Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Врожденные пороки развития почек у детей в системе генетического мониторинга в Оренбургском регионе

На правах рукописи

/¿У

005005122

КУЗНЕЦОВА ВЕРА НИКОЛАЕВНА

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ В СИСТЕМЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА В ОРЕНБУРГСКОМ РЕГИОНЕ

I4.0l.08-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ДЕК 2011

Оренбург -2011

005005122

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии Государственной бюджетного образовательного учреждения высшего профессиональног образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федераци Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Вялкова Альбина Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Болотова Нина Викторовна

Доктор медицинских наук,

профессор Савенкова Надежда Дмитриевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательно учреждение высшего профессиональног образования «Самарский государственны] медицинский университет» Министерств здравоохранения и социального развития Российско! Федерации

Защита диссертации состоится «_» декабря 2011г. в _часов н

заседании диссертационного совета Д 208.066.01 при ГБОУ ВП «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерств' здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу 460000, г.Оренбург, ул.Советская, д.6, зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургска государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г.Оренбур Парковый проспект, д.7 и на сайтах: http://www.orgma.ru www.referat_vak@mon.gov.ru

Автореферат разослан «_» ноября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Г.Н. Соловых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Врождённые пороки развития (ВПР) у детей - актуальная проблема педиатрии. Высокая распространённость и значительный рост абсолютного числа случаев ВПР как в России, так и во всем мире, значимый их вклад в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности определяют медико - социальную значимость ВПР у детей (Г.А. Маковецкая с соавт., 2000; A.B. Папаян, Н.Д. Савенкова, 2007;

A.A. Вялкова, 2008). По данным ВОЗ ежегодно на 7,9 миллионов новорожденных детей в мире приходится 6% детей с пороками развития (А. Stogianni et al„ 2007; S. Sanna-Cherchi et al„ 2007).

Пороки развития органов мочевой системы (ОМС) занимают одно из лидирующих мест в структуре хронической болезни почек и причин инвалидности детей с ВПР (И.А. Камаев, М.А. Позднякова, 2004; A.A. Баранов,

B.Ю. Альбицкий с соавт. 2008, Н.Д. Савенкова, 2009).

Одной из главных задач современной педиатрии является разработка и совершенствование методов ранней диагностики и профилактики ВПР (Жученко JI.A., 2004). Среди мероприятий профилактической направленности важное место занимает мониторинг ВПР, представляющий собой быстродействующую систему слежения за временной динамикой частоты ВПР на протяжении заданного промежутка времени в заданной популяции или группе населения (Бочков Н.П., 2004; Демикова Н.С., 2005).

Вместе с тем многие аспекты данной проблемы остаются мало ; изученными. До настоящего времени в Оренбургской области не проведен научный анализ результатов мониторинга ВПР, в том числе;, данных о • распространенности врожденных аномалий органов мочевой системы у детей. : Отсутствуют сведения о динамике частоты и спектра врожденных пороков развития, в том числе органов мочевой системы. Не определены особенности ВПР у детей, проживающих в различных регионах Оренбургской области. Не изучен характер кариотипа детей, имеющих врожденные пороки органов мочевой системы. Не установлены ведущие региональные факторы риска формирования врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей, не создан региональный регистр ВПР почек. Решение указанных вопросов будет способствовать разработке алгоритма ранней диагностики ВПР и оптимизации методических подходов к их профилактике.

Цель исследования - определить распространенность и структуру врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей Оренбургского региона и выявить региональные факторы их развития на основе генетического мониторинга.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику частоты и спектра врожденных пороков развития, в том числе органов мочевой системы, за 1999-2008 годы у детей

Оренбургского региона и провести сравнительный анализ врожденных пороко) развития в детской популяции Российской Федерации и Оренбургской области.

2. Определить особенности кариотипа у детей Оренбургско региона, имеющих врожденные пороки органов мочевой системы.

3. Установить частоту и структуру врожденных пороков развита органов мочевой системы у детей с учетом срока гестации, масс новорожденных детей при рождении, влияния факторов риска и создат региональный регистр врожденных пороков органов мочевой системы.

4. Выявить ведущие региональные факторы риска формирован врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей и обосноват подходы к их ранней диагностике и профилактике.

Научная новизна. Впервые проведена оценка динамики частоты I спектра врожденных аномалий развития, в том числе органов мочевой систем у детей и элиминированных плодов на основе регионального регистра ВП Оренбургской области.

Установлено, что частота ВПР общего учета у детей Оренбургско! области составляет 16,36%о. В структуре ВПР на протяжении всех ле наблюдения преобладают пороки органов кровообращения (43,48%), костно мышечной (10,17%) и мочевой систем (8,51%). В общей структуре аномалш развития органов мочевой системы у детей и плодов достоверно чащ встречались врожденный гидронефроз (36,73%), агенезия почки одно- I двухсторонняя (12,65%) и поликистоз почек (12,35%) по сравнению экстрофией мочевого пузыря (2,16%), эктопической почкой (1,85%) врожденным расширением мочеточника (1,85%) и аномалиями мочевог протока (0,93%), р<0,05.

При сравнительном анализе региональных частот ВПР общего 1 обязательного учета с данными других регионов выявлено, что суммарны частоты данных пороков в Оренбургской области и других регионах Россш сопоставимы и не превышают данные Европейского международного регистр' врожденных пороков развития (Е1ЖОСАТ).

По результатам сравнительного цитогенетического анализа у больных ВПР почек выявлены особенности кариотипа по типу хромосомног полиморфизма по сравнению с детьми контрольной группы.

В результате оценки относительного, абсолютного и атрибутивного риска а также отношения шансов выделены факторы риска, которые способствую формированию врожденных аномалий развития ОМС: отягощенны наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям органо мочевой системы, инфекционное воздействие (острые респираторные вирусны заболевания матери) в первом триместре беременности, профессиональны вредности матери, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывани беременности, курение во время беременности.

Определен комплекс анамнестических, клинико - параклинических характеристик, которые являются информативными критериями прогнозирования ВПР почек у детей.

Впервые создан региональный регистр врожденных пороков органов мочевой системы у детей Оренбургской области.

Практическая значимость работы. Получены новые данные, расширяющие теоретические представления о факторах риска ВПР у детей Оренбургского региона. На основе единого методологического подхода к сбору и регистрации сведений по ВПР предложен алгоритм мониторинга ВПР почек среди новорожденных, дополненный данными медико-генетической и пренатально-диагностической служб, в Оренбургской области впервые сформирован общий регистр врожденных пороков развития у новорожденных и плодов, позволяющий оценивать их частоту, структуру и динамику. Полученные данные используются для разработки региональных программ профилактической направленности, при планировании специализированной помощи детям с врожденными пороками развития. Созданный регистр ВПР позволяет эффективно оказывать помощь семьям с врожденной патологией, включая медико-генетическое консультирование и периконцепционную профилактику.

Внедрение результатов в практику. Материалы диссертационного исследования включены в информационно-методическое письмо «Ранняя диагностика пиелонефрита у детей с врожденными пороками развития органов мочевой системы» (Оренбург, 2010 г.).

Результаты работы внедрены в практику работы регионального детского нефрологического центра: нефрологического отделения и нефрологического кабинета ММУЗ МГКБ №6, ММУЗ МДГКБ г.Оренбурга.

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей-интернов и нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и заключается в планировании и проведении исследований по всем разделам диссертации. Выполнено лично автором: анкетирование, выкопировка данных из медицинской документации, сбор кагамнестических сведений, полное клиническое обследование детей с патологией ОМС, взятие материала для лабораторной диагностики.

Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы материалах XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии (Москва, 2009), Всероссийского конгресса нефрологов (Санкт - Петербур!

2009), IV Европейского конгресса педиатров (Москва, 2009), Международно школы и Российской научно-практической конференции по детско нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии» (Оренбург, 2010), V Съезда Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010 XV Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москв" 2011). Материалы исследования доложены и обсуждены на заседани региональной научно-практической конференции молодых ученых i специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2009), на заседани Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбур

2010).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 15 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы описания материалов и методов исследования, трёх глав собственны наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертаци содержит 31 таблицу, б рисунков, 1 схему. Библиографический указател включает 273 источника, из них 185 публикации отечественной и 88 зарубежной литературы.

Публикации. Основные результаты и положения диссертацш опубликованы в 11 печатных работах, из них 1 - в изданиях, рекомендованны. Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и наую Российской Федерации для публикаций основных положений диссертаций н-соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Связь работы с научными программами. Диссертационно исследование выполнено в ГБОУ ВПО «Оренбургская государственна медицинская академия» Министерства здравоохранения и социальног развития Российской Федерации (ректор - доктор медицинских наук профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.М. Боев) в соответствии с планод научно-исследовательской работы (№ государственной регистрации темь 0120.0 809345).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В Оренбургской области имеет место высокая частота ВПР детей, среди которых преобладают пороки органов кровообращения, костно мышечной и мочевой систем. Базовая частота ВПР органов мочевой системь составила 1,39 %о (1 случай на 718 новорожденных) и имеет возрастающу направленность. В структуре врожденных пороков развития ОМС преобладаю

врожденный гидронефроз (36,73%), агенезия почки одно- и двухсторонняя (12,65%) и поликистоз почек (12,35%)

2. Развитие ВИР почек у детей Оренбургского региона определяется совокупностью факторов, среди которых ведущими являются профессиональные вредности матери, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности, курение во время беременности, отягощенный наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям органов мочевой системы, острые респираторные вирусные инфекции матери в первом триместре беременности.

3. Региональная система мониторинга врожденных пороков развития информативна для определения популяционной частоты, структуры ВПР у детей Оренбургской области и позволяет обеспечить медико-генетическое консультирование семей, отягощенных по этой патологии, а также супружеских пар из групп высокого риска по рождению ребенка с ВПР.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на территории Оренбургской области, охватывая все территориально -административные районы. Период исследования составил 10 лет: с 1999 по 2008 годы.

Проведен мониторинг врожденных пороков развития у детей, внедренный в Оренбургской области в 1999 году в соответствии с приказом МЗ РФ № 268 от 10.09.1998 года «О мониторинге врожденных пороков развития у детей».

Работа выполнялась в два этапа. На первом этапе оценивали частоту и структуру ВПР у детей Оренбургской области по данным регионального мониторинга ВПР.

На каждого ребенка, родившегося с пороком развития, заполнялось «Извещение на ребенка с врожденным пороком развития» формы № 025-11/у-98, утвержденное приказом МЗ РФ от 10.09.98 № 268, которое содержало следующую информацию: полное наименование и адрес учреждения, паспортные данные ребенка и матери, дату рождения и смерти, пол ребенка, состояние при рождении, массу тела, возраст матери, порядковый номер родов, описание фенотипа больного ребенка, диагноз. Извещения присылались в медико - генетическую консультацию (МГК) на пороки развития у всех живо -и мертворожденных, а также плодов после прерывания беременности по генетическим показаниям после 22 недель беременности массой плода 500 г. и более из всех источников регистрации. Заполненные формы поступали из медицинских учреждений области: родильных домов, детских поликлиник и стационаров. Из патологоанатомических отделений поступали протоколы вскрытий (форма №013/у). Родильные дома и лечебно-профилактические учреждения, имеющие в составе родильные отделения (палаты, койки), ежемесячно направляли сведения о родившихся (отраслевая статистическая

форма отчетности №60 и №32). Извещения доставлялись в МГК почтой курьерами больниц, по электронной почте.

Всего проанализировано 3934 извещений, в том числе из родильны, учреждений - 2304, детских поликлиник - 812, детских стационаров - 474 I прозектур - 344.

Сведения, поступавшие в МГК из всех источников регистрацш заносились в компьютерную базу областной программы «Мониторинг ВПР» разработанную в ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирурги] Росмедтехнологий». Автоматизация регистрации позволила контролироват поступающую информацию из всех источников информации и получат автоматический отчет о полноте и качестве мониторинга в территория области. На основании поступающих данных создан региональный регист ВПР.

Обязательной регистрации подлежали ВПР, которые выявлены врачо!^ при осмотре родившегося ребенка, дополнительном обследовании, а такж случаи пороков, выявляемых при патологоанатомическом исследованш (анэнцефалия, спинномозговая грыжа, энцефалоцеле, гидроцефалия, микротия транспозиция крупных сосудов, гипоплазия левого сердца, расщелина неба расщелина губы и/или неба, атрезия пищевода, атрезия ануса, агенезия шп дисгенезия почек, гипоспадия, эписпадия, экстрофия мочевого пузыря редукционные пороки конечностей, диафрагмальная грыжа, омфалоцеле гастрошизис, синдром Дауна и множественные врожденные пороки развита) (МВПР).

Объектом исследования являлись новорожденные дети как изолированными, так и множественными пороками развития Регистрировались все случаи ВПР как у живорожденных, так \ мертворожденных детей. На всех этапах мониторинг ВПР включа регистрацию всех случаев ВПР у детей первого года жизни.

Выборка формировалась на популяционной основе. Учету подлежат дет с ВПР, родители которых постоянно проживают на территории области Регистрация ВПР велась по нозологическим формам согласно Международно классификации болезней (X пересмотр, XVII класс «Врожденные аномалии деформации и хромосомные нарушения»). Для сбора материала использовалс когортный метод. Данный метод позволил оценить частоту пораженны индивидов в пределах исследуемой популяции в зависимости от выбранно переменной. Учитывалось распределение женщин по возрасту, порядковому номеру родов, массе тела новорожденного за анализируемый период 1999-200 г.г.

Для оценки частоты зарегистрированной патологии использовалис данные из отраслевой отчетной формы «Сведения о родившихся», котора представляла собой информацию о количестве родившихся в регионе, котора сопоставлялась с данными статистических отчетов министерств здравоохранения Оренбургской области.

Проведены исследования частоты и структуры ВПР за анализируемый период по годам на основании данных регистра. Сравнения проведены с данными Международного регистра Е1ЛЮСАТ и данных авторов, исследовавших частоту ВПР в различных регионах России.

На втором этапе исследования с целью выявления ведущих региональных факторов риска формирования врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей проведено комплексное клинико-генеалогическое и лабораторно - инструментальное обследование 130 детей в возрасте от 1 месяца до 12 лет, в том числе 50 детей, имеющих ВПР ОМС (1 группа), 50 детей, имеющих другие ВПР (2 группа). Контрольную группу составили 30 детей, не имеющие ВПР (3 группа).

В 1 группу вошли 30 девочек и 20 мальчиков (соотношение мальчики : девочки - 1:1,5), средний возраст составил - 4,6±1,16 лет. Критерием включения детей в эту группу являлось наличие у ребенка подтвержденного ВПР. Критерием исключения являлось наличие у детей моногенных синдромов.

Во 2 группу вошли 24 девочки и 26 мальчиков (соотношение мальчики : девочки - 1:0,9), средний возраст составил - 3,65±0,86 лет. Критерием включения детей в эту группу являлось наличие у ребенка подтвержденного ВПР ОМС. Критерием исключения являлось наличие у детей функциональной пиелоэктазии, исчезающей к 1 году, сопутствующих аномалий развития других органов и систем, моногенных синдромов.

В 3 группу вошли 30 условно здоровых детей - 20 девочек и 10 мальчиков (соотношение мальчики : девочки -1:1,5), средний возраст составил - 3,65±0,86 лет).

Группы детей сопоставимы по полу, возрасту пациентов, характеру патологии почек и сопутствующим заболеваниям (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика наблюдаемых детей по возрасту и полу_

Исследуемый признак Дети 1-й группы (п=50) Дети 2-й группы (п=50) Дети 3-й группы (п=30)

п % п % п %

Возраст

0-3 лет (п=53) 17 34 25 50 11 37

3-6 лет(п=45) 19 38 16 32 10

7-12 лет(п=32) 14 1 28 9 18 9 30

Пол

Мальчики (п=56) 20 40 26 52 10 40

Девочки (п=74) 30 60 24 48 20 60

Соотношение

Мальчики: девочки 1:1,5 1:0,9 1:1,5

Средний возраст, лет 4,6±1,16 3,65±0,86 4,56±1,12

На всех детей, включенных в исследование, заполнялись карты, которых фиксировались результаты сбора анамнеза, клинических i лабораторно-инструментальных исследований. При установлении диагноз нозологическая систематизация больных проводилась в соответствии Международной классификацией болезней (X пересмотр, XVII клас «Врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения»).

Всем детям для выявления факторов риска проведено комплексно клинико-анамнестическое обследование с опросом родителей, изучение семейного, медико - биологического анамнеза.

Клинико - параклиническое обследование включало оценку нервно психического и физического развития центильным методом с использование региональных таблиц (Кацова Г.Б., 1991). Для анкетирования родителеГ обследуемых детей были разработаны специальные анкеты с оценко" комплекса факторов риска, влияющих на формирование ВПР ОМС.

Лабораторные исследования включали общеклинические анализы крови мочи, биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции холестерин, b-липопротеиды, креатинин, мочевина, калий, кальций, фосфор натрий).

Определение уровня ионизированного кальция, калия, натрия, фосфора сыворотке крови проводили с помощью ионоселективного автоматическог анализатора «Stat Fax 1904» (USA).

Функциональное состояние почек оценивали по величине скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (клиренс эндогенног креатинина по пробе Реберга, формуле Шварца (1976), уровню мочевины креатинина в сыворотке крови и в моче, калия, натрия в сыворотке крови, микроальбуминурии, а также показателей функции канальцевого аппарат почек на основании исследования титруемых кислот, аммиака мочи, концентрационной способности почек (по пробе Зимницкого) и скринин методу на наличие фосфатурии, гипераминоацидурии, микроальбуминурии.

Концентрация креатинина определялась кинетическим методом без депротеинезации с пикриновой кислотой (реакция Яффе) с использованием набора реагентов «Creatinin FS» фирмы «DiaSys» (Германия). Определение мочевины проводили ферментативным кинетическим (уреазно глютаматдегидрогеназным) методом с использованием набора реагентов «Urea UV KIN FS» фирмы «DiaSys» (Германия). Микроальбуминурия определялась качественным методом «Микраль-тест II» в диапазоне 30-300 мг/сут (Boeringe Mannheim, Германия).

Цитогенетическое исследование проводилось в цитогенетической лаборатории ГУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Оренбурга. Материалом для исследования служили хромосомные препараты, полученные из культур лимфоцитов периферической крови с применением дифференциального окрашивания хромосом (G-метод) по стандартной методике (А.Ф. Захаров с соавт., 1982).

Оценка показателей артериального давления проведена центильным методом, в соответствии с нормами в зависимости от возраста, пола и перцентиля роста (From "Task Force on Blood Pressure Control in Children", 1996; А.Г. Автандилов и соавт., 2003).

Ультразвуковое исследование почек проводилось на аппарате «Aloka 4000» (Япония) с использованием конвексных абдоминальных датчиков в 3,5 и 5 МГц в импульсно-волновом допплеровском режиме и режиме цветного допплеровского картирования.

Для оценки внутрипочечной гемодинамики проведено допплерографическое исследование и цветное допплерографическое картирование с анализом следующих параметров: скорость почечного кровотока, индекс резистентности, индекс пульсации.

Диагностика ВПР ОМС проводились по данным внутривенной экскреторной урографии и микционной цистоуретрографии по общепринятой методике.

По показаниям проводились уродинамические (урофлоуметрия) и эндоскопические (цистоскопия) исследования органов мочевой системы.

У всех детей проведена оценка состояния сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ, ЭХО-КГ («Aloka 5000», Япония).

Статистическая обработка данных проводилась общепринятыми ;; методами и стандартными алгоритмами биометрии с использованием Microsoft Office Excel 2007 и статистической программы «Statistica 6,0» в операционной среде Windows ХР. Для анализа данных, полученных при обработке протоколов исследования, применялись методы суммарных статистик, графического, корреляционного анализа, в необходимых случаях использовался непараметрический критерий согласия %2. Различия считались достоверными при р<0,05. Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений.

Для оценки клинической значимости изучаемых факторов риска нами использованы показатели относительного и абсолютного риска. Показатель относительного риска - отношение частоты исходов в группе вмешательства к частоте исходов в контрольной группе. Показатель абсолютного риска -разность между частотой исходов в контрольной группе и частотой исходов в группе вмешательства.

При определении информативности признаков была использована формула Кульбака (Е.В. Гублер, A.A. Генкин, 1973; Е.В. Гублер, 1979). Для вычисления информативности признака определялся диагностический коэффициент.

Популяционную частоту ВПР рассчитывали по формулам Международного регистра EUROCAT, как отношение числа живорожденных и мертворожденных (в том числе индуцированных абортусов) детей с пороками развития к общему числу живорожденных и мертворожденных в Оренбургской области и умноженное на 1000 (%о):

Общая частота ВПР = Число случаев ВПР (LB+FD+iA) х 1000,

Число рождений (LB+FD) где LB-живорожденные; FD-мертворожденные; IA-прерванные беременности по поводу пренатально выявленных ВПР плода с весом 500 г. и более при сроке беременности 22 и более недель.

Таким образом, частота была рассчитана на 1000 рождений. В случаях сопоставления собственных данных с данными Международных регистров ВПР и при определении частот отдельных нозологических форм врожденных аномалий полученное отношение умножалось на 10000, т.е. частота отдельных] форм ВПР рассчитывалась на 10000 рождений. I

Расчет базовых частот ВПР производили по каждому пороку за! анализируемый период 1999-2008 г.. Определённые частоты считались базовыми, если статистическая ошибка оказывалась в 10 и более раз меньше средней частоты (p/Sp) (Демикова Н.С., 2005; Амелина С.С., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам анализа частоты ВПР среди детского населения Оренбургской области в системе регионального мониторинга установлено, что за период с 1999 по 2008 гг. в Оренбургской области родилось 232 538 детей, среди них зарегистрировано 3805 случаев ВПР общего учета. Базовая частота пороков общего учета среди новорожденных за анализируемый период, составила 16,36%о.

Изучение частоты ВПР общего учета среди новорожденных за десятилетний период показало, что число пороков имеет значительные колебания среднегодовых значений с динамикой роста вектора временного тренда: максимальная частота (21,65%о) была зарегистрирована в 2006 году, минимальная (9,06 %о) отмечалась в 2001 году (рис. 1).

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Рис.1. Динамика частоты и направленность временного тренда ВПР общего учета у новорожденных Оренбургской области (%о)

При оценке структуры ВПР, распределенных в соответствии с Международной статистической классификацией болезней на группы, установлено, что ведущими в структуре явились пороки сердечно-сосудистой системы (43,48%), врожденные аномалии костно-мышечной системы (10,17%) и пороки органов мочевой системы (8,51%). Реже встречались пороки центральной нервной системы (7,31%), половых органов (4,87%), лица и шеи (3,33%), органов пищеварения (3,25%), дыхательной системы (1,7%) и прочие пороки (4,52%) (рис. 2).

Проведенный анализ частоты и структуры ВПР у детей Оренбургской области выявил, что изолированные пороки развития в исследуемой популяции были зарегистрированы за 10 лет в 3518 случаях, что составило 92,4% от общего числа пороков.

Анализ результатов мониторинга ВПР по 21 нозологии обязательного ' учета среди новорожденных и плодов с массой тела более 500 г. показал, что за I исследуемый период выявлен 1747 случай ВПР, подлежащих обязательному

ссс

ЦНС'

in Пищеварительная

4,52 1,7 3,25

Костно-мышечная я Половая :: Дыхательная

Мочевая Лицан шеи s Другие

Рис. 2. Структура ВПР у детей Оренбургской области (%)

учету. Базовая частота за период 1999-2008гг. составляет 7,51%о. Значение показателя частоты 21 формы ВПР варьировало от 5,40%о до 9,33%о (рис. 3).

ю

9

8

7

6 5 4 3 2 1 0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Рис. 3. Динамика частоты и линия временного тренда ВПР обязательного учета у новорожденных Оренбургской области (%о)

Высокая частота пороков по 21 нозологии отмечена в 2006 (9,33%о) и 2007 году (8,72%о). Снижение частоты ВПР отмечается в 2001г. (5,40%о).

При проведении анализа базовой частоты ВПР новорожденных по| городам и районам Оренбургской области выявлены достоверные различия частоты ВПР общего учета в различных городах и районах области: от 10,81%0| (Курманаевский район) до 23,46%о (г. Медногорск).

Установлено, что при среднем значении частоты ВПР по Оренбургской: области 16,36±1,7 на 1000 рождений в 6 территориях частота ВГ1Р составляет! 21,33 - 23,46%о (>2а). Наиболее неблагополучными по уровню частоты ВПР среди новорожденных являются г. Орск (22,00 %о), г. Новотроицк (22,03 %о) и г. Медногорск (23,46 %о), реже Красногвардейский район (21,62 %0), Новоорский район (21,51 %о), г. Гай и Гайский район (21,33 %о).

Районами с минимальной частотой ВПР (<2ст) являются Курманаевский (10,81%о), Беляевский (11,01%о), Кувандыкский (11,06%о), Матвеевский (11,37%о), Соль-Илецкий (11,87%о) и Пономаревский (11,99%о) районы.

При проведении сравнительного анализа частоты ВПР обязательного учета по нозологическим формам в динамике за 1999-2008 годы установлено,| что изменения популяционной частоты большинства ВПР строго учета во времени носят периодичный характер, что, по всей вероятности, обусловлено многофакторностью причин их возникновения.

Статистическая опенка полученных данных показала, что уровни частоты синдрома Дауна (СД), МВПР в популяции остаются постоянными на протяжении всех анализируемых лет мониторинга. Сравнительный анализ частоты! МВПР и СД с данными других регионов России показал, что в Оренбургской области, также как и в других регионах России самыми частыми формами ВПР являются МВПР и СД. Частота указанных МВПР и синдрома Дауна за период

наблюдения в среднем составила 1,13 и 1,12 на 1000 родившихся, соответственно. Статистически значимых изменений частоты этих пороков за наблюдаемый период не выявлено.

Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают расщелина губы и/или неба (17,00%), МВПР (16,53%), синдром Дауна (10,82%), гипоспадия (10,42%), пороки почек (9,44%). Редкими пороками являются эписпадия (0,29%), экстрофия мочевого пузыря (0,23%) и микрофтальм, энофтальм (0,23%).

Проведенный сравнительный анализ частоты ВПР общего учета показал, что суммарные частоты данной группы в Оренбургской области ниже средних показателей по РФ, а также ряда территорий. Близкие нашему региону значения были зафиксированы в Ростовской (15,32%о) и Воронежской области (15,3%о). При этом, частота ВПР общего учета в Оренбургской области не превышает данные Международного регистра Е1ЖОСАТ (рис. 4).

1234 5 6789 10 11 12 13

Рис. 4. Частота ВПР у детей Оренбургской области, других регионов России, данные международного регистра.

■ Частота ВПР " Частота ВПР обязательного учета

Примечание: 1. Настоящее исследование; 2. Краснодарский кр.; 3. Воронежская обл.; 4. Ростовская обл.; 5. Республика Осетия; 6. Самарская обл.; 7. Республика Башкирия; 8. Свердловская обл.; 9. Иркутская обл.; 10. Республика Тыва; 11. Россия; 12. ЕиЯОСАТ (минимальные показатели частоты): 13. Е1ЖОСАТ (максимальные показатели частоты).

Сравнительный анализ частоты отдельных нозологических форм ВПР обязательного учета в детской популяции Оренбургской области показал, что по данным регионального мониторинга в Оренбуржье по сравнению с другими регионами России показатели сопоставимы и находятся в пределах вариаций Международного регистра Е1Л10САТ (табл. 2).

Проведенный анализ частоты и структуры изолированных пороков развития у детей Оренбургской области выявил, что в детской популяции

Оренбуржья зарегистрировано за 10 лет 3518 случаев данных ВПР (92,4%), чт превышает их частоту в других регионах (77,53% - 86,1%).

Установлено, что врожденные аномалии органов мочевой системы структуре пороков общего учета, зарегистрированных в ОренбургскоГ области с 1999 по 2008 гг., составляют 8,51± 1,69%.

Таблица 2

Частота ВПР обязательного учета по данным регистра Оренбургской

области, федерального регистра РФ (Демикова Н.С., и др., 2004) и регистра EUROCAT (EUROCAT website database, 2005) (на 10 000 рождений)

Оренбургская Регионы РФ EUROCAT

область

Анэнцефалия 1,20 0,22-8,51 0,18-4,83

Спинномозговая грыжа 6,10 2,57-12,61 0,70-14,31

Энцефалоцеле 0,51 0,00-2,81 0,00-2,40

Гидроцефалия 6,20 0,51-9,13 0,00-17,42

Микрофтальм/анофтальм 1,20 0,00-1,38 0,00-3,73

Микротия/анотия 1,20 0,00-2,29 0,00-2,58

Транспозиция крупных 1,30 0,00-5,93 0,65-6,24

сосудов

Гипоплазия левого сердца 0,50 0,00-1,99 0,00-3,73

Расщелина неба 4,50 2,56-7,16 2,73-12,48

Расщелина губы с/без 7,10 3,73-13,73 4,89-15,38

расщелины неба

Атрезия пищевода 1,70 0,00-3,33 1,33-4,39

Атрезия ануса 1,20 0,32-3,13 0,00-6,22

Гипоспадия 11,0 5,62-28,80 1,31-24,11

Агенезия почек 0,91 0,00-1,10 0,00-4,36

Эписпадия 0,20 0,00-0,92 -

Экстрофия мочевого пузыря 0,02 0,00-1,66 -

Редукционные пороки 2,30 1,63-5,94 1,64-11,82

конечностей

Диафрагмальная грыжа 1,60 0,00-4,92 0,00-5,76

Омфалоцеле 1,00 0,00-4,01 0,00-5,60

Гастрошизис 1,50 0,00-5,75 0,00-4,36

Синдром Дауна 11,20 4,12-15,39 5,11-29,62

Базовая частота мониторируемых врожденных пороков ОМС составила 1,39%о (1 случай на 718 новорожденных). Самая высокая частота ВПР ОМС зарегистрирована в 2006 году (1,86%о), самая низкая - (0,74%о) в 1999 году. При этом, временной тренд изучаемого показателя имеет возрастающую направленность (рис. 5).

0.4 -0,2 -

О -I-1-.-,-1-1-1-1-,-1-,

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Рис. 5. Динамика частоты и направленность временного тренда ВПР ОМС у новорожденных Оренбургской области (%о)

Анализ структуры ВПР ОМС у детей по данным регионального мониторинга показал, что в общей структуре аномалий развития органов мочевой системы у детей и плодов достоверно чаще регистрировались врожденный гидронефроз (36,73%), агенезия почки одно- и двухсторонняя (12,65%) и поликистоз почек (12,35%) по сравнению с экстрофией мочевого пузыря (2,16%), эктопической почкой (1,85%), врожденным расширением мочеточника (1,85%) и аномалиями мочевого протока (0,93%), р<0,05 (рис. 6).

36,73

Днспллшл ПОЧКИ

В|юячас1ш:1я одино^шая кпстя почки ® Эктопическая почка

Вроясдештр расширение мочеточника и Агенешя почки - Амомалнн мочевого протока

11 ii.ni к 111П>1 почек ■ I ниолла'шя почки Удвоение мочеточника и ночь Подковооора шая почка Врожденный П(дронефро'( ' )кетрофия мочевого пу чыря

Рис.6. Структура ВПР ОМС поданным регионального мониторинга (%)

Установлено, что показатель частоты рождения мальчиков врожденными аномалиями развития ОМС составил 2,45±0,21%о, девочек 1,33±0,16%о; соотношение м : д - 1,68 (р<0,001).

При проведении цитогенетического исследования у больных с ВПР ОМС выявлены варианты хромосомного полиморфизма: увеличение гетерохроматинового сегмента 9 хромосомы и спутников 22 хромосомы (46,ХХ,9яЬ+,22рз+) в сочетании с увеличением гетерохроматинового сегмента 16 хромосомы и спутничных нитей 22 хромосомы (46,ХУ, 16я11+,22рз1к+)| Достоверных различий частоты хромосомных аномалий у детей, имеюши>| врожденные аномалии ОМС по сравнению с контрольной группой не выявлена (р<0,05).

Доказано прогностическое значение медико-биологических факторов н возникновении ВПР ОМС у детей. Отягощенный наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям органов мочевой системы, инфекционной воздействие (острые респираторные вирусные заболевания матери в первом триместре беременности), профессиональные вредности матери, курение во время беременности, задержка внутриутробного развития плода, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности, достоверно чащ^ встречались в группе детей с ВПР почек по сравнению с детьми контрольно^ группы, (р<0,05). Доказано, что эти факторы являются статистически значимыми факторами риска развития ВПР ОМС у ребенка (р<0,05).

: . .Лил*:'.

проживание в городе 858«£---------------------------------------

|||||й1Ш111ШМ1ИШШШ1111р||1|11111Ш11р|||В*'

низкая масса тела ¡Йй

возраст матери старше 35 лет ЙШЙЙ ЙМЙИ 3?§ **

РМШШШММШШНИШИМШ!!«!!!!*8

м\~жекои пол ч ч 5 ' » зшшш ММШМПШМШЯГ

0° и 1 0° О 20° О 30° О 4-0° О 50° О 60° о 70° о * I гру ппа «* 2 группа «3 группа I

Рис.7. Факторы риска формирования врожденных пороков органов мочевой системы у детей (*- р<0,05)

Для разработки алгоритма прогнозирования формирования ВПР ОМС у детей с учетом факторов риска использована непрерывная последовательная процедура распознавания образов с расчетом по формуле Кульбака информативности признаков и диагностических коэффициентов для принять« градаций признаков.

По результатам анализа степени информативности были сформированы несколько блоков признаков: 1) анамнестические; 2) клинико - параклинические' (табл.3).

Таблица 3

Информативность и диагностические коэффициенты признаков для прогнозирования ВПР ОМС

ДК (в баллах)* Признаки Информативность (I) _

ДК

«+»

Анамнестические характеристики

ДК «-»

; Перенесенная в 1 триместре беременности ОРВИ 1,91 4,5 -1,7

Профессиональные вредности матери 1,21 2,5 -1,8

Хроническая фетоплацентарная недостаточность 1,13 2,1 -1,3

' Хроническая внутриутробная гипоксия плода, ЗВУР плода 1,12 2,0 -1,2

Наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности 1,11 2,3 -2,2 ;

, Отягощенный нефроурологический анамнез в семье 0,77 2,1 -1,7

Первая беременность '. ...... . . . _ ______ _[ 0,62 1,6 -2,1 ! 1

Курение во время беременности 0,54 1,1 -1,3 ;

ИМС, в т.ч. гестационный пиелонефрит 0,58 3,9 -1,3 ;

Гестозы 0,48 ! 1,8 -1,1

Клинико - параклинические характеристики

Недоношенность 1,78 2,4 -1,6

Задержка внутриутробного 1,50 1,2 -0,8

развития плода

Морфо - функциональная 1,32 2,2 -1,2

незрелость

Перинатальная патология 0,91 1,0 -1,3

Апробация предложенного алгоритма, проведённая на собственно\ клиническом материале, свидетельствует о высокой его прогностическш' эффективности (85%).

ВЫВОДЫ

1. Врожденные пороки развития формируются у 1,6% детей Оренбургско( области. Уровень частоты ВПР среди новорожденных детей достоверно выше городах Восточного региона Оренбуржья: г.г. Орск (22,00%о), Новотроиц (22,03%о) и Медногорск (23,46) по сравнению с другими территориям! Оренбуржья: Соль-Илецкий (11,87%о), Матвеевский (11,37%о), Кувандыкскш (11,06%о), Беляевский (11,01%о), Курманаевский (10,81%о) районы.

2. Частота врожденных пороков развития обязательного учета I Оренбургской области составляет 7,5 на 1000 новорожденных. Н аибольшш удельный вес занимают множественные врожденные пороки развития (16,53%) расщелина губы и/или неба (17,00%), синдром Дауна (10,82%), гипоспадш (10,42%) и пороки почек (9,44%). Редкими пороками являются эпнспадш (0,29%), экстрофия мочевого пузыря (0,23%), микрофтальм, энофтальм (0,23%) Диапазон колебаний общей частоты различных ВПР у новорожденных I плодов составил от 9,06 %о (2001г.) до 21,65%о (2006г.) с достоверно1 динамикой к росту вектора временного тренда.

3. В структуре ВПР у новорожденных детей Оренбургской области н; протяжении 10 лет наблюдения преобладают пороки органов кровообращени; (43,48%), костно-мышечной (10,17%) и мочевой систем (8,51%). В обще? структуре аномалий развития органов мочевой системы у детей и плодог достоверно, чаще регистрировались врожденный гидронефроз (36,73%) агенезия почки одно- и двухсторонняя (12,65%) и поликистоз почек (12,35% по сравнению с экстрофией мочевого пузыря (2,16%), эктопической почко{ (1,85%), врожденным расширением мочеточника (1,85%) и аномалиям} мочевого протока (0,93%).

4. У больных с ВПР почек по сравнению с детьми контрольно группы выявлены особенности кариотипа по результатам сравнительног цитогенетического анализа в виде хромосомного полиморфизма. Достоверны различий в частоте хромосомных аномалий у детей, имеющих врожденны пороки ОМС, по сравнению с контрольной группой не выявлено (р<0,05).

5. Ведущими региональными факторами формирования ВПР поче является комплекс факторов, включающий: отягощенный наследственньп анамнез матери по хроническим заболеваниям органов мочевой системы инфекционное воздействие (острые респираторные вирусные заболевани матери) в первом триместре беременности, профессиональные вредносв матери, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности курение во время беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отборе групп риска по развитию ВПР необходимо учитывать ведущие факторы риска (отягощенный нефроурологический анамнез, осложненное течение беременности, родов и другие) и комплекс клинико -параклинических маркеров (недоношенность, морфо-функциональная незрелость, задержка внутриутробного развития, перинатальная патология).

2. Для прогнозирования развития врожденные пороков рекомендуется использовать алгоритм, основанный на интегральной оценке комплекса информативных признаков, характеризующих состояние матери и новорожденного.

3. Для оптимизации программ профилактики врожденных пороков развития в Оренбургской области необходимо использовать систему регионального мониторинга с использованием компьютерной программы «Мониторинг ВПР» для оценки динамики частоты и структуры ВПР.

4. Для снижения частоты врожденных пороков развития в Оренбургской области необходимо в комплекс профилактических мероприятий включить устранение ведущих факторов риска развития пороков развития: п рофессиональных вредностей матери, курения во время беременности, инфекционного воздействия (острых респираторных вирусных заболеваний матери); планирование деторождения до 35 лет, профилактика незапланированных беременностей, лечение хронических соматических и акушерско-гинекологических заболеваний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сбитнева, В.Н. Региональные особенности структуры аномалий развития органов мочевой системы у детей Оренбургской области по данным мониторинга врожденных пороков развития / В.Н. Сбитнева, А.А. Вялкова, О.А. Седашкина, Л.М. Гордиенко // Нефрология. - 2009. - Том 13. - №3. -С.112.

2. Sedashkina О. Structure of congénital diseases of the organs of uric system in children of the Orenburg région according to monitoring of congénital developmental anomalies / O. Sedashkina, V. Sbitneva // A cochrane review journal «Evidence-based child health». - 2009. - P.571.

3. Сбитнева, В.Н. Врожденные пороки развития органов мочевой системы у детей по данным мониторинга врожденных пороков развития / В.Н. Сбитнева, О.А. Седашкина, Л.С. Перехожева // Вестник Оренбургского государственного университета. -2009. -№2. - С.265-266.

4. Седашкина, О.А. Характеристика пиелонефрита у детей с дисплазией соединительной ткани / О.А. Седашкина, В.Н. Сбитнева, А.В. Зорин, Л.О. Чемерисова // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2009. - №2. - С.266-267.

5. Сбитнева, В.Н. Врожденные пороки органов мочевой системы детей по данным мониторинга врожденных пороков развития

B.Н. Сбитнева, O.A. Седашкина // Вопросы современной педиатрии. - 2009. №2. - С.350-351. Материалы XVI Съезда педиатров России «Актуальны проблемы педиатрии». - г. Москва. - 16-19 февраля 2009г.

6. Седашкина, O.A. Хронический пиелонефрит у детей врожденными пороками развития органов мочевой системы / O.A. Седашкина, А.Р. Забирова, В.Н. Сбитнева / Материалы Международно1 школы и научно-практической конференции по детской нефрологи! «Актуальные проблемы детской нефрологии». - г. Оренбург, 21-23 мая 2010

C.330-331.

7. Сбитнева, В.Н. Врожденные аномалии развития органов мочево! системы у детей в системе мониторинга врожденных пороков развити Оренбургской области / В.Н. Сбитнева, O.A. Седашкина // Материаль Международной школы и научно-практической конференции по лете ко i нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии».

г. Оренбург, 21-23 мая 2010г. С.358-359.

8. Сбитнева, В.Н. Десятилетний мониторинг врожденных пороко' развития в Оренбургской области / В.Н. Сбитнева, O.A. Седашкина A.A. Вялкова, Е.Г. Жукова // Медицинская генетика. - 2010. - №5. - С.161 Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010г.

9. Седашкина, O.A. «Ранняя диагностика пиелонефрита у детей врожденными пороками развития органов мочевой системы». Информационно методическое письмо. / Седашкина O.A., Белова М.А., Гордиенко JI.M. Сбитнева В.Н. Под ред.: профессора A.A. Вялковой // Оренбург. -2010. - 15с.

10. Кузнецова, В.Н. Мониторинг врожденных пороков развития детей Оренбургской области / В.Н. Кузнецова, A.A. Вялкова O.A. Седашкина, Л.П. Некрасова, А.П. Пахмутова // Материалы XV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемь педиатрии». - г. Москва. - 14-17 февраля 2011г. С.474.

11. Кузнецова В.Н. Региональный мониторинг врожденны пороков развития в Оренбургской области / В.Н. Кузнецова, A.A. Вялкова Л.Н. Лященко, А.Р. Забирова // Практическая медицина. - № 6(54) - 2011 - С.50-57.

Кузнецова Вера Николаевна

Врожденные пороки развития почек у детей в системе генетического мониторинга в Оренбургском регионе

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оригинал - макет сверстан в программе Уе^ка

Лицензия ИД №_. Подписано в печать_

Формат 60x84/16, гарнитура «Тайме».

Усл. печ. листов 1,0. Заказ №__. Тираж 100 экз.

Отпечатано в

Актуальность темы. В настоящее время врождённые пороки развития (ВПР) являются актуальной проблемой здравоохранения ввиду их высокой распространённости, значимого вклада в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности, увеличения абсолютного числа ВПР случаев в России и во всем мире [3; 78; 82; 96; 109; 118; 128]. Ежегодно по данным ВОЗ на 7,9 миллионов новорожденных детей в мире приходится 6% детей с врожденными пороками развития [81].

Пороки развития органов мочевой системы (ОМС) находятся на четвёртом месте в структуре врожденных пороков и за последние десятилетия их распространённость значительно увеличилась [33; 66]. Они занимают одно из лидирующих мест в структуре хронической болезни почек (ХБП) и причин инвалидности детей, приводя к склерозированию паренхимы почек с развитием терминальной хронической почечной недостаточности уже в детском возрасте [36; 69].

Одной из актуальных задач детского здравоохранения является разработка и совершенствование методов ранней диагностики, контроля и профилактики ВПР. Среди мероприятий профилактической направленности важное место занимает мониторинг ВПР, представляющий собой быстродействующую систему слежения за временной динамикой частоты ВПР на протяжении заданного промежутка времени в заданной популяции или группе населения [79; 82].

Вместе с тем многие аспекты данной проблемы остаются мало изученными. До настоящего времени в Оренбургской области не проведен научный анализ результатов мониторинга ВПР, в том числе данных о распространенности врожденных аномалий органов мочевой системы у детей. Отсутствуют сведения о динамике частоты и спектра врожденных пороков развития, в том числе органов мочевой системы. Не определены особенности

ВПР у детей, проживающих в различных регионах Оренбургской области. Не изучен характер кариотипа детей, имеющих врожденные пороки органов мочевой системы. Не установлены ведущие региональные факторы риска формирования врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей, не создан региональный регистр ВПР почек. Решение указанных вопросов будет способствовать разработке алгоритма ранней диагностики ВПР и оптимизации методических подходов к их профилактике.

Цель исследования: определить распространенность и структуру врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей Оренбургского региона и выявить региональные факторы их развития на основе генетического мониторинга.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и спектр врожденных пороков развития, в том числе органов мочевой системы, за 1999-2008 годы у детей Оренбургского региона и провести сравнительный анализ врожденных пороков-развития в детской популяции Российской Федерации и Оренбургской области.

2. Установить частоту и структуру врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей с учетом массы новорожденных детей при рождении, влияния факторов риска и создать региональный регистр врожденных пороков органов мочевой системы.

3. Выявить ведущие региональные факторы риска формирования врожденных пороков развития органов мочевой системы у детей Оренбургского региона, определить особенности кариотипа у этих детей и обосновать подходы к их ранней диагностике и профилактике врожденных пороков развития.

Научная новизна. Получены новые данные о частоте и спектре врожденных аномалий развития, в том числе органов мочевой системы у детей и элиминированных плодов на основе регионального регистра ВПР Оренбургской области за 1999-2008 годы.

Установлено, что частота ВПР общего учета у детей Оренбургской области составляет 16,36%о. В структуре ВПР на протяжении всех лет наблюдения преобладают пороки органов кровообращения (43,48%), костно-мышечной (10,17%) и мочевой систем (8,51%>). В общей структуре аномалий развития органов мочевой системы у детей и плодов достоверно чаще встречались врожденный гидронефроз (36,73%), агенезия почки одно- и двухсторонняя (12,65%о) и поликистоз почек (12,35%>) по сравнению с экстрофией мочевого пузыря (2,16%о), эктопической почкой (1,85%)), врожденным расширением мочеточника (1,85%») и аномалиями мочевого протока (0,93%), р<0,05.

При сравнительном анализе региональных частот ВПР общего и обязательного учета с данными других регионов выявлено, что суммарные частоты данных пороков в Оренбургской области и других регионах России сопоставимы и не превышают данные Европейского международного регистра врожденных пороков развития (Е1ЛЮСАТ).

По результатам сравнительного цитогенетического анализа у больных с ВПР ОМС по сравнению с детьми контрольной группы выявлены различные варианты хромосомного полиморфизма: увеличение гетерохроматинового сегмента 9 хромосомы и спутников 22 хромосомы (46,ХХ,9дЬ+,22рз+) в сочетании с увеличением гетерохроматинового сегмента 16 хромосомы и спутничных нитей 22 хромосомы (46,ХУ,16яЬ+,22рз1к+). Получены новые данные, расширяющие теоретические представления о факторах риска ВПР у детей Оренбургского региона.

В результате оценки относительного, абсолютного и атрибутивного риска, а также отношения шансов выделены факторы риска, которые способствуют формированию врожденных аномалий развития ОМС (отягощенный наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям органов мочевой системы, инфекционное воздействие - острые респираторные вирусные заболевания матери в первом триместре беременности, профессиональные вредности матери, курение во время беременности, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности) и впервые показана связь этих факторов с развитием врожденных пороков.

Определен комплекс анамнестических, клинико - параклинических характеристик, которые являются информативными критериями диагностики ВПР ОМС у детей.

Впервые создан региональный регистр врожденных пороков органов мочевой системы у детей Оренбургской области.

Практическая значимость работы. На основе единого методологического подхода к сбору и регистрации сведений по ВПР предложен алгоритм мониторинга ВПР почек среди новорожденных, дополненный данными медико-генетической и пренатально-диагностической служб. Впервые в Оренбургской области сформирован общий регистр врожденных пороков развития у новорожденных и плодов, позволяющий оценивать их частоту, структуру и динамику. Предложено использовать данные регионального регистра ВПР при разработке региональных программ профилактической направленности по оптимизации специализированной помощи детям с врожденными пороками развития, включая медико-генетическое консультирование семей с врожденной патологией и периконцепционную профилактику. Предложены диагностические критерии прогнозирования ВПР органов мочевой системы.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертационного исследования включены в информационно-методическое письмо «Ранняя диагностика пиелонефрита у детей с врожденными пороками развития органов мочевой системы» (Оренбург, 2010 г.).

Результаты работы внедрены в практику работы регионального детского нефрологического центра: нефрологического отделения и нефрологического кабинета ММУЗ МГКБ №6, ММУЗ МДГКБ г.Оренбурга.

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей-интернов и нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в материалах XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), Всероссийского конгресса нефрологов (Санкт - Петербург,

2009), IV Европейского конгресса педиатров (Москва, 2009), Международной школы и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии» (Оренбург, 2010), VI Съезда Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), XV Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011). Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2009), на заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург,

2010).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 31 таблицу, 6 рисунков, 1 схему. Библиографический указатель включает 273 источника, из них 185 публикации отечественной и 88 - зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Врожденные пороки развития формируются у 1,6% детей Оренбургской области. Частота ВПР общего и обязательного учета в детской популяции Российской Федерации и Оренбургской области сопоставимы и не превышают данные Европейского международного регистра врожденных пороков развития (Е1ЖОСАТ). Уровень частоты ВПР среди новорожденных детей достоверно выше в городах Восточного региона Оренбургской области: г.г. Орск (22,00%о), Новотроицк (22,03%о) и Медногорск (23,46) по сравнению с другими территориями Оренбургской области: Соль-Илецкий (11,87%о), Матвеевский (11,37%о), Кувандыкский (11,06%о), Беляевский (11,01%о), Курманаевский (10,81%о) районы.

2. Частота врожденных пороков развития обязательного учета в Оренбургской области составляет 7,5 на 1000 новорожденных. Наибольший удельный вес занимают множественные врожденные пороки развития (16,53%), расщелина губы и/или неба (17,00%), синдром Дауна (10,82%), гипоспадия (10,42%) и пороки почек (9,44%). Редкими пороками являются эписпадия (0,29%), экстрофия мочевого пузыря (0,23%), микрофтальм, энофтальм (0,23%). Диапазон колебаний общей частоты различных ВПР у новорожденных и плодов составил от 9,06 %о (2001г.) до 21,65%о (2006г.) с достоверной динамикой к росту вектора временного тренда.

3. Врожденные пороки развития органов мочевой системы достоверно чаще встречались у детей с факторами риска: инфекционное воздействие (острые респираторные вирусные заболевания матери в первом триместре беременности), курение во время беременности, профессиональные вредности матери, задержка внутриутробного развития плода, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности, а также у детей с низкой массой тела при рождении по сравнению с детьми без признаков задержки внутриутробного развития.

4. В структуре ВПР у новорожденных детей Оренбургской области на протяжении 10 лет наблюдения преобладают пороки органов кровообращения (43,48%), костно-мышечной (10,17%) и мочевой систем (8,51%). В общей структуре аномалий развития органов мочевой системы у детей и плодов достоверно чаще регистрировались врожденный гидронефроз (36,73%), агенезия почки одно- и двухсторонняя (12,65%) и поликистоз почек (12,35%о) по сравнению с экстрофией мочевого пузыря (2,16%), эктопической почкой (1,85%), врожденным расширением мочеточника (1,85%) и аномалиями мочевого протока (0,93%).

5. У больных с ВПР ОМС по сравнению с детьми контрольной группы по результатам сравнительного цитогенетического анализа выявлены особенности кариотипа в виде хромосомного полиморфизма: увеличение гетерохроматинового сегмента 9 хромосомы и спутников 22 хромосомы (46,ХХ^11+,22р8+) в сочетании с увеличением гетерохроматинового сегмента 16 хромосомы и спутничных нитей 22 хромосомы (46,XY,16qh+,22pstk+).

6. Ведущими региональными факторами формирования ВПР органов мочевой системы является комплекс факторов, включающий: отягощенный наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям почек, инфекционное воздействие (острые респираторные вирусные заболевания матери) в первом триместре беременности, профессиональные вредности матери, курение во время беременности, наличие в анамнезе самопроизвольного прерывания беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отборе групп риска по развитию ВПР необходимо учитывать ведущие факторы риска (отягощенный нефроурологический анамнез, осложненное течение беременности, родов и другие) и комплекс клинико -параклинических маркеров (недоношенность, морфо-функциональная незрелость, задержка внутриутробного развития, перинатальная патология).

2. С целью прогнозирования развития врожденных пороков рекомендуется использовать алгоритм, основанный на интегральной оценке комплекса информативных признаков, характеризующих состояние матери и новорожденного.

3. Оптимизация программ профилактики врожденных пороков развития в Оренбургской области предусматривает использование системы регионального мониторинга с применением компьютерной программы «Мониторинг ВПР» для оценки динамики частоты и структуры ВПР.

4. Для снижения частоты врожденных пороков развития в Оренбургской области необходимо в комплекс профилактических мероприятий включить устранение ведущих факторов развития врожденных пороков: профессиональных вредностей матери, курения во время беременности, инфекционного воздействия (острых респираторных вирусных заболеваний матери); планирование деторождения до 35 лет; профилактику незапланированных беременностей; лечение хронических соматических и акушерско-гинекологических заболеваний матери.