Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль суточного мониторирования артериального давления, исследований центральной гемодинамики и микроциркуляции в оптимизации терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонич

РГБ ОД

?Л АПР 2002

На правах рукописи

Ренскова Татьяна Владимировна

ГОЛЬ СУТОЧНОГО МОИИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ИССЛЕДОВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕГОННПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степенн кандидата медицинских наук

МОСКВА 2002

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченова.

Научные руководители:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В. И. Маколкин

доктор медицинских наук В. И. Подзолков

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Л. И. Ольбинская

доктор медицинских наук, профессор В. С. Задионченко

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Зашита диссертации состоится « »2002г. в ^^ на заседании

Диссертационного Совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова по адресу: 119992 Москва, ул. Большая Пироговская, дом 2. строение 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова по адресу: Москва. Зубовская площадь, дом 1.

Автореферат разослан « (? » ¿Р-Сб'рЛ/^} 2002г.

Учёный секретарь Диссертационного совета Д. 208.040.05:

Доктор медицинских наук, профессор Е. В. Волчкова

р у о

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Несмотря на широкий спектр высокоэффективных антигипертензивных средств, все еще остается высоким риск развития сердечно-сосудистых осложнений и высокие показатели смертности у больных артериальной гипертензией (АГ) {Ольбннская Л.И., 1999; Оганов Р.Г., 2000; Morgan Т.. 1998: Lindholm L., 1984]. Известно, что продолжительность жизни нелеченных больных с АГ на 4-16 лет меньше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) [Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. 1999]. В этой связи проблема диагностирования и адекватного контроля повышенного АД остается весьма актуальной. В последние годы нашли широкое применение ингибиторы ангиотензшшреврашаюгцего фермента (ИАПФ). благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и протективным свойствам в отношении органов-мишеней [Морозова Т.Е. 1997; Галевич A.C. 1998; Преображенский Д.В.. Си Доренко Б.А. 1999]. На сегодняшний день создано три поколения ИАПФ. различающихся между собой по химическому строению, продолжительности действия, липофильности. путям элиминации и др. Появление новых препаратов требует изучения их влияния на сердечно-сосудистую систему, в частности на параметры суточного мониторировання АД (СМАД), центральную гемодинамику, эластические свойства крупных сосудов. Все больший интерес у исследователей вызывает изучение микроциркуляции - мелких звеньев системы кровообращения, обладающих собственной системой регуляции. Закономерно встает вопрос, являются ли значимыми различия между новыми формами ИАПФ по степени и характеру их влияния на патогенетические звенья АГ.

С внедрением новых технологий в медицинскую практику, усовершенствованием обследования больных с АГ появляются новые показания к назначению препаратов, выявляются особенности их воздействия на пациентов с АГ.

СМАД и эхокардиография (ЭХОКГ) стали «золотым стандартом» обследования больных с повышенным АД [Ольбинская Л.И. 1998; Маколкин В.И., Подзолков В.И. 2000; O'Brien Е. 2000; Рекомендации ВОЗ 1999]. Все большее значение приобретает неинвазивный метод оценки изменений микрососудов - лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) [Маколкин В.И. 1999; Козлов В.И. 1998; Седов В.П. 1998; Carpentier Р.-Н. 1999].

Несмотря на накопленный научный и практический опыт остаются нерешенные вопросы о действии ИАПФ на показатели СМАД у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) в зависимости от исходного циркадианного ритма, эпизодов артериальной гипотензии у лиц с

повышенным АД как до, так и после медикаментозной терапии, сохраняются проблемы диагностики и предупреждения гипотензивных реакций, поиска возможных причин избыточного снижения АД и выявления особенностей СМАД, центральной и периферической гемодинамики у данной категории больных, решение которых позволит выявить предикторы эффективности ИАПФ для оптимизации лечения этими препаратами. Цель исследовании: изучение особенностей циркадианных ритмов АД, гемодинамических, морфофункциональных параметров функционирования сердечно-сосудистой системы и фармакодинамических различий во влиянии на них актигипертензнвных препаратов для оптимизации лечения больных с ГБ на примере двух препаратов из группы ИАПФ -трандолаприла ипериндоприла. Задачи исследования:

1. Проанализировать ангнгипертензивное действие трандолаприла и периндоприла у больных ГБ. в зависимости от исходного варианта суточного ритма АД.

2. Оценить влияние трандолаприла и периндоприла на параметры центральной гемодинамики и морфофункциональные особенности сердца у больных ГБ по данным ЭХОКГ.

3. Изучить состояние микроииркуляции у больных ГБ методом ЛДФ.

4. Оценить у больных ГБ влияние трандолаприла и периндоприла на показатели микроииркуляции.

5. Оценить антигипертензивнуго эффективность изученных ИАПФ с учетом особенностей СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ. ответивших и не ответивших на лечение трашюлапрнлом и периндоприлом.

6. Изучить особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ с гипотоническими реакциями.

Научная новизна: Впервые проведено комплексное сравнительное изучение препаратов нового поколения группы ИАПФ - трандолаприла н периндоприла у больных ГБ, изучено их влияние на параметры СМАД, гемодинамические эффекты, состояние микроциркуляторного звена ССС. Выявлены особенности действия трандолаприла и периндоприла у больных ГБ в зависимости от циркаднанного ритма АД.

Подтверждена высокая антигипертензиввал эффективность трандолаприла и периндоприла у больных ГБ.

Впервые проведена оценка действия трандолаприла и периндоприла у больных ГБ нг микропиркуляторное русло п зависимости от особенностей его исходного состояния показано улучшение микроциркуляции на фоне терапии.

Впервые с помощью современных методов обследования больных с повышенным АД (СМАД. ЭХОКГ п ЛДФ) были определены предикторы эффективности ИАПФ у пациентов с ГБ.

Доказаны преимущества СМАД в выявлении эпизодов гипотонии у больных ГБ и впервые определены группы риска появления гипотонических реакций на фоне терапии ИАПФ. Практическая ценность: При СМАД подтверждено, что однократный примем трандолаприла или периндоприла у больных ГБ приводит к эффективному снижению АД в течение суток. Показано, что трандолаприл оказывает большее воздействие на дневное АД, а периндоприл - на ночное, что позволяет рекомендовать данные ИАПФ в зависимости от особенностей суточного ритма АД.

Доказана безопасность применения трандолаприла и периндоприла у больных ГБ с различным суточным ритмом АД, в том числе и у лиц с чрезмерным ночным снижение АД. Определены параметры функционирования сердечно-сосудистой системы, свидетельствующие о возможности возникновения гипотонических реакций на фоне терапии ИАПФ у пациентов с ГБ,

На основе особенностей анамнеза и параметров СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ определены оптимальные показания к применению трандолаприла и периндоприла у больных ГБ. Положения, выносимые па защиту:

1. Использование СМАД позволяет оптимизировать назначение ИАПФ больным ГБ с учетом особенностей циркадианной регуляции АД и оценить их антигипертензивный эффект у лиц с различными вариантами суточного ритма АД.

2. Комплексный анализ анамнестических особенностей, данных СМАД, ЛДФ и ЭХОКГ позволяет определить показания к назначению ИАПФ в качестве препаратов первого ряда у больных ГБ.

3. С помощью ЛДФ у больных ГБ определяются различные типы нарушения микроциркуляшш и выделяется группа риска по возникновению гипотензивных реакций на фонелечення ИАПФ.

Апробация работы. Проведена 27 сентября 2001 года на заседании кафедры внутренних

болезней №1 лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации но теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного

текста и состоит из введения. 4 глав, обсуждения полученных результатов, заключения,

выводов и практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя

литературы, включающего 75 отечественных и 180 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 7 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на базе Факультетской терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова, Межклинического отделения ультразвуковой диагностики и Межклинического отделения функциональной диагностики ММА им. И. М. Сеченова.

В исследование включались 100 больных гипертонической болезнью, в возрасте от 22 до 74 лет (в среднем 4S,48±I 1,03), 56 мужчин и 44 женщины; анамнестическая продолжительность заболевания от 0.5 до 39 лет (в среднем 6,87±6,93), возраст начала повышения АД от ) 4 до 73 (в среднем 41,59±10,18). Степень повышения систолического (САД) и/или диастолического артериального давления (ДАД) соответствовала 1-2 степеням по классификации ВОЗ/МОГ 1999г. (мягкой-умеренной АГ по классификации 1993 года). В исследование не включались больные с подозрением на вторичный характер артериальной гипертензин, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическуго атаку давностью менее 6 месяцев, инфаркт миокарда давностью менее 3 месяцев, с нестабильной стенокардией, недостаточностью кровообращения, стенозом митрального, аортального клапана или гипертрофической кардиомиопатией. диффузными болезнями соединительной ткани, печеночной, почечной недостаточностью, гилеркалиемией (сывороточный уровень калия > 5,5 мэхв/л), лейкопенией (число лейкоцитов < 2,5 тысяч в 1 мл крови), повышенной чувствительностью к ингибиторам АПФ в анамнезе.

Из сопутствующей патологии у обследованных больных преобладало табакокурение (31%), избыточный вес (21%), остеохондроз позвоночника (20%) и ишемнческая болезнь сердца (11%). также встречались хронический бронхит (8%), ожирение (8%), неязвенная диспепсия желудка (3%). язвенная болезнь 12-перстлой кишки (3%), хронический холецистит (4%), хронический гепатит (1%). Хронические заболевания во время исследования не требовали медикаментозной коррекции.

Всем пациентам проводились СМАД. ЭХОКГ и исследование микроциркуляции методом ДЦФ в день мониторлровання.

СМАД проводилось с использованием портативных регистраторов АВРМ-04 («Meditech», Венгрия), осуществляющих регистрацию АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в фазу декомпрессии осциллометрическим методом. Программирование регистратора и расшифровка данных производились с помощью специализированной компьютерной программы AMBPbase (1998). Измерения АД и ЧСС начинали в 9-10 утра. Интервалы между

измерениями АД и ЧСС устанавливались 15 мин днем и 30 мин ночью. За ночной интарвал суток принималось время ночного сна, за дневной - период бодрствования по дневнику пациента. Для последующего анализа отбирались протоколы мониторнровання, содержащие не менее 56 успешных измерений за сутки. Анализировались почасовые, среднесуточные, дневные и ночные показатели САД, ДАД, среднего АД (СрАД), пульсового АД (ПАД). ЧСС, а также их вариабельность (стандартное отклонений средних величин). Нагрузка давлением оценивалась по индексу времени гипертонии (ИВГ) - проценту измерений АД, превышающих принятый за верхнюю границу нормы уровень АД в общем количестве регистраций. а также индекс площади гипертонии (ИПГ) в периоды бодрствования, сна и за сутки. Пороговым значением нормального АД в период бодрствования считался уровень 135/85 мм рт.ст.. в период сиз - 120/70 мм рт.ст. Пороговые значения для диагностики АГ -140/90 мм рт.ст. в период бодрствования, 125/75 мм рт.ст. в период сна и 135/85 мм рт.ст. за сутки в целом. Анализировался индекс времени гипотонии (ИВгипо)-процент измерений АД, которые находятся ниже определенной границы. Использовались нижние границы нормального АД в зависимости от возраста, пола пациентов и периода суток, согласно O'Brien Е.0991). Рассчитывались степень ночного снижения (СНС) отдельно для САД и ДАД. а также величина (ВУП) и скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД. Опенка антигипертензивной эффективности производилась по усредненным результатам СМАД (САД и ДАД) за различные периоды мсниторирования по следующим критериям: «хороший эффект» - нормализация АД; «удовлетворительный эффект» - снижение АД > чем на 10 мм рт.ст.. но не до нормального уровня; «отсутствие эффекта» - снижение АД < чем на 10 мм рт.ст. либо его повышение.

ЛДФ проводилась с использованием лазерного анализатора скорости поверхностного капиллярного кровотока ЛАКК-01 (производитель - НПП «J1A3MA», Россия). Данные регистрировались с тыльной поверхности левого предплечья по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей - точка, являющаяся зоной проекции сердца (зона Захарьина-Геда). Запись допплерограммы проводилась в покое, а также в ходе функциональных проб: с задержкой дыхания, постуральной и окклюзионной. Анализировались среднеарифметическое значение величины перфузии или показателя микроциркуляции (ПМ. перф.ед) и его среднеквадратическое отклонение (СКО. о), амплитуда медленных (Амедл) и пульсовых колебаний (Апульс), степень снижения ПМ при задержке дыхания (ДП, %), в постуральной пробе (ПП, %). уровень «биологического нуля» (nMmin. перф.ед.) и резерв капиллярного кровотока (РКК, %) по данным окклюзионной

пробы. По результатам ЛДФ все больные подразделялись на 5 типов микроциркуляции: норчоциркуляюрный, гиперемический, спастический, стазический и застойный. Кроме этого, выделяли смешанные типы. Результаты обрабатывались специализированной компьютерной программой

ЭХОКГ проводилась на аппарате ACUSON «Sequoia»(CIlIA) в М-режиме по стандартному протоколу. Рассчитывались фракция выброса (ФВ, %), ударный обьем (УО, мл), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин./с.см'5), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/'м"). За нормальные величины принимали ИММЛЖ, не превышающий ! 3! г/м3 у мужчин и И 0 г/и2 у женщин.

Из всей группы исследованных больных (100 человек) 33-м пациентам был назначен трандолапрнл (Гоптен, ICnoll, Германия) - группа А - 1 раз в сутки, утром между 8 и 10 часами в дозе от 1 до 2 мг (в среднем 1.89±0,33 мг). 28 пациентам был назначен пернндоприл (Престариум. Servier, Франция) - группа Б - по аналогичной схеме, в дозе 2-4 мг (в среднем 3.9±0.52 мг). Через неделю после начала лечения при неадекватном контроле АД (офисное измерение) проводилась коррекция доз препаратов. К завершению исследования средняя доза трандолаприла составила 2,0±0.73 мг, периндоприла 6.1±5,19 мг. Через 4 недели фармакотерапии вновь проводились СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ.

Пациентам, у которых по завершении исследования не было достигнуто оптимального АД. назначался дополнительный гипотензивный препарат. 5 пациентам группы трандолаприла был назначен верапамил пролонгированного действия 240 мг/ сутки, 4 - гидрохлортиазид 12,5-25 мг в сутки, 2 - индапамид 2,5 мг/ сутки, 2 - амлодипин 5 мг/ сутки. У лиц, принимавших пернндоприл, фармакокоррехция выглядела следующим образом: верапамил пролонгированного действия 240 мг/ сутки - 1 пациент, гидрохлортиазид 12,5-25 мг/ сутки -5 пациентов, индапамид 2,5 мг/ сутки - 2 пациента, амлодипин 5 мг/ сутки - 1, атенолол 50 мг/ сутки - 2.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с

использованием пакета прикладных программ Excel (7,0) и Biostat (4.03). Результаты

представлены в виде средней арифметической значения и ее средне-квадратичного

отклонения (М±о) или в виде % от анализируемой группы. Для оценки достоверности

различий между независимыми переменными использовался дисперсионный анализ, между

группами до и после лечения парный и непарный критерии Стьюдента, дисперсионный

анализ повторных измерений. В случаях ненормального распределения для оценки

достоверности различий между независимыми переменными использовался

непараметрический критерий Крускала-Уоллиса, между зависимыми (до и после лечения) -

8

критерий Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывался коэффициент корреляции (г). Различия считались достоверными при уровне значимости р<0.05; различия расценивались как «тенденция» при уровне значимости р<0,1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка антнгнпертензивного действия н безопасности ИАПФ с помощью суточного мопиторироваиня артериального давления.

Исходно (Табл. I) пациенты групп А и Б не различались по возрасту, длительности заболевания, индекс)' массы тела, а также по основным показателям СМАД (достоверные отличия выявлены лишь при сравнении пульсового АД, которое оказалось выше в группе трандолаприла за период бодрствования и за сутки в целом), что дало право рассматривать их в сравнении и сопоставлении.

Табл. 1. Основные характеристика пациентов перед началом лечения.

Показатели Группа А Группа Б

Число больных 33 28

Возраст, лет 51.0±9.46 50,1±9,49

Мужчины, число. (% от группы) 18(54,5) 14 (50)

Длительность гипертензии. лет 9.6±9,01 9,1±5,19

Отягощенная наследственность по АГ. число. (% от группы) 14(42,4) 10(35,7)

Курение, число. (%) 11 (33,3) 9(32,1)

Индекс массы тела, кг/м 26,5±2,46 25,7±2,47

САДдень. мм рт.ст. 152,6*14,83 148,7±11,46

САДночь. мм рт.ст. 133.3±21,24 130,8± 16,53

ДАДдень. мм рт.ст. 92.8±9,11 95,3±7,27

ДАДночь. мм рт.ст. 78.2±12.61 81,0±11,83

ЧССдень. уд./ мин. 74.7±10,85 80.5±12,6

ЧССночь. уд./в мин 61.4±10Л9 66,6±12,45

СНС САД. % !2.6±7,64 11.7±7,01

СНС ДАД. % 15.2±9,97 !4.6± 10,02

Антигипертеизивния эффективность и безопасность трандолаприла.

В результате 4-х недельной терапии трандолаприлом достоверно в течение дня, ночи и суток в целом снижалось САД, ДАД, СрАД, дневное и среднесуточное ПАД (Табл. 2). Положительная динамика АД сопровождалась достоверным снижением показателей нагрузки давлением (ИВГ и ИПГ). В группе А обращала на себя внимание большая положительная динамика снижения показателей преимущественно в дневные часы, чем ночные.

Табл.2. Показатели С МЛ Д на фоне лечения трандолаприлом.

Параметры Средние показатели дельта, %

фон трандолаприл

САД, день 152.6±14.83 138,8±14.81*" -9.1

мм рт.ст. ночь 133.3+21.24 125.4±13.82" -5.9

сутки 144.9±16.99 133.8+13.79*** -7.7

ДАД. день 92.8±9.11 84.3±6.8*** -9.2

мм рт.ст. ночь 78.2±12.61 72.6±8.05** -7.1

сутки 87.5±9.72 80.1±6.76*" -8.5

ПАД, день 59.8±11.26 54.4±10.09*** -9

мм рт.ст. ночь 55.3+14.43 53.0±10.01 -4.2

сутки 57.8±12.33 53.8±9.59" -7

ЧСС, день 74.7±10.85 77.919.36 4.3

уд/мин ночь 61.4+10.19 60.8+11.2 -1

сутки 69.8±10.09 72.0t9.19 3.1

* - р<0,05, ** - р<0.01, *** - р<0.001 по сравнению с исходными данными.

Наблюдаются достоверные изменения вариабельности САД за все время мониторирования, а также дневного ПАД и среднесуточного ПАД, среднесуточного СрАД. По всей группе больных отмечено статистически значимое уменьшение СНС САД, ДАД и СрАД. Следует отметить, что колебания данного показателя не выходили за пределы -варианта «dipper» циркадианного ритма.

Достоверных изменений ЧСС и ее вариабельности выявлено не было.

Исходно 8 пациентов (24.2% от всей группы) имели гипотонические реакции, число которых не превышало 5% от всех измерений. В результате проведенного лечения 5%-ая гипотоническая нагрузка по одному из параметров наблюдалась у 11 человек (33,3%). причем возраст этих больных колебался от 50 до 64 лет.

Достоверной динамики СУП САД и ДАД не выявлено. ВУГ1 САД уменьшилась на 21.1% (р<0.001). ВУП ДАД - на 7.28% (нд). Отмечено смешение времени ночного минимума на

более ранние сроки (с 4.3±1,95 до 3,76±1,92 часов, р=0.1), а времени утреннего максимума на более поздние (с 8.4±0,84 до 8,8±0,82 часов, р=0,1).

Исходно 27 (81.8%) пациентов предъявляли различные жалобы: 18 (54,6%) - на головную боль. 6 (18.2%) - на головокружение, 7 (21,2%) - на сердцебиение, 6 (18.2%) - на боли в левой половине грудной клетки, 6 (18,2%) - на одышку, 2 (6,1%) - на снижение работоспособности. 3 (9,1 %) - на нарушения зрения. После проведенного лечения отсутствие жалоб наблюдалось у 14 (42,4%) пациентов, произошла регрессия болей в левой половине грудной клетки, улучшилось зрение. Головная боль сохранялась у 4-х пациентов (12,1%), головокружение - у 5 (15.2%), сердцебиение - у 3 (9,1%), одышка - у 4 (12,1%), утомляемость - у 1 пациента (3,0%).

Антигипертензивная эффективность и безопасность периндоприла.

4-х недельная терапия периндоприлом приводила к достоверному снижению САД, ДАД, СрАД за период бодрствования, сна и за сутки в целом, дневного и среднесуточного ПАД, ночное ПАД снижалось недостоверно (табл.3).

Табл.3. Параметры СМАД на фоне лечения периндоприлом у больных ГБ.

Параметры Средние показатели дельта, %

фон периндоприл

САД, день 148.7±11.46 138.0±11.06*** -7.2

мм рт.ст. ночь 130.8±16.53 117.6±12.75*** -10.1

сутки 142.1*12.5 131.3±10.47*** -7.7

ДАД, день 95.3±7.27 87.3±6.45*** -8.4

мм рт.ст. ночь 81.0+11.83 69.9±8.17*** -13.7

сутки 90.1±8.03 81.5±5.86*** -9.6

ПАД, день 53.3±6.7 50.6±6.07* -5

мм рт.ст. ночь 49.8±9.18 47,9±6.94 -4

сутки 52.0±7.28 49.8±5.97* -4.4

ЧСС, день 80.5112.6 81.8±8.63 1.6

уд/мин ночь 66.6±12.45 66.1±7.52 -0.8

сутки 75.3±12.17 76.4+7.89 1.2

* - р<0,05, ** - р<0.01. *** - р<0.001по сравнениго с «сходными данными.

Выявлено статистически значимое уменьшение дневной вариабельности САД, ДАД, СрАД, вариабельности ПАД за все периоды мониторирования.

Лечение периндоприлом привело к увеличению СНС САД на 21.6% (р=0,1). СНС ДАД - на 31,2% (р<0.05). СНС СрАД - на 27,4% (р=0,08). что отражает преимущественное влияние периндоприла на ночное АД. Отмечено достоверное снижение гипертонической нагрузки

САД, ДАД и СрАД за все периоды СМАД, причем ночные показатели снижались в большей степени, чем дневные.

Аналогичная динамики наблюдалась и по индексу площади гипертонии САД, ДАД и СрАД. Статистически значимых изменений ЧСС и ее вариабельности не было выявлено. Отмечено увеличение гипотонической нагрузки (индекса времени гипотонии) на фоне лечения периндоприлом по всем периодам мониторирования, однако степень статистической значимости при динамике ИВгипоДАДсутки с 0.8±2,99 до 2,3±4,43% и при ИВгило СрАДдень с 0.2±3.59 до 1.3±3.84%, не превышала «тенденцию» (р<0,1), прочие показатели менялись не достоверно. Число лиц с гипотоническими реакциями возрастало с б (21.4%) до 11 (33.3%). После лечения количество пациентов с ИВгипо>5% по одному из показателей составило 9 (32.1%). Возраст в этой группе пациентов был в пределах от 43 до 63 лет. Следует отметить, что после терапии уменьшились ВУП САД и ДАД и СУП САД и ДАД (на 6,3, 7,8. 16.3 и 18.4%. соответственно), время ночного минимума отодвинулось на 13,5% на более ранние часы, время утреннего максимума - на 4.3% на более поздние (изменения недостоверны).

После терапии периндоприлом динамика жалоб выглядела следующим образом: количество пациентов с отсутствием жалоб увеличилось с 5(17,9%) до 16 (57,1%), головная боль, беспокоившая исходно 16 человек (57,1%), сохранялась лишь у 3-х (10,7%), число больных с головокружением уменьшилось с 6 (24,1%) до 4-х (14,3%), с сердцебиениями с 3 (10.7%) до 1-го (3,6%). с болями в левой половине грудной клетки с 10 (35,7%) до 2 (7,1%), с одышкой с 6 (24,1%) до 3-х (10,7%), с нарушениями зрения с 2 (7.1%) до 1 (3,6%), снижение работоспособности и быстрая утомляемость сохранялись у 4 (14,3%) против 5 (17,9%). При сопоставлении результатов лечения групп А и Б выявлено преобладающее действиие трандолаприла на дневное АД, периндоприла - на ночное, что объясняется особенностями фармакокинетики сравниваемых препаратов.

Влияние ИАПФ на показатели СМАД у больных ГБ с различными вариантами шцжздизнного ритма.

Влияние трандолаприяа иа показатели СМАД у пациентов с различными вариантами циркадиаиного рипша.

Все пациенты группы А были разделены в зависимости от СНС САД на «дипперов» (п=13. средний возраст 48.2±!0.4 лет, 6 женщин), «нонднпперов» (п=13, средний возраст 53.ii7.S5 лет. 7 женщин) и «овердипперов»(п=7. средний возраст 52,7±10,16 лет, 2 женщины). При

распределении пациентов в зависимости от суточного ритма «найтликеров» классифицировали в группу «нондипперов». Различия по возрасту, длительности АГ, ИМТ, времени ночного сна были статистически не значимы.

Степень изменения дневного САД и ДАД на терапии трандолаприлом была достоверной и схожей у «дипперов». «нондипперов» и «овердипперов» (9,9/ 11.5%, 11,6/ 8,1% и 11,3/ 13%, соответственно).

Динамика ночного давления были различной. У «овердипперов» не наблюдалось дальнейшего снижения ночного САД и ДАД (% от исходного +1,7 и 1,5, соответственно, нд). У «нондипперов» на фоне лечения ночное АД снизилось в той же степени, что и в дневное время (на 10.1 и 10,8%, соответственно САД и ДАД, р<0,01). Ночное САД и ДАД у «дипперов» также достоверно уменьшилось, хотя и в меньшей степени (на 4,5 и 5,5%). Благодаря дифференцированному влиянию трандолаприла на уровни АД в зависимости от суточного ритма отмечена достоверная нормализация СНС САД и ДАД в подгруппе «овердипперов», СНС ДАД у «нондипперов»(СНС САД„0„Л1,ппср так же увеличилась, но не до «диппер»-уровня. нд). СНС САД и ДАД уменьшилась в подгруппе «дипперов», но не превысила границы нормального (р<0,05) (рис.).

Влияние пертнктри'ш на показатели СМАД у пациентов с различными вариантами циркайиттого ритма.

В нашей работе пациенты группы Б также были разделены в зависимости от СНС САД на «дипперов» (п=12. средний.возраст 48.3±8,31 лет, 5 женщин), «нондипперов» (п=12, средний возраст 50.0±11.19 лет, 7 женщин) и «овердипперов»(п=4, средний возраст 56,0±6,16 лет, 2 женщины). Пациенты этих групп не различались между собой по возрасту, длительности повышения АД. ИМТ, времени ночного сна.

В ответ на лечение периндолрилом во всех 3 подгруппах дневное АД достоверно уменьшилось. Процент снижения САД и ДАД от исходного составил соответственно: 5,6 и 5,7% у «дипперов», 9,3 и 10.5% у «нондипперов», 8,7 и 10,6% у «овердипперов». После лечения между дневными САД и ДАД достоверных различий среди подгрупп не выявлено. Дифференцированный ответ терапия периндоприлом вызвала при снижении АД во время сна. Ночное САД и ДАД у «дипперов» достоверно уменьшилось практически в той же степени, что и дневное (6.0 и 7,7%). У «нондипперов» степень регрессии ночного АД была значительно выше дневного - 16.5 и 22,3%. Исходное ночное САД и ДАД (10б,6±7,34/

64.3±8.51 мм рт.ст.) у «овердипперов» не изменялось после лечения (107,5±10,34/ 62,9±7,95 мм рт.ст.). +0.8 и 2. Г/о

СНС САД и ДАД после терапии периндоприлом практически не изменилась у «дипперов». возросла у «нондипперов» и уменьшилась у «овердипперов» (рис.).

Ни в одной из 3-х подгрупп периндоприл не влиял на уровень и суточные колебания ЧСС на протяжении всего времени СМАД.

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная сильная положительная взаимосвязь степени снижения САД и ДАД у больных в группах А и Б за определенные периоды СМАД от исходных соответствующих величин дневного, ночного АД и индекса площади гипертонии (г от 0.511 до 0,615, р от <0.05 до <0.001), но не от СНС САД и ДАД отдельно в каждой подгруппе. Других статистически значимых корреляций не выявлено. Таким образом, терапия трандолаприлом и периндоприлом приводит к нормализации нарушенных циркадианных ритмов АД у больных ГБ, не изменяя исходных нормальных соотношений.

Оценка влияния ИАПФ на некоторые гемодинамические и морфофункциональные параметры сердца у больных ГБ с помощью ЭХОКГ.

Влияние препаратов на гемодинамические показатели сердца во многом определялось исходными данными. В целом у больных обеих групп лечения выявлено достоверное снижение ОПСС и СрАД. Изменение остальных показателей не было статистически значимым.

После разделения пациентов на подгруппы в зависимости от исходного уровня фракции выброса (с ФВ>67% и ФВ<67%) выявлялась отчетливая статистически значимая динамика у больных обеих групп медикаментозного лечения.

13.6*

□ ФИ>67% '

□ фи<67%~;

-25'

Рис. I. Влияние трапдолапрша па показатели центральной гемодинамики у больных ГБ (*-р<0.05по сравнению с исходными данными).

У пациентов группы А (рие.1) с ФВ больше 67% отмечено статистически значимое снижение ДЯ, ФВ. УО и в несколько меньшей степени - ОПСС. ЧСС практически не изменилась. У пациентов с ФВ меньше 67% доминирующим было снижение ОПСС (р<0.05). а ДЭ, ФВ, УО и ЧСС, напротив, повысились (р<0.05).

В группе Б (рис.2) отмечена аналогичная динамика гемодинамических показателей больных с ФВ>67% и ФВ<67%. Статистически значимой динамики ЧСС не выявлено. Достоверной динамики ИММЛЖ после 4-х недельной терапии ни в одной группе не отмечено.

16.2*

15.6*

¡□ФИ>67%! 1ИФИ<67%

-22.5*

Рис.2. Влияние периидопрта на показатели центральной гемодинамики у больных ГБ (*■ р<0.05 по сравнению с исходными данными].

Изменения микроинркуляции у больных ГБ по данным ЛДФ.

Рис.3. Распространение микрощркуляторных нарушений у больных ГБ до лечения.

96% обследуемых больных ГВ имели те или иные микроциркуляторные нарушения (рис.3). По частоте доминировали спастический, застойный и гиперемический гемодинамические

типы микроцнркуляшш. Около трети пациентов имели смешанные нарушения функционирования сосудов микроциркуляторного русла, среди которых преобладали застойно-спастические-15% (10%-спастико-стазический тип, 5%-гиперемнческий с явлениями спазма приносящих сосудов, 2%-застойко-стазический).

У больных ГБ имеются сложные нарушения функционирования системы микроциркуляции, включающие изменение тонуса артериол, застой крови в венулах, стаз крови, нарушение венуло-артернолярных реакций и другие. Возможность нх медикаментозной коррекции является важным аспектом эффективности гипотензивной терапии.

Оценка влияния ИАПФ на показатели мнкроциркуляшш у больных ЭАГ в целом и в зависимости от исходных показателей.

У пациентов, получавших трандолаприл, выявлено достоверное увеличение ПМ, Апульс, степени снижения ПМ в ДП и ПП. Несколько возрос РКК (нд). Амедл и уровень «биологического нуля» практически не изменились.

Табл.'/. Влияние трандолаприла на показатели микроциркуляции у больных ГБ.

Параметры Группа в целом п=33 Исходный показатель микроциркуляции

•=4.5 перф.ед. п=19 4.5-5герф.ед, п=10 >6 перф ед п=4

фон 4.4510.78 3.7±0.62 5.0210.28 7.611.1

ПМис*. перф ед. ИАПФ 5.0211.25* 4.510.95* 5.1510.46 4.810.9'

депьта, % 12.6 21.6 2.6 -36.8

фон 0.27Ю.09 0.2510.07 0.2210.42 0.410.13

ВарМисх, перф.ед ИАПФ 0.3110.12 0.25±0.09 0.2210.09 0.2810.W

дельта, % 14.8 - - -25

фон 0.64Ю.39 0.410.31 0.4710.12 0.510.19

Амедл, перф.ед. ИАПФ 0.64±0.34 0.57±0.32* 0.5610.48* 0.5210.3

дельта, % - 42.5 16.7 4

фон 0.1210.13 0.13±0.07 0.410.12 0.3Ю.1

Апульс, перф.ед. ИАПФ 0.1710.09* 0.17Ю.09* 0.610.18' 0.2910.05

дельта, % 41.7 30.8 50 -3.3

фон 20.05±7.71 18.9110.11 18.2±11.8 33.4115.6

ДП, % ИАПФ 24.87±13.49* _23.9±12.13* 22.416.91* 25.8116.9#

дельта, % 24 26.5 23.1 -22.8

фон 22.45113.53 20.9±12.41 22.5114.1 36.4121.15

ПП, % ИАПФ 24.07115.56* 28.419.14* 25.2112.3* 24.6118.11

дельта, % 7.2 35.9 12 -32.4

фон 3.09*0.55 2.510.44 2.910.8 3.210.52

ПМт1п, перф.ед. ИАПФ 3.110.91 2.8Ю.38# 3.010.71 3.2Ю.31

дельта, % 0.32 12 3 -

фон 210.93140.13 259.4148.4 203.6135.4 159.7115.76

РКК, % ИАПФ 212.33i25.92 221.7148.14* 215.7130.1# 265.4136.2*

дельта, % 0.6 -11 5.9 66.2

*-р<0.05, #-р<0.1 по сравнению с исходными данными.

Среди пациентов группы Б отмечена аналогичная динамика ПМ, Апульс, ДП, ПП и ПМтт, однако выявлено достоверное увеличение Амедл и РКК.

Пациенты каждой из групп медикаментозного лечения были разделены на 3 подгруппы в зависимости от исходного уровня ПМ (норма, менее 4.5 перф.ед. и более 6 перф.ед.). В группе А (табл.4) с нормальным исходным ПМ не отмечено достоверной динамики этого показателя и его вариабельности на фоне терапии. Выявлено достоверно увеличение Амедл и Апульс. а также степени снижения ПМ в ДП и ПП. ПМтт и РКК возросли недостоверно. При ПМ<4,5 перф.ед. отмечено статистически значимое увеличение ПМ, Амедл, Апульс, степени снижения ПМ в ДП и ПП. ПМтт и снижение РКК.

У пациентов с ПМ>бперф.ед. при лечении трандолаприлом уменьшились ПМ (р<0,05) и его вариабельность (р=0.1). показатели ДП(р=0.1) и ПП (нд); снижение Амедл и Апульс не достигло статистической значимости; ПМтт не изменился; РКК достоверно повысился.

Табл.5. Влияние периндоприла на показатели микроциркуляции у больных ГБ.

Параметры Группа в целом п=28 Исходный показатель микроциркуляции

<4.5 перф.ед. П=16 4.5-бперф ед. п=9 >6 перф.ед п=3

фон 4.611.4 3.6910.57 5.1510.3 7.5111.94

ПМисх, перф ед ИАПФ 5.2Ю.81* 4.45+0.91* 5.19+0.28 4.410.7*

дельта, % 13 20.6 0.8 -41.4

фон 0.2811.3 0.2710.09_ 0.2410.12 0.5110.11

ВарМисх, перф.ед. ИАПФ 0.25Ю.07 0.2710.06 0.2310.06 0.2710.13#

дельта, % -10.7 - -4.2 -47.1

фон 0.53±0.35 0.510.29 0.4810.43 0.910.24

Амедл, перф.ед. ИАПФ 0.5610.33 0.5710.29* 0.5610.42* 0.5310.4

дельта, % 5.7 14 16.7 -41.1

фон 0.11 ±0.07 0.1110.05 0.1210.11 0.1310.04

А пульс, перф.ед. ИАПФ 0.19±0.13* 0.1810.12* 0.2310,14* 0.07i0.01#

дельта, % 72.7 63.6 91.7 -46.2

фон 21.74110.6 19.6819.48 18.07112.5 32.53116.86

ДП. % ИАПФ 23.04110,35* 23.17111.15* 21.5617.73* 26.75115.61*

дельта, % 6 17.7 19.3 -17.8

фон 24.41i12.49 22.86l8.39 21.48113.57 37.66122.13

ПП, % ИАПФ 26.23±9.65* 27.6417.64* 24.57111.78* 23.78115.11

дельта. % 7.5 20.9 14.4 -36.9

фон 2.9810.68 2.6510.36 3.5810.79 2.9510.51

nMmin, перф ед. ИАПФ 3.0310.53 2.8710.41# 3.39±0.61# 2.9310.4

дельта, % 1.7 8.3 -5.3 -0.7

фон 219.1153.09 248.37157.3 207.54135.6 168.82113.88

РКК. % ИАПФ 242.54+43.32* 221.7148.148 214.27±30.94# 252.77l50.08*

дельта, % 10.7 -10.7 3.2 49.7

*-р<0.05. #-р<0.1 по сравнению с исходными данными.

У пациентов группы Б (табл.5) с исходно нормальным ПМ достоверно возросли Амедл и Анульс. степень снижения ПМ в ДП и ПП. Значимой динамики ПМ и его вариабельности не отмечено. Выявлена тенденция к уменьшению ПМтт и увеличению РКК (р=0,1). В подгруппе в низким ПМ на фоне лечения увеличились ПМ, Амедл, Апульс, динамика показателей ДП и ПП (р<0.05). а также ПМтш (р=0.09). Уменьшился лишь РКК (р=0,1). При исходном ПМ>6 перф.ед. на терапии периндоприлом снизились ПМ (р<0.05). его вариабельность (р=0.1), Амедл (ид), Апульс (р=0,1), степей^ снижения ПМ в ДП (р<0.05) и ПП(нд); не изменился ПМпнп. достоверно возрос РКК.

Таким образом, влияние ИАПФ (трандолаприла и периндоприла) на микроциркуляторной русло является разнонаправленным, модулирующим и определяется исходным состоянием системы микроциркуляции.

В ходе проведенной терапии ИАПФ оценивалось соотношение «ударный объем/ пульсовое давление (среднедневное) х 100%«. Данный показатель более полно отражает динамику состояния эластических свойств крупных артерий, чем только ПАД. В группе А данное соотношение уменьшилось на 4,8% (с 164,2±21,44 до 172,1±19,11%), в группе Б- на 12% (с 154,7±20.51 до 173.3±18,16%) (р<0,05). Различия в степени снижения данного показателя с одной стороны могут быть зависимы от исходно более высокого УО в группе А в сравнении с группой Б (р<0,05), однако нельзя полностью исключить, что периндоприл может оказывать большее влияние на эластические свойства крупных сосудов, чем трандолаприл.

Оценка эффективности лечения ГБ ИАПФ с помощью суточного мониторировання артериального давления.

Оценка аитигипертензивной эффективности препаратов проводилась по всем 3 периодам мониторировання (бодрствование, сон и сутки в целом) отдельно для САД и ДАД. При сравнении ночных и дневных результатов терапии выявлено, что эффективность периндоприла в ночное время выше, чем в дневное по САД и ДАД. В группе А наблюдаются обратные соотношения дневной и ночной эффективности САД и ДАД. Оценка динамики средних показателей ДАД и САД по данным СМАД дает наиболее полную информацию об антнгипертензивной эффективности в плане выявления ответивших и не ответивших на лечение пациентов, так как в отличие от традиционного измерения АД, позволяет оцепить действие препарата в ночные часы.

Ориентируясь на превалирующий за сутки ответ на лечение, пациенты были разделены на 2 подгруппы: ответившие и не ответившие на лечение, в спорных случаях выбирался худший вариант ответа на лечение, чтобы избежать завышения результатов.

После разделения в группе А образовалось 24 (72,7%) пациента с хорошим и удовлетворительным ответом на лечение («респондеры») и 9 (27,3%) пациентов, имеющих неудовлетворительный ответ («нон-респондеры»). В группе Б это соотношение выглядит следующим образом -21 (75%) и 7 (25%), соответственно.

Табл.б. Характеристика больных ГБ группы А с различным ответом на терапию.

Показатель «Респондеры» «Нон-респондеры»

Число больных 24 9

Возраст, годы 51,1 ± 10.64 50,8±5,67

Длительность заболевания,лет 12,4± 10.06 8.8±5,07*

Мужчины, число. (% от группы) 14(58.3) 4 (44,4)

Курение, число. (% от группы) 9(37.5) 2 (22,2)

Наследственность, число, (%) 10(41,7) 4 (44,4)

ИМТ. кг/м2 26,4±2,69 26,8±1.82

» - р<0.05 при сравнении подгрупп.

Особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у «респондеров» и «нон-респондеров».

Краткая характеристика пациентов с различным ответом на лечение трандолаприлом представлена в таблице 6. Выявлены достоверные различия между больными подгрупп по длительности заболевания, которая больше у «респондеров». Следует отметить также преобладание мужчин в этой подгруппе и лиц с отягощенной наследственностью по АГ. По группе Б выявленные характеристики аналогичны (табл.7). Также возраст обследованных больных в подгруппе «респондеров» превышал таковой в сравниваемой подгруппе, кроме того, отмечено большее число курильщиков среди лиц, ответивших на терапию периндоприлом.

Табл.7. Характеристика больных ГБ группы Б с различным ответом па терапию.

Показатель «Респондеры» «Нон-респондеры»

Число больных 21 7

Возраст, годы 51.5±9.24 4б,0±9,73*

Длительность заболевания, лет 20.0±6.8 3,9±3,58"

Мужчины, число. (% от группы) 10(53,4) 3 (42,9)

Курение, число. (% от группы) 7(33,3) 2(28.6)

Наследственность, число. (%) 9(42.9) 1 (14,3)

ИМТ. кг/м* 25.9±2.7 25.2±1,65

* - р<0,05 при сравнении подгрупп.

Таким образом, в хде проведенного анализа выявлено, что пациенты, ответившие на терапию ИАПФ, имели больший возраст, длительный анамнез АГ. Кроме того в данной подгруппе выявлен больший процент мужчин, лиц с отягощенной наследственностью по артериальной гипертензии (в группе Б) и курильщиков (в группе А).

Особенности СМАДу «респондеров» и «нон-респондеров».

Среди показателей СМАД статистически значимые различия между «респондерами» н «нон-респондерами» в группе А отмечены при сравнении СНС САД, ДАД. СрАД и ВИ САД и ДАДночь. Выявлено, что СНС САД «респондеров» в среднем соответствует статусу «нондиппер» (8.4±б.96%), тогда как у «нон-респондеров» - «диппер» (14.2±7,39%). р<0.05: СНС ДАД в этих подгруппах укладывается в диапазон 10-20%. однако у «респондеров» она достоверно меньше (10.2±10,33 против 17.1±9.37% у «нон-респондеров»), СНС СрАД у лиц. ответивших на лечение меньше, чем у не ответивших (9.4±8.67 и 15,8±7,99%. соответственно. р<0.05). ВИ САД и ДАД в период сна у «респондеров» был выше (75,2±30.82 и 65,6±28.51%, р=0,!, против 53,]±37,61 и 48,92±39,75%, р=0,08). В группе Б выявлены аналогичные достоверные различия по СНС САД, ДАД и СрАД между ответившими и не ответившими на лечение: 10,9±7,5% против 14.1 ±5,12% для САД. 13,6±!0.19% против ¡7,6*9,57% для ДАД и 12,4±8.61% против 1б.!±7,47% для СрАД. В группе Б по другим показателям СМАД «респондеры» достоверно исходно отличаются большим ИПГ САД и ДАД в ночной период: 285,4±317,5 и 238,7±222,41 мм рт.ст./ч против 180±139,43 и 160.2±143,93 ммрт.ст./ч.

Особенности ЭХОКГу «респондеров» и «нон-респондеров».

Среди усредненных по подгруппам некоторых гемодннамических и морфофункциональных показателей ни в одной группе лечения не выявлено статистически значимых различий.

ОсобенностиЛДФу «респондеров» и «нон-респондероа».

В подгруппе «нон-респондеров» был выше исходный ПМ. а также степень снижения ПМ в ДП: у «респондеров» величина Амедл превышала данный показатель больных «нон-респондеров» (табл.8).

При анализе типов микроциркуляции, преобладающих в рассматриваемых подгруппах, выявлено, что среди «нон-респондеров» чаще наблюдаются лица с гиперемическим типом

микроциркуляции [6 пациентов (66,7%) в группе трандолаприла и 5 (71,4%) в группе периндоприла).

Табл.8. Исходные показатели микроциркуляции е группах больных ГБ с различным ответом

па терапию ЦАПФ.

Показатель «Респондеры» «Нон-респондеры»

Группа А

ПМисх, перф.ед. 4,5±0,77 5,2±0,9l"

Амедл. перф.ед. О,4±0,37 0,4±0.15

Апульс. перф.ед. 0,1±0.13 0,1 ±0.11

ДП. % 20,5±10,88 26,6±9,23"

ПП, % 23,4±10.07 26,8±8,99

ПМтт. перф.ед. 3,0±0,57 3,0±0,46

РКК. % 224,б±38,34 216,2±59,02

Группа Б

ПМисх. перф.ед. 4,7±1.55 5,4±0.82'

Амедл, перф.ед. 0,6±0,38 0,4±0,15'

Апульс. перф.ед. 0,1±0.08 0.1 ±0.04

ДП. % 20,6± 10.79 25,3±9,9l'

ПП, % 23,7±13.58 26,7±9,01

nMtnin, перф.ед. 3,1 ±0.73 2,7±0.45

РКК. % 222,1±53.9 240,1 ±48,09

* - р<0.05 при сравнении подгрупп.

Особенности СМАД, ЭХОКГ к ЛДФ у больных ГБ, с гипотоническими реакциями при лечении НАПФ.

Исходно в группе А 24,2% пациентов имели гипотонические реакции, в группе Б - 21,4%. После 4-х недельной терапии трандолаприлом у 19(57,6%) пациентов зарегистрированы при СМАД гипотонические реакции, в группе Б - у 11 (33,3%). Различия между больными обеих групп медикаментозного лечения недостоверны.

Пациенты с гипотонические реакциями после лечения трандолаприлом и периндоприлом в дальнейшем нами рассматривались вместе, как единая подгруппа.

Средний возраст группы - 49,0±11,91 лет: 6 (3 мужчин) больных ГБ в возрасте до 50 лет, 24 (13 мужчин) - старше 50 лет. Длительность повышения АД - 7,5±5,78 лет против 4,9±4,47 лет у пациентов без гипотензивных реакций (р~0,07).

По результатам СМАД и ЭХОКГ не было выявлено исходных статистически значимых различий. Однако данные ЛДФ были неоднозначными (табл.9).

У пациентов с гипотоническими реакциями была ниже Амедл и Апульс, отмечалась сниженная реакция ПМ в Д и ПП, РЮС. Выявлялось достоверное (р<0,05) увеличение ПМтт, причем данный показатель превышал как уровень нормы, так и в сопоставляемой группе. Среди гемодинамических типов микроциркуляции у пациентов с гипотоническими реакциями преобладает застойный тип - 50%, также встречаются застойно-спастический -23,3%. спастический - 20%, реже спастико-стазический - 6,7% и гиперемический - 3.3%.

Табл. 9. Наивные показатели ЛДФ у больных ГБ с гипотоническим реакциями и без них (данные по псриибоприлу).

Показатель С гипогензней Без гипотензии

ПМисх. перф.ед. 4.59*1.16 4.61*1.61

аГ1М. перф.ед. 0,26*0.12 0.30*0.13

Амедл. перф.ед. 0.46*0.28 0.6*0.41

Апульс. перф.ед. 0.09±0.03 0.13*0.08*

ДП. % 16,43*6.29 26.34*11.57**

ПП. % 21.63iJ0.98 26.82ii3.57

ПМтт, перф.ед. 3.14*0.84 2.84*0,49*

РКК, % 202,79*53.89 233.24*49.84*

* - р<0.05. ** - р<0.01 при сравнении подгрупп.

ВЫВОДЫ

1. Терапия ннгибнторами АПФ, трандолапрнлом и периидоприлом, при однократном приеме позволяет контролировать АД в течение суток, причем, трандолаприл преимущественно влияет на дневную артериальную гипертензию, периндоприл - на повышенное ночное АД.

2. При лечении ингибиторами АПФ в режиме монотерапии хороший и удовлетворительный антигипертензивный эффекты при лечении тракдолаприлом достигнуты у 72,7% больных ГБ. при лечении периндоприлом - у 75%.

3. Показана безопасность применения ингибиторов АПФ, траядолаприла и периндоприла, у пациентов в различными вариантами суточного ритма АД: у «дипперов» и

. «нондипперов» трандолаприл и периндоприл снижает и дневное, и ночное АД; у «овердипперов» при нормализации дневного АД нежелательной гипотензии не происходит. Трандолаприл и периндоприл восстанавливают нарушенный циркадианный ритм, не влияя на исходно нормальные соотношения дневного и ночного АД.

4. По данным ЛДФ пациентов с ГБ выявлены гетерогенные нарушения микроциркуляции: спастический тип микроциркуляции - у 19% больных, стазический - у 12%, застойный -

у 17%. гпперемический - у 16%; застойно-спастические изменения параметров функционирования микрососудов встречались у 15% больных, гиперемические с явлениями спазма приносящих сосудов - у 5%, спастико-стазические - у 10%, застойко-стазические - 2%. Вне зависимости от исходного типа микрециркуляции трандолаприл и пернндоприл улучшают показатели периферического кровотока.

5. Группа «респондеров» (лиц, ответивших на лечение) характеризуется большей длительностью заболевания, недостаточным ночным снижением АД и/или ночной артериальной гипертензией и уменьшением показателя микроциркуляции. Для «нон-респондеров» характерен типеремический тип микроциркуляцни.

6. Для пациентов, имевших гипотензивные реакции на фоне лечение ингибиторами АПФ, тракдотаприлом и периндоприлом, характерен застойный тип микроциркуляции.

7. После лечения, трандолаприлом и периндоприлом, выявлено увеличение соотношения «ударный объем/ пульсовое артериальное давление», свидетельствующее об улучшении эластических свойств стенки крупных сосудов, что является отражением позитивного влияния ингибиторов АПФ на ремоделированные сосуды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая антнгипертензивная эффективность ингибиторов АПФ, трандолаприла и пеоиндоприла. позволяет назначать их в режиме монотерапии. С учетом особенностей их влияния на исходный ннркадианный ритм АД целесообразно назначать трандолаприл преимущественно больным ГБ с дневной артериальной гипертензией, периндоприл - с ночной.

2. Наиболее оптимально назначение трандолаприла и периндоприла пациентам с ГБ с большим (> 4-5 лет) «стажем артериальной гипертензии».

3. Исследование микроциркуляции методом ЛДФ имеет прогностическую ценность для оптимального назначения ингибиторов АПФ, так как у лиц с застойным типом микроциркуляцни возможно развитие гипотензивных реакций. В этой связи лечение трандолаприлом или периндоприлом следует проводить под контролем СМАД, начиная с более низких доз. Максимальный антигипергензивный эффект от приема ИАПФ достигается при спастическом типе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маколкин В. И.. Подзолков В. И- Ренскова Т. В. Гоптен в лечении больных артериальной гипертензией.// Тезисы VI Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» -М., 1999-с.) 98.

2. Ренскова Т. В. Трандолаприл в лечении больных артериальной гипертензией.// В с6.:«Анналы ФПНПК». Тезисы научных работ выпускников факультета подготовки научно-педагогических кадров, М., 1999, с. 87.

3. Ренскова Т. В.. Маколкин В. И., Подзолков В. И. Изменение показателей нагрузки давлением по влиянием терапии трандолаприлом.// Тезисы VII Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» - М., 2000 - с. 74.

4. Маколкин В. И.. Подзолков В. И., Ренскова Т. В.. Павлов В. И. Влияние трандолаприла на показатели микроциркуляции у больных гипертонической болезнью.// Тезисы VII Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» - М., 2000-е. 56.

5. Маколкин В. И., Подзолков В. И., Ренскова Т. В. Оценка антигипертензнвной эффективности периндоприла в условиях суточного мониторирования артериального давления.// Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» - М., 2000. с. 250.

6. Маколкин В. И.. Подзолков В. И., Ренскова Т. В. Клиническая эффективность трандолаприла у больных гипертонической болезнью.// Кардиология, том 40, 6. 2000. с. 51-54.

7. Маколкин В. И., Подзолков В. И.. Ренскова Т. В. Вазопротективный и гипотензивный эффекты периндоприла у больных гипертонической болезнью.// Тезисы VIII Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» - М., 2001 - с. 4.

8. Ренскова Т. В., Подзолков В. И. Влияние периндоприла на эластические свойства сосудов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью.// Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы И Российской конференции молодых ученых с международным участием. М., 2001, с. 254.

9. Павлов В. И.. Ренскова Т. В.. Подзолков В. И. Напряжение сдвига как маркер дисфункции эндотелия при гипертонической болезни и влияние на нее терапии ингибитором АПФ на микроциркуляторном уровне.// Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы II Российской конференции молодых ученых с международным участием, М„ 2001, с. 235-236.

10. Маколкин В. И., Подзолков В. И., Лавлов В. И., Ренскова Т. В. Влияние терапии ингибитором АПФ на состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью.// Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины. Материалы второй российской научно-практической конференции. Орел, 2001, с. 235-236.

11. Маколкин В. И.. Подзолков В. И., Ренскова Т. В. Оценка влияния периндоприла на величину АД. ремоделированне сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни.// Кардиология, том 41. 6, 2001, с. 13-17.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ" - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

Амедл - амплитуда медленных колебаний

Аяульс - амплитуда пульсовых колебаний

ВУП - величина утреннего подъема артериального давления

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - степени снижения ПМ в пробе с задержкой дыхания

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращагощего фермента

ИВГ -индекс временЬ гипертонии

ИВгйпо - индекс времени гипотонии

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИПГ - индекс плошади гипертонии

ЛДФ - лазерная допплеровская флоумегрия

ОПСС - обшее периферическое сопротивление сосудов

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПМ - показатель микроциркуляции

ПМтт - уровень «биологического нуля» (минимальный ПМ при окклюзии)

ПП - степени снижения ПМ в лостураяьной пробе

РКК - резерв капиллярного кровотока

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирования артериального давления

СНС - степень ночного снижение артериального давления

СрАД - среднее артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая система

СУП - скорость утреннего подъема артериального давления

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХОКГ - эхокардиография

В арсенале современного врача имеется большое количество гипотензивных препаратов. среди которых все шире применяются ингибиторы ангиотензинпревращакмцего фермента (ИАПФ), благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и протективным свойствам в отношении органов-мишеней [5, 45, 53}. На сегодняшний день уже создано 3 поколения ИАПФ, различающихся между собой по химическому строению, продолжительности действия, липофильности, путям элиминации и др. Появление новых препаратов требует изучения их влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС), в частности на параметры суточного монитерирования АД (СМАД), центральную гемодинамику, эластические свойства крупных сосудов, а также на мелкие звенья системы кровообращения, обладающие собственной системой регуляции, - микроциркуляцию, вызывающую все больший интерес у исследователей [19, 22, 23, 31, 36, 166, 173, 232]. Закономерно встает вопрос, являются ли значимыми различия между ИАПФ по степени и характеру влияния на патогенетические звенья АГ.

С внедрением новых технологий в медицинскую практику, усовершенствованием обследования больных с АГ появляются новые показания к назначению препаратов, выявляются особенности их воздействия на пациентов с АГ

СМАД и эхокардиография (ЭХОКГ) стали «золотым стандартом» обследования больных с повышенным АД [5, 45, 47, 118, 180]. Все большее значение приобретаем неинвазивный метод оценки изменений микрососудов - лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) [36,20, 24,56, 85,86, 166].

Несмотря на накопленный научный и практический опыт применения СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ в оценке влияния ИАПФ на параметры функционирования ССС, остаются нерешенные проблемы действия ИАПФ на показатели СМАД у пациентов с эссенциальной АГ (ЭАГ) - гипертонической болезнью (ГБ)- в зависимости от исходного циркадиаиного ритма; выявления эпизодов артериальной гнпотенэии у лиц с повышенным АД как до, так и после медикаментозной терапии, возможности раннего выявления и предупреждения данной ситуации, поиска возможных причин избыточного снижения АД и выявления особенностей СМ АД, ЭХОКГ и ЛДФ у этой категории больных ГБ. Необходимо дальнейшее изучение центральной и периферической гемодинамики у пациентов с повышенным АД с целью выявления предикторов эффективности ИАПФ и оптимизации лечения этими препаратами.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение особенностей циркадианных ритмов АД гемодинамических, морфофункциональных параметров функционирования сердечнососудистой системы и фармакодинамических различий во влиянии на них антигипертензивных препаратов для оптимизации лечения больных ГБ на примере двух препаратов из группы ИАПФ - трандолаприла и периндоприла.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать антигипертеизивное действие трандолаприла и периндоприла у больных ГБ. в том числе в зависимости от исходного варианта суточного ритма АД.

2. Оценить влияние трандолаприла и периндоприла на некоторые гемодинамические и морфофункциональные параметры сердца у больных ГБ.

3. Изучить состояние микроциркуляции у больных ГБ.

4. Оценить влияние трандолаприла и периндоприла на показатели микроциркуляции у больных ГБ, в том числе в зависимости от исходных показателей.

5. С использованием СМ АД оценить антигипертензивную эффективность трандолаприла и периндоприла и проанализировать особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ. ответивших и не ответивших на лечение трандолаприлом и периндоприлом.

6. Изучить особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ с гипотоническими реакциями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведено комплексное изучение препаратов группы ИАПФ - трандолаприла и периндоприла в сравнительном аспекте у больных ГБ (изучено их влияние на параметры СМАД, гемодинамические эффекты, состояние микроциркуляторного звена сердечно-сос у адстой системы).

Впервые изучено антигипертензивное влияние трандолаприла и периндоприла у больных ГБ в зависимости от циркадианного ритма АД.

Впервые проведена оценка действия трандолаприла и периндоприла у больных ГБ на показатели функционирования микрососудов в том числе, в зависимости от их исходного состояния.

Впервые с помощью современных методов обследования больных с повышенным АД (СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ) были определены предикторы эффективности ИАПФ у пациентов с ГБ.

Доказаны преимущества СМАД в выявлении эпизодов гипотонии у больных ГБ и впервые определены группы риска появления гипотонических реакций на фоне терапии

ИАПФ.

Подтверждена высокая антигипертензивная эффективность трандолаприла и периндоприла у больных ГБ, а также улучшение микроциркуляции у этих пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Подтверждено, что однократный примем трандолаприла и периндоприла у больных ГБ приводит к эффективному снижению АД на протяжении суток, причем трандолаприл оказывает большее воздействие на дневное АД, а периндоприл - на ночное. Доказана безопасность применения трандолаприла и периндоприла у больных ГБ с различным суточным ритмом АД, в том числе и с чрезмерным ночным снижение АД. Определены параметры функционирования сердечно-сосудистой системы, указывающие на возможность возникновения гипотонических реакций на фоне терапии ИАПФ у пациентов с ГБ.

Выявлены анамнестические особенности, а также параметры функционирования сердечно-сосудистой системы по данным С'МАД, ЭХОКГ и ЛДФ, определяющие оптимальное применение трандолаприла и периндоприла у больных ГБ.

ГлшЛ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гипертоническая болезнь (ГБ), на долю кото|Юй приходится 90-95% всех случаев АГ, самая распространенная сердечно-сосудистая патология во многих странах мира [46,

53].

Повышение АД само по себе не представляет серьезной угрозы для жизни и здоровья, но между риском сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, внезапная смерть, инфаркт миокарда, хроническая почечная и сердечная недостаточность и наличием АГ существует непрерывная, независимая и этиологически значимая связь [46,118, 134, 135,]. Ожидаемая продолжительность жизни нелеченных больных с АГ на 4-16 лет меньше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) [53]. Поэтому проблема выявления повышенного АД и его адекватного контроля остается важнейшей задачей кардиологии.

В многочисленных рандомизированных исследованиях доказан благоприятный эффект длительной медикаментозной терапии на сердечно-сосудистые осложнения у больных с ГБ [53]. Тем не менее рнск развития ССО даже у пациентов, получающих антигипертензивное лечение, выше, чем у людей в нормальным давлением [1,46,151]. Современный уровень знания определяет необходимость осуществления риск-стратегии, то есть выбора максимально индивидуализированного в зависимости от набора факторов риска, особенностей клинической картины и других факторов лечебного режима для пациентов в ГБ. При данном подходе принимается во внимание пол, возраст, раса, а также определение исходного состояния и контроль в процессе лечения структурных и функциональных изменений органов-мишеней, гемодикамического профиля, сопутствующих заболеваний и состояний, качество жизни и нежелательные эффекты препаратов [(5].

Расширение спектра антигипертензивных средств позволяет некоторым авторам выдвинуть концепцию индивидуализированного выбора средств первого ряда в лечении АГ [15,16,12,138,146].

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности с начала 90-х годов в странах, добившихся значительных успехов в борьбе с АГ, определило приоритетность двух направлений в лечении этого состояния: акцент на нормализацию АД и применение средств, которые не только бы снижали АД, но и замедляли прогрессирование его осложнений [16]. К таким препаратам бесспорно относятся ИАПФ, которые прочно вошли в клиническую практику в последнее десятилетие [16, 53]. ИАПФ являются безопасными и эффективными средствами. Накапливается все больше данных об их дополнительных (помимо снижения АД) благоприятных эффектах на механизмы прогрессирования ССО (ABCD, UKPDS, НОРЕ). ИАПФ эффективно снижают смертность больных с недостаточностью кровообращения (НК) и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом, особенно при наличии протеинурии [124, 125,234,235,240,241].

Четко определены показания в назначении ИАПФ при наличии недостаточности кровообращения, дисфункции левого желудочка, диабетической нефропатии, после перенесенного инфаркта миокарда [88, 105, 112,237,238]. ИАПФ все увереннее входят в разряд препаратов первого ряда в лечении неосложненной АГ, несмотря на данные клинических исследований, свидетельствующих о неоспоримых преимуществах бета-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков [ДАГ-1, 94, 253]. Тем не менее, по мнению экспертов ДАГ, следование этой жесткой рекомендации относительно БАБ и диуретиков является необоснованным. Необходимо искать предикторы эффективности препаратов в каждом конкретном случае АГ.

I. 1. Показания, возможности и преимущества СМАД у больных ЭАГ н его роль в оптимизации фармакотерапии артериальной гнпертензнн.

Точность диагностики, адекватность и безопасность медикаментозной терапии многих заболеваний ССС, в первую очередь АГ, во многом определяется объективностью измерения уровней АД [47, 157].

Главными недостатками традиционного метода измерения АД по тонам Короткова являются сложность измерений АД во время сна, субъективность и большой разброс показателей, связанный с суточными колебаниями АД и гипертензивной реакцией пациента на процедуру измерения АД медицинским работником, которая носит название реакции «белого халата» [72, 158, 159]. Это затрудняет установление и сравнение истинных уровней АД, что можег приводить к ошибкам при постановке диагноза АГ и оценке эффективности проводимой терапии [50, 51, 159]. Более широкие перспективы открылись с внедрением в клиническую практику методов автоматического мониторирования АД - инвазивного (прямого) и неинвазивного. Инвазивный метод мониторирования АД. несмотря на высокую точность и непрерывность регистрации, имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое применение* риск развития осложнений (парез срединного нерва, гематома, инфицирование), фактор стресса с прессорным компонентом, технические сложности и невозможность частого проведения [50, 117, 165].

Аппараты для неинвазивного измерения АД производят регистрацию АД и ЧСС либо путем выявления тонов Короткова. либо осциллометрическим методом, когда оцениваются изменения давления воздуха в манжете в фазу декомпрессии. В литерагуре данный метод получил название суточного, или амбулаторного, мониторирования АД [50,72,158, 159,185, 196].

Метод СМАД в сравнении в традиционным способом измерения АД и прямым инвазивным мониторированием АД обладает рядом преимуществ. В первую очередь, следует отметить безопасность, относительную простоту и высокую воспроизводимость метода, возможность многократного повторения, в том числе вне стен медицинского учреждения, в обычных для больного условиях работы и домашней обстановки [50, 72,159, 160]. Измерение АД осуществляется в течение суток, не только в период бодрствования, но и ночью во время сна, что позволяет определить с достаточной степенью воспроизводимости вариант циркадианного ритма АД. СМАД представляет стандартизированную методику, что важно для проведения исследований, ставящих целью выяснение прогностического значения его показателей Ритмологические и количественные параметры СМАД высоко воспроизводимы у здоровых лиц и у больных с АГ, достаточно точно отражают реальные уровни АД, поэтому метод вполне является приемлемым для изучения суточных профилей АД [25, 117,203.249. 254].

Кроме того. СМАД предоставляет возможность изучать факторы, влияющие на циркадианный ритм АД, и рассматривающиеся как потенциально способные отягощать состояние больного Целью таких исследований является получение доказательств относительно того, ускоряется ли прогрессирование повреждения органов-мишеней и увеличивается ли риск ССО у больных ЭА1 с нарушенным суточным ритмом АД, высокой вариабельностью АД и измененными другими показателями СМАД [111, 161, 184. 244.245.246]

Установленная в ходе таких исследований связь между некоторыми параметрами СМАД. степенью поражения органов-мишеней и уровнем риска ССО [82, 111, 139, 143, 161, 17!. 220.244] повышает прогностическое значение метода

Кроме этого. СМАД позволяет изучать влияние антигипертензивных средств на нормальный и нарушенный циркадианный ритм АД и на вариабельность АД с целью выяснения возможностей и последствий фармакотерапевтического воздействия на предикторы повреждения органов-мишеней и повышенного риска ССО [51,50, 70, 104, 159, 160. 183. 185]

СМАД предоставляет возможность определить индивидуальные циркадианные ритмы АД и использовать эти данные для уточнения диагноза АГ, артериальной гипотонии, ортостатической гипотонии, выявления реакции «белого халата», дополнительной диагностики симптоматических АГ [6,47,50, 52, 157-160]

На основе данных СМАД можно оценить необходимость медикаментозного лечения, осуществить подбор антигипертензивных средств и режимов их назначения, а также объективно оценить эффективность и безопасность антигипертензивной терапии [3, 11, 30, 70, 72, 159]. Данные СМАД позволяют обоснованно применить принцип хронотерапии для дифференцированного выбора ипотензивного средства, кратности и времени его приема, распределения доз лекарств [51,69,77,91, 185,222,252]. Широкое использование СМАД ограничивалось отсутствием общепринятых стандартных показателей нормы для ряда его параметров и относительно высокой стоимости метода, но в последние годы в этом достигнут существенный прогресс. При тяжелой форме АГ СМАД показано для выявления нарушений циркадианного ритма АД, лекарственной резистентности и подбора эффективной терапии [47, 118, 135].

В последние годы достигнуты определенные успехи в медикаментозном лечении АГ: значительно пополнился арсенал лекарственных средств, изучены новые механизмы их благоприятного действия, уточнены показания и противопоказания для их применения у определенных категорий больных АГ в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска, наличия сопутствующих заболеваний и поражения органов-мишеней. Огромную помощь в выборе герапии АГ оказывает СМАД: оценка индивидуального суточного ритма АД. позволяет эффективнее использовать хронотерапеетический режим назначения лекарств с обоснованным выбором кратности и времени их приема [51, 69, 77,91. 185.221,252]

Не прекращаются работы по совершенствованию программ, связанных с разработкой алгоритмов выбора антигипертензивных препаратов, совершенствования режимов их применения для обеспечения адекватного и равномерного снижения АД на протяжении суток.

СМАД позволяет оценить уровни АД и ЧСС в течение суток, в том числе и в комплексе, например, в помощью показателя «двойного произведения». Метод позволяет не только раздельно оценить, но и сопоставить биологические ритмы ЧСС, САД и ДАД [71 ].

Несомненно, что результаты СМАД должны рассматриваться в сочетании в данными клинического обследования, других методов и диагностических проб. Так все чаще исследователи обращаются к комплексному анализу функционирования ССС, которые включает в сочетании с данными о нагруже повышенным АД в течение суток, циркадианным профиле АД, гемодинамические и морфофункциональные параметры сердца [45, 71,119] а также состояние сосудистого звена ССС в том числе и показатели работы ее мельчайших составляющих - микрососудов [5,14, 16,27, 56,78,205]. В большинстве исследований, изучающих эффективность медикаментозной терапии АГ, основное внимание уделяется антигипертенэивному действию лекарств, и в значительно меньшей степени - возможности чрезмерного снижения АД (гипотензивное действие), хотя с ним может быть связано появление многих побочных эффектов [52.70,99].

В последние годы констатируется то факт, что вопросам артериальной гипотонии, как первичной, так и у больных ГБ, уделяется недостаточное внимание [47, 70, 188, 207]. Отсутствует единая стратегия выявления, профилактики и коррекции гипотонии у больных ГБ. Несмотря на то, что пособия по СМАД [47, 50, 73] включают в список рекомендуемых для оценки параметров показатели гипотонической нагрузки и индекса площади гипотонии, работы по данной тематике встречаются редко [52,62,70, 188]. Обнаружить эпизоды артериальной гипотонии значительно труднее, чем подъемы АД, и зачастую это возможно только с помощью СМАД [71].

Исследователи неоднократно использовали СМАД для оценки влияния ИАПФ на параметры функционирования сердечно-сосудистой системы в течение суток [5,15,28,

75,71.142,148,190,222].

В ходе исследований было отмечено, что ИАПФ в средне-терапевтических дозах эффективно снижают АД в течение суток с преимущественным влиянием на ночное давление [5, 15. 28, 71], нормализуя нарушенный циркадианный ритм у лиц с недостаточным снижением АД или его повышением во время сна [15, 28, 142]. ИАПФ либо не влияли на вариабельность АД, либо уменьшали ее в период сна [15, 28]. В последнее время активно обсуждается время назначения ИАПФ. Ряд исследователей считает, что более значимое снижение 24-часового АД наблюдается при назначении их на ночь [75. 142, 148, 190, 222].

I. 2. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при АГ. Место микроциркуляториых нарушений, возможности их диагностики.

При АГ наблюдаются структурные (например, гипертрофия гладкой мускулатуры) и функциональные изменения в стенке сосудов (дисфункция эндотелия) и сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка, снижение фракции выброса). Такие изменения могут рассматриваться, с одной стороны, как адаптационные или компенсаторные процессы, которые позволяют предохранять органы от неблагоприятного влияния, оказываемого повышенным артериальным давлением. С другой стороны, - они представляют собой нежелательные реакции, которые могут приводить к поражению органов-мишеней и, в конечном итоге, к повышению заболеваемости и смертности [137].

К основным анатомическим участкам сердечно-сосудистой системы, в которых структурные изменения при АГ приводят к выраженным функциональным нарушениям, относят сердце, эластические и резистивные сосуды. При АГ сердце не только подвержено неблагоприятному воздействию высокого давления, но и вынуждено совершать дополнительную работу, необходимую для поддержания АД. Избыточное напряжение левого желудочка приводит к развитию структурных и функциональных расстройств, имеющих различные клинические проявления и отрицательно сказывающиеся на долгосрочном прогнозе больных с АГ. При АГ могут поражаться все структуры сердечной мышцы, включая коронарные артерии [5,16,45, 150].

Уже на раннем этапе, когда еще невозможно выявить структурные изменения в миокарде, ошечаются нарушения диастолической функции левого желудочка. Частота выявления этого патологического состояния при ЭАГ составляет 84% [56]. У больных с небольшим увеличением массы левого желудочка возрастает сила сокращений. Длительно существуя, АГ может приводить к гипертрофии миокарда левого желудочка с его структурной перестройкой [44, 56, 150]. Миокард состоит из большого числа клеток, причем все они могут играть определенную роль в процессе гипертрофии. Большинство исследователей изучали влияние АГ на миоциты как на основные клетки сократительной системы сердца (миоциты составляют треть от общего числа клеток сердца, но при этом занимают 75% его объема). В последнее время появились новые данные о взаимодействии различных компонентов миокарда, и внимание исследователей стали привлекать другие клетки (фибробласты, клетки сосудов и др.), вовлекающиеся в процесс гипертрофии. У пациентов с АГ увеличение массы левого желудочка в значительной степени обусловлено увеличением объема (до 25%) миоцитов, сочетающимся с эндомиокардиальным фиброзом с интерстициальным и периваскулярным отложением коллагена [ 150. 219].

На формирование гипертрофии миокарда и его ремоделирование при АГ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится ренин-ангиотензин-атьдостероновой системе (РААС), САС и минералокортикоидной функции коры надпочечников. AT-И оказывает прямое трофическое действие на миоциты, вызывая активацию проонкогенов миокардиальных клеток [8, 30, 44, 45, 53]. Гипертрофия и фиброз миокарда могут вызываться субпрессорными дозами катехоламинов. Последние наряду с эндотелином-1, AT-11, фактором роста фибробластов (FGF), трансформирующим фактором роста (TGF-bl) и др., приводят к увеличению уровня матричной и рибосомальной РНК и, соответственно, к повышению синтеза белка в клетках миокарда [56, 162]. Кроме того, механическое растяжение даже при отсутствии гуморальных факторов также способно вызывать определенную степень гипертрофии, давая основание предполагать, что внутриклеточные механизмы, по крайней мере, частично, вовлечены в процесс гипертрофии миокарда in vivo [217]

Гипертрофия миокарда в ответ на увеличение нагрузки является защитной реакцией лишь до определенной степени. На более поздних стадиях структурные изменения носят повреждающий характер, приводя к нарушению систолической и диастолической функций, ишемии миокарда [44, 150], boi почему большое внимание уделяется антигипертензивным препаратам, улучшающим структурно-функциональные параметры сердца. Наиболее патогенетически обоснованным является применения ИАПФ.

Сопротивление кровотоку, в основном, создают очень мелкие артерии и артериолы, названные . Folkow В. «резистнвными сосудами» [108], и относящиеся к системе микроциркуляции По мнению ряда авторов, венозный отдел мелких участков сосудистой системы (так называемый емкостной отдел) так же претерпевает структурные и функциональные изменения при АГ и играет важную роль в регуляции кровотока [7, 22, 66].

Общее сосудистое сопротивление определяется средним диаметром резистивных сосудов во всем организме. Так, прямое измерение давления в различных сегментах микроциркуляторного русла показало, что артериолы с внутренним диаметром 150цм и менее участвуют в формировании более чем 70% общего сопротивления [232]. Важность микроциркуляторной архитектоники в контроле сопротивления привела к сосредоточению большого количества исследований на роли микроциркуляции в сердечно-сосудистой патофизиологии.

Контроль сосудистого сопротивления в микроциркуляции - результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, архитектурными, эндотелий зависимыми и физическими факторами, влияющими на сосудистую стенку [232].

Из наиболее ранних исследований, выполненных еще в прошлом веке, было известно, что длительное повышение АД сопровождается структурными изменениями в стенках сосудов [131]. Эти изменения становятся заметны в проксимальных отделах артериального русла, средних артериолах, стенки которых утолщаются, а диаметр просвета сосуда уменьшается как в абсолютных значениях, так и по отношению к увеличенной толщине стенки сосуда [92].

При АГ может наблюдаться как увеличение величины (гипертрофия), так и увеличение количества (гиперплазия) гладкомышечных клеток [187]. Относительный вклад гиперплазии и гипертрофии клеток в увеличение мышечной массы стенки сосуда, вероятно, зависит от размера артерии и природы АГ. Вышеописанные изменения выявляются и в мелких артериях (100-500 мкм) [174].

В некоторых случаях изменение отношения толщины стенки сосуда к диаметру его просвета не сопровождается увеличением мышечной массы или количества гладкомышечных клеток. Этот процесс называется ремоделированием, и, согласно последним научным данным, именно такие изменения, наряду с гиперплазией гладкомышечных клеток, преимущественно происходят в резистивных сосудах у больных с АГ [81, 123]. Ремоделирование включает в себя структурную реорганизацию сосудистой стенки таким образом, что гладкомышечные клетки выстраиваются вокруг уменьшенного просвета сосуда. Механизм изменений, приводящих к такой перестройке, до конца не изучен. Несомненно, важную роль играет изменение межклеточных контактов, лизис и повторный синтез вещества межклеточного матрикса [16, 166]

Кроме того, в ряде случаев при увеличении числа гладкомышечных клеток возникает утолщение медиального слоя сосудистой стенки. Как следствие вышеописанных процессов ремоделирования и гиперплазии, происходит увеличение отношения толщины медиального слоя к диаметру просвета сосуда, что проводит к увеличению ОГ1СС При этом может меняться чувствительность гладких мышц к оксиду азота, обладающему сосудорасширяющим действием [166].

Функционально такие ранние структурные изменения выражаются в усилении способности сосуда к сокращению под воздействием вазопрессорных агентов и в уменьшении кровотока, что может рассматриваться как компенсаторная защитная реакция на повышение внутрисосудистого давления. Вместе с тем, уменьшение просвета сосуда (снижение кровотока) приводит к снижению кровоснабжения органов, что особенно выражено в условиях повышенных потребностей в кровоснабжении [176]. Гипертрофия медии в комбинации с повышенной вазоконстрикцией может служить потенциальным механизмом нарушения артериолярной резистентности и быть причиной повышенного артериального давления [108,174].

Однако гипертрофия не единственная форма реструктуризации при гипертензии. Топическая и геометрическая структура микроваскулярных сетей оказывает значимое влияние на их кровенаполнение и резистивные свойства. Резистивность (сопротивление) подобно ветвистой сети дерева может быть описана с применением закона Пуазейля (R=8hL/nr4), согласно которому длина и радиус (в 4-й степени) являются самыми важными геометрическими чертами, обуславливающими сосудистое сопротивление, однако кроме древообразного соединения существует аркадоподобная сеть, содержащая как последовательно, так и параллельно соединенные артериолярные ветви В такой сети в формировании сопротивления принимает участие длина, диаметр отдельных артерий, угол их ответвления, локализация и число всех ответвлений [147, 202] При повышении АД наблюдается рост специфической (аркадоподобной) сети [103,226].

С другой стороны, терминальные артериолы и капилляры подвергаются разрежению в результате недостаточного роста или атрофии их сосудов, тем самым, приводя к дальнейшему повышению ОПСС и способствуя сохранению АГ [60,116,127,147]. В результате прижизненной микроскопии были выделены две фазы разрежения (функциональная и анатомическая). Первая включает в себя снижение числа перфузируемых артериол без анатомических изменений. К механизмам, задействованным в этой фазе следует отнести симпатическую гиперактивацию и, несомненно, повышение активности артериолярного АПФ. РААС играет фундаментальную роль в полном закрытии артериол, инициируя их функциональное разрежение [248]. При прогрессированни АГ наблюдается редуцирование неперфузируемых артериол (фаза анатомического разрежения). Причины, приводящие к снижению микрососудистой плотности, остаются до конца не изучены и не понятны. Также следует определить границы обратимости происходящих при разрежении изменений.

При морфологическом изучении разрежения микроскопически была описана атрофия и дегенерация эндотелия и гладкомышечных клеток [232]. Недавно была показана роль апоптоза эндотелиальных клеток при вызванном АГ разрежении микрососудов. В качестве индуцирующих апоптоз факторов рядом авторов рассматриваются свободные радикалы, глюкокортнкоиды или их сочетание [113,250].

Gobe G. и соавторы предполагают, что разрежение может представлять собой адаптивный механизм, возникающий вследствие изменения давления перфузии (объема притока крови) в тканях [113].

Однако при первичной форме АГ (гипертонической болезни), экспериментальной и клинической, гипертонические нарушения микрососудистой плотности наблюдаются на очень ранних стадиях до появления любых значительных изменений центральной гемодинамики. Это позволило Le Noble F. А. С. и соавт. предположить, что микроваскулярное разрежение может быгь вызвано снижением ангиогенного потенциала у индивидуумов, склонных к развитию гипертензии [147]. Молекулярная причина раннего ненормального развития сосудов при АГ не установлена. Тем не менее последние данные позволяют предпола1ать важную роль РААС [232]. Результатом повышения плотности сосудистой стенки и гиперактивации вазоконстрикции на более поздних этапах АГ является артериолосклероз с дальнейшим снижением артериолярного диаметра и прогрессированием повышения ОПСС [211, 214.255]

Далее следует коротко остановиться на более "тонкой" микроваскулярной патологии при АГ. включающей в себя эндотелиальную дисфункцию [101,228,248]. Эндотелий - важный источник субстанций, влияющих на сосудистый тонус. Среди вазодилятирующих веществ самыми значимыми являются простациклин и оксид азота [232] Недостаток оксида азота - одна из причин повышения ОПСС при АГ. Ингибиторы синтетазы оксида азота приводят к сужению ряда микрососудов [89]. Дефицит N0 может быть вызван не только снижением его выработки, но также уменьшением его биодоступности для эндогелиальных клеток. Как рассматривалось ранее, при изменении сосудистой стенки, а именно увеличение соотношения толщины медии к диаметру просвета, также нарушается ее чувствительность к оксиду азота. Дисфункция эндотелия рассматривается как важная причина при таких заболеваниях как ИБС. сахарный диабет, синдром X и артериальной гипертензии [101]. При последней у ряда авторов вызывает сомнения гот факт, что эндотелнальная дисфункция возникает на поздних этапах развития, так как известно, что ранние стадии заболевания также характеризуются патологией эндотелиальных клеток [101,232].

Существует множество методов изучения состояние микроциркуляции. К их числу относятся ряд микроскопических методик (офтальмоскопия, микроскопия бульварной конъюнктивы, сосудов кожи, ногтевого ложа), в том числе с использованием компьютерной обработки данных. С их помощью можно охарактеризовать структуру и диаметр микрососудов, состояние их тонуса, выявить различные внутри - и внесосудистые изменения (замедление кровотока, сладж, стаз, геморрагии, липидные включения и т.д.) [35, 86]. Однако данные методы не позволяют оценить тканевой кровоток в целом, выявить особенности его регуляции. Кроме того, существуют различные методы оценки тканевого кровотока: окклюзионная плетизмография, вымывание радиоактивных изотопов, флюоресцентная микроангиографня, введение меченых микросфер и др. [35, 86]. Однако из-за сложности применения некоторые из этих методик используются в экспериментальной медицине, другие - дорогостоящие, вследствие чего их применение ограничено. Кроме того вышеописанные методы исследования позволяют лишь косвенно оценить особенности регуляции периферической гемодинамики. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является сравнительно новым методом исследования микроциркуляции, позволяющим не только оценить общий уровень периферической перфузии, но и выявить особенности состояния и регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, что особенно важно при дифференцированном подборе терапии [85].

Принцип ЛДФ заключается в изменении частоты световой волны гелий-неонового лазера малой мощности (2mW), отражающегося от движущихся эритроцитов и неподвижной кожи и обладающего проникающей способностью на глубину менее 1 мм. с радиусом измерения 1-1,5 мм, то есть в поле зрения попадают все составные части микроциркуляторного русла, включаю артериоло-венулярные анастомозы. ЛДФ основывается на регистрации частотной характеристики лазерного луча, отраженного от компонентов крови, в основном, эритроцитов, движущихся по его направлению, а также имеющие проекцию скорости движения на направление луча. Изменение частоты отраженного излучения (эффект Допплера) прямо пропорционально скорости движения клеток крови в измеряемом объеме ткани (1-1,5 мм3). Луч лазера проникает в кожу на глубину до 1,5 мм и дает информацию о кровотоке в поверхностных микрососудах. Величина показателя микроциркуляции (ПМ) измеряется в условных единицах и пропорциональна скорости движения эритроцитов (Уэ), величине гематокрита (Ht) в микрососудах и количеству функционирующих капилляров (Nk) в исследуемом участке кожи: (ПМ= Уэ х Ht х Nk) 19, 23. 35]. Величина ПМ претерпевает различные ритмические изменения. Допплерограмма представляет собой сложную кривую с многочисленными накладывающимися друг на друга ритмами колебаний кровотока, или флаксомоииями. Посредством амплитудно-частотного анализа колебаний кровотока допплерограмма раскладывается на гармонические составляющие с различными частотами и количественно оценивается вклад амплитуды каждой из составляющих в общий сигнал. В микроциркуляторном русле выделяют следующие типы колебательных процессов: Медленные (LF - low frequency) (вазомоторные) колебания представляют собой апериодический процесс с частотами 1-10 в минуту и связаны с ритмической активностью собственных компонентов микроциркуляторного русла. Выделяют поддиапазоны медленных колебаний: а («нутритивные»), наиболее медленные ритмы - 1-3 в минуту - возникают при ритмической активности эндотелия капилляров;

Р (вазомоции), собственные активные сокращения прекапиллярных сфинктеров, совершаются 4-8 раз в минуту; у («шунтирующие»), колебания, связанные в функционированием путей юкстакапиллярного (шунтирующего) кровотока, совершаются 9-12 в минуту. Быстрые колебания (HF - high frequency) совершаются с частотой 11-36 в минуту, могут совпадать по частоте с актом дыхания (в этом случае они называются дыхательными) или иметь другую частоту (парадыхательные).

Пульсовые колебания кровотока (CF - cardiodependet frequency) - это проведенные к микроциркуляторному руслу пульсовые волны, демпфированные системой резистивных сосудов, частота соответствует ЧСС [35, 19-21,40]. Многие авторы [35, 20, 55, 60] считают этот метод объективным и точным благодаря возможности длительной экспозиции, а также воспроизводимым и высокочувствительным по отношению к малейшим изменением кровотока. ЛДФ позволяет изучать влияние различных факторов, воздействующих на микроциркуляцию, с помощью различных тестов (локальная ишемия, охлаждение, медикаментозные пробы и др.).

1.3. Состояние ренин-ангнотензин-альдостероновой системы у больных ГБ. Место ИАПФ.

Хронический дисбаланс нейрогормональных систем, интенсивным изучением роли которых в патогенез заболеваний сердечно-сосудистой системы ознаменовалась последняя четверть XX века в кардиологии, является ключевым фактором развития и прогрессирования АГ, дисфункции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [38].

Регуляция кровообращения осуществляется за счет сложного взаимоотношения двух прессорных систем - симпатоадреналовой (САС) и РААС [8,37]. Гемодинамическая нагрузка, гипертрофия миокарда и дилятация левого желудочка, ремоделирование сердца, сосудов, изменение почечной гемодинамики, задержка жидкости, повышение пред- и постнагрузки и ряд других патологических процессов являются следствием дисбаланса, нарушения регуляции нейрогормональных систем r том числе и РААС. Гиперактивация последней отягощает течение и прогноз как АГ, так и дисфункции левого желудочка и ХСН. Поэтому практическим результатом фундаментальных исследований функционирования РААС за последние годы стала разработка препаратов, позволяющих моделировать работу РААС и существенно ослабить влияние ангиотензинового рычага. Блокада активности этой системы представляется ключом к успешному лечению больных с большинством сердечнососудистых заболеваний, в том числе и АГ [8.38].

Центральное звено РААС - ангиотензин-11 (АТ-11), преобразующийся из ангиотензиногена по действием последовательно дипептидилкарбокснпептидазы (ренина) и ангиотензинпревращающего фермента. В результате образуется сначала ангиотензин-1, а затем AT-И. АТ-П вызывает вазоконстрикцию, преимущественно артерий, повышая общее периферическое сопротивления сосудов (ОПСС), резко усиливает продукцию альдостерона, приводит к задержке жидкости и увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК). Но этим не ограничивается роль АТ-11 [8, 65]. АТ-11 стимулирует факторы роста и экспрессии генов, кодирующих гиперпродукцию матрикса. инициирует ремоделирование аргерий, пролиферацию клеток интимы и медии. тормозит процессы апоптоза, способствует трансформации гладкомышечных клеток в фибробласты, уменьшает отношение «диаметр просвета/толщина стенок сосуда» [8]. Кроме этого АТ-11 стимулирует выброс катехоламинов и других нейрогормонов.

Клеточные рецепторы АТ-11, запускающие ряд триггерных механизмов, негомогенны: рецепторы первого типа (АТ|) контролируют тонус сосудистой стенки, активируют тромбоцитариый и фибробластический факторы роста; рецепторы АТг, в основном, влияют на клеточную пролиферацию [8] и опосредуют потенциально выгодные органопротективные эффекты (возможно, антипролиферацию и блок ремоделирования). С нивелированием эффектов АТг ряд авторов связывает недостатки ИАПФ [38].

В настоящее время известно, что РААС функционирует во многих тканях (мозге, сердце, почках и др.), имеет универсальное распространение и служит важнейшим механизмом автономной регуляции сосудистого тонуса эндотелием. В последнем происходит весь каскад превращения ангиотензннов. Экспрессия генов АПФ оказалась максимальной в эндотелии мелких артерий и артериол, а минимальной - в клетках эндотелия вен большого диаметра. Уровень экспрессии коррелировал с числом гладкомышечных клеток в стенке сосудов [8, 95]. Ангиотензин, и превращающий его фермент поступают в эндотелиальные клетки из плазмы крови (эндокринный пул), а также синтезируются в самих клетках (паракринный, ауто - и интракринный пулы) [8]. Тканевые системы могут работать независимо от плазменной РААС, поэтому различают краткосрочные эффекты AT-U, обусловленные его свободноциркулирующей фракцией в кровотоке (стимуляция альдостерона, задержка натрия и жидкости, вазоконстрикция, аритмогенный эффект), и отсроченные эффекты, связанные с вовлечением тканевых РААС в структурно-адаптационные механизмы поражения органов-мишеней (интрагломерулярная гипертензия, артериолонефросклероз, гипертрофия сосудис гой стенки, гипертрофия миокарда и др.) [30,65]

АПФ не единственный фермент, под действием которого происходит образование АТ-11 из А1-). В ткани миокарда обнаружена кардиальная серинпротеаза, названная химаюй Ее содержание в миокарде желудочков вдвое выше, чем в миокарде предсердий, где преобладает АПФ. АТ-11 образуется из АТ-1 также под действием калликреина. трипсина, катепсина, тонина и других протеаз Считается, что альтернативные пути образования A1-II играют большую роль в местном тканевом ремоделировании [8, 38].

АПФ идентичен ферменту кининазе-11, участвующем в деградации кининов (в частност и брадикинина). Кинины - мощные вазодилятаторы, участвующие в регуляции АД, микроциркуляции и ионном транспорче. Они имеют очень короткий период полужизни и присутствуют в кровотоке в низких концентрациях, поэтому проявляют свои эффекты как местные гормоны (паракринно) [8, 30, 65]. Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са++, являющегося кофактором для NO-синтетазы. NO - эндотелий-релаксирующий фактор, стимулирующий ц-ГМФ, который блокирует сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, оксид азота является ингибитором митоза и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что обеспечивает антиатеросклеротическое действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов простагландина Ег и простагландина Ь (простациклина) -мощного вазодилятатора и тромбоцитарного антиагреганта [8, 65]. Таким образом, брадикинин посредством оксида азота может противостоять прессорному действию АТ-11. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатеросклеротический и антиагрегационный эффекты. Кинины, простагландины Ег и h способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости кл\бочковой фильтрации [57].

Блокирование АПФ ингибиторами АПФ сопровождается, с одной стороны, блокированием эффектов АТ-11. с другой, стимуляцией эффектов брадикинина. Классификация ИАПФ.

Единой общепринятой классификации ИАПФ не существует. Препараты этой группы различаются по химическому строению, фармакологической активности (лекарство или пролекарсгво), силе связывания с АПФ (продолжительность действия), влиянию на тканевые РААС.

Химическая классификация ИАПФ [53].

1. Препараты, содержащие сульгидрильную группу Каптоприл, метиоприл, зофеноприл, алацеприл.

2. Препараты, содержащие карбоксиалкильную группу

Беназеприл. делаприл,квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, спираприл. трандолаприл, цилазаприл, эналаприл. 3 Препараты, содержащие фосфинильную группу фозиноприл.церонаприл. 4. Препараты, содержащие гидроксиксамовую группу идраприл

Эта классификация не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активным центром АПФ.

Сидоренко Б. А, Преображенский Д. В. представили более полную классификацию с добавлением четвертого класса созданных в последнее время лекарственных препаратов, способных одновременно тормозить активность АПФ и нейтральной эндопептидаэы, которая, как и АПФ (или киназа-11), относится к классу металлопротеиназ, и участвует в инактивации предсердного и других натрийуретических пептидов, а также брадикинина, АТ-11 и нейрокина А [53]:

Класс I - липофильные лекарства каптоприл алацеприл фентиаприл

Класс 11 - липофильные пролекарства

Подкюсс ПА- препараты с преимущественной почечной элиминацией (более 60%) беназеприл квинаприл периндоприл цилазаприл эналаприл

Подкшсс ! IB - препараты с двумя основными путями элиминации моэксиприл рамиприл фозиноприл

Подкчасс / 1С - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%) спиралрил трандолаприл

Класс 111 - гидрофильные препараты лизиноприл либензаприл церонаприл

Класс IV - двойные ингибиторы металлопротеиназ алатриоприл миксаприл омапатрил (омапатрилат)

По продолжительности действия все ИАПФ можно подразделить на 3 группы. 1 - препараты короткого действия (каптоприл. метиоприл).

II - препараты со средней продолжительное! ью действия, кратность приема не менее 2-х раз в сутки (энапаприл, зофенаприл).

III - препараты длительного действия, обеспечивающие круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, пернндоприл, трандолаприл и др.).

ИАПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина-1 в активный вазоконстрикторный пептид - AT-11, проводят к уменьшению уровня АТ-11 в плазме [8, 53. 65] с уменьшением высвобождения норадреналина из пресннаптнческнх окончаний симпатических нервных волокон [201].

Блокада эффектов АТ-11 ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [168], что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [156].

При лечении ИАПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющий биологически активш>1х веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина [74]. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - оксида азота и вазодилатирующих простагландинов (простагландина Ег, простациклина) [53,65,242].

В механизме гипотензивного действия ИАПФ важное значение имеет уменьшения продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данные эффект ИАПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избьпочной вазоконстрикции [84].

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основчой точкой приложения ИАПФ [67, 166]. Лечение этими препаратами вызывает структурные изменения артериальной стенки. уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением избыточного коллагена, увеличение просвета периферических артерий [34], обратное разЕштие гипертрофии мышечной оболочки артерий и артериол [10, 53,166], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [132], со снижением образование в эндотелии сосудов эндотелина. оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [ 194].

ИАПФ способствуют уменьшению гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [10,53,74,201].

ИАПФ обладают разноплановым влияние на состояние различных органов и систем при артериальной гипертензии: кардио-, вазо-, ренопротективный эффекты, улучшение метаболизма глюкоза, антиатерогенное, противовоспалительное действие и др. [8, 10,

48, 53, 76].

Среди многообразия ИАПФ в последнее время большинство исследователей отдает предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения оптимального контроля за АД в течение суток, с максимальной блокадой РААС как плазменной, так и тканевой, с незначительными побочными эффектами. К таким лекарствам среди прочих относят трандолаприл и периндоприл, хорошо зарекомендовавшие себя в ходе ряда многоцентровых исследований (TRACE, PEACE, INVEST; EUROPA, PROGRESS, COMPLIOR и др.).

Доказана высокая антигипертензивная эффективность трандолаприла и периндоприла, как при офисном измерении АД [4], так и в условиях СМАД [5, 58, 62, 67, 87, 93, 114, 186. i 95]. сочетающаяся с улучшением состояние органов-мишеней у пациентов с ЭАГ. При длительном применении отмечен кардиопротективный эффект этих препаратов с улучшением диасголической функции левого желудочка и уменьшением его гипертрофии [93, 114, 195]. Трандолаприл и периндоприл независимо от своего гипотензивного действия, устраняют сосудистое ремоделирование [78, 93, 176, 195]. Кроме этого при применении трандолаприла у пациентов с избыточной массой тела, а также с нарушением толерантности к глюкозе, не выявлено негативных влияния на углеводный и липидный обмен [114].

1.4. Заключение.

Для того, чтобы уменьшить риск, обусловаенный повышенным АД, все большее внимание уделяется препаратам, которые не только нормализуют артериальное давление, но и препятствуют развитию структурных и функциональных изменений кровеносных сосудов и сердца. Исходя из накопленного за последнее десятилетие XX века опыта изучения ИАПФ при ГБ, применения СМАД для оптимизации гипотензивной терапии, исследований микроциркуляции, следует очертить круг задач, изучение которых может способствовать дальнейшему углублению знаний о патогенезе ГБ, улучшить диагностику, фармакотерапию и прогнозирование исходов этого широко распространенного заболевания. Основной из них, на наш взгляд, является проблема комплексного подхода к анализу данных СМАД, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца и микрососудов.

К важным аспектам СМАД можно отнести оценку гипотонии у больных ГБ и связи ее с побочными эффектами. Целесообразным представляется изучение особенностей микроциркуляции у больных ГБ с гипотоническими реакциями (или без них), а также у пациент ов с различным ответом на проводимое лечение.

Также перспективным представляется поиск предикторов эффективности препаратов группы ИАПФ как в условиях СМАД, так и в сочетании с исследованиями гемодинамики и микроциркуляции, поскольку имеющиеся в литературе данные неоднозначны. Не изучена также связь показателей МКЦ с особенностям циркадианной регуляции у больных ГБ.

ВЫВОДЫ t. Терапия ингибиторами АПФ, трандолаприлом и периндоприлом, при однократном приеме позволяет контролировать АД в течение суток, причем, трандолаприл преимущественно влияет на дневную артериальную гипертензию, периндоприл - на повышенное ночное АД.

2. При лечении ингибиторами АПФ в режиме монотерапии хороший и удовлетворительный антигипертензивный эффекты достигнуты у 72,7% больных ЭАГ при лечении трандолаприлом у 75% - при лечении периндоприлом.

3. Показана безопасность применения ингибиторов АПФ, трандолаприла и периндопрнла, у пациентов с различными вариантами суточного ритма АД: у «дипперов» и «нондипперов» трандолаприл и периндоприл снижает и дневное, и ночное АД; у «овердипперов» при нормализации дневного АД нежелательной гипотензии не происходит. Трандолаприл и периндоприл восстанавливают нарушенный циркадианный ритм, не влияя на исходно нормальные соотношения дневного и ночного АД

4. По данным ЛДФ у 96% пациентов с ГБ выявлены нарушения микроциркуляции: спастический тип микроциркуляции - у 19% больных, стазический - у 12%, застойный - у 17%. гиперемический - у 16%; застойно-спастические изменения параметров функционирования микрососудов встречались у 15% больных, гиперемические с явлениями спазма приносящих сосудов ~ у 5%, спастико-стазические - у 10%, засто й но-стаз и ческие - 2%. Вне зависимости от исходного типа микроциркуляции трандолаприл и периндоприл улучшают показатели периферического кровотока.

5. Группа «респондеров» (лиц, ответивших на лечение) характеризуется большей длительностью заболевания, недостаточным ночным снижением АД и/или ночной артериальной гипертензией и уменьшением показателя микроциркуляции. Для «нон-респондеров» характерен гиперемический тип микроциркуляции.

6. Для пациентов, имевших гипотензивные реакции на фоне лечение ингибиторами АПФ, трандолаприлом и периндоприлом, характерен застойный тип микроциркуляции.

7. После лечения, трандолаприлом и периндоприлом, выявлено увеличение соотношения «ударный объем/ пульсовое артериальное давление», свидетельствующее об улучшении эластических свойств стенки крупных сосудов, что является отражением позитивного влияние ингибиторов АПФ на ремоделированные сосуды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ, трандолаприла и периндоприла, позволяет назначать их в режиме монотерапии. С учетом особенностей их влияния на исходный циркадианный ритм АД целесообразно назначать трандолаприл преимущественно больным ГБ с дневной артериальной гипертензией, периндоприл - с ночной.

2. Наиболее оптимально назначение трандолаприла и периндоприла пациентам с ГБ с большим (более 4-5 лет) «стажем артериальной гипертензии».

3. Исследование микроциркуляции методом ЛДФ имеет прогностическую ценность для назначения ингибиторов АПФ, так как у лиц с застойным типом микроциркуляции возможно развитие гипотензивных реакций. В этой связи лечение трандолаприлом и периндоприлом следует проводить под контролем СМАД, начиная с более низких доз. Максимальный антигнпертензивный эффект от приема ИАПФ достигается при спастическом типе.