентных составляющих нейроэндокринной регуляции у детей с кожными проявлениями аллергии. Не раскрыты взаимосвязи и взаимовлияния регуляторных нейропептидов в осуществлении контроля над экспрессией цитокинов и других сигнальных молекул при этом заболевании. Изучение нейропептидов открывает новые возможности для клинической практики в связи с возможным внедрением новых методов лечения атопического дерматита у детей.

Цель исследования - установить роль нейропептидов и цитокинов в механизмах развития атопического дерматита у детей для выработки рациональной терапии с последующей оценкой ее эффективности. Задачи исследования:

1) Изучить клинические проявления и характер сенсибилизации при атопическом дерматите у детей в разные возрастные периоды.

2) Оценить уровни тахикининов (нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида (Р-эндорфина) в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

3) Изучить уровни тахикининов (нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида ф -эндорфина) в зависимости от тяжести течения и длительности атопического дерматита, а также от характера сенсибилизации.

4) Изучить содержание 1Ь-2 , 1Ь -4,1Ь -5,1Ь -12,1Ь -13, Т№-а в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом с учетом возраста, тяжести и длительности заболевания.

5) Оценить влияние терапии новым антигистаминным препаратом на показатели уровней тахикининов (нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида (|3- эндофина) в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка нейропептидов и цитокинов при атопическом дерматите у детей. Получены косвенные доказательства участия тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах нейроэндокринной регуляции атопического дерматита, что служит одной из причин возникновения зуда. Показано, что низкие значения нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом связаны с повышенным их потреблением в нервных окончаниях с последующей индукцией других пептидов и медиаторов воспаления. Установлено, что изменения нейропептидов в сыворотке крови носят неспецифический характер и не зависят от возраста, длительности и тяжести заболевания.

Впервые выявлены низкие концентрации р- эндорфина в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом, что подтверждает нарушения психосоматического состояния и снижения процессов адаптации, у этих больных.

Впервые показана взаимосвязь между продукцией нейропептидов, общего ^Е и характера сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом. Установлена корреляционная зависимость между концентрацией общего и субстанции Р в сыворотке крови.

Показано что особенностью тяжелых проявлений атопического дерматита у детей являются высокие уровни ^Е, 1Ь -4, 1Ь -5, 1Ь -12, 1Ь -13, Т№-а, в сыворотке крови. Определены концентрации между 1цЕ и его регулятором 1Ь -4

в зависимости от возраста ребенка и характером сенсибилизации. Впервые у детей с атопическим дерматитом изучена эффективность и безопасность нового антигистаминного препарата левоцетиризина (Ксизал), показано его влияние на показатели нейропептидов.

Практическая ценность:

Получены данные об особенностях сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом. Показано доминирование клещевых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов у детей старшего возраста. Полученные результаты работы обосновывают необходимость исследования у детей с атопическим дерматитом содержание нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р и р-эндорфина, позволяющие прогнозировать течение и исход заболевания, правильно оценивать зуд кожных покровов и тем самым повышать диагностику заболевания. Установлена высокая эффективность нового антигистаминного препарата левоцетиризин (Ксизал) в лечение атопического дерматита у детей. Показано его положительное влияние на уровни нейропептидов у детей с атопическим дерматитом.

Внедрение в практику:

Предложенные методы обследования, а также рекомендации по лечению детей с атопическим дерматитом рекомендуются для внедрения в работу стационаров аллергологического и дерматологического профиля. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения аллергологии НИИ питания РАМН, а также включены в материалы лекций, практических и семинарных занятий для врачей ординаторов и врачей-педиатров.

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены на аллергологической секции Московского общества детских врачей (Москва, март 2008), XV Всероссийском конгрессе: «Человек и лекарство».(Москва, апрель 2008),на конгрессе «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, февраль 2008), XXIII Congress the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (Варшава, июнь 2009)

Публикации по теме диссертации:

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на /с?Р страниц, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования глав собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, вывода, практических рекомендаций, указателя литературы, вюпочаех^У источников из них отечественных и f&ZT зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована ¿?Q рисунками и SO таблицами.

Положения выносимые на защиту:

1.С учетом спектра причинно- значимых аллергенов в план лечения больных атопическим дерматитом необходимо включить элиминационные мероприятия, направленные на устранение и уменьшение контакта с ними.

¿.Результаты оценки тахикининов и опиодных нейропептидов у детей с атопическим дерматитом характеризуют особенности клинических проявлений и нейроиммунное воспаление этого заболевания.

3.Основу тяжелых проявлений. атопического дерматита составляют выраженные иммунологические нарушения в системе гуморального иммунитета и цитокинового статуса.

4.Положительный терапевтический эффект применения нового антигистаминного препарата левоцетиризина у детей с атопическим дерматитом сопровождаются повышением уровней тахикининов и опиоидных нейропептидов в сыворотке крови.

Объем и методы исследования

Работа выполнена во 2-ом аллергологическом отделении (руководитель отделения д.м.н., профессор В.А.Ревякина), в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностки ( заведующая лабораторией- д.м.н., профессор Т.Б.Сенцова) на базе НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (директор-академик РАМН, профессор А.А.Баранов).

Для выполнения поставленных задач было обследовано 99 детей, из них 84 ребенка с атопическим дерматитом, 15 детей составили группу контроля. Возраст детей был от 3-х месяцев до 17 лет. Мальчиков было 40, девочек 44. Распределение детей по тяжести заболевания было следующими: среднетяжелое течение атопического дерматита наблюдалось у 20, тяжелое у 64 детей.

Диагноз атопического дерматита и оценка степени тяжести течения устанавливались на основании критериев, изложенных в научно-практичекой программе «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика, 2002 г.»

Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными методами диагностики проводилось аллергологическое, иммунологические и специальные исследования.

У всех больных использовались: сбор аллергологического анамнеза, клинический осмотр, оценка тяжести кожных появлений по шкале SCORAD.

Уровень общего IgE в сыворотке крови определяется методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использование тест-систем «ДИА-плюс» НПО «Биотехнология» и коммерческими тест- системами Beckmen Coulter, на автоматическом анализаторе «Access» (Beckmen Coulter, США). Интерпретация данных проводилась по референсным значениям лаборатории: нормальные значения для детей от 1 года до 15МЕ/мл; от 1 года до 5 лет-до бОМЕ/мл, от 6 до 9 МЕ/мл; старше 10 лет до 150МЕ/мл.

Для количественного определения аллергенспецифических IgE-антител в сыворотке крови использовался неконкурентный иммуноферментный анализ с применением специальных тест-систем фирмы Allergopharma (Германия) на полуавтоматическом анализаторе «Coda» (Bio-Red Laboratories, США).

Концентрация иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке крови определялась методом нефелометрии на аппарате IMMAGE фирмы Beckmen Coulter (США) с использованием тест-систем этой же фирмы.

Содержание IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, в сыворотке крови вьивляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов Quantikine фирмы R&D Systems (США), CytElisa фирмы CYTIMMUNE (США), BIOSOURCE (США,Бельгия).

Определение уровней нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р и ß-эндорфина в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа коммерческими наборами Bachem Peninsula Laboratories, Inc.(CIIIA) Анализ результатов осуществлялся в сопоставлении с нормами, полученными при обследовании здоровых детей.

Для проведения статистической обработки результатов исследования использован пакет программ Statistica 7.0 корпорации StatSoft Inc. Для описания данных при нормальном распределении изучаемых признаков применялось их среднее значение и стандартное отклонение (М±сг), при непараметрических- сравнение 2-х независимых групп методом Mann-Whitney U test и сравнение нескольких независимых групп методом Kruskal-Wallis ANOVA test.

Результаты исследования:

Возраст обследованных детей был от 6 месяцев до 17 лет с преобладанием больных старше 8 лет (47,6%) (рис. 1). Длительность заболевания составила в среднем 6,9 лет. Все пациенты имели хроническое течение атопического дерматита.

количество

от 6 месяцев до 3- 3-7 лет

8-17 лет

хлет

возраст

Рисунок 1 Распределение детей по возрасту.

В зависимости от степени тяжести заболевания были выделены в две группы детей. Первую группу составляли 20 (23,8%) детей со среднетяжелым течением, вторую группу- 64 (76,2%) больных. Средней возраст детей в первой группе составил 10,7 лет, во второй группе 7,1 лет.

По данным аллергологического анамнеза наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям отмечена у 56 (66,6%) детей. Среди близких родственников детей со среднетяжелым и тяжелым течением болезни аллергические заболевания регистрировались в 14,2% и 85,7% случаев соответственно (табл. 1). При этом, у родственников детей со среднетяжелом течением атопического дерматита отмечались такие аллергические заболевания, как аллергический ринит (10,7%), атопический дерматит (10,7%), бронхиальная астма (7,1%), а среди родственников больных тяжелым течением болезни наиболее часто встречались бронхиальная астма (32,1%), атопический дерматит (28,5%) и аллергический ринит (28,5%). Пищевая и лекарственная аллергия наблюдалась в 16,6% и 7,1% случаев соответственно.

Таблица 1.Частота аллергических заболеваний среди родственников обследованных детей.

Аллергические заболевания у родственников Общая группа (п=84) Течение атопического дерматита

Среднетяжелое течение (п=20) Тяжелое течение(п=64)

Общее количество выявленных аллергических заболеваний 56 (66,6%) 10(1,2%) 46 (54,7%)

Атопический дерматит 22 (26,1%) 6(7,1%) 16 (19%)

Аллергический ринит 22 (26,1%) 6 (7,1%) 16(19%)

Бронхиальная астма 22(26,1%) 4 (4,7%) 18(21,4%)

Лекарственная аллергия 6 (7,1%) 2 (2,4%) 4 (4,7%)

Пищевая аллергия 14 (16,6%) 3 (3,6%) 11 (13,1%)

Первые симптомы заболевания у большинства (92,8%) больных возникали до пяти лет жизни. У 7,2% пациентов с атопическим дерматом начало заболевания приходилось на более старший возраст. Следует отметить, что у детей с тяжелым течением атопического дерматита наблюдался более ранний дебют заболевания (рис.2).

□доз месяцев ШОТ4-6 месяцев Оот7-12 месяцев □ старше 12 меснц&в

Рисунок 2. Временные характеристики дебюта атопического дерматита у детей на первом году жизни

Клиническая картина атопического дерматита у детей раннего возраста, характеризовалась эритемой и экссудацией с локализацией на коже лица, туловища, разгибательной поверхности конечностей. У детей старшего возраста наблюдались эритематозно-сквамозные высыпания, участки сухости, экскориации, трещины, бляшки. При тяжелом течении атопического дерматита кожный процесс носил генерализованный характер с ярко выраженными папулезными высыпаниями и участками лихенификации на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностях, со следами от расчесов, экскориаций и трещин. У больных отмечался зуд различной интенсивности, нарушающий их повседневную деятельность и сон. Интенсивность зуда по шкале БССЖ/Ш у 96,0% детей с тяжелым течением атопического дерматита составляла 7,2±1,2 баллов, а детей со среднетяжелым течением 5,3±0,7 баллов.

Причиной возникновения атопического дерматита у детей первого года жизни была пищевая аллергия. Провоцирующими факторами развития атопического дерматита у детей первых лет жизни были: перевод на искусственное вскармливание молочными смесями (82,3%), введение злакового или овощного прикорма (47,6%), употребление высокоаллергенных пищевых продуктов (меда, рыбы, орехов, цитрусовых) (11,9%), прием лекарственных препаратов (2,3%). Полученные данные согласуются с результатами многих исследователей.

При оценке длительности грудного вскармливания было установлено, что 50% детей с тяжелым течением атопического дерматита, находились на грудном вскармливание до 3 месяцев, 25% -до 6 месяцев и 25% более 6 месяцев. 60% детей со средне тяжелым течением болезни получали грудное вскармливание до 3 месяцев и 40% до 6 месяцев. Проведенный анализ не выявил связи между ранним переводом ребенка с атопическим дерматитом на искусственном вскармливание и тяжести заболевания в последующем.

У 85,7% обследованных детей с атоническим дерматитом наблюдалась сопутствующая аллергическая патология. Так, круглогодичный аллергический ринит выявлен у 42,8%, бронхиальная астма у 40,4%, сезонный аллергический ринит/конъюнктивит у 33,3% больных. Наиболее часто сопутствующие аллергические заболевания регистрировались у детей с тяжелым течением атопического дерматита. Заболевание желудочно-кишечного тракта отмечалось у 76,1% обследованных больных. Установлено, что у 52,3% детей наблюдалась дискинезия желчевыводящих путей, у 30,9% больных поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, различные патологические рефлюксы), у 9,6% детей поражение нижних отделов пищеварительной системы в виде дискинезии толстого кишечника.

Среди другой соматической патологии у 4,7% отмечались признаки вегето- сосудистой дистонии, которые проявлялись в виде гипертензионного синдрома, головных болей, невротических реакций, нарушения сна.

Оценка содержания общего ^Е в сыворотке крови показала, что у 88,1% больных этот показатель был повышен. У 11,9% уровень общего ^Е в сыворотке крови был в пределах возрастных норм. У детей с тяжелым течением атопического дерматита уровень общего ^Е в сыворотке крови составил в среднем 488,7 ± 62МЕ/мл, а у больных с среднетяжелым - 307,5± 48 МЕ/мл

поныиенньй уровень общего 1дЁв<ъшротке крот

0 вобщей группе ■ тяжелое □ среднетижелое

Рисунок 3. Количество больных атопическим дерматитом с повышенным уровнем 1§Е в сыворотке крови.

У всех детей с высоким уровнем общего ^Е в сыворотке крови выявлена поливалентная сенсибилизация, моновалентная сенсибилизация отмечена у 11,9% детей. При этом, наиболее часто встречалась сенсибилизация к бытовым (88%), пищевым (73,8%), пыльцевым (66,6%), и грибковым (23,8%) аллергенам, (табл. 2)

Таблица 2. Характер сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом

Сенсибилизация Общая группа Тяжелый АД Среднетяжелый АД

Поливалентная сенсибилизация 74 (88%) 56 (66,6 %) 18 (21,4%)*

К пыльцевым аллергенам 56 (66,6%) 42 (50%) 14 (16,6%)*

К бытовым аллергенам 74 (88%) 58 (69%) 16(19%)*

К пищевым аллергенам 62 (73,8%) 48 (57,1%) 14(16,6%)*

К грибковым аллергенам 20 (23,8%) 20 (23,8%)

*Р<0,01

Оценка полученных результатов показала, что степень выраженности сенсибилизации в группе детей с тяжелым течением атопического дерматита была значительно выше, чем у больных со среднетяжелым течением заболевания.

В группе с тяжелым течением атопического дерматита выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам у 69%, пищевым аллергенам у 57,1%, пыльцевым аллергенам у 50%, грибковым аллергенам у 23,8% детей. У детей со среднетяжелым течением атопического дерматита наиболее часто выявлялась умеренная и/или слабовыраженная сенсибилизация к изучаемым аллергенам. Так, уровни аллергенспецифических ^-антител в сыворотке крови к бытовым аллергенам выявлены в 19%, пищевым в 16,6%, пыльцевым аллергенам в 16,6% случаев. Обращает на себя внимание то, что у детей со среднетяжелым течением атопического дерматита отсутствует сенсибилизация к грибковым аллергенам, в то время как при тяжелом течении заболевания грибковая аллергия отмечена у 31,2% пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что грибковые аллергены являются одной из причин утяжеления течения атопического дерматита.

В развитии атопического дерматита участвуют множество патофизиологических механизмов, в связи, с чем исследование нейропептидов приобретают особую значимость. Анализ показателей нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р и р-эндорфина в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом показал участие их в формировании хронического воспалительного процесса в коже.

субстанция Р нейрокинин А нейрокинин В

в детадо 9 лет вдетцот10

Рисунок 4. Содержание субстанции Р, нейрокинина А и нейрокинина В в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от возраста.

Сравнительный анализ содержания нейропетидов в зависимости от возраста не выявил статистически достоверных различий содержания нейрокинина А, нейрокинина В субстанции Р и ß-эндорфина в группе детей от 1 до 9 лет и у больных старше 10 лет. У всех этих больных наблюдалась статистически значимое (Р<0,01) снижение концентрации изучаемых нейропептидов в сыворотке крови. Медиана изучаемых показателей отличалась от нормальных показателей в 10 и более раз.

Считается, что в развитии зуда кожных покровов участвуют нейропептиды, которые высвобождаются в процессе стимуляции С-концевых окончаний нервных волокон биологически активными веществами (в частности гистамином) (Монахов К.Н. 2002; Хаитов P.M., Кубанова A.A. 2002.). Известно, что нейропептиды стимулируют продукцию IgA и IgM и инициируют высвобождение моноцитами IL-1, IL-6, TNF-a, тем самым усиливают воспалительную реакцию и зуд кожи. (Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю.,1993; Slominski A., Wortsman J.2000; Devoino et al, 2001,2002)

Результаты исследования нейропептидов у наблюдаемых детей в зависимости от тяжести заболевания приведены на рис. 5.

субстанция Р нейрокининА нейрокининВ

Рисунок 5. Содержание нейрокинина А,нейрокинина В,субстанции Р в сыворотке крови в зависимости от тяжести течения атопического дерматита у детей.

Как видно из рис. 5, при тяжелом течении атопического дерматита наблюдаются более высокие значения субстанции Р (медиана 0,737 ng/ml) и нейрокинина В (медиана 0,584 ng/ml) в сыворотке крови по сравнению с детьми, имеющими среднетяжелое течение атопического дерматита ( медиана 0,369 и 0,584 ng/ml)(P<0,05). По-видимому, при тяжелом течении атопического дерматита активируются участки коры головного мозга, обеспечивающие ощущение зуда и участвующие в формировании расчесывания. В свою очередь нейропептиды передают свои сигналы концевым нервным окончаниям и обеспечивают развитие стойкого спинномозгового рефлекса с последующим выбросом гистамина и других медиаторов воспаления, что клинически проявляется зудом кожных покровов, отеком, гиперемией .

В настоящее время доказано, что длительность заболевания определяется наличием хронического процесса, оказывает влияние на течение и исход болезни ( Смирнова Г.И., 1998 Сенцова Т.Б., 2001, Novak. N . 2003). В этой связи, становится очевидным необходимость анализа изучаемых показателей в зависимости от длительности атопического дерматита. В связи с этим наблюдаемые больные были разделены на 3 группы: первая с длительностью течения атопического дерматита менее 3-х лет, вторая с длительностью заболевания от 3 до 6 лет, третья- более 6 лет.

Рисунок 6. Содержание Субстанции Р, нейрокинина А и В (п§/т1) в I сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от длительности заболевания |

Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом снижении субстанции Р в сыворотке крови у всех обследуемых детей (Р<0,05) : по сравнению с группой сравнения. Однако характер этих изменений был различным. Так, минимальные концентрации субстанции Р в сыворотке крови были зафиксированы у детей с длительностью заболевания более трех лет. По-видимому, изменение концентраций субстанции Р в сыворотке у детей с атопическим дерматитом с различной длительностью заболевания, отражает выраженность патологического процесса. Изменения в содержании нейрокининов А и В в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом при различной длительности заболевания носили несколько иной характер. Так, минимальные концентрации нейрокинина А и нейрокинина В в сыворотке крови были выявлены у детей с атопическим дерматитом при длительности заболевания менее 3-х лет. У детей со стажем болезни от 6 лет и 12 лет, уровни нейрокинина А и В имели тенденцию к повышению, но не достигали нормальных значений.

Для выявления взаимосвязи между нейропептидами и характером сенсибилизации и нейропептидами выделено 5 групп больных:1-ая группа детей имела бытовую, II- группа пищевую, III группа грибковую, IV-пыльцевую, V- группа детей поливалентную сенсибилизацию. Уровни нейропептидов сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от вида сенсибилизации представлены на рис. 7.

до 3-х лот от 3 до 6 лет от 7 до 11 более! 2

■ кейрокининА □ Нейрокинин В

1,4

1,2

0,8 0,6 0,4 0,2 0

бытовая пищевая грибковая пыльцевая поливалентная

□ субстанция Р ВнейрокининА ОнейрскининВ

Рисунок 7. Содержание тахикининовых нейропептидов (п§/ш1) в сыворотке крови детей с атопическим дерматитом при различных видах сенсибилизации.

Как видно из рис.7, при всех видах сенсибилизации отмечалось статистически значимое (Р<0,05) снижение уровней субстанции Р в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом по сравнению с группой контроля. При этом, самые низкие концентрации субстанции Р в сыворотке крови регистрировались при поливалентной сенсибилизации. Изменения нейрокининов А и В в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от характера сенсибилизации носили несколько иной характер. Так, при всех видах сенсибилизации отмечалось статистически значимое снижение нейрокининов А и В в сыворотке крови (р<0,01), однако у детей с грибковой сенсибилизацией содержание нейрокинина В были несколько выше, чем в остальных группах. Выявленные особенности тахикининов у детей с атопическим дерматитом отражают разбалансировку и истощение в системе нейропептидов у этих больных. По-видимому, недостаточная выработка одного нейропептида компенсируется гиперпродукцией другого. Подтверждением этого факта являются особенности функционирования тахикининов при грибковой сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом.

Оценка уровней нейрокининов А,В и субстанции Р в сыворотке крови у больных атопическим дерматитом, ассоциированных с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой показала снижение их концентраций по сравнению с группой контроля. (Рис 8).

АД сАР сБА сочетанно

□ субстанция Р ВнейоокининА □ нейвокининВ

Рисунок 8. Содержание субстанции Р, нейрокинина А, нейрокинина В в зависимости от сопутствующей аллергопатологии.

Таким образом, тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А и В) являясь основными медиаторами нейрогенного воспаления,по-видимому, усугубляют уже имеющиеся аллергическое воспаление, инициируемое IgE- зависимыми реакциями. Нейропептиды активируются под влиянием медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, и.т.д), включая в патогенез атопического дерматита аксон-рефлекс, создавая порочный круг и усиливая первичные воспалительные процессы.

Важнейшее место среди всего семейства нейропептидов занимают эндорфины-эндогенные вещества способные связываться с опиатными рецепторами (Абрамов В.В. 1988; Ader R.,Cochen N„ Feiten D.1995)

Известно, что эндорфины обладают широким спектром биологического действия. Выполняя в организме функцию нейромодуляторов, нейромедиаторов и гормонов, эндорфины влияют на многие системы организма, включая нейроэндокринную, нейромедиаторную, иммунную, на эмоциональное и психическое состояние организма, характеризуются высокой анальгезирующей активностью, а также антистрессовым действием.

Исследование в-эндорфина в сыворотки крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от возраста, тяжести и длительности атопического дерматита представлены на рис. 9.

п£/т1

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

в-эндорфин

Рисунок 9. Содержание Р-эндорфина в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от тяжести, длительности заболевания и возраста пациентов.

Как видно из рис. 9 у всех пациентов с атопическим дерматитом были зарегистрированы низкие концентрации (3-эндорфина в сыворотке крови независимо от тяжести и длительности заболевания, а также возраста пациентов.Этот факт подтверждает предположение о неспецифическом характере изменений опиодных пептидов происходящих как в ЦНС, так и периферической нервной системе.

группа сравнения поливалентная пыльцевая пищевая бытовая

пд/т1

Рисунок 10. Содержание в-эндорфина в сыворотке крови детей с АД в зависимости от вида сенсибилизации

Анализируя полученные результаты можно констатировать факт снижения концентрации (3-эндорфина в сыворотке крови детей с АД при всех видах сенсибилизации, включая и поливалентную сенсибилизацию. Низкое содержание опиоидных пептидов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом возможно является следствием их элиминации из крови и поступлением в органы-мишени.

В возраст до 9 лет возраст более 10 лет

□ группа контроля

■ тяжелое

□ среднетяжелое

■ длительность до 3-х лет

□ длительность от 3 до 6 лет

Таким образом, изменения в-эндорфина у детей с атопическим дерматитом в определенной степени объясняют особенности их физиологических свойств в организме. Известно, что под влиянием какого-либо стимула (медиаторов, других регуляторных пептидов, цАМФ), возникающих по типу обратной связи или поступающих от других секретирующих клеток, происходит изменение ионов Са2+. Это приводит к выделению эндорфинов, которые мигрируют в клетки-мишени через кровяное русло или симпатическую цепь, где связываются с специальными рецепторами. В последующем они подвергаются расщеплению, что ведет к потере их биологической активности. Низкие значения Р-эндорфина при атопическом дерматите объясняют появление таких ощущений у больных, как болезненность кожи, угнетенное и депрессивное состояние, нарушение сна.

Для раскрытия механизмов развития атопического дерматита важным является изучение провоспалительных медиаторов воспаления.

Исследование цитокинового статуса у детей с атопическим дерматитом выявило повышенные уровни 1Ь-4, 1Ь -5, 1Ь -12, 1Ь -13 (р<0,01) и низкие концентрации 1Ь-2 (р<0,001) в сыворотке крови по сравнению с группой контроля.

Таблица б.Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от возраста.

возраст 1Ь -2 пг/мл М±а 1Ь -4 пг/мл М±а 1Ь -5 пг/мл Медиана 1Ь -12 пг/мл Медиана 1Ь -13 пг/мл Медиана ТОТ-а пг/мл Медиана

1. 3 мес-3 лет.,п=10 20,5±3,3* 27,3±5,1* 8,4** 236,2* 239,8* 4,8**

2. 3-7 лет., п=24 18,7±2,3* 26,7±3,4* 230,9* 85,2* 47,1* 5,75*

3. от 8 до 17 лет года, п=40 19,2±2,09* 25,5±3,5* 428,6* 125,0* 51,5* 2,7

4. группа сравнения, п=15 33,4±0,31 20,8±0,21 2,77±0,22 25,6±0,3 21,2±1,05 3,03±1,13

р1-2 р>0,05 р>0,05 р=0,002 р<0,001 р<0,001 р>0,05

Р1-3 р>0,05 р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 р>0,05

Р2-3 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,001 р<0,001 р>0,05

р2-4 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

РЗ-4 Р<0,05 р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 р>0,05

Сравнительный анализ цитокинов у больных атопическим дерматитом в зависимости от возраста и длительности заболевания показал влияние этих факторов на изучаемые показатели (табл. 6,7)

Таблица7. Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от длительности заболевания.

Длительность атопического дерматита 1Ь-2 пг/мл М±ст И-4 пг/мл М±а 1Ь -5 пг/мл Медиана 1Ь -12 пг/мл Медиана 1Ь -13 пг/мл Медиана ТОР-а пг/мл Медиа на

1. до-3-х лет. п=10 20,8±2,1* 2б,1±5,1* 43,15* 125* 84,1* 6,5**

2. от 3 до 6 лет п=24 18,9±3,7* 28,1±7,3* 353,2 134,5* 56,6** 4,4

3. более 7 лет п=40 19,2±2,1* 25,3±2,66* 473,5 128,7* 27,2 4,8

4. группа сравнения, п=15 33,4±0,31 20,8±0,21 2,77±0,22 25,б±0,3 21,2±1,05 3,03±1, 13

р1-2 р>0,05 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р>0,05 р=0,0б

р1-3 р>0,05 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р<0,05 р>0,05

р2-3 р>0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Проведенное иммунологическое исследование показало, что у больных с длительным течением атопического дерматита уровни ИЛ-5 значительно превышают показатели контрольной группы, что расценивается как проявление иммунопатологического процесса вследствие стимуляции эндотелиальной адгезии эозинофилов.

Полученные результаты содержания 1Ь-13 в сыворотке крови показали его высокие уровни даже у детей с небольшой давностью заболевания. По мере увеличения длительности заболевания концентрации 1Ь-13 снижались, но не достигали значений контрольной группы. Уровни 1Ь-4,1Ь-12 были повышены, у детей во всех возрастных группах и не зависела от длительности течения атопического дерматита.

Высокие уровни ТМ7 -а в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом отражают интенсивность воспалительных процессов в организме больных.

Таким образом, анализ изменений цитокинового статуса у детей с атопическим дерматитом показал активацию провоспалительных цитокинов: 1Ь-4,1Ь -5,1Ь -12,1Ь -13, ТОТ- а, с преобладанием функционирование 1Ь-4,-5,-13,-Т112 профиля. Наиболее выраженный дисбаланс в соотношении ТЫ и ТЬ2 хелперов, выявлен у детей с атопическим дерматитом младшей возрастной группы. Дизрегуляторные колебания в соотношении различных цитокинов у детей с различной длительностью атопического дерматита является одним из кардинальных признаков сформировавшегося иммунопатологического процесса.

Эффективность нового антигистаминного препарата левоцетиризина (ксизал) изучена у 22 детей с атопическим дерматитом имеющих среднетяжелое и тяжелое течение болезни. Оценка эффективности

осуществлялась на основе динамики клинических симптомов, шкалы ЗССЖАО, показателей нейропептидов до и после лечения.

На фоне применения левоцетиризина в течении 14 дней в дозе одно таблетка в день отмечалось существенное уменьшение кожных проявлений и зуда кожных покровов. БСОЮШ до лечения 76,5±11,3 на 7 сутки 14±6,2 баллов (Р <0.01). Отличные и хорошие результаты получены у 78 % детей, удовлетворительный эффект наблюдался у 22 % детей. Побочные реакции не отмечались.

Использование левоцетиризина у наблюдаемых больных приводил к возрастанию концентрации нейрокинина А, субстанции Р, (3-эндорфина в сыворотке крови (рис.12), что коррелирует с уменьшением кожных высыпаний и зуда кожи.

Включение нового антигистаминного препарата Ксизал (левоцетиризин) в комплексную терапию атопического дерматита оказывает положительное влияние на динамику клинических симптомов заболевания и уровни нейропептидов в сыворотке крови у наблюдаемых детей (рис. 12).

пд/т1 07

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 о

до лечения на 14 день лечения

0 нейрокинин А В нейрокини В □ субстанция Р О в-эндорфин

Рисунок 12.Содержание тахикининовых нейропептидов и опиоидного нейропептида в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом на фоне терапии левоцетиризином.

Таким образом, проведенное наблюдение показало, что левоцетиризин (Ксизал) является эффективным антигистаминным препаратом в лечении атопического дерматита, особенно тяжелых форм.

Выводы:

1) Атопический дерматит характеризуется определенными клиническими симптомами, среди которых основным является зуд кожных покровов, приводящий к нарушению сна и невротическим реакциям, выраженность которых существенно зависит от степени нейроиммунной дисфункции вследствие особенностей нейропептидов и воспалительных изменений в коже при этом заболевании.

2) В этиологической структуре атопического дерматита у детей старшего возраста превалирует поливалентная сенсибилизация, которая отмечается в 88% случаев. При этом бытовая аллергия выявляются в 88%, пищевая у 73,8%, пыльцевая у 66%, грибковая у 23% детей.

3) Низкие значения нейропептидов (нейрокинин А, нейрокинин В, субстанция Р, р-эндорфин) в сыворотке крови у детей со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита свидетельствуют об активации иммунных процессов, разбалансировании и истощении их рехуляторных функций, а также повышенным потреблением органом-мишенью данных субстанций.

4) У детей с атопическим дерматитом выявляются особенности регуляторных функций нейропептидов в зависимости от характера сенсибилизации, при этом наиболее выраженные изменения в их содержании установлены при грибковой и пыльцевой аллергии.

5) Особенностями тяжелых проявлений атопического дерматита у детей являются высокие уровни 1Ь-4,1Ь -5,1Ь -12,1Ь -13,ТМ7 -а в сыворотке крови ответственные за развитие ТЬ2-иммунного ответа, патогмоничны для аллергического воспаления и характеризуют дезрегуляторные изменеия в иммунной системе. Высокие уровни ЮТ-а определяют интенсивность воспалительных процессов в коже и организме детей с атопическим дерматитом.

6) Курсовое лечение антигистаминным препаратом левоцетиризин (Ксизал) у детей с атопическим дерматитом оказывает положительное влияние на динамику клинических иммунологических и нейрорегуляторных показателей у детей.

Практические рекомендации:

1) Изучение этиологической структуры атопического дерматита рекомендуется для выявления причинно-значимых аллергенов и назначения рациональных элиминационных мероприятий повышающих эффективность терапии.

2) Определение нейропептидов в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом рекомендуется в качестве необходимых диагностических критериев оценки тяжести заболевания и зуда кожи.

3) Исследование провоспалительных цитокинов (1Ь-5,1Ь-13,ТМг-а) целесообразно для прогнозирования течения атопического дерматита.

4) Включение в комплексной терапии нового антигистаминного препарата позволяет повысить эффективность лечения у детей с атопическим дерматитом и снижает вероятность развития рецидива заболевания.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. Агафонов, А.С. Аллергические заболевания у дошкольников г. Москвы / В.А Ревякина, Р.А. Даирова, JI.JI. Виленчик, А.С.Агафонов, Т.Н. Первушина // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 2007 С.690

2. Агафонов, А.С. Новые возможности в терапии топическими кортикостероидами у детей с атопическим дерматитом / В.А.Ревякина,

A.С.Агафонов, А.Г.Сурков // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 2007 С.571

3. Агафонов, А.С. Клиническое значение определения нейропептидов у детей с атопическим дерматитом / А.С.Агафонов, В.А.Ревякина, Т.Б. Сенцова, Т.А.Фнлатова // Российский аллергологический журнал, 2008 №1, приложение 1 С. 8-9

4. Агафонов, А.С. Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей / А.С. Агафонов,

B.А.Ревякина, Т.Б. Сенцова, Т.Е.Лаврова // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 2008

C.4

5. Агафонов, А.С. Фенистил - новые возможности применения у детей / А.С.Агафонов // Практика педиатра 2008 №3 С.53-56

6. Агафонов, А.С. Ксизал в лечении атопического дерматита у детей / А.С.Агафонов, В.А.Ревякина, И.И.Балаболкин, Т.А.Филатова // Труды научной конференции «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» 2008 С. 26

7. Агафонов, А.С. Алиментарная профилактика и диетотерапия атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании. // Методические рекомендации №13.Москва, 2009, 24 С.

8. Agafonov. A. Factors of bowel mucosal immunity in children with food allergy. / Agafonov. A., Sencova.T, Revyakia.V,Denisova.S, Korotkova.T, Vorozhko.I. // Congress of the European Academy of Allergy and Clinical immunology-2009.-p. 1279

9. Agafonov A. Serum levels of IgG subclasses in infants with food allergy. / Agafonov A. Sencova.T, Revyakia.V,Denisova.S, Korotkova.T, Vorozhko.I. // Congress of the European Academy of Allergy and Clinical immunology-2009.-p.583

10. Agafonov. A. Role of neuropeptides in the development of atopic dermatitis in children. / Agafonov. A, Revyakia.V, Sencova.T, Filatova. T, Pavlovskaya. E, Sharapova. К // Congress of the European Academy of Allergy and Clinical immunology-2009.-p. 1027

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 08.10.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,4 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60

Оглавление диссертации Агафонов, Алексей Сергеевич :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.С

Глава 1. Современные представления о проблеме атопического дерматита обзор литературы)'.С.

1.1. Иммунологические механизмы формирования атопического дерматита у детей.С.

1.2 Неиммунологические механизмы развития атопического дерматита .С.

1.2.1 Взаимодействие нервной и иммунной систем.С.

1.2.2 Нейропептиды.С.

Глава 2. Объем и методы исследований.С.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.С.

Глава 4. Результаты изучения уровеней тахикининов и опиодиного нейропептида у детей с атопическим дерматитом .С.

4.1 Результаты изучения нейропептидов- тахикининов:нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.С.

4.2 Результаты изучения опиоидного нейропептида Р-эндорфина у детей с атопическим дерматитом.С.

4.3 Оценка эффективности нового антигистаминного препарата у детей с атопическим дерматитом.С.

Глава 5. Обсуждение результатов исследования.С.

ВЫВОДЫ.С.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Агафонов, Алексей Сергеевич, автореферат

Атопический дерматит по своей распространенности занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний у детей (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. 1999, Ревякина В.А.2005 , Короткий Н.Г 2006; S.W.Zeng, N.J.Tang, L.MJi, PJ.Coenraads 2005; A.C.Krakowski 2008; Naldi L et al.2009).

В течение последних десятилетий активно изучаются иммунологические механизмы его развития. Показано, что в основе атопического дерматита лежит иммуноопосредуемое высвобождение цитокинов и других биологически активных веществ, а также изменение иммунокомпетентных клеток участвующих в реализации воспалительного процесса как в острой, так и в хронической фазе заболевания.(Devoino et al., 2001, 2002 Решетняк В.К., Кукушкин М.Л., 2001).

Однако механизмы, формирующие хроническое непрерывно-рецидивирующее течение атопического' дерматита остаются до конца не изученными. В этой связи особый интерес вызывают биологически активные вещества - нейропептиды, которые определяют регуляцию многих функций организма, воздействуют на иммунные, нейроэндокринные процессы и играют важную роль в механизмах одного из кардинальных симптомов этого заболевания-зуда кожных покровов.

В настоящее время зуд рассматривается как один из типов субпороговой боли (Красносельских Т.В. 1998; Фомина JI.JI. 2000; Монахов К.Н. 2002; Хаитов P.M., Кубанова А.А. 2002; Hellstrom P.M. et al., 1994;G.N.Bishop 1996.). Известно, что зуд возникает вокруг нервных окончаний в коже и усиливается при появлении воспаления. В развитии зуда участвуют множество патофизиологических механизмов, среди которых 4 одно из ведущих мест принадлежит нейропептидам, которые . высвобождаются в результате аксон рефлекса из С-концевых окончаний нервных волокон под влиянием гистамина и других медиаторов аллергии. (Ильюченок Р.Ю. 1993; Решетняк В.К., Кукушкин М.Л.2001; Hellstrom P.M. et al. 1994; Cheido et al. 1996; Slominski A., Wortsman J.2000; Devoino et al. 2001,2002.).

Задачи исследования:

2) Оценить уровни тахикининов ( нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида (Р-эндорфина) в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

3) Изучить уровни тахикининов (нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида (Р -эндорфина) в зависимости от тяжести течения .и длительности атопического дерматита, а также от характера сенсибилизации.

4) Изучить содержание IL-2 , IL -4, IL -5, IL -12, IL -13, TNF-a в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом с учетом возраста, тяжести и длительности заболевания.

5) Оценить влияние терапии новым антигистаминным препаратом на показатели уровней тахикининов (нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р) и опиоидного нейропептида ({3 -эндофина) в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка нейропептидов и цитокинов при атопическом дерматите у детей. Получены косвенные доказательства участия тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах нейроэндокринной регуляции атопического дерматита, что служит одной из причин возникновения зуда. Показано, что низкие значения нейрокинина А, нейрокинина В, субстанции Р' в сыворотке крови у детей- с атопическим дерматитом связаны с повышенным их потреблением? в нервных окончаниях с последующей индукцией других пептидов' И! медиаторов .воспаления. Установлено, что изменения нейропептидов в сыворотке крови носят неспецифический характер и не зависят от возраста, длительности-и тяжести заболевания.

Впервые выявлены низкие концентрации {3- эндорфина» в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом, что подтверждает нарушения психосоматического состояния и снижения процессов адаптации, у этих больных.

Впервые показана взаимосвязь между продукцией нейропептидов, общего IgE и характера сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом. Установлена корреляционная зависимость между концентрацией общего IgE и субстанции Р в сыворотке крови.

Показано что особенностью тяжелых проявлений атопического дерматита у детей являются высокие уровни IgE, IL -4, IL -5, IL -12, IL -13, TNF-а, в сыворотке крови. Определены концентрации между IgE и его регулятором IL

-4 в зависимости от возраста ребенка и характером сенсибилизации. Впервые у детей с атопическим дерматитом изучена эффективность и безопасность нового антигистаминного препарата левоцетиризина (Ксизал), показано его влияние на показатели нейропептидов.

Практическая ценность:

Получены данные об особенностях сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом. Показано доминирование клещевых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов у детей старшего возраста. Полученные результаты работы обосновывают необходимость исследования у детей с атопическим дерматитом содержание нейрокинина: А, нейрокинина В, субстанции Р и р- эндорфина, позволяющие прогнозировать течение и исход заболевания, правильно оценивать зуд кожных покровов и тем самым повышать диагностику заболевания. Установлена высокая эффективность нового антигистаминного препарата левоцетиризин (Ксизал) в лечение атопического дерматита у детей. Показано его положительное влияние на уровни нейропептидов у детей с атопическим дерматитом.

Внедрение в практику:

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены на аллергологической секции Московского общества детских врачей (Москва, март 2008), XV Всероссийском конгрессе: «Человек и лекарство». (Москва, апрель 2008),на конгрессе «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, февраль 2008), XXIII Congress the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (Варшава, июнь 2009) Публикации по теме диссертации: По теме диссертации опубликовано 10 работ. Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 120 страницах, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования 5 глав собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, вывода, практических рекомендаций, указателя литературы, включает 149 источников, из них отечественных 44 и 105 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 20рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль тахикининов и опиоидного нейропептида в механизмах развития атопического дерматита у детей."

Выводы:

1) Атопический дерматит характеризуется определенными клиническими симптомами среди которых основным является зуд кожных покровов,приводящий к нарушению сна и невротическим реакциям,выраженность которых существенно зависит от степени разбалансирования инервации кожи и особенности нейропептидного обмена.

2)У детей с атопическим дерматитом имеются выраженные изменения в группе тахикининов:субстанции Р,нейрокинин А и нейрокинина В.Низкие концентрации тахикининов в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом связаны с повышенным потреблением органом мишенью данных пептидов и реализацией неспецифического воспаления в коже.

3) Игибиция в-эндорфина в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом,обусловлено повышенным его потреблением рецепторов кожи за счет аллергенспецифического и пептидергического механизма.

4)Вне зависимости от тяжести,длительности,возраста ребенка,вида сенсибилизации,сочетанной аллергопатологии у детей с атопическим дерматитом отмечаются неспецифические изменения нейрокинина А,нейрокинина В,субстанции Р, в-эндорфина в сыворотке крове. Продемонстрировано что минимальные концентрации содержание субстанции Р в сыворотке крови ниже у детей с изолированным атопическим дерматитом по сравнению с больными имеющими сочетанный атопический дерматит с другими аллергическими заболеваниями.

5)При тяжелом и среднетяжелом течение атопического дерматита с грибковой и пищевой аллергией отмечаются более низкие концентрации субстанции Р, по сравнению с больными имеющих пыльцевую, бытовую и эпидермальную сенсибилизацию.

6)Выявленая прямая корреляционная зависимость между содержанием общего IgE и уровнем субстанции Р свидетельствует об участии нейрокининов в реализации иммунопатологического процесса у детей с атопическим дерматитом.

7) Вне зависимости от тяжести,длительности и возраста ребенка выявляются изменения цитокинового статуса проявляющиеся в ингибиции синтеза ИЛ-2 и повышенной продукции ИЛ-5,-12,-13, ФНО-а,что свидетельствует о преобладании функционирования ТЪ2-системы у детей с атопическим дерматитом.

8)Курсовое лечение антигистаминным препаратом Ксизал (левоцетиризин) у детей с атопическим дерматитом оказывает положительное влияние на динамику клинических и параклинических проявлений заболевания, особенно зуда кожных покровов.

Практические рекомендации:

3) Исследование провоспалительных цитокинов (IL-5,IL-13,TNF-a) целесообразно для прогнозирования течения атопического дерматита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Агафонов, Алексей Сергеевич

1.Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика,2004 Научно-практическая программа Союза педиатров России. Пособие для врачей. М.: 2004; 104 С.

2. Аллергодерматозы у детей (клиника, лечение, организация диспансерного наблюдения и профилактика): Методические рекомендации. Свердловск. - 1990.- 65с.

3. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. Наука — Новосибирск. 1988. - 166 с.

4. Адо А.Д. Частная аллергология. М. -.Медицина.-1976. 512с.

5. Балаболкин И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей. // Педиатрия-2003.-№6- С.99-102.

6. Балаболкин И.И. Особенности иммунного ответа у детей с аллергическими заболеваниями и их иммунокорегирующая терапия // Педиатрия 1994 - №5 - С.62-66

7. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей.//М., Медицина 1999 -238 с.

8. Бутов Ю.С., Конокова Е.П. Кожный зуд. // Лечащий врач — 2003 №4 -С.24-26.

9. Воронцов И.М., А.В.Мазурин, Пропедевтика детских болезней. СПб.- Фолиант. -1999 926 с.

10. Ю.Гервазиева В.Б., Петрова Т.И. Экология и аллергические заболевания у детей. // Аллергология и иммунология. 2000. - № 1. - С. 101-104

11. Н.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармус Принт. - 1998. - 322 с.

12. Девойно Л.В., Чейдо М.А. и др. Involvement of the nucleus accumbens in stimulation of the immune response in rats after activation of opioid mu receptors with DAGO. Neurosci Behav Physiol. 2002 Sep-Oct;32(5):529-32 2002

13. Девойно JI.В. Влияние агониста серотониновых рецепторов 1-А-типа 8-ОН-ДПАТ на иммунный ответ. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 2001.- Т. 132, № 1.- С. 432-434.,

14. И.Девойно Л. В., Ильюченок Р. Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. // Новосибирск.- ЦЭРИС.- 1993.- 237 с.

15. Идова Г.В., Effect of opioid peptides on immunomodulation Ross Fiziol Zh Iml M Sechenova. 1998 Apr;84(4):385-90.

16. Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды, Новосибирск.- Наука 1993 - 232 с

17. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Казначеев К. С., Склянова Е. Ю., Рычкова Н. А. Патогенетическое обоснование наружной терапии атопического дерматита у детей. Проблемы и решения // Российский аллергологический журнал 2005 - С. 5-8.

18. Казначеева Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами. Практическое руководство для врачей /Под. ред. Л.Ф. Казначеевой. Новосибирск.- 1999. - 110 с.

19. Короткий, Н. Г. Наружная терапия атопического дерматита: эффективность и безопасность нестероидных ингибиторов воспалительных цитокинов / Н. Г. Короткий, А. А. Тихомиров // Consilium medicum : прил. Педиатрия. 2006. № 2. С. 82-89.

20. Красносельских Т.В. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Акне // Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. /Под ред. Е.В .Соколовского. СПб.: «Сотис», 1998. - С. 68-100. 1998

21. Мачарадзе Д.Ш. Атопический дерматит у детей.// М.- Триада.- 2005.288 с.

22. Монахов, К. Н. Атопический дерматит // К.Н. Монахов.СПб- Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2004.- № 2 - С.55-61

23. Назаров П.Г., Горланов И.А., Милявская И.Р. Атопический дерматит: иммунологические аспекты.// Аллергология.-1999.-№2.-С.28-35.

24. Ревякина В.А Аллергические заболевания у детей и окружающая среда // Под ред. В.А. Ревякиной, O.K. Нетребенко.- М.:/ ООО. «Нью Информ», 2005- 240с.

25. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей.//диссет. д-ра мед. наук-Москва.-1993 .-263 с.

26. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии АД у детей //Аллергология-1998 №4 - с. 13-14.

27. Решетняк В.К., Кукушкин M.JI. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты // Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции)/ Под ред. Б. Б. Мороза. М.: Медицина.-2001. - С. 354-387.

28. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. // 1998.-Москва.-Изд-во "Бук,лтд".-С. 100-110.

29. Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., Ревякина В.А. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы). // Рос. вестн. перинатол. и педиатр.,-2000- №3- С. 25-29.

30. Студеникин М.Я. Балаболкин И.И., Баканов М.И. и др. Аллергические болезни у детей: // Руководство для врачей -М.: Медицина 1998 - 352 с

31. Теличко Т.В. Некоторые аспекты формирования атопического дерматита. // Дерматология и венерология.- 2001.-№4.- С 31-35.

32. Топорова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. // 3-е изд. Екатеринбург. Изд-во «Уральский рабочий» 1993. - с. 447.

33. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей.-Екатеринбург- 1999.- С.7-121.

34. Торопова Н.П., Синявская О.А., Градинаров A.M. Тяжелые (инвалидизирующие) формы атопического дерматита у детей. // Методы медико-социальной реабилитации. Рус. мед. журн. -1997. -Т.5. -№11.-С. 713 -720.

35. Тюттенберг Г.В., Нейродермит.-СПб Литер Ком.-С.11-12.

36. Ушаков И.В. Некоторые механизмы восприятия зуда // Вестник дерматологии и венерологии.-1990 N 11 - с. 36-39

37. Филиппова Л.В., Ноздрачев А.Д. Интероцепция и нейроиммунные взаимодействия // Наука С.-Петербург—2007 - С. 153

38. Фомина Л.Л. Клинические тайны кожного зуда 2000 М.Медицина с.4-9

39. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей. СПб.: Полисан. - 1998. - 113 с.

40. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология. 2001. - №4. - С. 4-6.

41. Хаитов P.M., Кубанова А.А. и др. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М., Фармарус Принт 2002, с. 112-125.

42. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Васкуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия. // Арх. пат. 1997. - №6. - С.3-9.

43. Ader Robert,Nicolas Cochen, David Felten,Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and immune system,Lancet 1995:345:99-103

44. Alcdis M, Trautmann A, Blaser K, Akdis CA. T-cells and effector mechanisms in patogenesis of atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:1-3.

45. Akdis M, Trautmann A, Klunker S, Blaser K, Akdis С A. Cytokine network and dysregulated apoplosis in atopic dermatitis. Acta Odontol Scand 2001; 59:178-82.

46. Akil et al 1984; Endogenous opioids: biology and function. Annu Rev Neurosci. 1984;7:223-55

47. Andrew D., Carig A.D. Spinothalamic lamina 1 neurons selectively responsive to cutaneous warming in cats. J.Phisiol. 2001, v.537, p.489-495.

48. Anitta Jarvikallio Mast cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema Arch Dermatol Res 2003 295 : 2-7;

49. Antonijevic I, Mousa SA, Schafer M, Stein C.Perineurial defect and peripheral opioid analgesia in inflammation.J Neurosci. 1995 Jan; 15(1 Pt l):165-72.

50. Arck PC et al. Neuroimmunology of Stress: Skin Takes Center Stage Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1697-1704

51. Baluk P: Neurogenic inflammation in skin and airways. J. Invest Dermatol SympProc. 1997 2:76-81,

52. Beltrany V.S. The clinical spectrum of atopic dermatitis. J.Allergy clin.immunology -1999. Vol. 104-p.87-98

53. Bishop G.A Substance P and serotonin immunoreactivity in the rat inferior olive 1984 Jan;12(l):105-13.

54. Blennerhassett;Bienenstock 1990 Activation of rat peritoneal mast cells in coculture with sympathetic neurons alters neuronal physiology Brain Behav Immun. 1990 Jun;4(2): 139-50

56. Campbell DE, Fryga AS, Bol S, Kemp AS. Intracellular interferon-gamma (IFN-gamma) production in normal children and in children with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 1999;115:377-382.

57. Cantani A. Pathogenesis of atopic dermatitis (AD) and the role of allergic factors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2001;5:95-117.

58. Cheido et al., 1996; Dopaminergic mechanisms in the immunostimulating effect of mu-opioid receptors Biull Eksp Biol Med. 1996 Apr;121(4):373-5

59. Consensus Conference on Pediatric Atopic Dermatitis//J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 49: 1088-1095.

60. Darsow U. Processing of histamine- induced itch in the human cerebal cortex: a correlation analysis with dermal reactions. J. Invest. Dermatol. 2000, v. 115, p. 1029-1033.

61. Devoino et al Involvement of the nucleus accumbens in immune response stimulation following activation of opioid mu-receptors by DAGO Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2001 Mar;87(3):369-74 2001,

62. Devoino et al Involvement of the nucleus accumbens in stimulation of the immune response in rats after activation of opioid mu receptors with DAGO. Neurosci Behav Physiol. 2002 Sep-Oct;32(5):529-32 2002

63. Devoino et al.,1993 The serotonin-dependent suppression of the immune response by kappa-opiate receptors Biull Eksp Biol Med. 1993 Sep;l 16(9):291-2.,

64. Di Nardo A., Werlz P., Giannetti A., Seidenari S. Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis.// Acta Derm Venerol.-1998.-78:27-30.

65. Di Nardo A., Werlz P., Giannetti A., Seidenari S C2-ceramide triggers ar BCL-2 mediated apoptosis in normal human keratinocytes Journal of Dermatological ScienceVolume 16, Supplement 1, March 1998, Page S75

66. Euler L.J.S., B.Peinov, Raven Press, Substance P New York, 1977

67. Faden 1984; Endogenous opioids: physiologic and pathophysiologic actions. J Am Osteopath Assoc. 1984 Sep;84(l Suppl): 129-34

68. Folkers K. et al., 1984 Biological evaluation of substance P antagonists. Br J Pharmacol. 1984 Oct;83(2):449-56

69. Gelmetti E, Colonna C. The value of SCORAD and beyond. Towards a standardized evaluation of severity? Allergy 2004;59 (Suppl. 78):61-65.

70. Grando S.A., Kist D.A., Qui M. Human keratinocytes synthesize, secrete and degrade acetylcholine. J. Invest. Dermatol. 1993, vol.101, p.32-36.

71. Greaves M.W. Recent advances in pathophysiology and current management of itch. Ann. Acad. Med. Singapore. 2007, v.36, p.788-792.

72. Hagermark 1992 Peripheral and central mediators of itch. Skin Pharmacol. 1992;5(l):l-8.

73. Hague Joanne Atopic eczema in primary care. MeReC Bulletin. 2003; 14: 1.

74. Hamid Q, Naseer T, Minshall EM, Song YL, Boguniewicz M, Leung DY. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:225-31.

75. Hanifin J. M. Epidemiology of Atopic Dermatitis // Immunol. Allergy CM NA. 2002; 22: 1-24.81 .Hanifin JM. Atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984;73:211-26.

76. Hellstrom P.M. et al., Coexistence of three tachykinin receptors coupled to Ca++ signaling pathways in intestinal muscle cells. J Pharmacol Exp Ther. 1994 Jul;270(l):236-43

77. Hossny E, Aboul-Magd M, Bakr S. Increased plasma eotaxin in atopic dermatitis and acute urticaria in infants and children. Allergy 2001;56:996-1002.

78. Hruby;Agnes 1999 Conformation-activity relationships of opioid peptides with selective activities at opioid receptors Biopolymers. 1999;51(6):391-410.

79. Hwang ST. Mechanisms of T-cell homing to skin. Adv Dermatol 2001;17:211-41.

80. J. S. Lacroix Chronic rhinosinusitis and neuropeptides SWISS MED WKLY 2003;133:560-562.

81. Jarvikallio A., Harvima I.T., Naukkarinen A. Mast cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema.//Arch Dermatol Res.-2003.-295:2-7.

82. Jinks S.L., Carstens E. Superficial dorsal horn neurons identified by intracutaneous histamine: chemonociceptive responses and modulation by morphine. J. Neuorophisiol. 2000, v.84, p.616-627.

83. Katagiri K, Itami S, Hatano Y, Takayasu S. Increase levels of IL-13 mRNA, but not IL-4 mRNA, are found in vivo in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with atopic dermatitis (AD). Clin Exp Immunol 1997;108:289-294.

84. Kavelaars A. et al. Activation of human monocytes via a non-neurokinin substance P receptor that is coupled to Gi protein, calcium, phospholipase D, MAP kinase, and IL-6 production. J Immunol. 1994 Oct 15; 153(8):3691-9

85. Kelly-Welch AE, Hanson EM, Boothby MR, Keegan AD. Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps. Science 2003;300:1527-1528

86. Kimura M, Tsuruta S, Yoshida T. Unique profile of IL-4 and IFN-cpro-duction by peripheral blood mononu-clear cells in infants with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1998;102:238-244.

87. Koning H, Neijens HJ, Baert MR, Oranje AP, Savelkoul HF. T cell subsets and cytokines in allergic and non-allergic children: I. Analysis of IL-4, IFN-gamma and IL-13 mRNA expression and protein production. Cytokine 1997;9:416-426.

88. Krakowski A.C. Management of atopic dermatitis in the pediatric population : Pediatrics. 2008 Oct; 122(4):812-24.

89. Kunz B, Oranje AP, Labreze L, Stalder JF, Ring J, Taieb A. Clinical validation and guidelines for the SCORAD index: consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis. Dermatology 1997;195:10-19.

90. L.J.S.Euler & B.Peinov, Raven Press, New York, 1977,

91. Lambert R.W., Campton K. Ding W., Ozawa H., Granstein R. D. Langergans cell expression of neuropeptide Y and peptide YY.// Neiropeptides.- 2002.36:246-51.

92. Leung D.Y.M., Atopic dermatitis: immunobiology and treatment withimmune modulators. Clin Exp Immunol 1997;107:25-30.25.101 .Leung D.Y.M., Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151-160.26.

93. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151-60103 .Leung DYM, Soter NA. Cellular and immunologic mechanisms in atopic dematitis. J Am Acad Dermatol 2001;44:S1-S12.

94. Lippert U. et al Pharmacological modulation of IL-6 and IL-8 secretion by the HI-antagonist decarboethoxy-loratadine and dexamethasone by human mast and basophilic cell lines. Exp.Dermatology 1995 Vol 4 p.272-276;

95. Luger T.A., Lotti T. Neuropeptides: role in inflammatory skin diseases.// J Eur Acad Dermatol Venerol.-1998.-10:207-l 1.

96. Luger Т.A., Lotti Т., Neuropeptides: Role in inflammatory skin diseases .J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol 1998 10:207-211

97. Matsui K., Nishikawa A., Suto H., et al. Comparative study of Staphylococcus aureus isolated from lesional and non-lesional skin of atopic dermatitis patients. Microbiol Immunol 2000; 44(11): 945-7.,

98. Meggs WJ Neurogenic Switching: A Hypothesis for a Mechanism for Shifting the Site of Inflammation in Allergy and Chemical Sensitivity Environmental Health Perspectives Vol. 103, Number 1, January 1995 54-56.

99. Naldi L et al.2009 Prevalence of atopic dermatitis in Italian schoolchildren: factors affecting its variation: Acta Derm Venereol. 2009;89(2): 122-5

100. Naukkarinen et al,1993; Immunohistochemical analysis of sensory nerves and neuropeptides, and their contacts with mast cells in developing and mature psoriatic lesions. Arch Dermatol Res. 1993;285(6):341-6.

101. Nawa H. et al., 1983 , Nucleotide sequences of cloned cDNAs for two types of bovine brain substance P precursor Nature. 1983 Nov 3-9;306(5938):32-6

102. Novak N., Beiber T. The skin as a target for allergic diseases.//Allergy.-2000.-55:103-77.

103. Novak N., Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:252-62.

104. Novak N., Bieber Т., Leung Y.M. Immune mechanisms in developing of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:S 128-39. (122)

105. Peters EM, Ericson ME, Hosoi J, Seiffert K, Hordinsky MK, Ansel JC, Paus R, Scholzen TE.Neuropeptide Control Mechanisms in Cutaneous Biology:117

106. Physiological and Clinical Significance., Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1937-1947.

107. Peters EMJ et al. Neuropeptides in Cutaneous Biology Journal of Investigative Dermatology (2006), Volume 126

108. Pincelli C., Fantini F., Girolomoni G. et al. Neuropeptides in skin from patients with atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Br. J. Dermatol. 1990, v. 122, p. 745-750.

109. Pincelli C., Sevignani C., Manfredini R. et al. Expression and function of nerve growth factor and nerve growth factor receptor on cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1994, v. 103, p. 13-18

110. Przewlocki R, Hassan AH, Lason W, Epplen C, Herz A, Stein C. Gene expression and localization of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinociception Neuroscience. 1992;48(2):491-500.

111. Reich M., Niess J.H., Bar C. et al. Elevated nonspecific plasma proteins in allergic patients. // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. 2003. - Vol. 13(1). -P. 60-65.

112. Ring J., Kramer U., Schafer Т., Behrendt H. Why are allergies increasing? Curr Opin Immunol 2001; 13:701 -8.

113. Roques B.P. Novel approaches to targeting neuropeptide systems Trends Pharmacol Sci. 2000 Dec;21(12):475-83

114. Roques B.P. Inhibition of morphine withdrawal by the association of RB 101, aninhibitor of enkephalin catabolism, and the CCKB antagonist PD-134,308.Br J Pharmacol. 1995 March; 114(5): 1031-1039.

115. Satoh T, Kaneko M, Wu MH, Yokozeki H, Nishioka K. Contribution of selectin ligands to eosinophil recruitment into the skin of patients with atopic dermatitis. Eur J Immunol 2002;32:1274-81.

116. Schmid-Grendelmeier P, Simon D, Simon-HU, Akdis CA, Wuthrich B. Epidemiology, clinical features, and immunology of the "intrinsic" (non-IgEmediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy 2001;56:841-9.

117. Schultz-Larsen F, Diepgen T, Svensson A. The occurrence of atopic dermatitis in north Europe: an international ques-tionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996;34:760 764.

118. Slominski A., Wortsman J.2000 Neuroendocrinology of the skin. Endocr Rev. 2000 Oct;21(5):457-87.

119. Stead RH, et al.,1989; Mast cells are closely apposed to nerves in the human gastrointestinal mucosa. Gastroenterology. 1989 Sep;97(3):575-85

120. Stead RH, Neuroendocrine regulation of mucosal immunity. Immunol Invest. 1989 Jan-May; 18(l-4):69-76

121. Steinhoff M., Bienenstoclc J., Schmelz M. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine basis of pruritus. J. Invest. Dermatol. 2006 v. 126, p. 1705-1718.

122. Steinhoff M., Corvera C.U., Thoma M.S. et al. Proteinase- activated receptor- 2 in human skin: tissue distribution and activation of keratinocytes by mast cells tryptase. Exp. Dermatol. 1999, v.8.p.282-294.

123. Sugiura H., Omoto M., Hirota Y. et al. Density and fine stricture of peripheral nerves in various skin lesions at atopic dermatitis. Arch. Dermatol. Res. 1997, vol. 289, p. 125-131

124. Terenius,Wahlstorm 1975 Search for an endogenous ligand for the opiate receptor. Acta Physiol Scand. 1975 May;94(l):74-81.

125. Theodorou et al., Integrative neuroimmunology of the digestive tract. Vet Res. 1996;27(4-5):427-42

126. Tominaga M, Ogawa H, Takamori K. Possible Roles of Epidermal Opioid Systems in Pruritus of Atopic Dermatitis 2007 J Invest Dermatol. 2007 Sep;127(9):2228-35.

127. Torii H., Tamaki K., Granstein R.D. The effect of neuropeptides / hormones on Langergans cells.// J Dermatol. Sci.-1998.-20:21-8.

128. Trautmann A, Akdis M, Blocker EB, Blaser K, Akdis С A. New insights into the role of T-cells in atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. Trends Immunol 2001:22:530-2.

129. Tobin D., Nabarro G.,de la Falle H.B. et al. Increased number of immunoreactive nerve fibers in atopic dermatitis. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992, vol. 90, p.613-622.

130. Urashima R., Mihara M. Cutaneous nerves in atopuc dermatitis. A Histological, immunohistochemical and electron microscopic study. Virchows. Arch. 1998, vol. 423, p.363-370

131. Walker W.A. Allergen absorbtion in the intestine. Implication to food allergy in infants. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 5: 1003-1009.

132. Williams H.C., Strachan D.P. The natural history of childhood eczema: observations from the British 1958 birth cohort study.//Br.J.Dermatol.-1998.-139:834-9.

133. Williams H.C., Strachan D.P., May R.J. Chilhood eczema: disease of the advantaged.//Br Med J 1994; 131:406-16.

134. Wistokat-Wulfing A, Schamidt P, Darsow U, Ring J, Kapp A, Werfel T. Atopy patch test reactions are associated with T lymphocyte-mediated allergen-specific immune responses in atopic dermatitis. Clin Hxp Allergy 1999;29:513-21.

135. Wuthrich B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis.//Ann Allergy Asthma Immunol.-1999.-83:464-70.

136. Wynn T.A. IL-13 effector functions. Annu Rev Immunol 2003;21:425-456.

137. Y. T. Lin, Y. W. Hwang, M. J. Tsay. Comparison of serum specific IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins between atopic children with and without atopic dermatitis. // Allergy. .2000. . Vol. 55, P. 641.646.

138. Zeng S.W., N.J.Tang, L.M.Ji, P.J.Coenraads 2005 Prevalence of Atopic Dermatitis in Infants and Childern in Tianjin, China. The Journal of Investigative Dermatology.2005. vol.125 p.854