Роль средовых факторов в формировании врожденных пороков развития

Лобзова, Александра Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль средовых факторов в формировании врожденных пороков развития

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лобзова, Александра Владимировна Бишкек 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль средовых факторов в формировании врожденных пороков развития

На правах рукописи ЛОКЗОВА АЛЕКСАНДРА ВЛАДИМИРОВНА

РОЛЬ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бишкек-2008

003457843

Работа выполнена на кафедре педиатрии Кыргызско - Российского Славянского университета им. Б.Н. Ельцина

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Боконб: еаа Сырга Джоомартовиа

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Покровская Татьяна Ивановна

кандидат медицинских наук Абдувалнева Сагынбубу Ташиевна

Ведущая организация: Государственное учреждение Научный

центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится декабря 2008 года

в -/V часов на заседании Диссертационного совета Д 730.001.06 Кыргызско - Российского Славянского Университета (Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Л. Толстого 1, корп.11, медицинский факультет:1' КРСУ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско -Российского Славянского Университета (720000, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

Автореферат разослан ноября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук ,уу >,

профессор / ¿^СатокаГ.М.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Не смотря на успехи, достигнутые в области перинатологии, одной из актуальных остается проблема врожденных пороков развития (ВПР). Врожденная патология занимает одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности детей. Каждый случай рождения ребенка с каким-то анатомическим нарушением является драматическим событием для семьи и тревожным сигналом для общества. Поэтому изучение ВПР, их распространенности, структуры и динамики не теряет своей актуальности, а приобретает все большую медико-социальную ценность [Альбицкий В.Ю. и др., 2002; Biggio J. R., 2001; Frey L., 2003; Li Z. et al, 2006].

Актуальность проблемы ВПР обуславливает несколько причин. Во-первых, в структуре детской заболеваемости и смертности в последние годы они прочно занимают одно из первых. По разным данным ВРР встречаются примерно у 5-6% новорожденных. Их вклад в структуру причин младенческой смертности достигает 20% [Савельева Г.М., 1997; Ливенцева Г.И., Громова 3.3., 2003; Кобринский Б.А, Демикова Н.С., 2003; Padmanabhan R., 2006; Rankin J. et al, 2008]. Во-вторых, имеется тенденция к росту частоты и тяжести ВПР [ Шабалов Н.П., 2004; Антонов О.В., 2006; Боконбаева С.Дж., 2008]. В-третьих, ВОЗ относят ВПР к, группе экоассоциированных заболеваний, которые являются индикаторами состояния окружающей среды. В антенатальном периоде развития детей большую значимость имеют условия микросреды, в которой развивается ребёнок. Состояние здоровья матери, качество её жизни и среды, акушерский анамнез, течение беременности и родов являются решающими факторами формирования здоровья ребёнка [Шабалов Н.П., 2004; Попова О.В., 2006; Stoll С. et al 2001; van Driel L.M. et al., 2008].

Неоднозначные данные о частоте ВПР объясняются как особенностью их формирования в различных регионах, так и отсутствием единого методологического подхода для оценки данной патологии. Выявление и изучение особенностей формирования ВПР в каждом конкретном регионе, определение эффективности профилактических программ возможно только при проведении мониторинга ВПР [Кобринский, 2003, Б.А., Демикова Н.С., 2003, Verkleij-Hagoort А.С. et al, 2006,2007; Vu L.T., Nobuhara K.K., 2008].

Мониторинг ВПР является составной частью комплексных программ по их профилактике. Активное использование мониторинговых программ позволяет решать целый ряд практических задач по улучшению здоровья населения. В то же время действующая в нашей республике система учета ВПР не совсем удовлетворяет современным условиям. В связи с этим остается актуальной проблема учета и регистрации врожденных пороков.

Практически отсутствуют сведения о частоте и структуре пороков развития среди индуцированных абортусов, хотя этого требуют современные

мониторинговые системы [Бочков Н.П., 1995, 1996, 1997; Глебова Л.А., Шабалдин А.В., 2004; Stall С. et al, 2001; Vu L.T., Nobuhara K.K., 2008]. Это затрудняет получение сведений об истинном числе ВПР. В Кыргызстане нет единой системы учета врожденных пороков с указанием четкого перечня нозологических форм, подлежащих обязательно регистрации, что ведет к путанице учетно-отчетной документации и не позволяет создать истинную картину распространенности и структуры ВПР.

Нет данных о структуре и частоте ВПР в различных регионах и городах страны, которые позволили бы говорить об особенностях формирования пороков и о наличии специфических тератогенных факторов в той или иной местности, что позволило бы направлено проводить профилактические мероприятия.

В связи с этим, на данном этапе возникла необходимость в проведении научного исследования по изучению частоты ВПР среди новорожденных и индуцированных абортусов, факторов риска возникновении врожденных пороков. Вышеизложенное позволило определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Изучить клинико-эпидемиологические особенности ВПР в экологически гетерогенных зонах Чуйской долины для определения факторов, влияющих на их возникновение.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру ВПР среди новорожденных в экологически гетерогенных зонах Чуйской долины.

2. Определить суммарную базовую частоту ВПР среди плодов и новорожденных.

3. Определить основные факторы риска формирования ВПР.

Научная новизна

Впервые в Кыргызской Республике проведено изучение частоты и структуры ВПР в экологически гетерогенных зонах Чуйской долины (города Бишкек, Карабалта, Токмок). Установлено, что в г. Бишкек частота ВПР составляет 21,56±0,49 на 1000 родившихся, в г. Карабалта - 16,18±1,5, в г. Токмок - 10,90±1,12 Определено, что в г. Бишкек в структуре ВПР преобладают врожденные пороки сердца, в г. Карабалта - пороки костно-суставной системы, в г. Токмок - пороки ЦНС.

Предложен новый подход к изучению частоты ВПР в нашей республике, который заключается в изучении распространенности врожденных пороков как среди новорожденных, так и среди плодов.

(фактор лихорадки), отягощенный акушерский анамнез, ВПР при предыдущих беременностях, угроза прерывания беременности в первом триместре, возраст матери моложе 20 лет, прием лекарств период беременности.

Практическая значимость исследования

• Установлены средовые факторы риска формирования врожденных пороков, их устранение позволит снизить частоту ВПР в республике.

• Определена суммарная базовая частота врожденных пороков в г. Бишкек, характеризующая уровень популяционного риска возникновения ВПР. Она составляет 26,62 на 1000 родившихся. При увеличении данного показателя необходимо установить факторы, обусловившие это изменение, с целью проведения профилактических мероприятий.

• Разработаны и даны рекомендации к внедрению в практическое здравоохранение профилактических программ, а именно - мониторинга ВПР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В городах Чуйской долины отмечаются циклические изменения частоты ВПР.

2. В экологически гетерогенных зонах имеются различия в структуре, частоте и динамике ВПР.

3. Факторами риска формирования ВПР наиболее часто являются ранний токсикоз беременных, острые респираторные вирусные инфекции в первые 12 недель беременности, ВПР в предыдущих беременностях.

Апробация диссертации

Результаты проведенной работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции преподавателей и молодых ученых медицинского факультета КРСУ в 2007 и 2008 годах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста (размер шрифта 14, интервал 1,5, шрифт Ties New Roman). Работа состоит из введения, главы обзора литературы, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендация и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 1

рисунком. Библиографический список включает 157 источников, из которых 52 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

На первом этапе работы был проведен анализ частоты ВПР в республике. Изучены данные Республиканского Медико-Информационного Центра (РМИЦ) за 2000 - 2006 годы, а именно формы статистической отчетности о частоте и структуре пороков развития (форма № 14).

Для решения поставленной цели были выбраны два методологических подхода: ретроспективное и проспективное исследования.

Непосредственно исследовательская работа была проведена в трех зонах Чуйской области с одинаковыми климатогеографическими условиями, но гетерогенными по техногенному и антропогенному загрязнению (города Бишкек, Карабалта и Токмок). Причиной выбора Чуйской области в качестве объекта для изучения стал тот факт, что даже в период снижения промышленной активности в республике, данная область по-прежнему занимает лидирующее место в экономике и соответственно оказывает большее отрицательное воздействие на окружающую среду. По данным Департамента санитарно-гигиенического контроля за 2001-2006гг. наиболее техно-антропогенная загрязненность регистрируется в г. Бишкек, затем в г. Карабалта, наименее загрязненным является г. Токмок.

Ретроспективное исследование было проведено методом направленного отбора на основании изучения историй родов и историй развития новорожденных детей с ВПР по данным архивного материала родильных домов №2 и№6 г. Бишкек, ГПЦ, родильных отделений территориальных больниц г. Токмок и г. Кара-Балта. Также изучены карты медико-генетического консультирования беременных женщин, у плодов которых диагностированы ВПР, по данным архивного материала КНЦРЧ.

Всего изучено 1511 случай ВПР среди плодов и новорожденных детей за 2000-2006 годы (основная группа): из них 811 случаев ВПР у плодов и 700 случаев у новорожденных. Учтены нозологические формы ВПР согласно Международной классификации болезней X пересмотра, перечень модельных пороков развития для изучения определен в соответствии с рекомендациями международной мониторинговой системы Clearinghouse. В контрольную группу, отобранную механическим методом (каждая 10 история болезни), вошли 201 беременная женщина, родивших новорожденных без пороков развития, сведения о которых были также получены ретроспективно.

Результаты ретроспективного исследования внесены в выкопировочные карты, всего заполнено 1712 экспертные карты.

В процессе проспективного исследования, проведено полное клиническое и лабораторное обследование 95 детей (основная группа) с ВПР и 51 новорожденного без врожденных пороков (контрольная группа). Базами исследования явились Городская Детская Клиническая Больница Скорой Медицинской Помощи (ГДКБ СМП) г. Бишкек и Кыргызский научный центр репродукции человека (КНЦРЧ). Данные о матери, течении беременности и

родов, сведения о новорожденном также внесены в выкопировочные карты. В результате проспективного исследования заполнено 146 экспертных карт. Общее число исследованного материала (основной и контрольной группы) представлено в таблице 1.

Таблица 1

Материалы исследования __

Ретроспективное исследование Проспективное исследование Всего

ВПР у плодов 811 - 811

ВПР у новорожденных 700 95 795

Новорожденные без ВПР 201 51 252

Всего 1712 146 1858

Для получения сведений о диагнозе плода и новорожденного, с целью представления структуры ВПР, были использованы данные из 1511 выкопировочных карт.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) изучена инфицированность новорожденных на наличие перинатальных инфекций. Всего обследовано 95 образцов крови новорожденных детей из основной группы и 51 образцов из группы контроля. Исследование методом ИФА проведено на базе Научно Исследовательского Института Медицинской биологии и генетики при Национальном Центре Кардиологии и Терапии. Антитела (иммуноглобулины класса М и G) определялись к шести наиболее распространенным перинатальным инфекциям: вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу, вирусу краснухи, микоплазменной, токсоплазменной и хламидийной инфекции.

ИФА был проведен с использованием реагентов ЗАО "Вертор-Бест" (федеральная лицензия № 99-04-000086 на производство и реализацию лекарственных средств). Метод определения основан на твердофазном иммуноферментном анализе с применением моноклональных антител.

Все полученные нами в процессе исследования данные были внесены в таблицу пакета статистического программного обеспечения SPSS 11.0, с помощью которого были подвергнуты статистической обработке (расчет относительных показателей, критерия достоверности Стьюдента). Достоверность разности относительных показателей закодирована следующими кодами: * - р< 0,05 (95,0%); ** - р< 0,01 (99,0%); *** - р<0,001 (99,9 %). Связь между различными явлениям оценивалась с помощью отношения шансов (odds ratio, OR), отношения правдоподобия при положительном и отрицательном результате воздействия, величины атрибутивного процента, соответствующих принципам доказательной педиатрии в качестве критической оценки сведений о потенциально неблагоприятных воздействиях [И.А. Кельмансон, 2004].

Результаты исследования

На начальном этапе нами были проанализированы частота и динамика ВПР в трех зонах исследования: Бишкек, Карабалта, Токмок. Полученные нами данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота ВПР в городах Бишкек, Карабалта и Токмок (на 1000

годы Бишкек Кара-Балта Токмок

1 2 3 4

2000 24,94*1,53 - 8,33±2,61

2001 20,77±1,37 - 13,60±3,37

2002 25,11±1,47 - 9,35±2,79

2003 23,15±1,36 15,48±3,13 12,77±3,16

2004 15,06±1,05 13,19±2,62 17,26±3,72

2005 21,76±1,25 16,99±3,07 5,52±1,94

2006 20,15±1,17 19,09±3,23 9,60±3,02

Средний показатель 21,56±0,49 *** 16,18±1,50 *** 10,90±1,12

Примечание: достоверность различий определялась при сравнении столбцов 2 и 3 ,

3 и 4.

Из таблицы 2 видно, что частота ВПР наиболее высока в самой экологически неблагополучной зоне - г. Бишкек. В г. Токмок - более благополучной в экологическом плане зоне - достоверно ниже (р<0,001). Важно отметить, что с ростом отрицательного техногенного воздействия на Биосферу имеется достоверный рост частоты ВПР. Так, в г. Карабалта частота пороков развития увеличивается в последние годы и приближается к данному показателю в г.Бишкек, что связано с возобновлением работы Кыргызского горнорудного комбината [Боконбаева С.Дж., 2008].

Во всех зонах периодические спады заболеваемости чередуются с подъемами. Важно отметить, что нет синхронности в цикличности частоты ВПР в исследованных зонах, хотя все они находятся в одинаковых климатогеографических условиях Чуйской долины на расстоянии 60 километров друг от друга, но отличаются по степени антропогенной и техногенной загрязненности, что отражено в рис. 1.

_ у/

— . —--

Бишкек

Токмок

Кара-Балта

^ ^ ^ ^

^ «А* ^ ^ ^

Рис. 1. Частота ВПР в городах Бишкек, Карабалта, Токмок

Циклические изменения частоты ВПР в исследованных регионах указывают на не постоянное воздействие повреждающих факторов или на появление новых тератогенных воздействий.

При изучении структуры ВПР в целом по всем исследованным зонам, нами выявлено преобладание пороков костно-суставного аппарата (24,57%), врожденных пороков сердца (23,28 %) и пороков ЦНС (14,00%), что отражено в рисунке 2.

Пвроязденные пороки сердца (23,38%) И косгно-суставной аппарат (24,57%) □ ЦНС (14,00%) С!челюстно-лицевой аппарат (13,57%)

■ ЖКТ (6,28%) Шмочеполовая система (5,14%) Шсиндром Дауна (5,14%) ОМВПР (5,14%)

■ другие пороки (2,85%)

Рис.2. Общая структура ВПР во всех зонах исследования

Структура ВПР в трех исследованных зонах различна и зависит не только от степени, но и от характера загрязнения биосферы. Так в Бишкеке основными источниками загрязнения окружающей среды являются топливно-энергетический комплекс, промышленные предприятия, автотранспорт, коммунально-бытовой сектор. В г. Карабалта основными источниками вредных веществ являются действующие крупные промышленные объекты: теплоэлектроцентраль, опытно-эксперементальный завод, Кыргызский горнорудный комбинат, АО «Уран». А в г. Токмок в последние годы осуществляется несанкционированная перевозка, хранение и реализация продуктов нефтепереработки.

В структуре ВПР в г. Бишкек первое место занимают ВПС (26,93%), затем пороки костно-суставной системы (25,91%) и пороки челюстно-лицевого аппарата (12,65%).

В Карабалте на первый план в общей структуре выходят пороки костно-суставного аппарата (24,07%), пороки развития челюстно-лицевого аппарата (16,66%), мочеполовой системы (16,66%) и ВПС (13,88%). Следовательно, в исследованной зоне имеется влияние средовых факторов, тератогенных к костной и мочеполовой системе

В г. Токмок на первом месте пороки развития ЦНС (30,40%), затем пороки развития костно-суставного аппарата (18,63%) , ВПС (15,70%). В г. Токмок имеется специфический средовый фактор, оказывающий тератогенное воздействие на ЦНС. Таким образом, на частоту и структуру ВПР оказывают влияние факторы окружающей среды, что требует разработки внутриреспубликанского мониторингового регистра ВПР.

Внедрение перечня пороков, подлежащих обязательной регистрации, связано так же с необходимостью формирования единого методологического подхода к учету данной патологии. Так как в ряде родильных домов в

качестве ВПР была учтена водянка яичек, ихтиоз, которые не относятся к данной патологии, но тем не менее сказываются на показателе частоты ВПР. В то же время часто встречались такие пороки как крипторхизм (10,4 %), врожденная кишечная непроходимость (9,72%), микроцефалия (6,25%), синдактилия (4,86%), гемангиомы (3,47%), которые не входят в перечень пороков, подлежащих обязательной регистрации в основных мониторинговых системах (EUROCAT, Clearinghous).

Так как для составления эпидемиологической характеристики распространенности пороков важна полнота учета случаев ВПР как среди новорожденных, так и среди плодов, нами были изучены карты медико-генетического консультирования женщин, у плодов которых диагностирован ВПР по данным УЗИ. Всего было изучено 811 таких случаев. С учетом случаев ВПР среди плодов суммарная частота ВПР составила 26,62 на 1000 родившихся, в то время как без учета ВПР у плодов данный показатель составлял 21,56 на 1000 родившихся (по г. Бишкек). То есть проведенное исследование указывает на необходимость учета ВПР как среди новорожденных, так и среди плодов, что позволяет определить по суммарной частоте популяционный риск рождения ребенка с ВПР.

При изучении структуры ВПР среди плодов выявлены некоторые ее отличия от структуры пороков новорожденных. Так на первом месте среди ВПР у плода находятся пороки ЦНС (58,66%), затем следуют множественные ВПР - 13,44%. Следовательно, значительная часть грубой патологии плода диагностируется внутриутробно, что позволяет снизить частоту рождения детей с данной патологией. Выявлены особенности динамики ВПР плодов: стабильно высокой остается частота спинномозговых грыж и гидроцефалий (%), увеличивается число анэнцефалий (с 8,10% до 13,38%) и акрании (с 2,70% до 11,9%), увеличилось число пороков лимфатической системы в 2,8 раза (с 4,16 % до 11,79%), но отмечается снижение частоты МВПР в 2,5 раза (с 25,60% до 10,11%).

Таким образом, при анализе частоты и структуры ВПР среди плодов отмечаются значительные различия в структуре данной патологии по сравнению с группой новорожденных детей. Частота ВПР среди плодов за исследуемый период увеличилась почти в 2,5 раза (74 в 2000 году и 178 в 2006 году), что позволяет снизить данную патологию среди новорожденных детей. Но в тоже время внутриутробно эффективно диагностируются не все ВПР, так диагностика некоторых врожденных пороков сердца, расщелины губы и неба, болезни Дауна оставляет желать лучшего, являясь в то же время резервом для снижения данной патологии среди новорожденных детей. Большой процент пороков ЦНС у плодов свидетельствует о недостаточном использовании профилактических мероприятий.

Нами была проанализирована социально-гигиеническая характеристика беременных с ВПР плода и новорожденного. Основная и контрольная группы были статистически однородны по среднему возрасту, этническому составу, уровню образования и социальному положению.

Установлено следующее распределение женщин основной группы по времени наступления беременности: на зимние месяцы пришлось 23,5 % зачатий, на весенние - 29,5%, на летние - 27,3%, на осенние - 19,4%. То есть, ВПР чаще формируются, когда первый критический период беременности совпадает с весенними и летними месяцами. Данные месяцы характеризуются сосредоточением неблагоприятных климатических и экологических факторов (высокая температура, пониженная влажность воздуха, повышенная запыленность).

Установлено, что женщины в возрасте до 20 лет (от 15 до 20 лет) достоверно чаще (р<0,001) встречались в основной группе, чем в контрольной (17,1±1,3% против 10,3±1,9%).

Определено, что 25,5±1,5% женщин основной группы принимали лекарственные препараты в период данной беременности (обезболивающие, жаропонижающие, спазмолитики, антибиотики), в то время как в контрольной группе данному воздействию подверглись всего 17, 9±2,4% женщин.

Изучены особенности репродуктивной функции женщин с ВПР плода и новорожденного. По числу беременностей сравниваемые группы были статистически однородны (р>0,05), но были статистически различимы (р<0,001) по отягощенному акушерскому анамнезу (23,5±1,4% против 14,3±2,2%). При более детальном рассмотрении статистически значимыми оказались наличие в анамнезе самопроизвольных выкидышей (12,6±1,1 % против 5,9± 1,5%, р <0,001) и рождение детей с ВПР от предыдущих беременностей (3,8±0,6% против 1,6±0,8%, р <0,01).

Установлена статистически достоверная разница по частоте угрозы прерывания беременности в первом триместре (23,9± 1,5% в основной группе против 12,7± 2,0% в группе контроля, р<0,001).

В нашем исследовании не выявлено статистически достоверной разницы по наличию у беременных женщин обеих групп экстрагенитальной патологии (8,0±0,9% в основной группе, против 12,3±2,0% в группе контроля). Также нет различия по наличию воспалительных заболеваний органов малого таза. В обеих группах данная патология встречалась в 4,8% случаев.

Анемия в период данной беременности достоверно чаще (р<0,001) встречалась в группе контроля (35,7±3,0% в контрольной группе, против 18,1±1,3% - в основной).

Определено, что в группе женщин с ВПР плода и новорожденного острые респираторные вирусные инфекции с повышением температуры тела в период данной беременности встречаются в 2 раза чаще (33± 1,6% в основной группе против 15,9± 2,3% в группе контроля, р<0,001).

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) в основной группе встречалась в 1,5 раза чаще (17,1±1,3%, р<0,01), чем среди женщин контрольной группы (11,5± 2,0%).

Патология околоплодных вод выявлена у 50,7±1,7% женщин основной группы и у 13,9±2,1% контрольной группы, что в 3,6 раза реже (р<0,001).

При этом наиболее часто встречалось многоводие (36,7±1,6 % против 8,7±1,8%, р<0,001), маловодие наблюдалось несколько реже (14,0± 1,2% против 5,2± 1,4%, р<0,001). Таким образом, считаем наличие первичной плацентарной недостаточности клиническим проявлением ВПР в период беременности. Следовательно, при наличии данных изменений женщине необходимо дополнительное ультразвуковое исследование с целью выявления врожденной патологии у плода.

Ранний токсикоз (фактор обезвоживания) и поздний гестоз осложняли течение беременности у каждой второй женщины основной группы (51± 1,7%), что в 1,7 раза чаще, чем в группе контроля (29,7±2,9%). Причем статистически достоверным является наличие токсикоза беременных -48,8±2,9% в основной группе против 20,0±2,5% в группе контроля (р<0,001).

Нами проведено обследование методом ИФА новорожденных основной и контрольной группы на наличие иммунологических маркеров к цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной инфекциям, а также вирусу краснухи. Важно отметить, что как в основной, так и в контрольной группе среди обследованных у всех детей диагностированы иммунологические маркеры к той или иной инфекции или ассоциации инфекционных агентов. При этом антитела класса G к вирусно-вирусным ассоциациям (ЦМВ+ВПГ) определялись достаточно часто как в основной, так и в контрольной группах (56,33% и 65,38% соответственно). При этом в основной группе иммуноглобулины класса G к ВПГ были обнаружены у 98,6 % обследованных новорожденных и у 80,7 % детей группы контроля, к ЦМВ у 95,8% и 96,1% соответственно. Это согласуется с данными литературы о все возрастающем поражении населения Земли данными возбудителями [Попова О.В., 2006; Leung A.K.et al, 200;, Cannon M.J., Davis K.F., 2005; Ross D.S., Victor M. ct al, 2008].

Иммуноглобулины класса Ig G к вирусу краснухи были выявлены в 64,79% случаев в основной группе и в 88,46% в группе контроля, что является следствием ранее проведенной в республике вакцинации женщин детородного возраста против данной инфекции. В то же время из общего числа обследованных у 29,90% нет данных иммунологических маркеров, что формирует большую опасность возникновения синдрома врожденной краснухи. Так в основной группе у одного новорожденного диагностированы Ig М к вирусу краснухи, у данного ребенка имеется ВПС в виде дефекта межжелудочковой перегородки.

Антитела класса Ig G и М определялись к вирусно-бактериальным ассоциациям в 43,66% случаев в основной группе и в 34,62% случаев группы контроля. При этом иммуноглобулины острой фазы (Ig М) были выявлены в основной группе в 2- случаях (к ВПГ и вирусу краснухи), что составило 2,8% от всех обследованных. В группе контроля Ig М были определены к ВПГ и ЦМВ в 7,7% случаев. Наиболее частые вирусно-бактериальные ассоциации в основной группе были представлены ВПГ+ЦМВ+хламидии - в 15,5% случаев, ВПГ+ЦМВ+микоплазма - в 9,8% и ВПГ+ЦМВ+микоплазми+токсоплазма - в 4,2%. В группе контроля

преобладали ассоциации ВПГ+ЦМВ+мико плазма (19,23%), ВПГ+ЦМВ+токсоплазма (11,53%), ЦМВ+хламидии+микогохазма (3,8%).

Выявлены особенности репродуктивной функции беременных и особенности течения данной беременности при отдельных вариантах врожденной патологии (таблица 3).

Таблица 3

Частота патологии беременности при различных видах врожденных

пороков развития

МВПР Спинномозго вая грыжа Гидроцефа ЛИЯ Порок мочеполово й системы Контрольна я группа

1 2 3 4 5 6

Отягощенный акушерский анамнез 25,0± 4,0 ** 20,0±3,7 24,1±3,9 • ф 29,2±6,5 *• 14,3±2,2

Угроза прерывания беременности в 1 триместре 29,3±4,2 16,5 ±3,5 25,0±4,0 *** 22,9±6,0 12,7±2,0

ОРВИ в период беременности 39,7±4,5 *** 34,8±4,4 *♦* 33,6±4,4 ♦ ♦♦ 31,3±6,7 ** 15,9±2,3

ВПРв анамнезе 3,4±1,7 3,5±1,7 5,2±2,0 6,3±3,5 1,6±0,8

Примечание: достоверность различий определялась при сравнении столбцов 2,3,4 и

5 со столбцом 6 (контрольная группа).

Так статистически достоверная разница, по сравнению с группой контроля, была выявлена у женщин с МВПР плода и новорозвденного по следующим характеристикам: отягощенный акушерский анамнез (25,0±4,0% и 14,3±2,2% соответственно, р<0,01), угроза прерывания беременности на ранних сроках (29,3±4,2% и 12,7±2,0%, р<0,001), респираторная вирусная инфекция в период беременности (39,7±4,5% и 15,9±2,3%, р<0,001).

При наличии у плода и новорожденного спинномозговой грыжи наиболее достоверная разница была определена при ОРВИ в первые 12 недель беременности (34,8±4,4% против 15,9±2,3% в группе контроля, р<0,001).

При наличии гидроцефалии, наиболее часто встречаются такие особенности течения беременности как острая респираторная вирусная инфекция в период беременности (33,6±4,4% против 15,9±2,3% в группе контроля, р< 0,001), угроза прерывания беременности в первом триместре (25,0±4,0% против 12,7±2,0% в группе контроля, р<0,001).

В группе матерей детей с пороками развития мочеполовой системы наиболее часто встречались такие особенности течения беременности как

отягощенный акушерский анамнез (в виде неоднократно проведенных медицинских абортов, самопроизвольных выкидышей на различных сроках и замерших беременностей в 29,2±6,5% против 14,3±2,2% в контрольной группе, р<0,01), респираторные вирусные инфекции с лихорадкой в период первых 12 недель беременности (31,3±6,7% против 15,9±2,3% в группе контроля, р<0,01).

Таким образом, мы пришли к заключению, что особенности социально-гигиенической характеристики и репродуктивной функции женщин с ВПР плода и новорожденного, являются индивидуальными риск-факторами. Нами была дана эпидемиологическая характеристика этих риск факторов, выявление которых позволит управлять риском рождения детей с ВПР.

Рассчитанные нами значения отношения шансов, показатели чувствительности и специфичности, а также сопряженные с ними показатели представлены в таблице 4.

Таблица 4

Факторы риска формирования ВПР и их эпидемиологическая характеристика

Факторы риска (Ж Бе,% 8р% АР,%

Токсикоз беременных (обезвоживание) 3,5 2,1 0,7 49 77 71,4

ОРВИ при беременности (лихорадка) 2,6 2,0 0,7 33 84 61,5

ВПР при предыдущих беременностях 2,4 1,5 0,9 3 98 58,8

Отягощенный акушерский анамнез 1,8 1,5 0,9 23 84 61,5

Угроза прерывания беременности в первом триместре 1,7 1,5 0,9 27 82 41,8

Возраст матери моложе 20 лет 1,7 1,5 0,9 17 89 41,1

Прием лекарств в период беременности 1,6 1,4 0,9 25 82 36,0

Перинатальные инфекции (вирусно-бактериальные ассоциации) 1,4 0,7 1,3 43 65 28,5

Нами установлено, что риск формирования ВПР создают такие факторы, как ранний токсикоз (фактор обезвоживания) ((Ж=3,5), острые респираторные инфекции с лихорадкой в первые 12 недель беременности (2,6), наличие ВПР в предыдущих беременностях (2,4), отягощенный акушерский анамнез (1,8), угроза прерывания в первом триместре беременности (1,7), возраст матери моложе 20 лет (1,7). Указанные факторы риска являются специфичными в виду их высокой диагностической специфичности и прогностической значимости положительных результатов (= <1,5).

В отличие от ранее полученных данных [Минков И.П.,1995; Bowman R.M.et al, 2001] в рассматриваемой нами популяции некоторые факторы риска оказались неспецифичными, с низким значением OR, такие как возраст матери старше 35 лет (1,03), экстрагенитальная патология (0,62), гинекологические заболевания (0,96), анемия в период беременности (0,39). В то же время, такие выявленные нами факторы как ранний токсикоз беременных, юный возраст матери (моложе 20 лет), ВПР в предыдущих беременностях находят свое подтверждение в работах зарубежных авторов последних лет [Li Z., 2006; Rasmussen S.A., 2008; Chen С.Р., 2008].

Таким образом, устранение факторов риска с высокими показателями OR и LR+ до беременности, а также проведение активной пренатальной диагностики в случае наличия данных факторов риска уже в период течения беременности, позволит снизить риск рождения новорожденных с пороками развития.

Процесс оценки риска возникновения ВПР базируется на непрерывном мониторинге врожденных пороков с динамической оценкой ситуации, включающей анализ частоты данной патологии с определением популяционного риска. При повышении базовых частот ВПР необходимы действия направленные на снижение риска формирования пороков развития: эпидемиологический анализ случаев врожденной патологии, выявление факторов риска с высоким значением OR и LR+, поиск отрицательных факторов окружающей среды, обусловивших изменение частоты ВПР. Управление риском возникновения ВПР предполагает наличие мер профилактики на популяционном и индивидуальном уровнях.

Наиболее эффективным является осуществление программ первичной профилактики ВПР. В связи со всем вышеизложенным, считаем необходимым внедрить в республике систему мониторирования врожденных пороков. Основными принципами, которые должны лечь в основу мониторинга ВПР в нашей республике, считаем следующие:

1 .Обеспечение достоверного учета случаев ВПР среди плодов и новорожденных.

2. Выявление реальной базовой частоты, слежение за ее динамикой и структурой.

3. Обеспечение сопоставимости данных с мониторинговыми программами других стран.

4. Создание информационной базы для изучения эпидемиологии ВПР.

5. Оценка эффективности профилактических программ, направленных на снижение частоты ВПР.

Выводы

1. Изменение частоты врожденных пороков имеет циклический характер, что указывает на не постоянное воздействие неблагоприятных факторов среды или на появление новых тератогенов. Частота и структура ВПР зависит от экологической напряженности и характера загрязнения в данном регионе. Наиболее высока частота ВПР в самой экологически неблагополучной зоне - г. Бишкек (р<0,001).

2. Суммарная базовая частота патологии среди плодов и новорожденных, показывающая уровень популяционного риска, не превышает показатели ведущих мониторинговых систем ВПР и составляет 26,62 на 1000 родившихся.

3. Факторами риска возникновения ВПР у плода и новорожденного с высокими показателями отношения шансов являются: ранний токсикоз беременных (3,5), острые респираторные инфекции с лихорадкой (2,6), наличие ВПР в предыдущих беременностях (2,4), отягощенный акушерский анамнез (1,8), угроза прерывания в первом триместре беременности (1,7), возраст матери моложе 20 лет (1,7).

4. При разработке программы мониторирования ВПР в республике необходимо расширение перечня пороков, подлежащих обязательной регистрации как среди новорожденных, так и среди плодов.

Практические рекомендации

1. Предложить к применению выявленные факторы риска и проводить мероприятия по их устранению при планировании беременности и активную пренатальную диагностику во время беременности. При наличии первичной плацентарной недостаточности, как клинического проявления ВПР плода, проводить дополнительно ультразвуковое исследование, консультацию медицинского генетика.

2. Рекомендовать к принятию на уровне центрального органа управления здравоохранением нормативно-правовой акт, который будет регламентировать сроки проведения пренатального обследования, а также утвердит перечень пороков, подлежащих обязательной регистрации для проведения мониторинга.

3. Предложить органам экологического и санитарно-эпидемиологического контроля использовать сведения о частоте и динамики частоты врожденных пороков для слежения за состоянием окружающей среды в регионе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лобзова A.B. Структура и динамика врожденных пороков развития по данным УЗИ в антенатальном периоде / С.Дж. Боконбаева, Н.М. Алдашева Н.М., Т.В. Панасенко, A.B. Лобзова //Приоритетные направления в охране здоровья детей: Сб. научных трудов. - Бишкек. -2005.-С. 195-198.

2. Лобзова A.B. Особенности структуры ВПР среди плодов и новорожденных Чуйской области / A.B. Лобзова // Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. - 2006. - №6. - С. 403-407.

3. Лобзова A.B. Частота и структура врожденных пороков развития в городах Чуйской области / С.Дж. Боконбаева, Н.М. Алдашева, Г.А. Джанабилова, A.B. Лобзова // Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. - 2007. - №7. - С. 353360.

4. Лобзова A.B. Влияние средовых факторов на частоту врожденных пороков развитии у плодов / Н.М. Алдашева, A.B. Лобзова, Т.В. Кузнецова //Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. - 2008. - №8. - С. 381-386.

5. Лобзова A.B. Врожденные пороки развития как индикатор качества состояния окружающей среды / С.Дж. Боконбаева, Н.М. Алдашева, A.B. Лобзова, Г.А. Джанабилова //Вестник КРСУ. - 2008. - Т.8. - №4. -С. 165-170.

Список условных обозначений

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПР - врожденные пороки развития

ВУИ - внутриутробная инфекция

ИФА- иммуноферментный анализ

МВПР - множественные врожденные пороки развития

ЦМВ - цитомегаловирус

АР - атрибутивный риск

(Ж - отношение шансов

1Л1+ - отношение правдоподобия при положительном результате теста 1Л" - отношение правдоподобия при отрицательном результате теста Бе - чувствительность Бр - специфичность

Отпечатано «Полистар». Заказ № 1124 от 24.11.2008 г., тираж 70 эчз. г Бишкек, 720011, ул. Гоголя, 113/466 т. 0543 847153

Оглавление диссертации Лобзова, Александра Владимировна :: 2008 :: Бишкек

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Частота и структура ВПР среди новорожденных детей городов Бишкек, Кара-Балта и Токмок.

3.2. Частота и структура ВПР среди плодов.

3.3. Выявление факторов риска формирования ВПР среди плодов и новорожденных.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лобзова, Александра Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Врожденная патология занимает одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности детей. Каждый случай рождения ребенка с каким-то анатомическим нарушением является драматическим событием для семьи и тревожным сигналом для общества. Поэтому изучение врожденных пороков, их распространенности, структуры и динамики не теряет своей актуальности, а приобретает все большую медико-социальную ценность [8, 69]. Актуальность проблемы ВПР обуславливает несколько причин. Во-первых, ВПР в структуре детской заболеваемости и смертности в последние годы прочно занимают одно из первых мест в нашей республике. Во-вторых, имеется тенденция к росту частоты и тяжести ВПР [116, 121, 123, 130]. В-третьих, по решению ВОЗ врожденные пороки относятся к группе экоассоциированных заболеваний, являясь индикаторными в отношении состояния окружающей среды. В антенатальном периоде развития детей большую значимость имеют условия микросреды, в которой развивается ребёнок. Состояние здоровья матери, качество её жизни и среды, акушерский анамнез, течение беременности и родов являются решающими факторами формирования здоровья ребёнка. В этом аспекте актуально изучение воздействия вредных средовых факторов на здоровье матерей и их детей, начиная с антенатального периода, с первых мгновений зачатия, а во многих случаях, ещё до зачатия, на стадии прогенеза, в период формирования и созревания половых клеток родителей [20, 107, 112, 120].

Неоднозначные данные о частоте ВПР объясняется как особенностью их формирования в различных регионах, так и отсутствием единого методологического подхода для оценки данной патологии. Выявление и изучение особенностей формирования ВПР в каждом конкретном регионе, определение эффективности профилактических программ возможно только при проведении мониторинга ВПР [38, 43, 56, 129, 138, 140, 142, 147]. Мониторинг врожденных пороков является составной частью комплексных программ по их профилактике. Активное использование мониторинговых программ позволяет решать целый ряд практических задач по улучшению здоровья населения [52, 57, 58]. В то же время действующая в нашей республике система учета ВПР не совсем удовлетворяет современным условиям. В связи с этим проблема учета и регистрации врожденных пороков остается актуальной.

Практически отсутствуют сведения о частоте и структуре пороков развития среди индуцированных абортусов, что затрудняет получение сведений об истинном числе ВПР. В стране нет единой системы учета врожденных пороков с указанием четкого перечня нозологических форм, подлежащих обязательно регистрации, что ведет к путанице учетно-отчетной документации и не позволяет создать истинную картину распространенности и структуры ВПР в нашей республике.

В связи с этим, на данном этапе возникла необходимость в проведении научного исследования по изучению распространенности ВПР среди новорожденных и индуцированных абортусов, факторов риска возникновении врожденных пороков. Вышеизложенное позволило определить цель и задачи настоящего исследования.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру ВПР среди новорожденных в экологически гетерогенных зонах Чуйской долины.

2. Определить суммарную базовую частоту ВПР среди плодов и новорожденных.

3. Определить основные факторы риска формирования ВПР. Научная новизна

Впервые в Кыргызской Республике проведено изучение частоты и структуры ВПР в экологически гетерогенных зонах Чуйской долины (города Бишкек, Карабалта, Токмок). Установлено, что в г. Бишкек частота ВПР составляет 21,56±0,49 на 1000 родившихся, в г. Карабалта - 16,18±1,5, в г. Токмок - 10,90±1,12 Определено, что в г. Бишкек в структуре ВПР преобладают врожденные пороки сердца, в г. Карабалта - пороки костно-су ставной системы, в г. Токмок - пороки ЦНС.

Определены факторы риска формирования ВПР у плода и новорожденного: ранний токсикоз (фактор обезвоживания), острые респираторные вирусные инфекции в первые 12 недель беременности (фактор лихорадки), отягощенный акушерский анамнез, ВПР при предыдущих беременностях, угроза прерывания беременности в первом триместре, возраст матери моложе 20 лет, прием лекарств период беременности.

Практическая значимость исследования

• Определена суммарная базовая частота врожденных пороков в г. Бишкек, характеризующая уровень популяционного риска возникновения ВПР. Она составляет 26,62 на 1000 родившихся. При увеличении данного показателя необходимо установить факторы, обусловившие это изменение, с. целью проведения профилактических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В городах Чуйской долины отмечаются циклические изменения частоты ВПР.

2. В экологически гетерогенных зонах имеются различия в структуре, частоте и динамике ВПР.

3. Факторами риска формирования ВПР наиболее часто являются ранний токсикоз беременных, острые респираторные' вирусные инфекции в первые 12 недель беременности, ВПР в предыдущих. беременностях.

Апробация диссертации

Результаты проведенной работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции преподавателей и молодых ученых медицинского факультета КРСУ в 2007 и 2008 годах. . . i i-i i

Публикации ) (л; j.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль средовых факторов в формировании врожденных пороков развития"

выводы

1. Изменение частоты патологии имеет циклический характер, что указывает на не постоянное воздействие неблагоприятных факторов среды или на появление новых тератогенов. Частота и структура ВПР зависит от экологической напряженности в данном регионе. Наиболее высока частота ВПР в самой экологически неблагополучной зоне - г. Бишкек (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Лобзова, Александра Владимировна

1. Абдылдаева Ф.А. Комплексное исследование загрязнения почвы Жайылского района /Ф.А. Абдылдаева, А.А. Темирбаева, М.Б. Баткибекова //Известия Кыргызского государственного технического университета им. И. Раззакова. 2006. - Т. III. - С. 13-16.

2. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем /В.П. Адаскевич. Витебск, 1997. - С. 177-192.

3. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем /В.П. Адаскевич. Н. Новгород: НГМА, М.: Медицинская книга, 2004. - 416 с.

4. Актуальные проблемы неонатологии /Под ред. Н.Н.Володина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 448 с.

5. Акинфиев А.В. Анализ оперативных вмешательств у детей с различными формами гидроцефалии /А.В. Акиефиев, В.В. Ермолаев, П.А. Святочевский //Настоящее и будущее детской хирургии: Тез. докл. -Москва, 2001.-С. 9-10.

6. Антонов Г.А. Урогенитальная инфекция у беременных, как причина внутриутробного инфицирования /Г.А. Антонов //Актуальные проблемы репродуктологии: Материалы международной конференции акушеров и гинекологов. Алматы, 1999. - С. 17.

7. Альбицкий В.Ю. Социально-гигиеническое значение и пути снижения детской смертности и инвалидности от врожденных пороков развития /В.Ю. Альбицкий, JI.H. Шайхутдинов, JI.A. Никольская //Российский медицинский журнал. 2002. - №2. - С. 12-14.

8. Антоненко В.Г. Микроделеция хромосомы 22 (CATCH 22) у детей раннего возраста в врожденными пороками сердца /В .Г. Антоненко, Н.П. Котлукова, Е.Г. Левченко //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001.-№1.-С. 57-60.

9. Ю.Антонов О.В. Врожденные пороки развития у новорожденных в крупном промышленном центре Западной Сибири (аспекты эпидемиологии и профилактики) /О.В. Антонов: Дисс. . канд. мед. наук. Омск, 1999. - 223с.

10. П.Антонов О.В. Клинико-эпидемиологическое изучение врожденных пороков развития у детей в Омске /О.В. Антонов //Педиатрия. 2006. -№5.-С. 108-110.

11. Афанасенко Г.П. Особенности раннего врожденного сифилиса у новорожденных детей на современном этапе /Т.П. Афанасенко: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Бишкек, 2003. - 25с.

12. Быкадорова О. Л. Характеристика показателей заболеваемости и смертности новорожденных в условиях областного перинатального центра /О.Л. Быкадорова //Сибирский консилиум. 2004. - № 1. - С. 8184.

13. Барашнев Ю.И. Перинатальные повреждения нервной системы у новорожденных /Ю.И. Барашнев //Руководство по безопасному материнству. -М.: Триада-Х, 1998. С. 373-432.

14. Барашнев Ю.И. Структурные поражения головного мозга у новорожденных с врожденной инфекцией /Ю.И. Барашнев, А.В. Гозанов, А.Н. Волобуев //Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2006. -Т.51, №2. С. 10-13.

15. Боконбаева С.Дж. Иммунодиагностика, клиника и лечение внутриутробных инфекций на современном этапе /С.Дж. Боконбаева, Г.П. Афанасенко, А.А. Джакшылыкова //Физиология и патология иммунной системы. 2004. - Т. 6, №1. - С. 17-19.

16. Боконбаева С.Дж. Изучение особенностей течения современных ВУИ у новорожденных /С.Дж. Боконбаева, Г.П. Афанасенко, А.А. Джакшылыкова //Вестник КРСУ. 2004. - Т. 4. - №4. - С. 47-52.

17. Боконбаева С.Дж. Экопатология детей Кыргызстана /С.Дж. Боконбаева. -Бишкек, 2008.- 130 с.

18. Бондарь JI.M., Частоколенко JI.B. Стратегия существования популяции в экстремальных условиях /Л.М. Бондарь, JI.B. Частоколенко //Генетика. -1994.-№30.-С. 17.

19. Бочков Н.П. Изучение врожденных морфогенетических вариантов у детей /Н.П. Бочков, Т.И. Субботина, В.В. Яковлев //Гигиена и санитария. 1994. - №3. - С. 53-55.

20. Бочков Н.П. Генетическая технология в педиатрии /Н.П. Бочков //Педиатрия. 1995. - №4. - С. 21-26.

21. Бочков Н.П. Комплексная оценка частоты рождения детей с врожденными пороками развития в экологически неблагоприятных районах /Н.П. Бочков, Н.А. Жученко, Л.Д. Катосова //Педиатрия. 1996. — №5. - С. 68-70.

22. Бочков Н.П. Мониторинг врожденных пороков развития /Н.П. Бочков, Н.А. Жученко, Е.А. Кириллова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2. - С. 20-25.

23. Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов /А.Г. Букринская, В.М. Жданов. М., 1991. - 256 с.

24. Валько Л.В. Иммунный статус новорожденных детей с генерализованной формой герпетической инфекции /Л.В. Валько, Н.И. Кудашов, Ч. Шейкар //Иммунология. 1996. - №2. - С. 50-52.

25. Ватолин К.В. Ультразвуковая оценка различных форм спинномозговых грыж и сопутствующих дизрафических процессов у новорожденных /К.В. Ватолин //Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003. -№2.-С. 51.

26. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции /Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 288с.

27. Володин Н.Н. Новые технологии в решении проблем перинатальной медицины /Н.Н. Володин //Педиатрия. 2004. - № 3. - С. 56-60.

28. Володин Н.Н. Перинатальная медицина: проблемы, пути и условия их решения /Н.Н. Володин //Педиатрия. 2004. - № 5. - С. 18-23.

29. Воропаева Е.В. Герпесвирусная инфекция, краснуха при врожденных пороках развития /Е.В. Воропаева, В.А. Матвеев, М.А. Черновицкий //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - №3. - С. 55.

30. Геппе Н.А. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией /Н.А. Геппе, О.С. Нестеренко. Н.С. Нагибина //Педиатрия. — 1999. -№5.-С. 42-44.

31. Гинзбург Б.Г. Мониторинг синдрома Дауна /Б.Г. Гинзбург //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. — №4. — С. 54-55.

32. Долгих Т.И. Клинико-лабораторные аспекты инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа у детей первого года жизни /Т.И. Долгих, Е.А. Гашина //Педиатрия. 2003. - №3. - С. 19-23.

33. Доманин Е.И. Частота пороков головного мозга у новорожденных /Е.И. Доминин, Д.К. Волосников, Н.В. Масленникова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - №2. - С. 28-31.

34. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития /Н.С.t

35. Демикова, С.И. Козлова //Вестник РАМН. 1999. - Т.11. - С.29-32. j

36. Демикова Н.С. Мониторинг ВПР и его значение в изучении !их эпидемиологии /Н.С. Демикова //Педиатрия. 2003. - №4. - С. 13. I

37. Евсеенко Д.А. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных /Д.А. Евсеенко, Н.И. Цирельников //Педиатрия. 2000. -№3. —С. 11-13.

38. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии /Ф.И. Ершов. — М.: Медицина, 1995. 156с.

39. Жуков И.В. О реальных возможностях верификации пренатальных диагнозов /И.В. Жуков, JI.T. Николаев //Пренатальная диагностика. -2005.-№2.-С. 107-110.

40. Иванова JI.A. Диагностика различных форм цитомегаловирусной инфекции с помощью определения специфических антител класса Ig М, Ig G методом иммунофлюоресценции /JI.A. Иванова, В.Н.Мартынов, С.Г. Чешик //Герпесвирусные инфекции М., 1990. - С. 77-81.

41. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного ускользания при вирусных инфекциях /В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буеверов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрологии. 2000. - №5. -С 7-12.

42. Исаков В.А. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза /В.А. Исаков, Г.С. Архипов, Ю.В. Аспель. Новгород, 1999. -151с.

43. Кельмансон И. А. Принципы доказательной педиатрии /И. А. Кельмансон. СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2004. - 240 с.

44. Кириллова Е.А. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных /Е.А. Кириллова, O.K. Никифорова, Н.А. Жученко //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. -№1. - С. 1821.

45. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование /С.И. Козлова, Н.С. Демикова. М.: Практика, 1996. -416с.

46. Кобринский Б.А. Принципы организации мониторинг врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации /Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - Т.46. - №4. - С. 55-60.

47. Корсунский А.А. Опыт реализации программ по повышению эффективности перинатальной помощи /А.А. Корсунский, И.И. Рюмина, Н.В. Вартапетова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2004.-№3.-С. 5-9.

48. Крикунова Н.И. Медико-генетический мониторинг врожденных пороков развития у детей в Томской области /Н.И. Крикунова, Л.П. Назаренко, В.П. Пузырев //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - №2. - С. 29-33.

49. Кудашов Н.И. Клинико-иммунологические критерии диагностики герпесвирусной инфекции новорожденных /Н.И. Кудашов, В.Г. Помелова, В.В. Зубков //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - №5. - С. 3-5.

50. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция /В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. -М., 2004. 494с.

51. Лещенко Я.А. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных у крупном промышленном городе /Я.А. Лещенко, И.В. Мыльникова, Л.Г. Маркелова //Педиатрия. 2001. - №3. - С. 77-80.

52. Макарова Н.Е. Получение моноклональных антител к сверхранним белкам ЦМВ человека и их применение для выявления инфицированных клеток /Н.Е. Макарова, А.Л. Кущ, Л.Б. Иванова //Вопросы вирусологии. 1996. - Т.41. - №1. - С. 28-32.

53. Маликов В.Е. Сравнительная оценка методов лабораторной диагностики сифилиса /В.Е. Маликов, М.И. Курдина, С.В. Петришина //Вести дерматологии и венерологии. 2001. - №1. - С. 16-18.

54. Масюкова С.А. Генитальный герпес и беременность /С.А. Масюкова, В.В. Гладько //Гинекология. 2002. - Т.4. - №4. - С. 155-157.

55. Маянский А.Н. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты /А.Н. Маянский, А.Н. Бурков, Д.Г. Астафьев //Клиническая медицина. 1998. - №12. - С. 19-25.

56. Милаванов А.П. Патология системы мать-плацента- плод /А.П. Милаванов. М.: Медицина, 2002. - 448с.

57. Минков И.П. Эпидемиологические и социальные аспекты врожденных пороков развития у детей /И.П. Минков //Педиатрия. 1995. - №5. - С. 54-57.

58. Михеенко Г.А. Влияние социально-экономических факторов на формирование гестоза /Г.А. Михеенко, Е.В. Шаталов //Акушерство и гинекология. 2005. - № 3. - С. 20-23.

59. Москалец О.В. Сравнительная характеристика лабораторных методов диагностики инфекционной патологии в клинической практике /О.В. Москалец, А.Е. Машкова, Е.З. Друзнюк //Педиатрия. 2006. - №5. - С. 32-35.

60. Никонов А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность /А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова //Акушерство и гинекология. 2003. — №1. — С. 59-63.

61. Орджоникидзе И.В. Цитомегаловирусная инфекция и беременность /И.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюник //Акушерство и гинекология. -2002.-№3.-С. 23-28.

62. Орехова К.В. Внутриутробная инфекция и патология новорожденных /К.В. Орехова. М.: Медпрактика, 2002. - 252с.

63. Охотникова И.М. Значение внутриутробной вирусной инфекции в органной патологии детей грудного возраста /И.М. Охотникова, В.А. Агейкин, JI.C. Лозовская //Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - №5. — С. 81-87.

64. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса /В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 1993. - 345с.

65. Постовит В.А. Инфекционные болезни /В.А. Постовит. СПб., 1997. -503с.

66. Перинатальные инфекции: Практическое пособие /А.Я. Сенчук, З.М. Дубосарская. М.: МИА, 2005. - 318с.

67. Попова О.В. Повреждающее действие персистирующей цитомегаловирусиой инфекции на ЦНС у детей первого года жизни /О.В. Попова //Методика, техника, эксперимент, клиника. 2005. - №4. -С. 47-48.

68. Попова О.В. Особенности перинатальных поражений ЦНС при персистирующих вирусных инфекциях /О.В. Попова, С.Дж. Боконбаева //Вестник КРСУ. 2006. - Т.6. - №2. - С. 85-90.

69. Попова О.В. Особенности клинического течения и лечения церебральных нарушений у детей с персистирующими вирусными инфекциями /О.В. Попова: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Бишкек, 2006. - 22 с.

70. Русанова O.K. Проблемы пренатальной диагностики и пути их решения /O.K. Русанова //Пренатальная диагностика. — 2005. № 2. - С. 89-93.

71. Савельева Г.М. Значение ранней диагностики врожденной и наследственной патологии плода в снижении перинатальной смертности /Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - №4. - С. 4-8.

72. Савельев С.В. Эмбриональные механизмы развития spina bifida у человека /С.В. Савельев //Архив патологии. 2004. - №2. - С. 21-24.

73. Самсыгина Г.А. Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробных инфекций у детей /Г.А. Самсыгина, Г.Н. Буслаева, Н.В. Неподкульчицкая //Педиатрия. 1997. - №4. - С. 59-62.

74. Серов В.Н. Лечение урогенитальных инфекций у женщин в современных условиях /В.Н. Серов, И.И. Баранов //Русский Медицинский Журнал. 2004. - Т. 12, №8. - С.58-60.

75. Сидорова И.С. ВУИ: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия /И.С. Сидорова, И.Н. Черненко //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. -№3. - С. 7-13.

76. Студиникин M.JI. Перинатальные поражения нервной системы и их исходы /M.JI. Студиникин, О.И. Маслова, Л.Г. Хачатрян. М., 2000. -325 с.

77. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес /Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько,

78. B.И. Кулаков. Нижний Новгород, 1997. - 224 с.

79. Таболин В.А. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей /В.А. Таболин, Н.Н. Володин, В.П. Гераськин //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. -Т.39, №3.1. C. 27-30.

80. Флетчер Р, Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины /Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 2004. - 352 с.

81. Фомин В.В. Клиническая иммунология детских инфекций /В.В. Фомин. Екатеринбург, 1997. - 246 с.

82. Фризе К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных /К. Фризе, В. Кахель. М.: Медицина, 2003. - 423 с.

83. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции /P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Иммунология. 2000. - №1. - С. 61-64.

84. Царегородцев А.Д. Заболеваемость новорожденных ВУИ и задачи по ее снижению РФ /А.Д. Царегородцев, И.И. Рюмина //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - Т. 46, №2. - С. 4-7.

85. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики клинико-морфологических сопоставлений: практическое руководство /В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.

86. Цитомегаловирусная инфекция: методическое пособие /Н.А. Малыше, К.З. Смагулов, Н.В. Каражас и др. -М., 2001,- 51 с.

87. Цхай В.Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании /В.Б. Цхай: Автореф. дис. .д.м.н. Красноярск, 2000. - 48 с.

88. Цхай В.Б. Частота неспецифических проявлении внутриутробных инфекций в раннем неонатальном периоде /В.Б. Цхай, А.В. Даценко, И.О. Ульянова //Актуальные проблемы современной клиники: Сб. научно-исследовательских работ. Красноярск, 200. - С.48.

89. Шабалов Н.П. Неонатология /Н.П. Шабалов. Т. I-II - М.: МЕДпресс, 2004. - 1248 с.

90. Шарапова О. Медико-социальная помощь семье, женщинам и детям в современных условиях /О. Шарапова //Здравоохранение. 2005. - № 12.-С. 24-32.

91. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция /В.И. Шахгильдян //Новый медицинский журнал. 1997. - №2. - С.2-6.

92. Шаршенов А.К. Прогнозирование перинатальной смертности и обоснование технологии ее снижения /А.К. Шаршенов: Автореф. дисс. . .д.м.н. Бишкек, 2001. - 33 с.

93. Шуб Г.М. Основы медицинской бактериологии, вирусологии и иммунологии /Г.М. Шуб, И.Г. Швиденко, В.И. Корженевич, И.О. Лунева. М.: Логос. - 2001. - 265 с.

94. Акте О. Maternal and gestational risk factors for hypospadias / O. Akre, H.A.Boyd, M.Ahlgren //Environ. Health Perspect. 2008. - Aug; 116(8). -P. 1071-1076.

95. Balkan E. Urodynamic findings in the tethered spinal cord: the effect of tethered cord division on lower urinary tract functions / E. Balkan, N. Kilic, J. Avsar //Eur. J. Pediatr. Surg. 2001. - Apr; 11(2). - P. 116-119.

96. Beaudin A.E. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression /А.Е. Beaudin, P,J. Stover //Birth Defects Res С Embryo Today. 2007. - Sep; 81(3). - P. 183203.

97. Biggio J.R. Can prenatal ultrasound findings predict ambulatory status in fetuses with open spina bifida /J.R. Biggio, J. Owen, K.D. Wenstrom //Am. J. Obstet. Gynecol.-2001.-Nov; 185(5).-P. 1016-1020.

98. Blaho J.A. Herpes simplex virus: propagation, quantification, and storage /J.A.Blaho, E.R. Morton, J.C.Yedowitz //Curr. Protoc. Microbiol. -2005 Oct; Chapter 14:Unit 14E.1.

99. Bowman R.M. Spina bifida outcome: a 25-year prospective /R.V. Bowman, D.G. McLone, J.A. Grant //Pediatr. Neurosurg. 2001. - Mar; 34(3).-P. 114-120.

100. Bulsara K.R. Clinical outcome differences for lipomyelomeningoceles, intraspinal lipomas of the filum terminale /K.R. Bulsara, A.R. Zomorodi, A.T. Villavicencio //Neurosurg. Rev. 2001. - Dec; 24(4). - P. 192-194.

101. Cannon M.J. Washing our hands of the congenital cytomegalovirus disease epidemic /M.J. Cannon, K.F. Davis //BMC Public Health. 2005. -Jun 20; 5. - P. 70.

102. Cartmill M. Terminal Myelocystocele: an unusual presentation / M.Cartmill, T. Jaspan , J. Punt //Pediatr. Neurosurg. 2000. - Feb; 32(2). -P. 83-85.

103. Chen C.P. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (III) /С .P. Chen //Taiwan J. Obstet. Gynecol. -2008.- Jun; 47(2). P. 131-140.

104. Colugnati F.A. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States /F. A. Colugnati, S.A. Staras, S.C. Dollard //BMC Infect Dis. 2007. - Jul 2; 7. -P. 71.

105. Emura Takalci Experimental split cord malformations / Emura Takaki, Asashima Makoto, Furue Miho //Pediatr. Neurosurg. 2002. - May; 36(5). -P. 229-235.

106. Ferguson W. Susceptibility of pregnant women to toxoplasma infection-potential benefits for newborn screening /W. Ferguson, P.D. Mayn, B. Lennon //Ir. Med. J. 2008. - Jul-Aug; 101(7). - P. 220-221.

107. Ford A.A. Maternal congenital cardiac disease: outcomes of pregnancy in a single tertiary care center /А.А. Ford, B.J. Wylie, C.A. Waksmonski //Obstet. Gynecol. 2008 Oct; 112(4). - P. 828-833.

108. Frey L. Epidemiology of neural tube defects /L. Frey, W.A. Hauser //Epilepsia. 2003; 44 Suppl 3. - P. 4-13.

109. Gaytant M.A. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature /М. A. Gaytant, G.I. Rours, E.A. Steegers //Eur. J. Pediatr. 2003. - Apr; 162(4). - P. 248-253.

110. Gibbin C. Abdominal wall defects and congenital heart disease /С. Gibbin, S. Touch, R.E. Broth //Ultrasound Obstet, Gynecol. 2003. - Apr; 21(4).-P. 334-337.

111. Izbicki G. Lung function and cardiopulmonary exercise capacity in patients with corrected tetralogy of Fallot /G. Izbicki, G. Fink, A. Algom //Isr. Med. Assoc. J. 2008. - Aug-Sep; 10(8-9). - P. 564-567.

112. Kaltman J.R. Managed ventricular pacing in pediatric patients and patients with congenital heart disease /J.R. Kaltman, P. S. Ro, F. Zimmerman //Am. .J Cardiol. 2008. - Oct 1; 102(7). -P.875-878.

113. Kenneson A. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection /А. Kenneson, M. J. Cannon //Rev. Med. Virol. 2007. - Jul-Aug; 17(4). - P. 253-276.

114. Leibold S. Decision-making for a successful bowel continence program /S. Leibold, E. Ekmark, R.C. Adams //Eur. J. Pediatr. Surg. 2000. - Dec; 10.-P. 26-30.

115. Leung A.K. Congenital cytomegalovirus infection /А.К. Leung, R.S. Sauve, H.D. Davies //J. Natl. Med. Assoc. 2003. - Mar; 95(3). - P. 213218.

116. Li Z. A population-based case-control study of risk factors for neural tube defects in four high-prevalence areas of Shanxi province, China /Z. Li, L. Zhang, Z. Guo //Paediatr. Perina.t Epidemiol. 2006. - Jan; 20(1). - P. 43-53.

117. Li Z. Extremely high prevalence of neural tube defects in a 4-county area in Shanxi Province, China /Z. Li, A. Ren, L. Zhang //Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2006 - Apr; 76(4). - P. 237-240.

118. Lo B.W. Clinical predictors of developmental outcome in patients with cephaloceles /В. W. Lo, A.V. Kulkarni, J.T. Rutka //J. Neurosurg. Pediatrics. 2008. - Oct; 2(4). - P. 254-257.

119. Luo M.H. Neonatal neural progenitor cells and their neuronal and glial cell derivatives are fully permissive for human cytomegalovirus infection /М.Н. Luo, P.H. Schwartz, E.A. Fortunato //J. Virol. 2008. - Oct; 82(20). -P. 9994-10007.

120. McDonnell G.V. Issues of medical management in adults with spina bifida /G.V. McDonell, J.P. McCann //Childs. Nerv. Syst. 2000. - Apr; 16(4).-P. 222-227.

121. McDonnell G.V. Link between the CSF shunt and achievement in adults with spina bifida /G.V. McDonell, J.P. McCann //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Jun; 68(6). - P. 800.

122. Miller J.R. Risk factors for the occurrence and prevention of temporomandibular joint and muscle disorders: lessons from 2 recent studies /J.R. Miller, L. Mancl //Am. J. Orthod .Dentofacial Orthop. 2008. - Oct; 134(4).-P. 537-542.

123. Northrup H. Spina bifida and other neural tube defects /Н. Northrup, K.A. Volcik //Curr. Prob.l Pediatr. 2000. - Nov-Dec; 30(10). - P. 313332.

124. Odeberg J. Human cytomegalovirus inhibits neuronal differentiation and induces apoptosis in human neural precursor cells /J. Odeberg, N. Wolmer, S. Falci //J. Virol. 2006. - Sep; 80(18). - P. 89298939.

125. Padmanabhan R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects /R. Padmavabhan //Congenit. Anom. (Kyoto). 2006. - Jun; 46(2). -P. 55-67.

126. Purisch S.E. Preterm birth in pregnancies complicated by major congenital malformations: a population-based study /S.E. Purich, E.A. DeFranko, L.J. Muglia //Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. - Sep; 199(3). - P. 287-288.

127. Rankin J. Congenital anomaly and childhood cancer: A population-based, record linkage study /J. Rankin, K.A. Silf, M.S. Pearce //Pediatr Blood Cancer. 2008. - Nov; 51(5). - P. 608-612.

128. Rasmussen S.A. Non-genetic risk factors for gastroschisis /S.A. Rasmussen, J.L. Frias //Am. J. Med. Genet. С Semin. Med. Genet. 2008. -Aug 15; 148C(3). - P. 199-212.

129. Reynolds T. Down's syndrome screening: population statistic dependency of screening performance /Т. Reynolds, G. Vranken, J. Van Nueten //Clin. Chem. Lab. Med. 2008; 46(5). - P. 639-647.

130. Rolle U. About the rate of shunt complications in patients with hydrocephalus and myelomeningocele AJ. Rolle, G. Grafe //Eur. J. Pediatr. Surg. 1999. -Dec; 9. - P. 151-152.

131. Ross D.S. Women's knowledge of congenital cytomegalovirus: results from the 2005 HealthStyles survey /D.S. Ross, M. Victor, E. Sumartojo //J. Womens Health (Larchmt). 2008.- Jun; 17(5).-P. 849-858.

132. Spacca B. Spina bifida occulta and monozygotic twins /В. Spacca, N. Buxton //J. Neurosurg. Pediatrics. 2008. - Oct 2(4). - P, 2582-60.

133. Stoll C. Risk factors in congenital abdominal wall defects (omphalocele and gastroschisi): a study in a series of 265,858 consecutive births /С. Stoll, Y. Alembik, B. Dott//Ann. Genet. 2001. - Oct-Dec ;44(4). - P. 201-208.

134. Sun J.C. Cervical myelocystoceles and meningoceles: long-term follow-up Л.С. Sun, P. Steinbok, D.D. Cochrane //Pediatr. Neurosurg. 2000. - Sep; 33(3).-P. 118-122.

135. Vieira A.R. Birth order and neural tube defects: a reappraisal /A.R. Vieira //J. Neurol. Sci. 2004. - Jan 15; 217(1). - P. 65-72.

136. Verkleij-Hagoort A. C. Dietary intake of B-vitamins in mothers born a child with a congenital heart defect /А.С. Verkleij-Hagoort, H, de Vries //Eur. J. Nutr. 2006. - Dec; 45(8). -P. 478-486.

137. Verkleij-Hagoort A.C. Validation of the assessment of folate and vitamin В12 intake in women of reproductive age: the method of triads / A.C. Verkleij-Hagoort, H. de Vries, M.P. Stegers //Eur. J. Clin. Nutr. 2007. -May; 61(5).-P. 610-615.

138. Vu L.T. Increasing prevalence of gastroschisis: population-based study in California /L.T. Vu, K.K. Nobuhara, C. Laurent //J. Pediatr. 2008. - Jun; 152(6).-P. 807-811.

139. Waller D.K. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US /D,K. Waller, A. Correa, T.M, Vo //Am. J. Med. Genet. A. 2008. - Sep 15; 146A(18). - P. 2385-2389.

140. Wild J., Sutcliffe M., Schorah C. J., Leven M.I. Prevention of neural-tube defect /J. Wild, M. Sutcliff, C.J. Schorah //Lancet. 1997. - Vol. 350. -P. 30-31.

141. Wilson R.D., Johnson M.P. Congenital abdominal wall defects: an update /R.D. Wilson, M.P. Johnson //Fetal Diagn. Ther. 2004. - Sep-Oct; 19(5).-P. 385398.

142. Zhang H.Y. Neural tube defects and disturbed maternal folate- and homocysteine-mediated one-carbon metabolism /H.Y. Zhang, G.A. Luo, Q.L. Liang //Exp. Neurol. 2008. - Aug; 212(2). - P. 515-521.