Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль структурно-функциональных и метаболических изменений в возникновении различных типов нарушений возбудимости миокарда при сахарном диабете

На правах рукописи

804608809

Сарапудьцев Алексей Петрович

РОЛЬ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ВОЗНИКНОВЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ НАРУШЕНИЙ ВОЗБУДИМОСТИ МИОКАРДА ПРИ САХАРНОМ

ДИАБЕТЕ

14.03.03 - Патологическая физиология 14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

26 А В Г 2010

Тюмень - 2010 год

004608809

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Наук Институте Иммунологии и Физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сторожок Сергей Анатольевич

ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Гришина Ирина Федоровна

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» _2010 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д-208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Юшков Борис Германович Праскурничий Евгений Аркадьевич

Автореферат разослан «_»_

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

2010 г.

О.И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

В последнее время отмечается рост числа эндокринных заболеваний, особенно сахарного диабета (СД), который считается болезнью века (Воз1анов О.Ф., 1996; Zimmet P.Z.,1997- или убрать, или дать более свежие источники).

По данным большинства авторов, у больных СД отмечается патология сердечно-сосудистой системы, встречающаяся более, чем в 50% случаев (Богачева И.А., 2006; Болатчиева Ф.Б., 2006; Воз1анов О.Ф., 1996), а по некоторым исследованиям достигающая 90—100% (Ефимов A.C., 1998). При этом поражение сердца при сахарном диабете проявляется независимо от наличия атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), и получило название диабетической кардиомиопатии.

В качестве основного ее патофизиологического механизма обычно рассматривается изменение мелких сосудов сердца (Александров A.A., 2003; Строгин Л.Г., 2004).

Однако до настоящего времени остается неизученной проблема, касающаяся особенностей взатимосвязей между метаболическими нарушениями, возникающими у больных сахарным диабнтом, и структурно-функциональными изменениями миокарда. Кроме того, особенности скоростных характеристик электрической активности сердца служат не только ранним и высокочувствительным маркером отклонений в функции миокарда, но и являются своеобразным триггером для дальнейших структурно-функциональных нарушений в нем, а процессы электрического ремоделирования миокарда во многом предшествуют структурной перестройке сердца, а в дальнейшем тесно коррелируют с ней (Иванов Г.Г., 2003).

Практически не изучены и факторы, определяющие развитие того или иного типа нарушений сердца.

з

\

В литературе нет данных о комплексном изучении возникновения нарушений ритма у больных сахарным диабетом, включающем оценку частоты и характера нарушений ритма, а также их взаимосвязь со структурно-функциональными изменениями сердца и с нарушениями метаболизма, характерными для прогрессирования сахарного диабета (Богачева И.А., 2006; Соколов Е.И., 2002).

Такие исследования позволили бы установить патофизиологические механизмы аритмий при СД, уточненить их значимости для прогноза заболевания и позволили бы корректировать терапевтические вмешательства на ранних этапах развития поражения сердца.

Цель исследования.

Определить закономерности морфологической перестройки миокарда на ранних этапах развития сахарного диабета в эксперименте и установить связь между структурно-функциональными изменениями сердца и метаболическими изменениями в организме с типами нарушений возбудимости.

Задачи исследования.

1. Определить частоту возникновения различных типов нарушений ритма у больных СД 2 типа.

2. Установить особенности морфологических изменений сердца на ранних этапах развития сахарного диабета в эксперименте.

3. Выявить взаимосвязь структурных изменений миокарда с возникновением различных типов нарушения возбудимости при сахарном диабете 2 типа.

4. Установить взаимосвязь функциональных изменений миокарда с возникновением различных типов нарушения возбудимости при сахарном диабете 2 типа.

5. Определить взаимосвязь метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа с возникновением различных типов нарушения возбудимости.

Научная новизна исследования

Впервые экспериментально установлены особенности морфологической перестройки сердца на ранних этапах развития сахарного диабета.

Впервые установлена роль влияния изменений структурно-функциональных показателей сердца на возникновение различных типов нарушения возбудимости у больных сахарным диабетом 2 типа.

Впервые установлено, какие типы нарушений возбудимости возникают под влиянием метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа.

Практическая значимость исследования и внедрение результатов в практику

Практическая ценность работы определяется установлением значимости раннего выявления различных типов нарушения ритма, свидетельствующих о характере изменений метаболических параметров и структурно-функциональных показателей сердца, что может позволить своевременно и адекватно модифицировать лечение больных а, следовательно, и снизить смертность данной категории больных.

Результаты исследования внедрены в практику городского эндокринологического центра г. Екатеринбурга и эндокринологических отделений ГКБ № 40 г. Екатеринбурга.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.На ранних этапах развития сахарного диабета происходит изменение, как микроциркуляторного русла, так и кардиомиоцитов всех отделов сердца, при этом перестройка миокарда направлена на адаптацию кардиомиоцитов к выполнению своей функции в условиях патологии.

2.Нарушения возбудимости являются обязательным признаком поражения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, причём суправентрикулярные нарушения ритма выявляются значительно чаще, чем вентрикулярные.

3. Особенности структурно-функциональных и метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа в значительной мере определяют характер нарушений возбудимости сердца.

Апробация работы

Основные положения работы представлены, доложены на 60-й межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург, 2005; VIII международного конгресса «Здоровье и образование—XXI век», Москва, 2007; V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008; I Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации», Вологоград, 2008; IV съезде физиологов Урала (с международным участием) Екатеринбург, 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 статей, в том числе 9 из них в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 125 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы (187 источников). Работа иллюстрирована 16 таблицами, 3 фотографиями и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментальные исследования. Исследования проводили на 30 беспородных крысах-самцах массой 180-240 г. Животные были разделены на две группы (по 10 крыс в каждой): контрольная и группа с моделью аллоксан-индуцированного сахарного диабета. Сахарный диабет моделировали однократным внутривенным введением аллоксана внутрибрюшинно в дозе 30 мг/100г животного. Через 1 месяц животных

б

выводили из эксперимента, предварительно наркотизировав введением этаминала-натрия в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно.

Все манипуляции проводились в соответствии с правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации (утверждены Минздравом РФ и введены в действие с 1 января 1999 г.), в которых предусмотрено проведение экспериментов на животных.

Для подтверждения диагноза сахарного диабета проводилось определение уровня инсулина, глюкозы крови и уровня гликированного гемоглобина.

Определение уровня глюкозы крови у экспериментальных животных осуществлялось глюкозооксидазным методом по стандартному набору реактивов Новоглюк-КМ фирмы «ВекторБест».

Определение уровня гликированного гемоглобина у экспериментальных животных осуществлялось методом аффинной хроматографии с помощью стандартной методики набором «Диабет-Тест» фирмы «Фосфосорб».

Морфологическому исследованию после фиксации подвергались ткани поджелудочной железы экспериментальных животных по отделам: кишечный, желудочный и селезеночный; мышечные ткани всех отделов сердца. Парафиновые блоки изготовлялись по общепринятой гистологической методике. Серийные срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по общепринятой гистологической методике.

Также проводилось морфометрическое исследование сердца с определением толщины стенок камер сердца и размеров кардиомиоцитов в контрольной и опытной группе.

Схема клинической части исследования. Обследовано 106 человек - 70 больных с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 35 до 55 лет (48,2±5,6 лет) с длительностью заболевания 6,2+6,4 лет и 36 практически здоровых лиц без артериальной гипертензии и отягощенной наследственности по сахарному

диабету в анамнезе. Средний возраст контрольной группы составил 46,2±3,4 лет.

Основная группа - больные сахарным диабетом 2 типа и контрольная были сопоставимы по возрасту, полу. Достоверные отличия между группами имелись по уровню среднего АД (АДср), состоянию углеводного и липидного обменов.

Критерии исключения из исследования: перенесенный инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, острые воспалительные заболевания; хроническая сердечная недостаточность IIB, III стадий или IV ФК (по классификации NYHA), артериальная гипертензия. Кроме того, из основной группы исключались лица с сахарным диабетом в стадии декомпенсации, которая определялась по уровню глюкозы крови натощак (более 10,0 ммоль/л) и уровню гликированного гемоглобина (более 10,1%).

В условиях эндокринологического стационара МУ ГКБ № 40 больным с сахарным диабетом 2 типа проводилось следующее обследование:

-ИМТ (кг/м2) был рассчитан после определения веса и роста как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м2);

-образцы крови, взятые утром натощак, использовали для определения общего анализа и биохимических показателей крови (с определением уровней ОХ, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина крови);

-уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определялся методом катионообменной хроматографии низкого давления (на автоматическом анализаторе " Glycomat DS5" фирмы "Drew");

-уровень С-пептида определялся иммуноферментным методом на диагностических системах фирмы "DSL" (США), учет результатов проводился на спектрофотометре "Multiscan" фирмы "Labsystems" (Финляндия);

-электрокардиография в 12 отведениях проводилась на аппарате «CARDIOVIT АТ-2» фирмы SHILLER с описанием результатов по стандартному протоколу, принятому в клинике, и кодированием ЭКГ по Миннесотскому коду,

-холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с помощью программного обеспечения фирмы «Кардиотехника», г. Санкт-Петербург по стандартной методике с определением степени ишемических изменений сегмента ST, частоты и характера нарушений ритма сердца;

-эхокардиографическое исследование проводилось в секторальном режиме по стандартной методике на аппаратах Aloka SSD 630 и Kontron Sigma 1АС в М-режиме импульсным датчиком 3,5 МГц в положении больного на левом боку.

Оценку диастолической функции ЛЖ проводили с помощью доплер-эхокардиографии из верхушечного доступа в 4-камерном сечении сердца. Статистическая обработка

Полученные в процессе исследования результаты были подвергнуты математической обработке с помощью пакета прикладных программ «Eviews» (версия 3.0). Использовались следующие методы статистического анализа: описательная статистика, непараметрическая статистика, коэффициент корреляции Пирсона, характеризующий степень взаимосвязи между выборками, метод множественной регрессии, F-тест, для проверки справедливости уравнения регрессии. Проверка нормальности распределения производилась с помощью проверки гипотезы. Уровень значимости различий был принят равным р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальное исследование камер сердца у крыс с экспериментальным сахарным диабетом.

При морфометрическом исследовании сердца у крыс с аллоксановым диабетом уже на ранних этапах развития патологии, выявляется выраженное

9

ремоделирование миокарда, которое проявляется в достоверном увеличении толщины миокарда правого предсердия и правого желудочка по сравнению с контрольной группой; в то время как миокард левого предсердия и левого желудочка достоверно уменьшается по сравнению с контрольной группой.

Наблюдаются нарушения со стороны микроциркуляторного русла сердечной мышцы - под эпикардом определяются расширенные сосудов венозного коллектора, в части сосудов обнаруживаются сладж-комплексы и деструкция эндотелиальных клеток. В перифокальных зонах определяются кардиомиоциты с признаками миомаляции в виде исчезновения исчерченности и очагового распада саркоплазмы. Обнаруживаются безъядерные кардиомиоциты. В проекции структурных нарушений микроциркуляции определяется деструкция клеток, мезотелия и эпикарда, что позволяет подтвердить наличие признаков поражения миокарда.

Средний диаметр кардиомиоцитов в правых предсердии и желудочке увеличивается, а в левых предсердии и желудочке уменьшается (таблица 1).

Таблица 1.

Размеры диаметра кардиомиоцитов разных отделов сердца в

группах животных с индуцированным диабетом и интактных животных

Группы животных предсердия желудочки

правое (цш) левое ((цп) правое (|1т) левое (цт)

интактные 10,258±0,27 13,631 ±0,72 12,590+0,24 13,356±0,37

диабет 12,983±0,35* 10,798±0,4* 14,539±0,25* 12,865±0,3*

Примечание: * - р < 0,05'— в сравнении с контрольной группой (I-тест для независимых групп)

Отмечаются изменения соотношения между кардиомиоцитами различного диаметра, проявляющиеся в уменьшении количества тонких (в результате гипертрофии) и крупных (в результате выявленного при

гистологических исследованиях их разрушения) клеток. В результате миокард становится более однородным по клеточному составу (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристики кардиомноцитов различных отделов сердца (цт)

Группы животных предсердия желудочки оба предсер дня оба желудочка сердце в целом

правое левое правый левый

пнтакт-ные 7,81± 0,54 13,18 ±1,22 7,84± 1,4 8,64± 1,69 9,16+ 1,39 8,25+ 0,95 8,51± 0,76

диабет 6,00± 1,06 5,74± 0,64 7,16+ 0,24 6,64± 0,61 5,91± 0,62 6,85+ 0,35 6,58± 0,33

Изменения размеров кардиомноцитов приводят к тому, что у животных опытной группы происходит достоверное уменьшение клеточности кардимиоцитов на единицу площади в левом желудочке и увеличение клеточности в предсердиях (таблица 3).

Таблица 3.

Максимальное количество кардиомноцитов на толщину стенки

Группы животных Правый желудочек Левый желудочек Правое предсердие Левое предсердие

интактные 110,11+4,40 391,32±44,76 43,40±5,37 80,85±16,17

диабет 83,49±12,00* 343,34±37,96 64,09±18,25 98,87±10,22

Примечание: * - р < 0,05 — в сравнении с контрольной группой (/тест для независимых групп)

Вероятно, клетки стремятся достигнуть оптимальных размеров для выполнения работы в условиях патологии - 12-15 мкм в диаметре. Эти клетки в интактном миокарде составляют 33%, а при диабете 45%.

п

Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют, что при сахарном диабете наблюдается существенная перестройка миокарда, направленная на адаптацию кардиомиоцитов к выполнению своей функции в условиях патологии, так как оптимизация размеров кардиомиоцитов приведёт к увеличению мышечной массы и возрастанию их суммарной сократительной деятельности.

Клинические исследования.

Характеристика нарушений ритма сердца по данным Холтеровского мониторирования у больных сахарным диабетом 2 типа

Анализ результатов Холтеровского мониторирования показал, что наиболее часто у больных СД 2 типа выявлялись следующие нарушения ритма сердца: эпизоды синусовой тахикардии, выявляемые у 100% исследуемых (и у 61,1 % лиц контрольной группы) и эпизоды синусовой брадикардии, выявляемые у 74,29 % исследуемых (41,67 % в контрольной группе). При этом, у 74,29 % больных наблюдалось чередование эпизодов тахикардии с эпизодами брадикардии (табл. 4).

Таблица 4.

Частота встречаемости нарушений ритма у больных СД 2 типа по данным Холтеровского мониторирования

Типы нарушений возбудимости Частота встречаем.в контр.группе М ± m Частота встречаем, в группе больных СД2тнпа (%) М±т Р

Одиночн.суправентр. 38,89 74,29 *0,04

экстрасист.

Спаренные суправентр. 19,44 30,0 *0,04

экстрасист.

Групповые суправентр. 8,33 12,85 >0,05

экстрасист.

Вставочные 5,55 12,85 >0,05

суправентрик.

экстрасист

Вептрик. экстраснст. 13,89 25,71 *0,04

Веитрик. тригем. 0 7,14 >0,05

Вептрик. бигемсния 0 7, 14 >0,05

Эпизоды тахик. 61,1 100,00 *0,02

Эпизоды браднк. 41,67 74,29 *0,02

Примечание: * - V < 0,05 — в сравнении с контрольной группой й-тест для независимых групп)

Таким образом, согласно результатам проведенного Холтеровского мониторирования, у больных СД преобладают суправентрикулярные нарушения ритма по типу экстрасистолии, на фоне синусового ритма с эпизодами синусовой тахикардии и брадикардии.

Корреляционный и регрессионный анализы частоты выявления различных типов нарушений возбудимости со структурными показателями сердца в группе больных сахарным диабетом 2 типа.

Для оценки возможной взаимосвязи структурных показателей сердца и типов нарушений возбудимости был проведен корреляционный анализ этих показателей у больных сахарным диабетом 2 типа. Согласно результатам проведенного анализа выявлялись как достоверные корреляционные связи, так и тенденции к линейной связи (0,30 < г <0,60) между частотой возникновения различных типов нарушений ритма и структурными показателями сердца:

При этом, в прямой зависимости находились:

-частота возникновения одиночных суправентрикулярных экстрасистол и размеры ЛП (г=0,40, р=0,03), ММЛЖ (г=0,37, р=0,00001), ПЗРПЖ (г=0,48, р=0,0009); -частота возникновения спаренных суправентрикулярных экстрасистол и размеры ЛП (г=0,59, р=0,03), ПЗРПЖ (г=0,44, р=0,0009);-частота возникновения групповых суправентрикулярных экстрасистол и размеры ЛП (г=0,38, р=0,03), ОТС (г=0,36, р=0,005), ПЗРПЖ (г=0,48, р=0,0009) и ТППЖ (г=0,34, р=0,00001);-частота возникновения вентрикулярных экстрасистол и размеры ЛП (г=0,47, р=0,03), ММЛЖ (г=0,32,

13

р=0,00001), ОТС (г=0,36, р=0,005) и ПП (г=0,42, р=0,0001);-частота возникновения эпизодов тахикардии и размеры ЛП (г=0,34, р=0,03), ОТС (г=0,45, р=0,005), ISF (г=0,54, р>0,05); -частота возникновения эпизодов брадикардии и ОТС (г=0,43, р=0,005).

Для определения интенсивности, с которой каждая независимая переменная линейно связана с зависимой, с учетом влияния других переменных, проводился анализ множественной регрессии в группе больных с сахарным диабетом 2 типа. В качестве независимых переменных в анализ включали структурные параметры миокарда, в качестве зависимых переменных — типы нарушений ритма.

Проведённый анализ показал, что независимое влияние на частоту возникновения одиночных суправентрикулярных экстрасистол оказывали в первую очередь размеры ЛП (0,461), ММЛЖ (0,319), относительная толщина стенки левого желудочка (0,250) и ИОМ (0,175) и лишь незначительно ПЗРПЖ (0,084). Так при увеличении левого предсердия на 1% частота возникновения единичных суправентрикулярных экстрасистол возрастает на 46%, а увеличение ПЗРПЖ на 1% увеличивает частоту возникновения единичных суправентрикулярных экстрасистол только на 8%.

В то же время возникновение вставочных и спаренных суправентрикулярных экстрасистол зависит в первую очередь от изменения правых отделов сердца: ПП, ПЗРПЖ, ТППЖ, а также от степени укорочения переднее-заднего размера левого желудочка в систолу. Так при увеличении 1111 на 1% частота возникновения вставочных экстрасистол увеличивается 223,2%, а спаренных суправентрикулярных только на 39,7%.

Проведенный анализ также показал, что возникновение пароксизмов тахикардии у больных сахарным диабетом 2 типа обусловлено в первую очередь изменениями правого желудочка (ПЗРПЖ и ТППЖ) и в меньшей степени увеличением ММЛЖ. Так при увеличении ПЗРПЖ на 1% частота возникновения пароксизмов тахикардии увеличивается на 1512%, а при

увеличении ММЛЖ на 1% частота возникновения пароксизмов тахикардии увеличивается только на 56,4%.

Более многофакторным оказалось влияние изменения структурных показателей сердца на возникновение пароксизмов брадикардии, которые зависят как от изменения левых отделов сердца (ЛП, ММЛЖ), так и правых отделов сердца (ПП, ТППЖ). Но влияние изменения левых отделов сердца значительно более выражено. Так при увеличении ЛП на 1% частота возникновения пароксизмов брадикардии увеличивается на 446,8%, а при увеличении ПП частота возникновения пароксизмов брадикардии увеличивается только на 21,3%.

Корреляционный и регрессионный анализы частоты выявления различных типов нарушений возбудимости с изменениями функциональных показателей сердца в группе больных сахарным диабетом 2 типа

Согласно результатам проведенного анализа, в прямой зависимости находились:- частота выявления вставочных суправентрикулярных экстрасистол и значение пиковой скорости А (г=0,31, р=0,04);- частота выявления эпизодов тахикардии и значение пиковой скорости А (г=0,48, р=0,04);

При анализе множественной регрессии, в качестве независимых переменных использовались функциональные параметры миокарда, а в качестве зависимых переменных — типы нарушений ритма.

Проведённый анализ показал, что у больных СД 2 типа параметры диастолической функции сердца являются предикторами развития суправентрикулярных нарушений ритма, в то же время не оказывая влияние на развитие желудочковых аритмий. При этом ухудшение определённых показателей диастолической функции сердца является предиктором определённых нарушений возбудимости. Так, увеличение значения 1УИТЬУ в наибольшей степени способствует увеличению частоты возникновения

вставочных экстрасистол и эпизодов иароксизмалыюй тахикардии, в меньшей степени—возникновению спаренных экстрасистол.

Кроме того появлению вставочных экстрасистол способствует повышение максимальной скорости наполнения левого желудочка во время систолы предсердия и повышение Е/А, свидетельствующее о появлении II стадии диастолической дисфункции.

Увеличение времени изоволюмического расслабления левого желудочка и повышение отношения Е/А способствуют возникновению пароксизмов тахикардии, а повышение А и Е пароксизмов брадикардии.

Полученные данные свидетельствуют, что у больных сахарным диабетом 2 типа возникновение различных типов нарушения возбудимости достоверно зависит от выраженности проявлений диастолической дисфункции сердца.

Роль изменения клинико-биохнмического статуса в возникновении нарушений возбудимости при сахарном диабете 2 тина

Характеристика клинико-биохимического статуса у больных сахарным диабетом 2 типа

В целях изучения влияния изменений метаболизма больных сахарным диабетом 2 типа на возникновение нарушений ритма сердца, были изучены следующие биохимические параметры метаболического синдрома в общей группе больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с группой здоровых лиц: уровень общего холестерина, триглицеридов крови, мочевой кислоты, уровень С-пептида и гликированного гемоглобина

Сравнительный анализ метаболических показателей в контрольной

группе и в группе больных сахарным диабетом показал наличие характерных

для диабета изменений метаболизма. Так, в обследованной группе было

отмечено достоверное увеличение уровня С-пептида (при р < 0,01) и

увеличение уровня гликированного гемоглобина HbAlc (при р < 0,01).

Уровень триглицеридов крови также был достоверно (при р < 0,01) увеличен.

Помимо этого, в группе больных сахарным диабетом 2 типа было отмечено

16

достоверное увеличение уровня АД (при р < 0,05). Также, в группе больных СД 2 типа были отмечено недостоверное (при р > 0,05) увеличение уровня мочевой кислоты и общего холестерина.

Корреляционный и регрессионный анализы частоты выявления различных типов нарушений рипша и клинико-биохимического статуса в группе больных сахарным диабетом 2 типа.

Для оценки возможной взаимосвязи метаболических изменений и типов нарушений возбудимости был проведен корреляционный анализ этих показателей у больных сахарным диабетом 2 типа.

Согласно результатам проведенного анализа выявлялись как достоверные корреляционные связи, так и тенденции к линейной связи (0,30 < г <0,60) между частотой возникновения различных типов нарушений ритма и клинико-лабораторными особенностями СД 2 типа.

При этом, в прямой зависимости находились:- частота выявления одиночных суправентрикулярных экстрасистол и значение срАД (г=0,420, р=0,02), НВА1С (г=0,555, р=0,01);- частота выявления спаренных суправентрикулярных экстрасистол и уровень НВА1С (р=0,419, р=0,01) и С-пептида (г=0,354, р=0,01);- частота выявления вставочных суправентрикулярных экстрасистол и уровень ТГ (г=0,584, р=0,01), НВА1С (г=0,557, р=0,01) и С-пептида (г= 0,333, р=0,01);- частота выявления желудочковых экстрасистол и уровень НВА1С (г=0,421, р=0,01);- частота выявления эпизодов тахикардии и уровень С-пептида (г=0,339, р=0,01).

При анализе множественной регрессии, в качестве независимых переменных использовались клинико-лабораторные проявления СД, а в качестве зависимых переменных — типы нарушений ритма.

Анализ эластичности переменных от параметров (изменение

переменной в зависимости от процентного изменения фактора) показал, что

НВА1С оказался независимым предиктором возникновения одиночных

суправентрикулярных экстрасистол (1,400), вставочных

суправентрикулярных экстрасистол (0,905) и частоты возникновения

17

эпизодов тахикардии (0,107) и брадикардии (2,282). Это значит, что с увеличением гликированного гемоглобина на 1%, можно ожидать увеличение частоты появления одиночных суправентрикулярных экстрасистол на 140%, частоты спаренных суправентрикулярных экстрасистол на 434%, вставочных экстрасистол на 90%, и увеличения частоты пароксизмов брадикардии на 228%.

С-пептид, свидетельствующий о возникновении

инсулинорезистентности, являлся независимым предиктором частоты возникновения спаренных суправентрикулярных экстрасистол (0,536), вставочных суправентрикулярных экстрасистол (0,308) и эпизодов пароксизмальной тахикардии (3,536). Это значит, что с увеличением С-пептида на 1%, можно ожидать увеличение частоты появления вставочных экстрасистол на 53 %.

Уровень мочевой кислоты оказывал независимое влияние на частоту возникновения вставочных суправентрикулярных экстрасистол (),320), и частоты возникновения эпизодов тахикардии (3,536). Так что увеличение уровня мочевой кислоты на 1% вызывает увеличение частоты выявления вставочных суправентрикулярных на 32%, пароксизмов тахикардии даже на 353,6%.

Уровень ОХ оказывал независимое влияние на частоту появления вставочных экстрасистол (0,240), в меньшей степени спаренных экстрасистол (0,044) и пароксизмов брадикардии (1,03). То есть при увеличении уровня холестерина на 1% частота возникновения вставочных экстрасистол возрастает на 24%, а спаренных экстрасистол только на 4,4%. ■

Значение повышения срАД в качестве независимого предиктора появления нарушений ритма у больных сахарным диабетом не установлено.

Выводы.

1. Обязательным признаком поражения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа являются нарушения возбудимости, при этом преобладают суправентрикулярные нарушения ритма по типу

18

экстрасистолии на фоне синусового ритма с эпизодами синусовой тахикардии и брадикардии (74,29 % случаев).

2. Тип нарушений возбудимости определяется морфологической перестройкой миокарда, изменением его функциональной активности и метаболическими нарушениями в организме.

3. Морфологические изменения в миокарде наблюдаются уже на ранних этапах возникновения сахарного диабета и затрагивают все отделы сердца. Средний диаметр кардиомиоцитов в правом предсердии и желудочке увеличивается, в то время как левых предсердии и желудочке уменьшается. При этом они становятся более однородными по диаметру. Количество же клеток в стенке желудочков уменьшается, а в предсердиях возрастает.

4. Морфологическая перестройка миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа способствует возникновению одиночных, спаренных и вставочных суправентрикулярных экстрасистол, пароксизмальным тахикардии и брадикардии. На формирование одиночных суправентрикулярных экстрасистол максимальное влияние оказывает увеличение размеров левого предсердия и масса миокарда левого желудочка, вставочные и спаренные суправентрикулярные экстрасистолы связаны в первую очередь с состоянием правых отделов сердца, пароксизмы тахикардии обусловлены преимущественно перестройкой правого желудочка, а пароксизмы брадикардии—изменением как левых, так и правых отделов сердца.

5. Развитие диастолической дисфункции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа является предиктором развития суправентрикулярных нарушений ритма, способствуя увеличению частоты возникновения вставочных экстрасистол, спаренных экстрасистол и эпизодов пароксизмальной тахикардии.

6. Метаболические нарушения, характерные для больных сахарным диабетом 2 типа, определяют появление суправентрикулярных нарушений ритма сердца. На возникновение одиночных и вставочных суправентрикулярных экстрасистол и эпизодов пароксизмальной брадикардии наибольшее влияние оказывает уровень гликированного гемоглобина; в то же время, на возникновение вставочных суправентрикулярных, а также спаренных экстрасистолы и эпизодов пароксизмальной тахикардии оказывает влияние уровень С-пептида, а гиперурикемия повышает частоту возникновения вставочных

суправентрикулярных экстрасистол и частоту возникновения эпизодов тахикардии. Гиперхолистеринемия обуславливает появление вставочных и спаренных суправентрикулярных экстрасистол, а также пароксизмы брадикардии. Практические рекомендации.

Проведение суточного ЭКГ мониторирования у больных сахарным диабетом 2 типа позволяет выявлять ранние проявления диабетической кардиомиопатии, которая патогенетически обусловлена недостаточной коррекцией гипергликемии и развитием инсулинорезистентности, требующих оптимизации лечения сахарного диабета 2 типа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Публикации в изданиях. рекомендованных ВАК

1. Сарапульцев А.П. Зависимость характера нарушений ритма сердца от длительности заболевания и параметров метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа / А.П. Сарапульцев, Б.Г. Юшков, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская // Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2007. - № 6. - С. 214-220.

2. Сарапульцев А.П. Влияние СД 2 типа на возникновение пароксизмов тахи- и брадикардии / А.П. Сарапульцев, Б.Г. Юшков, НП.А.

Сарапульцев, .10. Трельская II Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 12(40). - С. 62-66.

3. Сарапульцев А.П. Биометрическая методика оценки предрасположенности к развитию сахарного диабета II типа / А.П. Сарапульцев, М.Ю. Якушева, НЛО. Трельская, П.А. Сарапульцев. // Аллергология и иммунология. - 2008. - № 9(1). - С. 129.

4. Сарапульцев А.П. Влияние структурных изменений правых отделов сердца на развитие нарушений ритма./ Б.Г. Юшков, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская // Артериальная гипертензия. - 2008. - № 14(2). - С. 87.

5. Сарапульцев А.П. Этиопатогенетические механизмы возникновения нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / А.П. Сарапульцев, Б.Г. Юшков, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская II Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 9(49). - С. 120-125.

6. Сарапульцев А.П. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца больных сахарным диабетом 2 типа с лабораторными показателями метаболического синдрома и степенью ожирения / Н. Ю. Трельская, А. Н. Дмитриев, П. А. Сарапульцев, П. Е. Трельский, А.П. Сарапульцев, Е. М. Футерман // Уральский медицинский журнал. -

2008.- №9(49).-С. 61-67.

7. Сарапульцев А.П. Дифференциальная диагностика индивидуальной предрасположенности к развитию сахарного диабета 1 и 2 типов / М.Ю. Якушева, П.А. Сарапульцев, А.Н. Дмитриев, А.П. Сарапульцев., Н.Ю. Трельская. П Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2008. - № 6. -С. 668-672.

8. Сарапульцев А.П. Методика диагностики диабетической кардиомиопатии / М.Ю. Якушева, Н. Дмитриев, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская, А.П. Сарапульцев // Артериальная гипертензия. -

2009. - № 15(2). - С. 246-249.

9. Сарапульцев А.П. Скрининговая методика дифференциальной диагностики вариантов диабетической кардиомиопатии / М.Ю. Якушева, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская, А.П. Сарапульцев // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 15(1). - С. 75. Публикации в других изданиях. сборниках статей

10. Сарапульцев А.П. Особенности нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от длительности диабета и параметров метаболического синдрома // Материалы 60 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2005. - С.63-62.

11.Сарапульцев А.П. Роль изменения структурно-функциональных параметров миокарда на характер нарушений возбудимости у больных сахарным диабетом 2 типа / А.П. Сарапульцев, Б.Г. Юшков, Н.Ю. Трельская, П.А. Сарапульцев // Материалы VIII международного конгресса «Здоровье и образование—XXI век». - М, 2007. - С.559-561.

12.Сарапульцев А.П. Разработка биометрической методики оценки предрасположенности к развитию сахарного диабета 1 типа. / А.П. Сарапульцев, М.Ю. Якушева, П.А. Сарапульцев // Материалы V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - М., 2008. - С.389.

13.Сарапульцев А.П. Патогенетическая роль структурных изменений правых и левых отделов сердца в развитии нарушений ритма у больных СД 2 типа / А.П. Сарапульцев, Б.Г. Юшков, П.А. Сарапульцев, Н.Ю. Трельская // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации».— Вологоград, 2008. - С.189-192.

Список сокращений и условных обозначений

А максимальная скорость наполнения левого желудочка во время

систолы левого предсердия

Е максимальная скорость быстрого диастолического наполнения

E/A отношение скорости быстрого диастолического наполнения к

максимальной скорости наполнения ЛЖ во время систолы ЛП

ЖНР желудочковые нарушения ритма

ИОМ индекс объем-масса

ЛЖ левый желудочек сердца

ЛП размеры левого предсердия

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

ОТС относительная толщина стенки левого желудочка = (ТМЖП

+ТЗСЛЖ): КДР

ПЗРПЖ переднезадний размер правого желудочка

ПП размеры правого предсердия

ТЗС толшина задней стенки левого желудочка в диастолу

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

BRADI эпизоды брадикардии

DT время замедления раннего диастолического наполнения

IVRT LV время изоволюмического расслабления левого желудочка

SVPB суправентрикулярные экстрасистолы

Сарапульцев Алексей Петрович

РОЛЬ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ВОЗНИКНОВЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ НАРУШЕНИЯ ВОЗБУДИМОСТИ МИОКАРДА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.03.03 - Патологическая физиология 14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13 июля 2010 г. Формат 60x84/16 Печ. Л. 1,0 Печать ризограф Тираж 100 экз Заказ № 34467

Копировальный центр «Таймер» г. Екатеринбург, ул. Луначарского, 136 http://copytimer.ru, тел.: +7 (343) 350-39-03

В последнее время отмечается рост числа эндокринных заболеваний, особенно сахарного диабета (СД), который считается болезнью века [17, 21, 25, 186].

По данным различных авторов, распространенность СД составляет 2 - 5% взрослого населения России, Европы и Северной Америки, и может достигать в урбанизированных сообществах 10% в популяции [21, 25]. В последние несколько десятилетий СД принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии. По данным ВОЗ, численность больных СД в мире в 1990 г. составляла 80 млн. человек, в 2000 г. - 160 млн., а к 2025 г. предполагается, что это число превысит 300 млн. человек. В Российской Федерации СД болеют около 8 млн. человек [17, 21, 25].

По сравнению с общей популяцией у больных СД в 3 раза чаще возникают поражения коронарных сосудов, в 7 раз — почек, в 10 раз — потеря зрения [175]. Поданным комитета экспертов ВОЗ, «сахарный диабет и его осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохранения» [156].

СД как 1, так и 2 типа является независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, патологии периферических артерий (peripheral arterial disease/PAD), а его распространенность, соответственно, обусловливает рост числа сердечно-сосудистых заболеваний в популяции в целом [17, 21, 175].

По данным большинства авторов, патология сердечно-сосудистой системы отмечается более чем у половины больных СД [10, 11, 17, 25, 175]. По данным других авторов, изменения сердечно-сосудистой системы, обусловленные СД, наблюдаются у 90—100% больных [25]. Среди больных старшего возраста с инсулиннезависимым типом заболевания острые осложнения ИБС становятся причиной смерти в 11 раз чаще, чем среди лиц сопоставимого возраста без СД [10, 17, 21, 25].

Универсальным механизмом прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний является ремоделирование миокарда и сосудов, как общая адаптационная реакция организма на повреждение, в частности ишемии [10, 26]. Изменения скоростных характеристик электрической активности сердца (электрическое ремоделирование миокарда) служат не только ранним и высокочувствительным маркером изменения функции миокарда, но и являются своеобразным триггером для дальнейших структурно-функциональных нарушений в миокарде [10, 26]. Процессы электрического ремоделирования миокарда во многом предшествуют структурной перестройке сердца, а в дальнейшем тесно коррелируют с ней [10, 26].

Предполагают, что на развитие кардиальной патологии у пациентов с СД влияют несколько факторов. При СД ухудшается состояние как миокарда, так и коронарных артерий вследствие развития специфических для СД микроангиопатии, макроангиопатии, метаболических нарушений и диабетической автономной нейропатии [21, 25, 58, 59]. При этом, поражение сердца при сахарном диабете проявляется независимо от наличия атеросклероза и ИБС, и называется диабетической кардиомиопатией, основным патофизиологическим механизмом которой также является изменение мелких сосудов сердца [1, 58]. Весь этот комплекс причин обусловливают развитие кардиальной систолической и диастолической дисфункции, что, в свою очередь, ведет к клинически выраженной кардиомиопатии, сердечной недостаточности и к развитию угрожающих жизни видов аритмии [25].

Вопросы особенностей развития нарушений ритма и ремоделирования миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа и без такового достаточно освещены в литературе [10, 11, 15, 182, 183]. Однако, чаще в литературных источниках обсуждается ремоделирование миокарда отдельно на уровне патологии кардиомиоцитов, миокарда или геометрии сердца [10, 58]. Комплексный подход к этим вопросам, включающий оценку частоты встречаемости нарушений ритма, структурно-функционального ремоделирования миокарда, а также их взаимосвязь с нарушениями метаболизма, характерными для прогрессирования сахарного диабета, в литературе представлен недостаточно [10, 58].

Актуальной и практически неизученной до настоящего времени остается проблема, касающаяся особенностей взаимосвязей между структурно-функциональными изменениями миокарда и метаболическими нарушениями, возникающими у больных СД 2 типа; и механизмами, определяющими развитие того или иного типа нарушений ритма сердца.

Таким образом, существует необходимость более тщательного изучения нарушений возбудимости при сахарном диабете 2 типа с целью установления их патофизиологических механизмов возникновения и уточнения их значимости для прогноза заболевания, что может позволить корректировать терапевтические вмешательства на ранних этапах развития поражения сердца.

Цель исследования.

Определить закономерности морфологической перестройки миокарда на ранних этапах развития сахарного диабета в эксперименте и установить свзяь между структурно-функциональными изменениями сердца и метаболическими изменениями в организме с типами нарушений возбудимости.

Задачи исследования.

1. Определить частоту возникновения различных типов нарушений ритма у больных СД 2 типа.

2. Установить особенности морфологических изменений сердца на ранних этапах развития сахарного диабета в эксперименте.

3. Выявить взаимосвязь структурных изменений миокарда с возникновением различных типов нарушения возбудимости при сахарном диабете 2 типа.

4. Установить взаимосвязь функциональных изменений миокарда с возникновением различных типов нарушения возбудимости при сахарном диабете 2 типа.

- 105. Определить взаимосвязь метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа с возникновением различных типов нарушения возбудимости.

Научная новизна исследования.

Впервые экспериментально установлены особенности морфологической перестройки сердца на ранних этапах развития сахарного диабета.

Впервые установлена роль влияния изменений структурно-функциональных показателей сердца на возникновение различных типов нарушения возбудимости у больных сахарным диабетом 2 типа.

Впервые установлено, какие типы нарушений возбудимости возникают под влиянием метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа.

Практическая значимость исследования.

Практическая ценность работы определяется установлением значимости раннего выявления различных типов нарушения ритма, свидетельствующих о характере изменений метаболических параметров и структурно-функциональных показателей сердца, что может позволить своевременно и адекватно модифицировать лечение больных а, следовательно, и снизить смертность данной категории больных.

Результаты исследования внедрены в практику городского эндокринологического центра г. Екатеринбурга и эндокринологических отделений ГКБ № 40 г. Екатеринбурга.

Основные положения, выносимые на защиту: l.Ha ранних этапах развития сахарного диабета происходит изменение, как микроциркуляторного русла, так и кардиомиоцитов всех отделов сердца, при этом перестройка миокарда направлена на адаптацию кардиомиоцитов к выполнению своей функции в условиях патологии.

2.Нарушения возбудимости являются обязательным признаком поражения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, причём суправентрику-лярные нарушения ритма выявляются значительно чаще, чем вентрикуляр-ные.

3. Особенности структурно-функциональных и метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа в значительной мере определяют характер нарушений возбудимости сердца.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику Екатеринбургского медицинского центра г. Екатеринбурга и терапевтических отделений ЦГКБ № 2 г. Екатеринбурга.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены, доложены на 60-й межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург, 2005; VIII международного конгресса «Здоровье и образование—XXI век», Москва, 2007; V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008; I Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации», Вологоград, 2008; IV съезде физиологов Урала (с международным участием) Екатерирнбург, 2009 г.

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 13 статей (из них 9—в рецензируемых ВАКом изданиях).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 120 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы (187 источников). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 4 схемами, 3 фотографиями и 13 рисунками.

Выводы.

1. Обязательным признаком поражения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа являются нарушения возбудимости, при этом преобладают суправентрикулярные нарушения ритма по типу экстрасисто-лии на фоне синусового ритма с эпизодами синусовой тахикардии и брадикардии (74,29 % случаев).

2. Тип нарушений возбудимости определяется морфологической перестройкой миокарда, изменением его функциональной активности и метаболическими нарушениями в организме.

3. Морфологические изменения в миокарде наблюдаются уже на ранних этапах возникновения сахарного диабета и затрагивают все отделы сердца. Средний диаметр кардиомиоцитов в правом предсердии и желудочке увеличивается, в то время как левых предсердии и желудочке уменьшается. При этом они становятся более однородными по диаметру. Количество же клеток в стенке желудочков уменьшается, а в предсердиях возрастает.

4. Морфологическая перестройка миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа способствует возникновению одиночных, спаренных и вставочных суправентрикулярных экстрасистол, пароксизмальным тахикардии и брадикардии. На формирование одиночных суправентрикулярных экстрасистол максимальное влияние оказывает увеличение размеров левого предсердия и масса миокарда левого желудочка, вставочные и спаренные суправентрикулярные экстрасистолы связаны в первую очередь с состоянием правых отделов сердца, пароксизмы тахикардии обусловлены преимущественно перестройкой правого желудочка, а пароксизмы брадикардии—изменением как левых, так и правых отделов сердца.

5. Развитие диастолической дисфункции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа является предиктором развития суправентрикулярных нарушений ритма, способствуя увеличению частоты возникновения вставочных экстрасистол, спаренных экстрасистол и эпизодов па-роксизмальной тахикардии.

6. Метаболические нарушения, характерные для больных сахарным диабетом 2 типа, определяют появление суправентрикулярных нарушений ритма сердца. На возникновение одиночных и вставочных суправентрикулярных экстрасистол и эпизодов пароксизмальной брадикардии наибольшее влияние оказывает уровень гликированного гемоглобина; в то же время, на возникновение вставочных суправентрикулярных, а также спаренных экстрасистолы и эпизодов пароксизмальной тахикардии оказывает влияние уровень С-пептида, а ги-перурикемия повышает частоту возникновения вставочных суправентрикулярных экстрасистол и частоту возникновения эпизодов тахикардии. Гиперхолистеринемия обуславливает появление вставочных и спаренных суправентрикулярных экстрасистол, а также пароксизмы брадикардии.

Практические рекомендации.

Проведение суточного ЭКГ мониторирования у больных сахарным диабетом 2 типа позволяет выявлять ранние проявления диабетической кардиомиопатии, которая патогенетически обусловлена недостаточной коррекцией гипергликемии и развитием инсулинорезистентности, требующих оптимизации лечения сахарного диабета 2 типа.