Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль сосудистого компонента в формировании диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

ГУСЕЙНОВА ЭЛЬВИРА ШАМИЛЬЕВНА

РОЛЬ СОСУДИСТОГО КОМПОНЕНТА В ФОРМИРОВАНИИ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.05- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Дроботя Наталья Викторовна

Официальные оппоненты: Канорский Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

профессор кафедры госпитальной терапии

Неласов Николай Юлианович

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики ФПК и ППС

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «.//й 20X2 года в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.082.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан <

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

¿Ш/Ш?<Аъ\2 I

Л.А. Хаишева

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БИБЛИОТЕКА , ___701? J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В экономически развитых странах артериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний среди взрослого населения (Оганов Р.Г., 2011).

Несмотря на многообразие патогенетических механизмов формирования АГ, ведущими на сегодняшний день считаются активация и/или дисбаланс симпатической нервной системы и повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Закономерными точками приложения их патологических эффектов являются сердце и сосуды больных АГ, в которых запускается процесс ремоделирования, приводящий в конечном итоге к множественному поражению органов-мишеней и значительному повышению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Карпов Ю.А., 2009; Лукьянов М.М., Бойцов С.А., 2010).

Еще в 1991 r.V. Dzau и E.Braunwald сформулировали понятие единого сердечно-сосудистого континуума, которое в течение последних 20 лет конца XX и начала XXI века прочно вошло в кардиологическую теорию и практику. Существование континуума подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания - от факторов риска до развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений. Важнейшими компонентами данного континуума у больных АГ являются сердце и сосуды.

Проблема, связанная с диастолической дисфункцией левого желудочка (ДДЛЖ) и процессами его ремоделирования на фоне АГ, широко освещена в современной литературе (Агеев Ф.Т., 2010; Gradman А.Н.,Wilson J.T., 2009 и мн. др.), в то время как изучение морфо-функциональных особенностей сосудистого звена кровообращения у больных АГ долгое время отходило на второй план. Это, несомненно, отражало недооценку вклада, который вносит ремоделирование сосудистой стенки в гемодинамические механизмы формирования ДДЛЖ и прогрессирования АГ.

В настоящее время установлено, что изменения сосудистой стенки регистрируются у пациентов с АГ уже на ранних стадиях заболевания (Ребров А.П., 2009; Орлова Я.А., 2010; Kearney-Schwartz A..et ah, 2009). Предполагается, что сила связи жесткости артерий с уровнем АД увеличивается по мере прогрессирования заболевания (Mathiassen O.N. et ah, 2007).

Следует отметить, что результаты ряда крупных международных исследований (в частности, ASCOT-CAFE) позволили сделать важный акцент на необходимости вазопротекции, обозначив сосудистую стенку как одну из основных мишеней гипертензивного процесса. В свою очередь, повышенная

жесткость сосудистой стенки магистральных артерий по логике существования сердечно-сосудистого континуума не может не оказывать влияния на морфо-функциональные характеристики ЛЖ и, в частности, на наиболее раннее и прогностически неблагоприятное проявление нарушений его функциональной активности - диастолическую дисфункцию.

В то же время в доступной литературе сравнительно мало данных о том, какой вклад в ДДЛЖ вносит повышенная ригидность сосудистой стенки. Явно недостаточно освещен и вопрос о влиянии эффективной медикаментозной вазопротекции, реализуемой в процессе антигипертензивной терапии, на улучшение диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ).

Цель исследования: оценка вклада сосудистого ремоделирования в формирование диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ и влияния антигипертензивной терапии на характер взаимодействия основных гемодинамических компонентов кардио-васкулярного континуума.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи.

1. Оценить эффекты антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида на показатели суточного профиля АД, морфо-функциональное состояние левого желудочка и жесткость артериальной стенки.

2. Установить характер корреляционных взаимоотношений между показателями диастолической функцией левого желудочка и жесткости сосудистой стенки у больных АГ до начала терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

3. Изучить динамику корреляционных взаимоотношений между показателями диастолической функции левого желудочка и жесткости сосудистой стенки у больных АГ через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

4. С помощью методов математического моделирования охарактеризовать количественно вклад снижения жесткости сосудистой стенки в улучшение диастолической функции левого желудочка у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

5. Провести клиническую апробацию прогностической модели по прогнозированию влияния снижения жесткости сосудистой стенки на улучшение диастолической функции левого желудочка у больных АГ и дать оценку ее диагностической эффективности.

Научная новизна исследования

Впервые у больных АГ проведен корреляционный анализ связей между показателями диастолической функции левого желудочка и параметрами жесткости сосудистой стенки до и через 3 месяца антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

Впервые оценен количественный вклад уменьшения жесткости сосудистой стенки в улучшение диастолической функции левого желудочка.

В работе получены новые данные, отражающие влияние регресса сосудистого ремоделирования на улучшение диастолической функции левого желудочка в процессе антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

Практическая значимость

Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что эффективная вазопротекция с помощью фиксированной комбинации периндоприла и индапамида способствует улучшению диастолической функции левого желудочка.

Предложенная математическая модель позволяет количественно прогнозировать улучшение диастолической функции левого желудочка на основании динамики показателей жесткости сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

Положения, выносимые на защиту

1. До начала антигипертензивной терапии у больных АГ между показателями, отражающими диастолическую функцию левого желудочка, и параметрами жесткости сосудистой стенки были определены достоверные умеренные и высокие корреляционные связи на основании расчета парных коэффициентов корреляции.

2. Антигипертензивная терапия фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида способствовала перестройке корреляционных взаимоотношений между показателями диастолической функции левого желудочка и жесткости сосудистой стенки, которая проявилась в усилении парных корреляционных связей.

3. Проведенный корреляционно-регрессионный анализ и созданная на его основе трехкомпонентная математическая модель позволили количественно оценить вклад сосудистого ремоделирования в формирование диастолической дисфункции левого желудочка и прогнозировать улучшение

диастолической функции левого желудочка на основании снижения параметров жесткости сосудистой стенки в процессе антигипертензивной терапии.

Апробация работы и публикации

Основные результаты диссертационной работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), на 8 и 9 съездах кардиологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2009, Кисловодск. 2010), на ежегодной конференции врачей функциональной диагностики Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 6 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиорев-матологического отделения, отделений ультразвуковой и функциональной диагностики клиники Рост ГМУ; включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре кардиоревматологии и функциональной диагностики с курсом детской кардиоревматологии ФПК и ППС Рост ГМУ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 142 листах компьютерного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы (глава I), материал и методы исследования (глава II), результаты собственных исследований и их обсуждение (главы Ш-IV), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 22 рисунками. Список литературы включает 233 источника, из них 125 российских и 108 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на базе клиники Ростовского государственного медицинского университета. Основную группу составили 75 больных (средний возраст 56+7,8) гипертонической болезнью II стадии, 2 степени АГ, относящихся к группе высокого риска.

Для получения нормативных значений жесткости сосудистой стенки была также сформирована контрольная группа из 30 человек, которую составили сопоставимые по полу и возрасту лица с исключенной патологией ССС и без проявлений атеросклеротического поражения сосудов.

У всех лиц, включенных в исследование, было получено информированное согласие.

Критериями включения больных в основную группу являлись: возраст 40 - 65 лет; наличие подтвержденной АГ; наличие подтвержденной ДДЛЖ 1 типа; низкая эффективность предшествующей антигипертензивной терапии; давность АГ не менее 3-5 лет; отсутствие симптоматической АГ; отсутствие ассоциированных клинических состояний.

Состояние ССС оценивали с помощью комплекса функциональных методов исследования, включавших измерение АД по методу Короткова; электрокардиографическое обследование (ЭКГ) в 12-ти общепринятых отведениях, эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), объемную сфигмоманометрию.

ЭхоКГ-исследование проводили на ультразвуковом сканере Aspen (Siemens-Acuson) трансторакальным датчиком переменной частоты 2-4 мГц с использованием одно-, двумерного, импульсноволнового доплеровского режимов по стандартной методике (Митьков В. В., Сандриков В.А., 1998; Kaddoura S., 2001). Размеры левых камер сердца измеряли в М-режиме из па-растернальной позиции на уровне папиллярных мышц, при этом оценивали следующие морфометрические параметры: конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР); конечно-систолический размер ЛЖ (КСР); толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП); толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). Фракцию выброса ЛЖ (ФВ), рассчитывали по методу Симпсона (Шиллер Н., Осипов М. А., 1993), а массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) - по формуле ASE (Otto С. M., Pearlman А., 1995).

Глобальную ДФЛЖ изучали по трансмитральному потоку и потоку, зарегистрированному в выходном тракте ЛЖ, в 4-х и 5-камерных апикальных позициях в импульсноволновом режиме. Рассчитывали средние показатели следующих параметров из трёх доплеровских комплексов: максимальная скорость раннедиастолического наполнения (Е), максимальная скорость позднедиастолического наполнения (А), отношения E/A, время замедления раннедиастолического пика - Е замедл., время изоволюметрического расслабления - ВИР. Признаками ДДЛЖ 1 (гипертрофического) типа считали значения показателей - E/A <1, ВИР>80 мсек, Е замедл. >220 мсек.

СМАД проводили с помощью системы СМАД фирмы "MedExel" (США) и ДМС-передовые технологии (Москва). При анализе результатов СМАД оценивали усредненные суточные, дневные и ночные показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, показатели нагрузки давлением (индексы времени и измерений, суточный индекс (СИ), а также особенности утренней динамики АД.

Состояние сосудистой стенки оценивали методом компьютерной сфигмометрии с помощью прибора VaSera-1000 («Fucuda Denshi», Япония).

Данная методика позволяла определять скорость распространения пульсовой волны (СПВ), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI), лодыжеч-но-плечевой индекс (ЛПИ), а также биологический возраст артерий справа и слева.

Все больные получали фиксированную комбинацию периндоприла аргинина в дозе 5,0 мг и индапамида в дозе 1,25 мг (Нолипрел А-форте, Servie, Франция). Через 3 месяца антигипертензивной терапии им проводилось повторное обследование в указанном выше объеме.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США). Исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Нормальность распределения уточняли с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и при отличии распределения от нормального с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, а также критерия Вилкоксона при сравнении средних в динамике лечения (Боровиков В.П., 2001). При этом критический уровень значимости принимался равным 0,05 (Вуколов Э.А., 2008).

Анализ взаимосвязей между различными показателями осуществлялся с помощью корреляционно-регрессионного анализа. При нормальном распределении для оценки тесноты связи рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона, а при отклонении от нормального распределения - коэффициент корреляции Спирмена. Оценивали достоверность коэффициентов корреляции при критическом значении доверительной вероятности 0,05. Графически зависимость между признаками представляли с помощью корреляционного поля точек, линии регрессии и доверительного интервала.

Для исследования вида зависимости одного признака от другого был использован линейный регрессионный анализ. При оценке рассчитанной регрессионной модели ориентировались в первую очередь на коэффициент детерминации R2, значение доверительной вероятности р для модели в целом.

Для разработки модели использовали математическую аппроксимацию связи между изучаемыми показателями с помощью полинома 2-й степени. Кроме того, были подключены логические функции электронных таблиц Excel. Оценку чувствительности, специфичности и прогностической значимости разработанной модели проводили на основании стандартных методов доказательной медицины (Гайятг Г. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для реализации основных задач исследования, направленных на установление вклада сосудистого ремоделирования и его регресса в выраженность ДЦЛЖ, необходимо было, прежде всего, оценить стандартные эффекты антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля АД, ЭхоКГ, параметры жесткости сосудистой стенки.

Значения основных показателей СМАД до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Значения основных показателей СМАД (М±т) до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п=75)

Показатель До лечения После лечения

САД ср., мм рт.ст. 155,2±9,33 129,5±8,11*

ДАД ср., мм рт.ст. 8б,3±4,36 77,2±4,54

САД д., мм рт.ст. 162,3±11,24 139,5±8,71*

ДАД д., мм рт.ст. 95,2±5,67 87,3+7,73

САД н., мм рт.ст. 153±10,84 125,6±9,46*

ДАД н., мм рт.ст. 80,8±4,11 71,2±4,63

ИВ САД, % 67,2±3,12 23,5±4,55*

ИВ ДАД, % 25,9±3,78 14,6+5,24

ИИ САД, % 56,7±4,56 19,2+3,61*

ИИ ДАД, % 24,4±2,8 17,1±5,73

СИ САД, % 8,6±1,25 12,5±1,64*

СИ ДАД, % 13,5+1,87 15,4±2,59

Ампл. САД, мм рт.ст. 35,7±6,73 15,9±8,51*

Ампл. ДАД, мм рт.ст. 14,3±9,42 13,2±7,78

Скор. САД, мм рт.ст/час. 42±8,15 24,4±9,55*

Скор. ДАД, мм рт.ст/час. 35,9±4,7 20,6±6,92*

где * - р < 0,05.

В процессе антигипертензивной терапии у больных АГ происходило статистически достоверное (р< 0,05) снижение среднесуточных, дневных и ночных значений САД соответственно на 17%, 14%, 18%. Наряду с этим уменьшалась и нагрузка давлением, что нашло отражение в достоверном уменьшении ИВ САД на 44%, ИВ ДАД на 11% , ИИ САД на 38%, ИИ ДАД на 7%. Амплитуда утреннего подъема АД по САД уменьшилась на 55%, а

скорость утреннего подъема по САД и ДАД - на 42% и 43% соответственно (р< 0,05).

Прогностически благоприятной являлась также динамика СИ САД, что представлялось особенно важным, поскольку до лечения в группе больных преобладали нон-дипперы (62%). Через 3 мес. антигипертензивной терапии подавляющее большинство больных в группе стали дипперами (84%), в то время как категория нон-дипперов было представлена лишь 8% больных, овер-дипперов - 2% и найт-пикеров - 3%. Это обстоятельство, равно как и адекватный прирост САД при пробуждении, указывали на то, что терапия фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида способствовала гармоничной нормализации суточного профиля АД.

Таким образом, анализ динамики основных показателей СМАД до и через 3 мес. антигипертензивной терапии подтверждает высокую гипотензивную эффективность использованной фиксированной комбинации.

Одним из важнейших ожидаемых эффектов препаратов с доказанно высоким уровнем кардиопротекции является положительная динамика мор-фо-функциональных показателей ЛЖ. Значения основных показателей ЭхоКГ до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Значения основных показателей ЭхоКГ (М±ш) до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п=75)

Показатель До лечения После лечения

КДР, мм 54,8±1,35 49,1±1,11*

КСР, мм 30,9±2,92 32,2+4,84

ММЛЖ, г 261,2±4,22 238,9±3,81*

ТМЖП, мм 12,5±0,53 11,1 ±0,44*

ТЗСЛЖ, мм 11,2±1,95 10,9+1,85

ФВ,% 63,7±5,18 67,3±4,29

ФУ,% 34,1+4,59 33,3+5,17

УО, мл 65,9+6,74 66,8±4,52

где *-р< 0,05.

Исходно повышенные значения ММЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ указывали на наличие у больных гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), а не измененные по сравнению с нормой показатели ФВ, ФУ и УО отражали сохранность систолической функции ЛЖ. Трехмесячная терапия периндоприлом и индаламидом способствовала регрессу гипертрофии ЛЖ, о чем можно было судить на ос-

новании статистически достоверного снижения ММЛЖ на 9% и ТМЖП на 11 % в процессе терапии (р < 0,05).

Динамика основных показателей ДФЛЖ у больных АГ представлена нами в отдельной таблице, поскольку именно их значения до и после лечения явились в нашем исследовании одной из отправных точек для изучения связей между повышенной жесткостью сосудистой стенки и количественными проявлениями выраженности ДДЛЖ.

Значения основных показателей ДФЛЖ до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Значения основных показателей ДФЛЖ (М±т) до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п=75)

Показатель До лечения После лечения

Е, см/с 65,6±2,63 75,5±1,94*

А, см/с 77,9+2,31 70,8±3,85

Е/А 0,9±0,05 1,05±0,06*

ВИР, мс 91,7+2,71 81,2+3,55*

Е замедл., мс 223,2± 4,89 201,8±3,45*

где * - р < 0,05.

Зарегистрированные до лечения значения Е, А, Е/А, Е замедл. и ВИР свидетельствовали о наличии у больных обследованной группы ДДЛЖ 1 типа. В процессе 3-х месячной антигипертензивной терапии все вышеперечисленные показатели претерпели статистически достоверные изменения, которые проявились в повышении Е на 15%, Е/А - на 17%, а также снижении А на 9%, Е замедл. на 10% и ВИР на 11% (р < 0,05). Направленность изменений данных показателей отражала улучшение релаксационных свойств ЛЖ и, как следствие, его диастолического наполнения и позволяла констатировать нормализацию ДФЛЖ.

Сопоставление результатов эхокардиографического исследования до и через 3 мес. терапии свидетельствовало в пользу того, что описанные в литературе кардиопротективные эффекты использованной фиксированной комбинации периндоприла и индапамида проявились также и у больных, включенных в наше исследование.

Жесткость сосудистой стенки, сравнительно недавно включенной в перечень органов-мишеней, и, соответственно, вазопротективные эффекты ан-тигипертензивных препаратов и их комбинаций в настоящее время привлекают самое пристальное внимание кардиологов, занимающихся проблемами

АГ, и являются обязательными для суждения об эффективности органопро-текции.

Оценка состояния сосудистой стенки у больных АГ осуществлялась нами, прежде всего, до начала терапии, на основании сравнения показателей жесткости с нормативными, полученными в группе практически здоровых лиц, а также в динамике, через 3 мес. лечения периндоприлом и индапами-дом.

Значения основных показателей жесткости сосудистой стенки до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапа-мида у больных АГ представлены в табл. 4.

Таблица 4.

Значения основных показателей жесткости сосудистой стенки (М±т) до и через 3 месяца терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п=75)

Справа Слева

Показатели До лечения После лечения До лечения После лечения

CAVI, м/с 9,8 ±0,42 8,5 ±0,48* 9,7±0,33 8,6±0,56*

ABI 1,1 ±0,12 1,05±0,26 1,1±0,23 1±0,17

БВ артерий, 64,3±2,37 57,5 ±3,57* 63,8±2,39* 5б,9±2,78*

лет

где * - р < 0,05.

Значения CAVI как основного показателя жесткости стенки магистральных артерий справа и слева до лечения превышали верхнюю границу нормы (9 м/с), но при этом не являлись критически повышенными (более 12 м/с). Касаясь вопроса о степени повышения CAVI у больных АГ, хотелось бы отметить, что, в соответствии с нашими данными, больные АГ со значительно повышенными значениями CAVI в анамнезе нередко уже имели макросо-судистые осложнения. Так, у одной из больных, перенесшей инсульт и не вошедшей в группу наблюдения по соответствующим критериям исключения, были зарегистрированы значения CAVI выше 16 м/с. Подобные ситуации, на наш взгляд, свидетельствуют о целесообразности обеспечения у больных АГ максимально ранней вазопротекции даже при сравнительно небольшой степени повышения жесткости сосудистой стенки.

Как следует из табличных данных, исходно повышенным был и БВ артерий, с учетом среднего возраста лиц данной группы 56±7,8 лет. Неизмененные значения ABI отражали отсутствие диагностически значимой окклюзии сосудов нижних конечностей, что совпадало и с отсутствием клинических проявлений поражения сосудов нижних конечностей.

Через 3 мес. антигипертензивной терапии у больных АГ отмечалось достоверное снижение CAVI справа и слева соответственно на 13% и 11% от исходных значений (р<0,05). Параллельно происходило статистически значимое уменьшение (р<0,05) биологического возраста магистральных артерий: в сосудах справа после курса терапии он составлял 57,5±2,37 лет, а слева - 56,9±2,78 лет, что практически соответствовало истинному среднему возрасту больных по группе.

Таким образом, полученные нами данные указывают на то, что антиги-пертензивная терапия фиксированной комбинацией периндоприла и индапа-мида способствовала адекватному снижению АД с достижением его целевого уровня по среднесуточным, дневным и ночным значениям САД и ДАД, нормализации суточного циркадного ритма за счет перехода подавляющего большинства больных из категории нон-диппер по САД в категорию диппер, а также обеспечивала эффективную органопротекцию за счет регресса ГЛЖ, улучшения его диастолической функции и уменьшения жесткости стенки магистральных артерий.

Рассматривая изменения в ССС с позиций сердечно-сосудистого континуума, представляется очевидным, что морфо-функциональное состояние его важнейших компонентов (ЛЖ и сосудистой стенки) может в равной степени способствовать прогрессированию гипертензивного процесса, или, напротив, формировать оптимальные или близкие к оптимальным кардио-гемодинамические отношения, улучшающие прогноз у больных АГ.

В середине XX века в классических работах А. Гайтона (1969) было показано, что повышение ригидности магистральных артерий и периферическая вазоконстрикция обусловливают увеличение постнагрузки на сердце. Перенесение данной закономерности на процессы, формирующиеся в пределах ССС у больных АГ, позволяет высказать обоснованное предположение, что возрастание жесткости сосудистой стенки может вносить существенный вклад в морфо-функциональные изменения ЛЖ и, в частности, в формирование и прогрессирование его диастолической дисфункции.

В свою очередь интерес к изучению причин, способствующих развитию ДДЛЖ и ее усугубляющих, определяется результатами многочисленных исследований, позволяющих считать ДДЛЖ независимым предиктором развития хронической сердечной недостаточности и смертности у больных АГ (Halley С.М. et al., 2011; Kitzman D.W., Little W.C., 2012).

Для последующей оценки количественного вклада сосудистого компонента в формирование ДДЛЖ нам представлялось необходимым установить факт наличия связей между основными показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки, определенными нами у больных АГ до и после 3-х месяч-

ного курса антигипертензивной терапии. Для решения данной задачи был использован метод корреляционно-регрессионного анализа с расчетом парных коэффициентов корреляции (КК) между показателями. При анализе корреляционных связей значения КК в диапазоне 0 - 0,3 трактовали как слабую связь, 0,3 - 0,5 заметную, 0,5 - 0,7 умеренную, 0,7 - 0,9 сильную и 0,9 - 1,0 очень сильную корреляционную связь, близкую к функциональной.

Полученные значения парных КК между показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Значения парных КК между показателями ДФЛЖ и жесткости

сосудистой стенки до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п=75)

Показатель R-CAVI L -CAVI БВ R БВ L

ДО после до после ДО после до после

Е -0,55 -0,73 -0,51 -0,76 -0,49 -0,75 -0,46 -0,7

А 0,58 0,69 0,59 0,65 0,5 0,63 0,45 0,67

Е/А -0,57 -0,77 -0,54 -0,79 -0,52 -0,7 -0,53 -0,75

ВИР 0,36 0,54 0,32 0,52 0,44 0,63 0,38 0,58

Е замедл. 0,43 0,51 0,38 0,49 0,4 0,55 0,41 0,5

Везде р < 0,05.

Значения парных КК, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что до начала антигипертензивной терапии между эхокардиографическими показателями ЛЖ, характеризующими его диастолическую функцию, и параметрами жесткости артериальной стенки были зарегистрированы достоверные умеренные и высокие корреляционные связи. При этом корреляционные связи между основным показателем жесткости сосудистой стенки CAVI и показателями Е, А и Е/А были высокими, а между остальными парами показателей - умеренными.

Через 3 мес. терапии периндоприлом и индаламидом была выявлена перестройка всех корреляционных связей, которая проявилась в их усилении. Так, судя по значениям парных КК, корреляционные связи между CAVI и показателями Е, А и Е/А стали достаточно сильными, в других парах показателей - высокими.

Динамика корреляционных связей между основными показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки (на основании значений соответствующих парных КК) до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ представлена на рис. 1.

0,8 0,6 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1

a E/A-R-CAVI ■ E/A-L-CA VI □ ВИР-R-CA VT □ ВИР-ЬСАVI ■ Езамеда.-R-CA VI Ш Езамеда.-L-CAVI

Рис. 1. Динамика корреляционных связей между основными показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки (на основании значений соответствующих парных КК) до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ.

Таким образом, выполнение данного фрагмента исследования позволило нам установить наличие достоверных умеренных и высоких корреляционных связей между показателями ДФЛЖ, с одной стороны, и параметрами жесткости артериальной стенки, с другой. Обращает внимание факт их динамической перестройки в процессе 3-х месячного курса антигипертензивной терапии, по завершении которого было выявлено усиление всех корреляционных связей. Можно предположить, что регресс ремоделирования сосудистой стенки, отчетливо проявившийся в снижении основных параметров ее жесткости под влиянием использованной комбинации антигипертензивных препаратов, является фактором, дополнительно способствовующим нормализации ДФЛЖ.

1 1

=■ л лечения ПНР 1ГРНРНИО

Использование регрессионного анализа с последующим построением графиков двух- и трехмерных связей между изучаемыми показателями позволило количественно определить вклад жесткости сосудистой стенки в ДФЛЖ. Графическая иллюстрация трехмерной связи между интегральным показателем ДФЛЖ - Е/А и сосудистыми параметрами И-сауі и Ь-сауі представлена на рис. 2.

Е/А = 1.87?в-0,!М1*1-0,(ЮЗЗ*у4),аИ4*х*иЧ),0141*х*у-0,0069,у,у

0.2

Рис. 2. Трехмерная зависимость Е/А у пациентов с АГ от изменения величин R- CAVI и L- CAVI.

Как следует из рис.2, уменьшение Е/А ниже 1 происходило при превышении L-CAVI уровня 11,8 м/с, a R- CAVI - 10,2 м/с, то есть, с повышением жесткости сосудистой стенки соотношение Е/А снижалось. В верхней части рис.2 располагается математическое выражение степенной функции, описывающее представленную взаимосвязь признаков.

На основании проведенного корреляционно-регрессионного анализа была создана трехкомпонентная математическая модель, позволяющая прогнозировать направленность и степень изменения основных показателей ДФЛЖ в зависимости от снижения жесткости сосудистой стенки у больных АГ в процессе антигипертензивной терапии периндоприлом и индапамидом.

Математические зависимости между основным показателем жесткости артериальной стенки CAVI и параметрами глобальной ДФЛЖ были определены с помощью программы компьютерной математики STATISTICA 7.0.

Для аппроксимации зависимости между данными показателями был использован в качестве функции полином 2-й степени. Математическая зависимость имела следующий вид:

Е/А = 1,9 - 0,15 • Я-САУ1 - 0,003 . Ь-САУ1 - 0,002 . (К-САУ1)2 + 0,014 . Я-САУ1 . Ь-САУ1 - 0,007 . (Ь-САУ1)2

Е замедл. = 133,8+0,52 . 11-САУ1 + 11,6 • Ь-САУТ + 1,15 . (РиСАУГ)2-1,98 . И-САУ1. Ь-САУ1 + 0,53 . (Ь-САУ1)2 ВИР = 55,4 - 1,94 . Я-САУ1 + 6,36 . Ь-САУ1 + 1,19 . (Я-САУ1)2-1,92 • Я-САУ1. Ь-САУ1 + 0,64 . (Ь-САУ1)2

Использованный прием математического моделирования позволил количественно охарактеризовать вклад регресса ремоделирования сосудистой стенки в улучшение ДФЛЖ в процессе проводимой антигипертензивной терапии.

Пример работы модели представлен на рис. 3.

¡£,Л и 1 с- ■ _ Л X

—, Глмпм Вани Ринети стрммц» «оипм жтщ>0и»т Ви 9

\ * С.,,«, - Г» ' «»»— Л

банит» ¡Ж Ж 5 - .Д. • * а ** -ч- :.д ---- И и» и

«|*4Р о«».. - Шрифт ВМВМИИМИИ« Г. : Г. Спи. Мдмтмрм

ИПД»Л»,>(«* _ — *

Пожалуйста, введите клинические данные пациента ч

Фамилия И.О. Иванов Г.М.

Возраст 45

До лечения На фане лечения

Я-саул, м/с 11 а

1_-сау|", м/с 8 6 о

Результаты вычислительного анализа

Е/А 0,7 0,9

Е замедл .,мс 231,9 205,6

ВИР,мс 102,1 85,7

Прогноз: Усиление диастолическою наполнения ЛЖ Укорочение ранней релаксации ЛЖ Укорочение изометрического расслабления ЛЖ

¿ИЙЙ --

Рис. 3. Рабочее окно программы по прогнозированию изменения ДФЛЖ по динамике параметров жесткости сосудистой стенки в процессе антигипертензивной терапии.

Созданная математическая модель была апробирована в клинике Ростовского государственного медицинского университета у 34 больных АГ. У 26 больных были рассчитаны исходные и отдаленные параметры диастоли-ческой функции сердца, которые в динамике свидетельствовали о благоприятных изменениях расслабления ЛЖ. В 22 наблюдениях прогноз был подтвержден при ультразвуковых методах оценки диастолической функции

миокарда ЛЖ. Среди 8 случаев, когда благоприятный органопротективный эффект на функции миокарда ЛЖ отсутствовал, дальнейшее исследование диастолической функции сердца позволило выявить ложно отрицательный результат только у 1 пациента. Соответственно, диагностическая чувствительность прогностической модели составила 95,6%, диагностическая специфичность - 63,6%, а диагностическая эффективность - 85,3%. Предсказательная значимость положительных результатов по прогнозированию благоприятных изменений ДФЛЖ составила 0,846, а отрицательных результатов -0,875.

Таким образом, разработанная математическая модель имела высокие показатели эффективности по прогнозированию органопротективного влияния антигипертензивной терапии периндоприлом и индапамидом у пациентов с АГ. Обнаруженные изменения подчеркивают роль сосудистых механизмов в патогенезе ДДЛЖ, и дают основание говорить о значительном вкладе сосудистой жесткости в нарушение релаксационных свойств миокарда ЛЖ у больных АГ.

ВЫВОДЫ

1. Антигипертензивная терапия фиксированной комбинацией периндо-прила и индапамида способствовала адекватному снижению АД, нормализации его суточного циркадного ритма, а также обеспечивала эффективную ор-ганопротекцию за счет регресса ГЛЖ, улучшения его диастолической функции и уменьшения жесткости стенки магистральных артерий.

2. Исходно до лечения фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ были установлены достоверные парные корреляционные связи между показателями диастолической функции левого желудочка и жесткости сосудистой стенки - высокие между основным показателем жесткости CAVI и показателями трансмитрального кровотока (Е, А, Е/А) и умеренные между парами остальных показателей.

3. Корреляционные связи между показателями диастолической функции левого желудочка и жесткости сосудистой стенки были динамичными: 3-х месячная антигипертензивная терапия фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида способствовала их перестройке, которая проявилась в усилении всех корреляционных связей.

4. Использованный регрессионный анализ с последующим построением графиков двух- и трехмерных связей между изучаемыми показателями позволил количественно определить вклад жесткости сосудистой стенки в формирование диастолической дисфункции левого желудочка, а также оценить влияние регресса ремоделирования сосудистой стенки на улучшение

диастолической функции левого желудочка у больных АГ в процессе анти-гипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и инд ап амида.

5. Проведенная клиническая апробация прогностической модели по оценке влияния снижения жесткости сосудистой стенки на улучшение диастолической функции левого желудочка у больных АГ свидетельствует о ее высокой диагностической чувствительности, специфичности и эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанная математическая модель дает возможность, используя доступные и не требующие специальной врачебной подготовки методы оценки сосудистого ремоделирования у больных АГ, прогнозировать направленность и выраженность изменений показателей ДФЛЖ в процессе антиги-пертензивной терапии в зависимости от степени снижении жесткости сосудистой стенки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дроботя Н.В., Калтыкова В.В., Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С. Математические модели в прогнозировании эффективности лечения больных ИБС // Тез. VI съезда кардиологов ЮФО, Ростов-на-Дону, 2007. - С. 91 - 92.

2. Калтыкова В.В., Дроботя Н.В., Кастанаян A.A., Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С., Ерошенко О.Л. Динамика морфофункциональных показателей левого желудочка и клинического статуса больных ИБС на фоне хирургического и консервативного лечения // Тез. VI съезда кардиологов ЮФО, Ростов-на-Дону, 2007. - С. 131 - 132.

3. Дроботя Н.В., Калтыкова В.В., Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С. Клинико-диагностические критерии прогнозирования эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца // Сборник материалов VIII Всероссийской научно-практ. конф. по функцион. диагн. - М., - 2007. - С. 89 - 90.

4. Клименко Н.Ю., Дроботя Н.В., Кастанаян A.A., Калтыкова В.В., Гусейнова Э.Ш. Особенности течения артериальной гипертензии в сочетании и с туберкулезным процессом и возможности ее медикаментозной коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 5. -С. 34-41.

5. Клименко Н.Ю., Дроботя Н.В., Кастанаян A.A., Калтыкова В.В., Гусейнова Э.Ш. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции но-липрелом-форте у больных артериальной гипертензией в сочетании с туберкулезным процессом // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13. - № 4. - С. 256 - 261.

6. Кастанаян A.A., Мутьен Пиллай Е., Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш. Влияние периндоприла на ремоделирование левого желудочка и цереб-роваскулярную реактивность у больных артериальной гипертензией с кальцинозом аортального клапана И Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - № 3 - 4. - С. 108 -112.

7. Гусейнова Э.Ш., Дроботя Н.В., Бобкова Е.А. Современные методические подходы к оценке состояния сердечно-сосудистой системы // Материалы IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи - гарантия здоровья населения», Ростов-на-Дону, 2008 - С.62-64.

8. Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С., Дроботя Н.В., Оценка показателей жесткости сосудистой стенки у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений // Материалы VIII съезда кардиологов ЮФО, Ростов-на-Дону, 2009. - С. 55 - 56.

9. Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю., Каплина Е.В., Гусейнова Э.Ш., Недоруба Е.А. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности с неизменной фракцией выброса // Сердечная недостаточность -2009. - Т. 9, №4 (48). - С. 191-193.

10. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Калтыкова В.В., Долтмурзиева Н.С., Дроботя A.A. Особенности морфо-функционального состояния сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией // Тез. докл. Российского, национального конгресса кардиологов. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Прил. 1). - 2009. - Т.8, № 6. - С. 106.

11. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Долтмурзиева Н.С., Калтыкова В.В., Дроботя A.A. Сравнительная характеристика состояния сосудистой стенки у больных с ишемической болезнью сердца и ее эквивалентами // Матер. 9 съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск. - 2010. - С. 55 -57.

12. Дроботя Н.В. Долтмурзиева Н.С., Гусейнова Э.Ш., Дроботя A.A. Эффекты гипотензивной терапии на состояние сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 4. - С. - 30 - 32.

13. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Пироженко A.A., Калтыкова В.В. Влияние жесткости сосудистой стенки на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертонией // Вестник национального медико-хирургического общества им. Н.И. Пирогова. - 2011. -Т. 6, № 2. - С. 100 -103.

14. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Пироженко A.A., Долтмурзиева Н.С., Калтыкова В.В. Сравнительная характеристика вазопротективных свойств различных гипотензивных комбинаций // Тез. II съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 60.

Перечень используемых сокращений

А - максимальная скорость позднедиастолического наполнения

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БВ - биологический возраст

ВИР - время изоволюмического расслабления

глж - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

Е - пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

Е/А - отношение максимальных скоростей трансмитрального по-

тока

Е замедл. - скорость снижения градиента давлений ЛП/ ЛЖ

ИВ - индекс времени

ИИ - индекс измерений

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

юс - коэффициент корреляции

лж - левый желудочек

лпи - лодыжечно-плечевой индекс

ммлж - масса миокарда левого желудочка

пом - поражение органов- мишеней

САД - систолическое артериальное давление

си - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

спв - скорость распространения пульсовой волны

ссс - сердечно-сосудистая система

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

ссо - сердечно-сосудистые осложнения

тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

АВ1 - лодыжечно- плечевой индекс

САУ1 - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2642. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

-12-13907

2012089937

2012089937