Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние даларгина на эффективность лечения больных атопическим дерматитом и состояние регуляторных систем организма

11-3 3266

На правах рукописи

Глазунова Ирина Борисовна

ВЛИЯНИЕ ДАЛАРГИНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ И СОСТОЯНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Курск-2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Бобынцев Игорь Иванович доктор медицинских наук, профессор Силина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Зырянов Сергей Кенсаринович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится <¿3 » ЬО 2011 г. в и часов на

заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2011

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Атопический дерматит является мультифакториальным, одним из наиболее распространенных заболеваний кожи и важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии.

По данным разных авторов, атопическим дерматитом страдают от 5 дс 20% населения [Кочергин Н.Г., 2004; Волкова E.H., 2006; Проценко'Г.В., 1998] Частота заболевания в структуре кожных заболеваний составляет от 20 до 40% [Львов А.Н., 2003]. Чаще болеют женщины (65%). Заболеваемость атопическим дерматитом достигает 15 случаев на 1000 населения и более, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства [Кунгуров Н.В., 2000; Федоров С.М., 2001; Торопова Н.П., Градинаров A.M., 1997; Shultz-Larsen F., Hanifin J.M., 2002].

Патогенез является многокомпонентным с участием иммунной, нервной, эндокринной, пищеварительной систем, где главную роль в развитии заболевания играет наследственная предрасположенность, реализующаяся дисфункцией иммунной системы. В настоящее время известны три главных генетически детерминированных фактора развития атопического дерматита: повышенная способность B-клеток переключаться на синтез IgE, повышенная продукция ИЛ-13 с одновременным повышенным ответом на цитокины и повышенный ответ на ИЛ-4 без гиперпродукции ИЛ-13 [Бутов Ю.С., Подолич O.A., 2002; Shultz-Larsen F., Hanifin J.M., 2002; Свирщевская E.B. и др., 2005].

Важное значение в возникновении и прогрессировании атопического дерматита придается нейроэндокринным сдвигам на фоне стрессовых ситуаций. Известно, что обострения более трети случаев атопического дерматита связаны с основным триггером - психическим напряжением. Возникающее при этом невротическое состояние, выражающееся в нарушении сна, повышенной раздражительности или, наоборот, угнетенном состоянии, эмоциональной лабильности, плаксивости, неадекватной реакции на раздражители, может быть первичным, если оно предшествует появлению кожного заболевания, или вторичным. Последнее является результатом имеющегося дерматоза, когда частые рецидивы болезни, сопровождающиеся распространенными поражениями кожи, вызывают у пациентов физический дискомфорт, являясь причиной сложных психологических проблем, приводящих к усугублению нервно-психического состояния больного, формированию атопической личности с выраженным в ряде случаев психосоматическим компонентом [Иванова И.Н., Ан-тоньев A.A., 1991; Кулагин В.И., Павлова О.В., 2005; Panconesi Е., Hautmann G., 1996].

У больных также обнаружены существенные различия в способности противостоять стрессам и справляться с их последствиями, поэтому, по мнению ряда авторов, предотвращение стрессов и повышенных психических нагрузок

имеет первостепенное значение и должно превалировать над другими рекомендациями [Кочергин Н.Г., 2004; Кулагин В.И., Павлова О.В., 2007].

Роль в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяет рассматривать атонический дерматит как дизрегуляционную патологию [Крыжанов-ский Г.Н., 2002]. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляци-оппой патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности.

К числу таких препаратов относится даларгин. являющийся синтетическим аналогом опиоидного пептида лей-энкефалина. Препарат является одним из наиболее активных синтетических аналогов энкефалинов, обладающих высокой активностью в отношении функций желудка и поджелудочной железы. Также даларгин способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессорным эффектом и относится к эндогенной антистрессориой системе [Николаев A.B. и др., 1998; Слепушкин В.Д. и др., 1988]. Кроме того, препарат способствует приближению состояния пациентов к аутогенной норме нервно-психического благополучия [Слепушкин В.Д. и др., 1997].

Для пептидов семейства опиоидов характерна и высокая иммунотропная активность, во многом обусловленная наличием специфических рецепторов на различных видах иммунокомпетенгных клеток.

Весьма актуальным и адекватным при выполнении подобных исследований представляется использование системного подхода, что обусловлено высокой полифупкцнональной физиологической активностью семейства опиоидных пептидов.

Особенности механизмов развития атонического дерматита и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуляторных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.20. 05000304) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель исследовании: изучить эффективность использования препарата даларгин » комплексной терапии атопического дерматита и оценить характер изменения состояния рег уля торных систем организма.

'Задачи исследовании:

1) оценить клиническую эффективность комплексной терапии атонического дерматита с применением различных способов введения даларгипа;

2) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с даларгином путем определения уровня цитокинов в крови;

3) изучить состояние стресс-лимитиругощих и стресс-рсализующих ней-роэндокринных механизмов путем определения в крови гормонов и рег'улятор-ных пептидов;

4) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием психологических анкетных тестов до и после лечения с даларгином.

Научиа11 новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина в сравнении с традиционной терапией заболевания. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе атопического дерматита расстройств регуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием препаратов на основе регуляторных пептидов.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели у больных атоническим дерматитом па фоне применения даларгина. Установлено, что использование даларгина в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает существенное корригирующее влияние па исходно измененные уровни цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферона у) в сыворотке крови, наиболее выраженное при электрофоретическом эндона-зальпом введении. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-Ю и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона у. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атонического дерматита имеет менее выраженный характер.

Впервые полученные данные о содержании АКТГ, СТГ. коргизола и лей-энкефалипа в сыворотке крови больных атоническим дерматитом после различных способов применения даларгина свидетельствуют о повышении адаптивных возможностей организма. Наибольшие изменения при этом наблюдаются при сочетании стандартной терапии с эндоназальпым электрофоретиче-ским введением препарата.

Впервые установлено, что включение » комплексную терапию даларгина не оказывает влияния на свойства темперамента, но способствует достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности, наиболее выраженному при введении препарата с помошыо эндоназальпого электрофореза.

Впервые проведено комплексное исследование фармакологических эффектов даларгина с позиций системного подхода и дизрегуляционной патологии.

Научно-практическое значение

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения атопического дерматита при применении даларгина в сочетании с традиционной терапией.

Установленные изменения содержания цитокинов и гормонов в сыворотке крови больных после лечения с даларгином необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.

Установленный характер изменения психофизиологических показателей у больных атопическим дерматитом после лечения с даларгином свидетельствует о положительных изменения их личностных свойств.

Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов даларгина у больных атопическим дерматитом и полученные данные способствуют развитию взглядов на механизмы заболевания с позиций дизрегуляционной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение даларгина в стандартную терапию атопического дерматита повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания, сроки пребывания н стационаре и увеличивая продолжительность межрецидивного периода.

2. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения даларгина сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде снижения личностной и реактивной тревожности.

3. Использование даларгина в терапии атопического дерматита способствует коррекции уровней провоспапительных и противовоспалительных цитокинов в крови.

4. Использование даларгина в комплексной терапии атопического дерматита сопровождается активацией эндокринной функции, направленной на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Эндоназапьный электрофорез с даларгином является наиболее эффективным способом применения препарата.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на 74-й итоговой научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН (2009), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), XV и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010), II и III Всероссийской конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2010), VII Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» (Москва, 2007), I и II форумах (Санкт-Петербург, 2007; Ростов-на-Дону, 2008) национального альянса дерматологов и косметологов, Всероссийской заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Курск,

2010), Всероссийской научно-практической конференции «Психологическое сопровождение лечебного процесса» (Курск, 2010), 2-й международной конференции Российской Академии естествознания «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, Ираклион, 2004).

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационного исследования используются в работе Курского, Липецкого и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера, городской клинической больнице № 7 г. Воронежа. Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 источник, в том числе 145 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 16 рисунков - 19.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Исследование выполнено с участием 121 больного атопическим дерматитом, которые получали амбулаторное лечение в Курском областном кожно-венерологическом диспансере и находились на диспансерном наблюдении от 20 до 50 лет.

Критериями включения в группу исследования являлись: наличие эрите-матозно-сквамозной с лихёнизацией клинической формы атопического дерматита в стадии обострения; возраст пациентов от 20 до 50 лет; наличие не менее двух рецидивов болезни в год; отсутствие сопутствующих заболеваний в фазе обострения-или требующих постоянной медикаментозной терапии. Критерии исключения: отсутствие хотя бы одного из критериев включения, выраженная артериальная гйпертензия, беременность.

Все пациенты были разделены на четыре обследуемые группы, стандартизованные по полу, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональным ха-

рактеристикам, наличию сопутствующей патологии. В первой группе (32 человека) проводили традиционное лечение, которое включало антигистаминные препараты (кларитин), детоксицирующие средства (энтеросгель), витамины А, Вг„ В12, С, инъекции глюконата кальция, наружные глюкокортикоидные средства (элоком, адвантан) в зависимости от стадии кожного процесса. Вторая группа (33 человека) наряду с традиционным лечением получала препарат даларгин. В третьей группе (31 человек) традиционное лечение сочеталось с эн-доназальным электрофоретическим введением даларгина. В четвертой группе (25 человек) наряду со стандартным лечением проводили эндоназальный электрофорез с физиологическим раствором.

Исследования в группах проводили до начала лечения и после его окончания. Клинические проявления атонического дерматита оценивали по выявлению основных симптомов заболевания: объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна).

Во всех группах больных исследования проводились до начала лечения и по его окончании. Для сравнительной оценки отдаленных результатов и эффективности проведенного лечения состояние пациентов оценивали на протяжении полуторагодовалого срока наблюдения (динамика дерматологических индексов, число рецидивов, длительность периода ремиссии). При этом в группах применялась единая система совокупной клинической оценки и одинаковые критерии оценки результатов лечения.

Для определения иммунологических и психофизиологических показателей, принимаемых за физиологическую норму, были обследованы 30 здоровых доноров (средний возраст 33,5±2,б года, 15 мужчин и 15 женщин).

Препарат. Препарат даларгин (ОАО «Вектор-БиоПродукт», Новосибирск) - синтетический аналог лей-энкефалина и по химическому строению является гексапептидом гирозил-2-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин. Официнальный препарат «Даларгин лиофилизированный» выпускается в ампулах, содержащих 1 мг диацетата пептида в виде белого аморфного порошка, легко растворимого в воде.

Пациентам эндоиазально капельно даларгин вводили в лежачем положении. Для максимального всасывания препарат закапывали по одной капле поочередно в каждый носовой ход с перерывом в 1 минуту. Курсовая доза, применяемая в стадии обострения, составляла 20 мг за 20 дней лечения, суточная доза 1 мг. Для исключения эффекта плацебо больным контрольной группы, получавшим только стандартное лечение, по аналогичной схеме вводили физиологический раствор.

При эндоназальном электрофоретичсском введении 1 мг сухого вещества даларгина растворяли в 5 мл физиологического раствора. Смоченные п лекарственном растворе препарата турунды вводили в носовые ходы, их концы располагали на клеенке в области верхней губы, накладывали сверху металлический электрод и фиксировали бинтованием. Второй электрод с прокладкой располагали и области затылка. Сила используемого тока составляла 1-2 тА, про-

должительность процедуры - 20 минут. Эндоназальное введение препарата проводили через день, в течение всего курса выполняли 10 процедур.

С целью дифференцировки эффектов даларгина при электрофоретиче-ском введении и возможного влияния данной процедуры на организм в четвертой группе (25 человек) наряду со стандартным лечением проводили эндона-зальный электрофорез с физиологическим раствором.

Методы клинического исследования. Эффективность проводимого лечения оценивали с помощью индекса SCORAD, который является объективным параметром, включающим в себя площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенизация, сухость кожи) и субъективных симптомов (зуд кожи и/или нарушение сна) и предусматривающий оценку в баллах шести объективных симптомов. Выраженность каждого объективного признака при этом оценивается от 0 до 3 баллов (0 — признак отсутствует, 1 - выражен слабо, 2 - умеренно, 3 - сильно). Площадь пораженной кожи, которую устанавливают по «правилу ладони», определяется в процентах (поверхность 1 ладони составляет 1% всей площади кожи). Субъективные симптомы (зуд, нарушение сна) оцениваются по 10-балльной шкале.

Индекс SCORAD рассчитывается по формуле: SCORAD~A/5 + 7В/2+С, где А — сумма баллов распространенности поражения кожи, В - сумма баллов интенсивности клинических симптомов, С - сумма баллов субъективных нарушений по визуальной аналоговой шкале.

Значения индекса могут варьировать от 0 (при полном отсутствии объективных и субъективных симптомов, нет заболевания) до 103 (максимально тяжелое течение атонического дерматита при максимальной распространенности процесса и выраженных объективных и субъективных симптомах). При числовом значении индекса SCORAD до 40 баллов клинические проявления атонического дерматита считаются легкими, от 40 до 60 средней тяжести, больше 60 -тяжелыми [Адаскевич В.П., 2004].

Наряду с индексом SCORAD определяли дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ), который является субъективным показателем оценки степени негативного влияния атопического дерматита на различные аспекты жизни больного, характеризующие в целом качество его жизни. ДИКЖ позволяет определить уровень отрицательного влияния заболевания на различные стороны жизнедеятельности (быт. учеба, работа, интимные отношения) и используется для оценки тяжести состояния больного и в своей динамике как критерий эффективности проводимой терапии. Подсчет ДИКЖ производится простым суммированием баллов. Максимальное значение индекса - 30 баллов, минимальное - 0. Чем больше баллов, тем большее влияние оказывает заболевание на качество жизни [Адаскевич В.П., 2004].

Исследование состояния психической сферы проводилось с помощью тестов Айзенка, Тейлора и Спилбергера. С помощью адаптированного личностного теста Айзенка (методика EPI) оценивали основные свойства личности по трем шкалам — экстраверсии, интравсрсии и нейротнзма. Тест Тейлора (личностная шкала проявлений тревоги) использовали для определения уровня лично-

стной тревожности, не зависящей от определенной конкретной ситуации. Определение уровня тревоги в конкретной ситуации в данный момент проводится с применением теста реактивной тревожности Спилбергера.

Методы лабораторного исследования. Иммуноферментный анализ образцов сыворотки крови больных с помощью многоканального фотометра "Multiskan МСС-340" (фирма "Labsystems", Финляндия). Содержание кортизола в сыворотке крови проводили с помощью наборов «СтероидИФА-кортизол» («Алкор-Био», Санкт-Петербург), АКТГ, СТГ и лей-энкефалина - с использованием наборов фирмы «БиоХимМак» (Москва). Определение уровня ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОа и ИФу проводили с помощью набора реактивов для им-муноферментного определения ЗАО «Вектор-Бэст» (Новосибирск).

Достоверность полученных результатов определяли по парному и непарному t-критерию Стыодепта, непараметрическому критерию Манна-Уитни и z-критерию разности долей [Плохинский H.A., 1970; Гублер Е.В., 1973].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования показали, что в большинстве случаев на 4-5-й день после начала комплексного лечения с использованием даларгина у больных значительно снижалась выраженность объективных и субъективных симптомов, что подтверждалось положительной динамикой дерматологических индексов (табл. 1). До начала терапии показатели индексов ДИКЖ и SCORAD у пациентов всех исследуемых групп имели приблизительно равные значения, что также свидетельствует об одинаковых исходных условиях в группах и адекватном их формировании. К концу курса терапии в группе больных, получавших дапаргин эндоназально капельно, ДИКЖ уменьшился на 77% (р<0,001) в сравнении с его значениями до начала лечения и был на 40% (р<0,01) меньше, чем в контрольной группе. На фоне стандартного лечения снижение данного показателя составило 59% (р<0,001). Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса SCORAD. Так, использование даларгина в комплексе со стандартной терапией вызывало уменьшение данного показателя на 83% (р<0,01) в сравнении с исходными значениями, стандартное лечение - на 77% (р<0,001). При этом значения индекса были на 24% (р<0,05) ниже, чем при стандартном лечении.

Значения исследованных индексов у больных, получавших стандартное лечение в сочетании с электрофорезом с физиологическим раствором, после лечения были близкими к таковым в группе, получавшей только стандартное лечение. Данное обстоятельство свидетельствует об отсутствии влияния процедуры электрофореза на эффективность лечения. Комплексное применение стандартного лечения и электрофоретического введении даларгина оказывало наибольший терапевтический эффект в сравнении с другими группами больных. Так, после лечения значения ДИКЖ снижались на 79%, SCORAD - на 89% (р<0,01) и были меньше их уровней при стандартном лечении соответственно на 47% (р<0,01) и 49% (р<0,01). Сравнение с показателями больных, получавших препарат эндоназально капельно, показало, что при электрофоретическом

введении даларгина значения ДИКЖ достоверно не различались, однако ЭССЖАО был достоверно ниже на 36%.

Таблица 1

Изменение индексов ДИКЖ и ЭСОКАВ у больных атопичсским _______дерматитом (в баллах, М±ш) _

ДИКЖ вССЖАО

Группа До После До После

лечения лечения лечении лечении

Стандартное лечение 11,9±0,72 4,81±0,91* 60,4±2,12 13,8±2,07*

(п=32)

Лечение

с даларгином 12,5±0,81 2,99±0,78"'' 59,4*3,73 1 9,62±1,13'''

(п=33)

Электрофорез с физраство- 12,2±0,93 4,77±0,89* 61,2*2,02 13,2±1,93*

ром (п=25)

Электрофорез с даларгином (п=31) 12,7*1,03 2,51±0,32''2 59,9±2,47 6,15±1,71*'2

Примечание: - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями и группе до лечения;

1 - р<0,05-0,001 н сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение,

2 - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших электрофорез с физраствором

При анализе клинических эффектов препаратов, созданных на основе ре-гуляторных пептидов, необходимо учитывать исходные особенности состояния регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), в частности, в зависимости от пола. Поэтому с целью выявления возможных тендерных различий был выполнен анализ изменения дерматологических индексов ДИКЖ и БСОЯАО у мужчин и женщин. Направленность и степень изменения исследованных показателей в данных группах были фактически одинаковыми и полностью совпадали с их значениями в неразделенной выборке больных, что свидетельствует об отсутствии зависимости эффектов даларгина от пола больных атопическим дерматитом.

Сравнение до начата лечения выраженности симптомов, составляющих дерматологический индекс ЭССЖАО (табл. 2, 3), показало их близкие значения во всех группах больных. После окончания лечения установлены достоверные различия большинства показателей в сравниваемых группах. При этом обращает внимание полное отсутствие у больных, получавших даларгин эндоназально капельно, эритемы, отечности, папулезных высыпаний, нарушений сна. Снижение выраженности зуда в сравнении с исходным состоянием до начала лечения составило 99%, эскориации - 98%, лихенизации - 86%, сухости кожи - 61%, площадь поражения кожи уменьшилась на 82%. После стандартного лечения

эритема, папулезные элементы и нарушение сна, в отличие от предыдущей группы, в небольшой степени сохранялись. Интенсивность зуда снизилась на 78%, выраженность экскориаций - на 78%, лихенизации - на 62%, сухость кожи - на 58%, площадь поражения кожи уменьшилась на 76%. Сравнение показателей данных групп показачо, что у больных, получавших эндоназально ка-пельно даларгин, достоверно ниже интенсивность зуда (на 94%), выраженность экскориаций (на 90%), лихенизации (на 63%) и площадь поражения кожи (на 30%).

Сходные изменения наблюдались и при использовании даларгина с помощью эндоназального электрофореза (табл. 3). У больных, получавших стандартное лечение в сочетании с электрофорезом с физиологическим раствором, выраженность симптомов и динамика их изменения после лечения существенно не отличались от таковой в группе, которой проводили только стандартную терапию. Характер изменения симптоматики заболевания при электрофорети-ческом введении даларгина имел сходный характер с таковым при эндоназаль-ном капельном введении при несколько большей степени ее регрессирования.

Следовательно, комплексная терапия атонического дерматита с даларги-ном как при его эндоназальном капельном, так и при эндоназальном элсктро-форетическом использовании вызывает по се окончании более значительное уменьшение субъективных и объективных проявлений заболевания в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение.

Таблица 2

Величины отдельных показателей индекса SCORAD у больных агоническим дерматитом при стандартном лечении и при комплексном ___лечении с даларгином (М±ш)_______

Группы больных

Показатели Стандартное Лечение с

индекса лечение(п=28) даларгином (п=35)

SCORAD До После До После

лечении лечения лечении , лечения

Площадь поражения кожи (и %) 40,5*2,92 9,85*1,1* 39,17*2,12 6,90*1,23*-'

Выраженность симптомов (в баллах)

интенсивность зуда 5,59*0,33 1.25*0,22* 6,17*0,29 0,07*0,2 л

нарушения сна 3,62*0.29 0,33*0,19* 3.69*0,36 0

эритема !,62±0.15 0,02*0,01* 1,71*0,14 0'

отек/папулы 1,9*0,08 0,16*0,05* 1,83*0,08 0'

корки/мокпутие 0,96=1:0,1 1 0 0,87*0,09 0 I

зкекориании 1,89*0,12 0,42x0,07* 2,1*0,09 0,04*0,0 Iм 1

лихешпания 2,38*0,06 0.9*0,1* 2,43*0,09 0,33*0,08м

сухость кожи 2,40*0,07 1,0x0,1* 2,44*0,07 ~1 0,96*0,11 *

SCORAD 60,4*2,12 ___13,8*2,07 59,4*3,73 ' 9,62*1,13

Примечание: ' - р<0,05-fl,00l и сравнении с показа!елями до лечения; 1 - р<0,05--0,001 н сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение

Таблица 3

Величины отдельных показателей индекса БССЖАО у больных атоническим дерматитом при стандартном лечении и при комплексном

Группы больных

Показатели индекса Электрофорез с физраствором (п=25) Электрофорез с даларгином (п=31)

8СОКАЦ До После Г Д0 ; После

лечении лечения лечении 1 лечении

Площадь поражения кожи (в %) 41,5*2,99 10,25*1,3* 40,1=1:2,34 ! , | 6,2-^1,12*'1

Выраженность симптомов^)! стллах)

интенсивность зуда 5,72±0,35 ! 1,2±0,2* 6,1*0,21 0,05*0, Г1"

нарушения сна 3,8*0,25 0,35*0,15* 3,99*0,4 1 о'

эритема 1,94*0,25 6,03=0,01* 2,01*0,24 ' г ...

отек/папулы 1,87*0,07 0,15=0,05* ¡,83-0,06 0

корки/мокнутие 1,09-1=0,14 0 0,98*0,1 0

экскориации 1,99±0,1б 0,24=0,08* 2,19*0,09 0,03*0,01'''

лихеншация 2,45+0,08 1,0*0,12* 2,54=0,11 0,27*0,05"''

сухость кожи Г 2,5*0,08 1,2*0,1* 2,48*0,07 0,76=0, |Г-'

ЗСОКАЭ 6 1 ,20:2,02 13,2-1,93 59,9*2,47 6,15=1,71

Примечание: - р<0,05-0,001 и сравнении с показателями до лечения; - р<0.05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших электрофорез с физраствором.

Таблица 4

Клиническое состояние больных атоническим дерматитом по окончании лечения

Группа

Стандартное лечение (п-28) Лечение с даларгином (гг-35) Электрофорез с физраствором (п-25) Электрофорез с даларгином (п=31)______

33

1Т

Примечание: * — р<0,05 и сравнении с показателями группы, получавшей электрофорез с физраствором.

Эффективность комплексной терапии с даларгином отразилась и па состоянии больных по окончании лечения (табл. 4). Состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как клиническое выздоровление, на фоне комплексного лечения с капельным введением даларгипа наблюдалось значительно чаще, чем после стандартной терапии, но не достигало достоверных различий. У больных, получавших стандартное лечение в сочетании с эндона-зальпым электрофорезом с даларгином, наблюдалась наибольшая эффективность проведенного лечения. Так, клиническое выздоровление отмечалось в два раза чаще, чем в группе сравнения (электрофорез с физиологическим раство-

ром), и достигало уровня достоверных различий. Сравнение показателей боль-пых, получавших даларгин с помощью различных способов, показало, что клиническая эффективность эндоназального электрофоретического введения выше, чем эндоназального капельного, однако данные различия не достигали достоверных значений.

По результатам наблюдения в течение полутора лет после проведенного лечения установлено, что период ремиссии у пациентов, получавших традиционную терапию, длился в среднем 82,3±11,1 дня, тогда как после комплексного лечения с эидоназальиым капельным введением даларгина его продолжительность увеличилась на 78% (р<0,01), в среднем до 146,5±22,4 дня. У больных, получавших стандартное лечение в сочетании с эндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором, данный показатель составил 77,3*10,2 дня. Наибольшая продолжительность ремиссии наблюдалась после электрофоретического применения препарата- 168,9±18,1 (р<0,01).

Таблица 5

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных

"~\Цокт1затсль ФЫОа пл-гр ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-10 II Фу

Группа (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл)

Злоропмс доноры 31,1*1,6 27,5±3,5 5,7*1,2 24,3*1,3 11,2*1,4 59,3*4,1

Стаидяр гное лечение

До лечении 68,93=4,9 98,7*9,3 Г 18,41*1,9 72,43*6,2 20,5-; 1,7 29,44*2,9

После лечении 52,32-3,9* 65,6±4,7* 14,1:1:1,4* 59,6=5,8* 16,3±2,0* 37.7*3,1*

Стандартное лечение т далиргин

До лечении 72,2±5,1 93,5*7,7 19,9±2,1 68,3*6,1 22,2*2,0 27,3:1:2,3

После 44,7* 51,4- 10,2* 52,9* 14,1* 44,2*

лечения 3.5*'1 5,5*'' 1,4* 1 6,3* 2,1* 3,1*''

Стандартное лечение +

зндоиазальный злектрофорез е физиологическим раствором

До лечении 66,53:7,2 96,1*8,3 21,1*2,2 ! 74,9*7,1 23,13=2,5 31,1*3,2

После лечения 50,2*4,1* 61,7±5,7* 16, ЗА 1,7* 62,3*6,1* 18,5*1,8* 39,4*2,6*

Стандартное лечение +

ондоназальный злектрофорез с даларгипом

До леченни 74,2-с7,0 ! 89,2з-9,1 22,3-1-2,0 70,1*6,3 18,9*1,6 32.2*2,9

После 39,1± ! 43,2* 8,1* 40,5± 13,2* 47,3*

лечения 4,3*'13 ! 4,8*' '■2 39*. 1.2 1,4*'2 3,7*

Примечание: * - р<0,05 - 0,001 в сравнении.с показателями в группе до лечения, '- р<0,05-0,001 п сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение,2' р<0,05-0,001 II сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение в сочетании е эвдо-назапыгмм электрофорезом с физиологическим раствором.

Как видно из таблицы 5, во всех группах больных до начала лечения уровень всех исследованных цитокинов имел близкие значения и в несколько раз превышал показатели здоровых доноров. Их значения согласуются с данными других исследований, в которых установлено, что для атопического дерматита характерно повышение содержания ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и снижение уровня интерферона у.

По окончании стандартного лечения наблюдалась коррекция вышеуказанных сдвигов. Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших комплексное лечение с капельным введением даларгина, имело аналогичную направленность, но более выраженный характер. Наиболее значительные сдвиги среди всех исследованных групп больных были отмечены при эпдоназальном электрофоретическом введении даларгина. Уровни цитокинов в данной группе в сравнении с остальными в наибольшей степени приближались к их значениям у здоровых доноров.

После комплексного лечения с капельным введением даларгина в сравнении с показателями больных, получавших только стандартную терапию, были достоверны ниже уровни ФНОа (на 15%), ИЛ-1 р (на 22%), ИЛ-2 (на 28%) и выше - интерферона у (на 17%). Различия уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 имели недостоверный характер. Наибольшая эффективность даларгина наблюдалась при его электрофоретическом введении. В сравнении с показателями больных, которым проводили эндоназальный электрофорез с физиологическим раствором, нее значения в данной группе имели достоверные различия (р<0,05-0,001). При этом содержание ФНОа было ниже на 22%, ИЛ-1(3 - на 30%, ИЛ-2 - на 51%, ИЛ-4 - на 35%, ИЛИ 0 - на 29%, интерферона у - выше на 20%.

С целью сравнения эффективности использованных способов введения даларгина было проведено сравнение содержания цитокинов после капельного и электрофоретического эндоназального использования. Установлено, что после эндоназального электрофореза с препаратом уровень ФНОа был ниже на 13% (р>0,05), ИЛ-1Р - па 16% (р>0,05), ИЛ-2 - на 21% (р<0,05), ИЛ-4 - на 23% (р<0,05), ИЛ-10 - на 6% (р>0,05), а интерферона у - выше на 7% (р>0,05). Различия уровней остальных исследованных цитокинов имели незначительный характер.

Результаты исследования содержания в сыворотке кропи больных адаптивных гормонов и опиоидного пептида лей-энкефалина представлены в таблице б. По окончании стандартной терапии наблюдалось достоверное повышение содержания кортизола (на 32%, р<0,05) и АКТГ (на 27%, р<0,05) при отсутствии существенных сдвигов концентраций СТГ и лей-энкефалина. Введение даларгина эндоназалыю капельно сопровождалось достоверным повышением содержания в сыворотке лей-эшссфалина (на 33%, р<0,05), АКТГ (на 112%, р<0,001) и СТГ (на 29%, р<0,05), тогда как концентрация кортизола практически не изменялась. Эндоназальный электрофорез с физиологическим раствором в сочетании с традиционной терапией вызывали изменения исследованных показателей, которые были близкими к таковым у больных, получавших только традиционное лечение. В труппе пациентов, получавших лаларгин с помощью

эндоназального электрофореза, сдвиги в содержании исследуемых гормонов были наиболее выраженными и сопровождались достоверным увеличением всех исследованных показателей: АКТГ - на 152% (р<0,001), СТГ - на 25% (р<0,05), кортизола- на 33% (р<0,01), лей-энкефалина - на 36% (р<0,05).

У больных, получавших комплексное лечение с эндоназальным капельным введением даларгина, в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение, в сыворотке крови уровень АКТГ был выше на 76% (р<0,001), СТГ - на 37% (р<0,05), лей-энкефалина - на 33% (р<0,05), тогда как содержание кортизола практически не отличалось. Сходные различия были установлены и после комплексной терапии с электрофоретическим введением препарата в сравнении с больными, получавшими стандартное лечение в сочетании с эндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором: содержание АКТГ было выше на 77% (р<0,001), СТГ - на 49% (р<0,01), кортизола - на 34% (р<0,05), лей-эикефалина - на 33% (р<0,05). В сравнении со стандартным лечением после электрофоретического введения даларгина содержание АКТГ было выше на 91% (р<0,001), СТГ - на 83% (р<0,001), кортизола - на 26% (р<0,05), лей-энкефалина - на 48% (р<0,01). Отмеченные различия уровней АКТГ, СТГ и лей-энкефалина были наибольшими среди всех сравниваемых групп. Сравнение эндокринных показателей после эндоЕ1азального капельного и электрофоретического введения препарата показало, что после электрофореза достоверных различий достигал только уровень кортизола, тогда как по отношению к другим показателям различия были недостоверными.

Таблица 6

Изменение эндокринных показателей в сыворотке крови больных АД при

стандартном лечении и при комплексной терапии с даларгином (М±т)

Показатель Группа АКТГ, пг/мл СТГ, нг/мл Кортизол, нмоль/л Лсй-энксфалин, пмоль/л

Стандартное лечение До лечения 52,11*5,07 2,34+0,9 150,7± 12,1 59,12*2,4

После лечения 66,34*6,76* 2,63*0,7 198,5*12,2* 60,13*3,5

Лечение с даларгином 'До " 1 лечения 55,2±6,1 3,12*1,1 196,2+11,7 60,1*3,6

После лечения 117,05*9,63* 4,19*0,8* 204,7*15,8 80,1*4,9*

Электрофорез с физраствором До лечения 54,21*5,53 2,84*1,0 155,9*10,2 55,21*3,8

После лечения 71,51*7,64* 3,23*0,7 187,4*11,3* 62,5*4,8 65,1*0,5

Электрофорез с даларгином До лечения 49,7*3,3 3,05*0,5 187,3*21,2

После лечения 126,41*12,3* 4,8+0,9* 250,2*14,5* 88,7*3,9*

Примечание: — р < 0,05 — 0,001 в сравнении с показателями до лечения.

Отдельный интерес представляет выявление возможных изменений некоторых личностных свойств больных на фоне использования в качестве лекарственного средства даларгина, оказывающего значительное влияние на регуля-торные системы организма и высшие функции мозга. В связи с этим нами у больных атопическим дерматитом было выполнено исследование ряда психофизиологических характеристик с использованием теста Айзенка, теста личностной тревожности Тейлора и шкалы реактивной тревожности Спилбергера.

Таблица 7

Психофизиологические показатели у больных атопическим _______дерматитом (М±т)_______

^-»^Показатель Группа ТАэ 1 1 ТА и ! ТА н 1 ТТ ! 1 ШРТ

Здоровые доноры 11,88±0,94 9,32±0,59 | 15,18±0,92 | 18,8811,1 1 ! 35,14±1,4

Стандартное лечение

До лечения 10,32±0,76 12,37*0,77 20,66±1,4 34,67±1,51 50,73±2,01

После лечения 10,47±0,9 12,34*0,97 20,09±1,21 33,94±],12 49,64-1-1,98

Стандартное лечение + даларгин

До лечения 9,99±0,88 12,1 ±0,83 20,16±1,1б 33,99±1,09 49,1611,81

После лечения 9,11 ±0,74 12,33±0,71 19,14±1,12 28,22±1,11 40,02±1,71

Стандартное лечение + эндоназальный электрофорез с физиологическим раство ром

До лечения 9,26+0,91 9,87±0,65 12,56±0,98 20,631-1,32 32,12±1,67 50,62±2,12

После лечения 12,13±0,87 20,02±1,23 30,91± 1,55 49,461-1,86

Стандартное лечение + эндоназальный электрофорез с даларгином

До лечения После лечения 9,54*0,85 9,32x0,71 12.5=0,99 И,88±0,84 22,79±1,14 20,72±1,23 31,62Д1,33 24,3411,24 51,19±2,12 36,12±1,35

Примечание: * — р<0,05—0,001 в сравнении с показателями в группе до лечения, ' - р<0,05-0,001 и сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение, 2 - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение в сочетании с эндоиазальпым электрофорезом с физиологическим раствором.

Как видно из таблицы 7, в сравнении со здоровыми донорами у пациентов всех клинических групп до начала лечения наблюдались достоверно повышенные показатели интраверсии и нейротизма (соответственно на 25% и 36%), личностной (на 84%, р<0,001) и реактивной тревожности (на 44%, р<0,01). Данные личностные особенности являются характерными для больных хроническими дерматозами, в том числе и атопическим дерматитом. По окончании стандартного лечения все исследованные показатели фактически не изменялись. Аналогичный характер изменений наблюдался после стандартного лечения в сочетании с эндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором, что позволяет исключить возможный психологический эффект плацебо процедуры эпдоназального электрофореза.

Напротив, после комплексной терапии с капельным введением даларгина уровень личностной тревожности снизился на 17% (р<0,05), а значения шкалы реактивной тревожности - на 19% (р<0,05). При этом значения шкал интраверсии, экстраверсии и нейротизма по методике Айзеика, как и в предыдущих группах, существенно не изменялись. Наиболее выраженные изменения психофизиологических характеристик больных наблюдались после эндоназального электрофореза с даларгином: уровень личностной тревожности снизился на 23% (р<0,05), значения шкалы реактивной тревожности - на 29% (р<0,05), значения шкал интраверсии, экстраверсии и нейротизма также существенно не изменялись.

В сравнении со стандартным лечением включение в состав комплексной терапии даларгина способствовало снижению уровней личностной (па 18%, р<0,05) и реактивной тревожности (на 20%, р<0,05). Темпераментальные показатели, определяемые по методике Айзеика, при этом также существенно не изменялись. Несколько более выраженный и аналогичный по направленности характер изменений этих же показателей отмечался после эпдоназального электрофореза с даларгином: применение препарата не оказывало значимого влиянии на свойства темперамента, однако снижение показателей личностной тревожности (на 21%, р<0,05) и шкалы реактивной тревожности (на 29%, р<0,01) было наибольшим среди всех групп.

Таким образом, применение даларгина в составе комплексной фармакотерапии агонического дерматита позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения данной патологии, повышает качество жизни пациентов и позволяет значительно продлить ремиссию. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использованной терапевтической тактики. Применение даларгина также способствует нормализации личностной и реактивной тревожности у больных, коррекции иммунологических показателей и оказывает значительное влияние па состояние нейроэндокринных стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем. Полученные данные свидетельствуют о важной роли состояния регуляторных систем в патогенезе и возможности эффективной коррекции заболевания с помощью фармакологических препаратов, созданных на основе нейропептидов.

выводы

1. Комплексная терапия атонического дерматита с применением даларги-на является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая дерматологические индексы (ДИКЖ и БСОКАО) и сроки пребывания больных в стационаре. Эффекты препарата не имеют тендерных различий.

2. Комплексное лечение с даларгином способствует увеличению межрецидивного периода в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию, в 1,8 раза при капельном введении и в 2 раза - при электро-форетическом.

3. Применение даларгина в сочетании со стандартным лечением больных атопическим дерматитом оказывает выраженное корригирующее влияние на содержание цитокинов в сыворотке крови. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона у. Иммунокорригирущий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

4. Характер активации эндокринной функции, установленный на основании данных о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после введения даларгина, проявляется увеличением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, направленных на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Стандартная терапия больных атопическим дерматитом сопровождалась достоверным повышением содержания кортизола в сыворотке кропи и АКТГ без изменения активности стресс-лимитирующих механизмов.

6. Включение в комплексную терапию больных атопическим дерматитом даларгина не оказывает влияния на психофизиологические показатели экстраверсии, интраверсии и нейротизма, но способствует достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности. Стандартная терапия не оказывала существенного влияния на данные показатели.

7. Даларгин при введении с помощью энлоназального электрофореза оказывает более выраженное влияние на исследованные показатели, чем при эндо-иазальном капельном применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать сочетание стандартной 'терапии больных атоническим дерматитом с введением даларгина. Перед введением 1 мг сухого вещества препарата растворить в 0,5 мл физиологического раствора и вводить эпдона-залыш капельно в каждый носовой ход один раз в день. Курсовая доза составляет 20 мг.

2. При наличии технических возможностей использовать сочетание стандартной терапии больных атоническим дерматитом с введением даларгина с помощью эндопазального электрофореза: 1 мг сухого вещества препарата растворить в 5 мл физиологического раствора, провести через день в течение всего курса 10 процедур. Курсовая доза составляет 10 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Глазунова, И.Б. Изменение состояния гормональной сферы больных атоническим дерматитом под воздействием эндоназального введения даларгина / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев // Сб. материалов конф., посвящ. памяти проф. А.С Машкиллейсона. - Москва, 2004. - С. 12—13.

2. Глазунова, И.Б. Изменение качества жизни и трансформация локального статуса больных диффузным нейродермитом под влиянием комплексного лечении / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, A.B. Завьялов // Фундаментальные исследования, -2004. -№5. - С. 107.

3. Анализ противорецидивнои терапии транскраниальной электростимуляцией и даларг ином па трансформацию психоэмоционального состоянии больных атоническим дерматитом / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, A.B. Завьялов, И.И. Бобынцев // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. XIV, № 3. - С. 140-142.

4. Оценка психоэмоционального статуса больных атоническим дерматитом после использования противорецидивпой терапии с 'ГКЭС и даларгином / И.Б. Г лазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев, A.B. Завьялов // Сб. материалов VII Всероссийской науч.-практ. конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (6-7 сентября 2007 г.). Москва, 2007. С. 26-27.

5. Глазунова, И.Б. Сравнительный анализ изменения содержания эндогенных олиоидои сыворотки крови больных атоническим дерматитом при различных способах введения даларгина / И.Б. Глазунова. JI.B. Силина, И.И. Бобынцев // Сб. материалов научных трудов симпозиума национального альянса дерматологов и косметологов (21-23 ноября 2007 г.). - Санкт-Петербург, 2007,- С. 41-42.

6. Глазунова, И.Б. Влияние эндоназального введения даларгина на содержание и соотношение адаптивных гормонов сыворотки крови больных атоническим дерматитом / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля 2008 г.). - Москва, 2008. - С. 83.

7. Глазунова, И.Б. Изменение качества жизни и трансформация локального статуса больных атоническим дерматитом под влиянием комплексного лечения / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев И Сб. материалов научных трудов 11 форума национального альянса дерматологов и косметологов (28-30 апреля 2008 г.). - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 43^14.

8. Глазунова, И.Б. Изменение концентрации опиоидных пептидов сыворотки крови больных атоническим дерматитом как критерий воздействия эндоназального введения даларгина электрофоретически.ч способом / И.Б. Глазунова, Л.В. С'илипа, И.И. Бобынцев // Сб. тезисов II Российской науч.-практ. конф. с международ, участием «Санкт-Петербургские дерматологические чтения», 16-17 октября 2008. С'апкт-Пстсрбург, 2008. - С. 16.

9. Глазунова, И.Б. Влияние даларгнна на эффективность терапии атонического дерматита / И.Б. Глазунова, И.И. Бобьшцсн, Л.В. Сплина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2008. -№ 3. - С. 22-26.

10. Глазунова, И.Б. К вопросу использования транскраниальиой электростимуляции в лечении атопического дерматита / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобынцсв // Сб. трудов 74-й научной конференции КГ'МУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН «Университетская наука: Теория, практика, инновации». В 3-х томах. — Курск: КГМУ, 2009. - Т. III. - С. 82-86.

И. Глазунова, И.Б. Изменение качества жизни и трансформация локального статуса больных атоническим дерматитом под влиянием комплексного лечения / И.Б. Глазунова, Л.В. Силина, И.И. Бобыпцев // Медицинский академический журнал. - 2010. - "Г. 10, № 5. - С. 206-207.

12. Глазунова, И.Б. Изменение показазелей иммунного статуса после комплексной терапии атонического дерматита с применением даларгнна / И.Б. Глазунова, И.И. Бобынцсв, Л.В. Силина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - Л"» 4. - С. 43-47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК'П" - адренокортикотропный гормон

ДИЮК - дерматологический индекс качества жизни

ИЛ-1 р - иитерлейкин-1 бета

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - иитерлейкин-4

ИЛ-10 - иитерлейкин-10

ИФу - ин терферон гамма

ТА э - тест Айзенка (показатель экстраверсии) ТА и - тест Айзенка (показатель интраверсии) ТА н - тест Айзенка (показатель нейротизма) ТТ - тест Тейлора

ШРТ- шкала реактивной тревожности (тест Спилбергера)

СТГ - соматотропный гормон

Ф1 Югх - фак тор некроза опухолей альфа

ЗС'ОКАВ - многокомпонентный индекс оценки тяжести атонического дерматита

Лицензия JTP № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 18.05.2011 г. Подписано в печать 19.05.2011 г. Формат 30x42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 156 "А". Издательс тво Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

11-11998

20

10201620

2010201620

Актуальность исследования

Атопический дерматит является мультифакториальным, одним из наиболее распространенных заболеваний кожи и важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии.

По данным разных авторов АтД страдают от 5 до 20% населения [7, 29, 71]. Частота заболевания в структуре кожных заболеваний составляет от 20 до 40% [86]. Чаще болеют женщины (65%). Заболеваемость АД достигает 15 случаев на 1000 населения и более, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства [79, 136, 217].

Патогенез является многокомпонентным с участием иммунной, нервной, эндокринной, пищеварительной систем, где главную роль в развитии заболевания играет наследственная предрасположенность, реализующаяся дисфункцией иммунной системы. В настоящее время известны три главных генетически детерминированных фактора развития атопического дерматита: повышенная способность В-клеток переключаться на синтез ^Е, повышенная продукция ИЛ-13 с одновременным повышенным ответом на цитокины и повышенный ответ на ИЛ-4 без гиперпродукции ИЛ-13 [13, 115, 217].

Важное значение в возникновении и прогрессировании атопического дерматита придается нейроэндокринным сдвигам на фоне стрессовых ситуаций. Известно, что обострения более трети случаев атопического дерматита связаны с основным триггером — психическим напряжением, что подтверждается эффективностью проведения методов активного воздействия на центральную нервную систему с помощью электросна и гипнотерапии [30, 31]. Многие авторы в ряде работ неоднократно подчеркивали, что указанный дерматоз может начаться или рецидивировать после разнообразных нервнопсихических травм, длительных волнений, тяжелых переживаний. Возникающее при этом невротическое состояние, выражающееся в нарушении сна, повышенной раздражительности или, наоборот, угнетенном состоянии, эмоциональной лабильности, плаксивости, неадекватной реакции на раздражители, может быть первичным, если оно предшествует появлению кожного заболевания, или вторичным. Последнее является результатом имеющегося дерматоза, когда частые рецидивы болезни, сопровождающиеся распространенными поражениями кожи, вызывают у пациентов физический дискомфорт, являясь причиной сложных психологических проблем, приводящих к усугублению нервно-психического состояния больного, формированию ато-пической личности с выраженным, в ряде случаев, психосоматическим компонентом [54, 75, 207].

Известно своеобразие нарушений нервной системы у больных атопиче-ским дерматитом, для которых, в отличие от других кожных заболеваний, характерны следующие признаки: возбудимость, потеря эмоциональной самостоятельности, враждебность, наклонность к агрессивным импульсам, трудность установки контакта в семье и коллективе, тревожность, склонность к депрессии, интроверсии и аутизму, наличие астенических и, вегето-сосудисто-дистонические реакций. У данных больных также обнаружены существенные различия в способности противостоять стрессам и справляться с их последствиями, поэтому, по мнению ряда авторов, предотвращение стрессов и повышенных психических нагрузок имеет первостепенное значение и должно превалировать над другими рекомендациями [7, 8].

Роль в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регулятор-ных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяет рассматривать атопический дерматит как дизрегуляционную патологию [72]. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляцион-ной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуля-торных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности.

К числу таких препаратов относится даларгин, являющийся синтетическим аналогом опиоидного пептида лей-энкефалина. Препарат является одним из наиболее активных синтетических аналогов энкефалинов, обладающих высокой активностью в отношении функций желудка и поджелудочной железы. Также даларгин способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессор-ным эффектом и относится к эндогенной антистрессорной системе [98, 116]. Кроме того, препарат способствует приближению состояния пациентов к аутогенной норме нервно-психического благополучия [125].

Для пептидов семейства опиоидов характерна и высокая иммунотроп-ная активность во многом обусловленная наличием специфических рецепторов на различных видах иммунокомпетентных клеток.

Весьма актуальным и адекватным при выполнении подобных исследований представляется использование системного подхода, что обусловлено высокой полифункциональной физиологической активностью семейства опиоидных пептидов.

Особенности механизмов развития атопического дерматита и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуляторных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.20. 05000304) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить эффективность использования препарата далар-гин в комплексной терапии атопического дерматита и оценить характер изменения состояния регуляторных систем организма.

Задачи исследования:

1) оценить клиническую эффективность, комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина;

2) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с даларгином путем определения уровня цитокинов в крови;

3) изучить состояние стресс-лимитирующих и стресс-реализующих нейроэндокринных механизмов путем определения в. крови гормонов и регуляторных пептидов;

4) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием, психологических анкетных тестов до и после лечения с даларгином.

Научная новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина в сравнении с традиционной терапией заболевания. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе атопического дерматита расстройств-регуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием, препаратов на основе регуляторных пептидов.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели у больных атопическим. дерматитом на фоне применения даларгина. Установлено, что использование даларгина в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает существенное корригирующее влияние на исходно измененные уровни цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферона-у) в сыворотке крови, наиболее выраженное при электрофоретическом эндоназальном введении. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

Впервые полученные данные о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после различных способов применения даларгина свидетельствуют о повышении адаптивных возможностей организма. Наибольшие изменения при этом наблюдаются при сочетании стандартной терапии с эндоназальным электро-форетическим введением препарата.

Впервые установлено, что включение в комплексную терапию даларгина не оказывает влияния на свойства темперамента, но способствует достоверному снижению показателей! личностной и реактивной тревожности, наиболее выраженному при введении препарата с-помощью эндоназального электрофореза.

Впервые проведено комплексное исследование фармакологических эффектов даларгина с позиций системного подхода и дизрегуляционной патологии.

Научно-практическое значение

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения атопического дерматита при применении даларгина в сочетании с традиционной терапией.

Установленные изменения содержания цитокинов и гормонов в сыворотке крови больных после лечения с даларгином необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.

Установленный характер изменения психофизиологических показателей у больных атопическим дерматитом после лечения с даларгином свидетельствует о положительных изменения их личностных свойств.

Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов даларгина у больных атопическим дерматитом и полученные данные способствуют развитию взглядов на механизмы заболевания с позиций дизрегуляционной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение даларгина в стандартную терапию атопического дерматита повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания, сроки пребывания в стационаре и увеличивая продолжительность межрецидивного периода.

2. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения даларгина сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде снижения личностной и реактивной тревожности.

3. Использование даларгина в терапии атопического дерматита способствует коррекции уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови.

4. Использование даларгина в комплексной терапии атопического дерматита сопровождается активацией эндокринной функции, направленной на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Эндоназальный электрофорез с даларгином является наиболее эффективным способом применения препарата.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на 74-й итоговой научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН (2009), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), XV и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010), II и III Всероссийской конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2010), VII Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» (Москва, 2007), I и II форумах (Санкт-Петербург, 2007; Ростов-на-Дону, 2008) национального альянса дерматологов и косметологов, Всероссийской заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовененрологии» (Курск, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Психологическое сопровождение лечебного процесса» (Курск, 2010), 2-й международной конференции Российской Академии естествознания «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, Ираклион, 2004).

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационного исследования используются в работе Курского, Липецкого, Белгородского и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера, городской клинической больнице № 7 г. Воронежа. Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 источник, в том числе 145 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, таблиц — 16, рисунков - 19.

107 ВЫВОДЫ

1. Комплексная терапия атопического дерматита с применением даларгина является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая дерматологические индексы (ДИКЖ и ЗСОЫАО) и сроки пребывания больных в стационаре, эффекты препарата не имеют тендерных различий.

2. Комплексное лечение с даларгином способствует увеличению межрецидивного периода в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию, в 1,8 раза при капельном введении и в 2 раза — при элек-трофоретическом.

3. Применение даларгина в сочетании со стандартным лечением больных атопическим дерматитом оказывает выраженное корригирующее влияние на содержание цитокинов в сыворотке крови. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. иммунокорригирущий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

4. Характер активации эндокринной функции, установленный на основании данных о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после введения даларгина, проявляется увеличением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, направленных на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Стандартная терапия больных атопическим дерматитом сопровождалась достоверным повышением содержания кортизола в сыворотке крови и АКТГ без изменения активности стресс-лимитирующих механизмов.

6. Включение в комплексную терапию больных атопическим дерматитом даларгина не оказывает влияния на психофизиологические показатели экстраверсии, интраверсии и нейротизма, но способствует достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности. Стандартная терапия не оказывала существенного влияния на данные показатели.

7. Даларгин при введении с помощью эндоназального электрофореза оказывает более выраженное влияние на исследованные показатели, чем при эндоназальном капельном применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина. Перед введением 1 мг сухого вещества препарата растворить в 0,5 мл физиологического раствора и вводить эндо-назально капельно в каждый носовой ход один раз в день. Курсовая доза составляет 20 мг.

2. При наличии технических возможностей использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина с помощью эндоназального электрофреза: 1 мг сухого вещества препарата растворить в 5 мл физиологического раствора, провести через день в течение всего курса 10 процедур. Курсовая доза составляет 10 мг.

110