Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль снижения веса и применения бигуанидов в коррекции факторов риска сердечно-сосудистых болезней и нарушений менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

ПОПОВА Полина Викторовна

РОЛЬ СНИЖЕНИЯ ВЕСА И ПРИМЕНЕНИЯ БИГУАНИДОВ В КОРРЕКЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ БОЛЕЗНЕЙ И НАРУШЕНИЙ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург, 2011

4841726

1 И АР 2011

4841726

Работа выполнена в ГО У В ПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук Елена Николаевна Гринёва

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Виталий Леонидович Баранов

доктор медицинских наук, профессор Лев Михайлович Берштейн

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» ФАЗСР

Защита состоится « » апреля 2011г. в 12 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова» МО РФ

Автореферат разослан « » марта 2011 г.

Ученый секретарь совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.Е. Филиппов

Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным эндокринным заболеванием у женщин, частой причиной ановуляторного бесплодия, олигоменореи и гирсутизма. По разным данным он встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста. В целом ряде исследований показано, что для этих женщин характерна более частая, чем в общей популяции, инсулинорезистентность, причем, независимо от индекса массы тела (Dunaif A. et al., 1989). Развивающаяся вследствие инсулинорезистентности гиперинсулинемия, увеличивает синтез андрогенов в яичниках женщин с СПКЯ (Barbieiy R.L. et al., 1986) и снижает синтез белка, связывающего половые гормоны (Balen А., 2004), что приводит к повышению уровня андрогенов в крови и гирсутизму. С инсулинорезистентностью также связывают увеличение частоты развития нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета (СД) (Legro R.S. et al., 1999) и других факторов риска сердечнососудистой патологии, включающих атерогенный липидный профиль с повышением триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (Talbott Е. et al., 1995, 2004), изменения гемостаза,

предрасполагающие к увеличенному тромбообразованию, (Hoffman L.K. et al., 2008) и повышение маркеров хронического воспаления (Блинова И.В. и соавт., 2008; Герштейн Е. С., 2002; Morin-Papunen L.C. et al., 2003а; Ibáñez L. et al., 2005; Orio J.F. et al., 2005).

По данным A. Dunaif et al. (1995) 40 % женщин с СПКЯ имеют ожирение. Ожирение, особенно центральное, ухудшает связанную с СПКЯ инсулинорезистентность, а также метаболические и эндокринологические параметры таких пациенток.

Для женщин с избыточным весом общепринятым первым шагом в лечении СПКЯ является снижение веса. Это способствует уменьшению количества абдоминального жира,

инсулинорезистентности, гиперлипидемии и восстановлению нормальной менструальной функции (Moran L.J. et al., 2003; HuberBuchholz M.M. et al., 1999).

В последние годы было показано, что использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину из группы бигуанидов (метформина, в частности), может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических параметров у женщин с СПКЯ за счет уменьшения гиперинсулинемии (Lord J.L. et al., 2003). По данным многих исследований лечение метформином приводит к снижению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), повышению регулярности менструального цикла, частоты спонтанных овуляций и развития беременности (NestlerJ.E. et al., 1998; Haibome L. et al., 2003), улучшению липидного профиля за счет снижения ХС ЛПНП (Lord J.E. et al, 2003).

Однако, по данным других авторов, метформин не вносит собственного вклада в изменение чувствительности к инсулину, липидного профиля, снижение веса и повышение регулярности менструаций у женщин с СПКЯ и избыточным весом (Tang Т. et al., 2006). Эти авторы считают, что не только повышение чувствительности к инсулину, но и улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ происходит только за счет снижения веса.

Наконец, опубликованы работы, в которых показано, что метформин улучшает клинические и биохимические параметры у женщин с СПКЯ независимо от наличия ожирения и даже инсулинорезистентности (Tan S. et al., 2007). Высказывается предположение, что метформин может оказывать прямой, независимый от инсулина, эффект на стероидогенез в яичниках (Tang Т. et al., 2006).

Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения относительно вклада бигуанидов (метформина, в частности) в улучшение менструальной функции и снижение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний при СПКЯ. Поэтому представляется важным оценить не только влияние снижения веса, но и вклад метформина как в изменение классических факторов риска кардиовас^лярных заболеваний, так и улучшение менструального цикла у женщин с СПКЯ.

В литературе недостаточно изучены предикторы эффективности снижения веса или терапии бигуанидами в отношении нормализации (улучшения) нарушенной менструальной

функции у женщин с СПКЯ. В некоторых работах в качестве прогностических показателей использовались выраженность инсулинорезистентности (Eisenhardt S. et al., 2006), уровень инсулина, андростендиона и особенности нарушений менструального цикла (Moghetti Р. et al., 2000). Однако авторы указанных работ не пытались применить количественные показатели для прогнозирования улучшения менструальной функции. В 2007 году L.J. Moran и соавторы (2007), показали, что таким показателем, может быть уровень антимюллерова гормона (АМГ). Известно, что АМГ относится к семейству трансформирующих факторов роста (3. У женщин он синтезируется гранулезными клетками первичных и преантральных фолликулов яичника и ингибирует дальнейший рост фолликулов в ответ на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Показано, что у женщин с СПКЯ уровень АМГ значительно превышает такоюй нормально менструирующих женщин (Pigny Р. et al., 2006). В работе L.J Moran и соавторов было продемонстрировано, что женщины с СПКЯ и ожирением, ответившие улучшением менструального цикла на снижение веса, имели значительно более низкий уровень АМГ до лечения, чем те, менструальная функция которых осталась прежней. И авторы предложили использовать АМГ в качестве предиктора улучшения менструальной функции на снижение веса у женщин с СПКЯ. Однако количественные критерии авторы не использовали. В этой связи представляет интерес дальнейшее изучение возможных предикторов улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса и лечение бигуанидами и, в частности, роли АМГ.

Цель работы: Оценить влияние снижения веса вследствие изменения образа жизни и применения бигуанидов на факторы риска кардиоваскулярных заболеваний и менструальную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Задачи исследования

1. Сравнить влияние изменения образа жизни, терапии бигуанидами и их комбинации на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с

синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

2. Сравнить влияние изменения образа жизни, лечения бигуанидами и их комбинации на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

3.Оценить эффект терапии бигуанидами на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.

4. Сравнить влияние терапии би г/анидами на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.

5.Изучить уровень антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный, избыточный вес и ожирение, и оценить влияние снижения веса и лечения бигуанидами на уровень антимюллерова гормона.

6. Выявить возможные прогностические факторы улучшения менструальной функции в ответ на проводимую терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением снижение веса приводит к снижению систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности НОМА.

2. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением снижение веса на 8% и более способствует улучшению менструального цикла

3. Применение бигуанидов в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением приводит к снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа

4. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом терапия бигуанидами способствует улучшению менструального циклам появлению овуляции.

5. Уровень антимюллерова гормона менее 8 нг/мл является предиктором улучшения менструальной функции на лечение метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, а уровень его менее 6,5 иг/мл - предиктором улучшения менструальной функции на снижение веса женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.

Научная новизна работы.

Получены данные о большей эффективности метформина в отношении улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальную массу тела, чему женщин с избыточным весом и ожирением.

Установлено, что у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников снижение веса на 8 % способствовало снижению систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА, а также улучшению менструальной функции и появлению овуляции. Показано, что применение метформина в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников приводило к снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа

Показано, что уровень антимюллерова гормона выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, чему пациенток с ожирением.

Установлено, что уровень антимюллерова гормона может быть предиктором улучшения менструальной функции при лечении метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом. Подтверждена роль антимюллерова гормона в качестве предиктора улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.

Практическая значимость. Продемонстрирована эффективность снижения веса в отношении снижения систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА, а также улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

Подтвержден эффект метформина на улучшение менструальной функции, восстановление овуляции и снижение тестостерона у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом.

Определен уровень антимюллерова гормона, позволяющий прогнозировать улучшение менструальной функции в ответ на лечение метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом (менее 8 нг/мл) и на снижение веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением (менее 6,5 нг/мл).

Уточнена степень снижения веса, необходимая для улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу эндокринологического отделения клиники факультетской терапии и консультативно-диагностического центра поликлиники №31 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии. Результаты: исследования внедрены в практическую деятельность и в учебный процесс Института Эндокринологии ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Росмедтехнологий. Получено разрешение федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/442 от 31.12,2010 г. «Способ прогнозирования эффективности лечения, улучшающего чувствительность к инсулину, у больных с синдромом поликистозных яичников».

Апробация результатов работы. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Неюронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008 г); пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С.П. Боткина (7.10.2008); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009); I Международном форуме по ожирению и сахарному диабету (Афины, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц и 9 рисунков. Указатель литературы включает 48 отечественных и 165 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского

университета им. И.П. Павлова в 2007 - 2010 гг. В исследование включили 68 пациенток с СПКЯ в возрасте 18-40 лет, у которых согласно критериям, принятым в Роттердаме в 2003 году, присутствовали 2 из 3 признаков СПКЯ: хроническая ановуляция, гиперандрогенемия, ультразвуковая картина поликистозных яичников (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Woikshop Group, 2003).

При включении в исследование все пациентки подписали информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

При включении в исследование проводили определение уровня ЛГ, ФСГ, 170Н - прогестерона (17-ОНП) на 3-5-й день менструального цикла, тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), пролакгина в крови. Дополнительно выполняли тест с синактеном-депо для женщин с базальным уровнем 170НП более 1,5 нг/мл для исключения врожденной гиперплазии коры надпочечников и пробу с 1 мг дексаметазона при клиническом подозрении на синдром Кушинга

Исходно и спустя шесть месяцев терапии выполняли: сбор анамнеза, уточнение календаря менструаций за год, предшествующий включению в исследование и шести месяцев на фоне лечения; измерение веса, роста, 01фужности талии (ОТ) и бёдер (ОБ), артериального давления (АД) и гирсутного числа (по шкале Ferriman-Gallwey); ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза для оценки овуляции на фоне терапии в каждом менструальном цикле; определение уровня АМГ, эстрадиола, тестостерона (Т) и сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) с подсчетом индекса свободных андрогенов (ИСА) по формуле Т(нмоль/л)*100/ССГ (нмоль/л) (Morley J.E. et al., 2002); определение уровня прогестерона на 20-24 день менструального цикла; проведение двухчасового перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы;

определение инсулинорезистентности при помощи метода НОМА (НОМА = глюкоза натощак (моль/л) * инсулин натощак (мкМЕ/мл)/22,5) (Matthews D.R.,1985); определение липидного спектра крови.

Определение уровня АМГ в сыворотке крови проЕОдили с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы DSL (США).

При включении в исследование была выполнена денситометрия всего тела для оценки количества и распределения жировой ткани с помощью рентгеновского костного денситометра Lunar Prodigy (USA, General Electric Lunar Corporation).

Ежемесячно проводили оценку антропометрических показателей (измерение веса, роста, окружности талии и бёдер, подсчет индекса массы тела (ИМТ)). Для регистрации наличия или отсутствия овуляции в каждом менструальном цикле выполняли УЗИ органов малого таза с помощью ультразвукового диагностического сканера Hitachi EUB-7500 (Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5 мГц.

Также была обследована контрольная группа, состоявшая из 20 женщин в возрасте 18-39 лет с регулярным менструальным циклом и без клинических признаков гиперандрогенемии, у которых был определен уровень АМГ.

Пациентки с СПКЯ и ИМТ не менее 25 кг/м2 были рандомизированы на три группы терапии: группа 1 - изменение образа жизни (гипокалорийная диета и регулярные физические нагрузки); группа 2 - изменение образа жизни + метформин 850 мг два раза в день; группа 3 - метформин без изменения образа жизни. Пациентки с нормальным весом (ИМТ менее 25 кг/м2) получали терапию метформином по 850 мг два раза в сутки (группа 4).

Всем пациенткам было рекомендовано использовать барьерные методы контрацепции, если они не планировали беременность.

Эффективность лечения в отношении улучшения менструальной функции оценивали через 6 месяцев. Улучшением менструальной функции считали появление овуляции, и/или наступление беременности; восстановление регулярного t менструального цикла и/или вышеперечисленные изменения у

женщин с исходной олигоменореей; появление олигоменореи или вышеперечисленные изменения у женщин с исходной аменореей.

Все результаты исследования вносились в оригинальную базу данных SPSS. Статистическую обработру полученных результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики.

Результаты работы и их обсуяадеиие

Клиническая характеристика обследованных больных

Закончили исследование 20 пациенток с СПКЯ и нормальным весом (группа 4) и 44 с избыточным весом: по 15 женщин в группе 1 (изменение образа жизни) и группе 2 (изменение образа жизни и лечение метформином) и 14 женщин в группе 3 (лечение метформиномбез изменения образа жизни).

Группы значимо не отличались по возрасту (р=0,386). Исходно группы 1,2 и 3 не отличались между собой по основным антропометрическим критериям и по определению отличались от группы 4 по весу, ИМТ и ОТ. Средний ИМТ в группах 1, 2, 3 и 4 составил соответственно 32,9=4,8; 31,8±5,9; 32,3±3,3 (р=0,583) и 21,4±2,3 кг/м2 (р<0,001 по сравнению с группами 1-3).

Среднее систолическое и диастолическое АД значимо не отличалось в группах 1- 3 (р = 0,714 и р=0,794) и было достоверно выше, чем в группе 4 (р=0,009 и р=0,025). Среднее систолическое АД составило 118, 121,5, 117,8 и 107,7 мм.рт.ст, а среднее диастолическое - 78,2, 79,1, 77,5 и 70,6 мм.рт.ст, в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно. Более высокие цифры АД связаны с наличием избыточного веса/ожирения у женщин первых трех групп.

Средний уровень гликемии натощак, инсулина в сыворотке ¡фови значимо не различался в группах 1-3 и был достоверно ниже у женщин с нормальной массой тела (в группе 4). Индекс НОМА также значимо не различался в группах 1-3 (5,4 ± 3,9; 4,7 ± 4,4; 4,4 ±3,5 соответственно,р=0,489) и был достоверно ниже в группе 4 (1,6 ± 0,7; р< 0,001).

Уровень ТГ в сыворотке крови значимо не различался в группах женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или ожирением (2,3 ± 1,9; 1,5 ± 0,5; 1,8 ± 1,0 ммоль/л в группах 1-3) и был достоверно ниже у пациенток с нормальной массой тела (0,8 ±0,3

ммоль/л в группе 4), что обусловлено более высокой инсулинемией у женщин с ожирением.

Среднее количество менструальных циклов за шесть месяцев до лечения составило 3,2 в группе 1; 3,3 в группе 2; 2,4 в группе 3 и

3.3 в группе 4, при этом значимых различий между группами не было (р = 0,471). В группе 1 две женщины имели аменорею, девять женщин - олигоменорею и пять женщин - регулярный ановуляторный менструальный цикл. В группе 2 у одной женщины исходно была аменорея, у восьми - олигоменорея и у семи: -регулярный ановуляторный менструальный цикл. В группе 3 две женщины имели аменорею, 11 женщин - олигоменорею и две женщины имели ре[улярный ановуляторный цикл. Достоверных различий по распределению нарушений менструального цикла между группами не было (р = 0,338).

Группы достоверно не отличались по среднему количеству фолли^лов диаметром до 6 мм в яичниках (12,1, 12,1, 12,0 и 13,0 соответственно, р=0,983) и среднему объёму яичников (12,1, 13,8, 13,3 и 12,8 см3 соответственно, р=0,512).

Обследованные группы женщин с СПКЯ значимо не различались по уровню ЛГ (8,8 ± 5,1; 11,7 ±7,4; 8,4 ± 3,7 и 10,2 ±

5.4 МЕ/л соответственно в группах 1, 2, 3 и 4), ФСГ (5,5 ± 1,3; 7,3 ± 2,5; 5,6 ± 1,5 и 5,7 ± 1,5 МЕ/л соответственно), Т (3,1 ±0,9; 3,0 ± 1,2; 2,9 ± 1,0 и 3,2 ± 1,0 нмоль\л, р=0,737), эстрадиола, пролактина, ТТГ, прогестерона, андростендиона, в сыворотке крови, а также по выраженности гирсутизма. ИСА достоверно не отличался в группах женщин с СПКЯ и избыточной массой тел а или ожирением (16,6 ± 9,5; 16,8 ± 13,7; 11,5 ± 7,5 в группах 1, 2 и 3 соответственно, р=0,277) и был значимо выше, чем у пациенток с нормальной массой тела (8,0 ± 6,2 в группе 4, р=0,005) за счет более низкого уровня ССГ. Сниженный уровень ССГ у женщин с СПКЯ и ожирением обусловлен гиперинсулинемий, которая ингибирует синтез ССГ в печени (Balen А., 2004).

Гирсутизм, определяемый по шкале Ferriman - Gallv/ey, встречался вот всех обследованных группах значительно реже (у 36 %), чем гиперандрогенемия (у 81 % обследованных женщин). Тем не менее, имела место положительная корреляция между уровнем андрогенов и гирсутным числом (г = 0,385, р = 0,001).

Уровень AMT у женщин с СПКЯ (8,76 ± 4,0 нг/дл) в среднем оказался в 2 раза выше, чем в контрольной группе (4,22 ± 2,25 нг/дл), р < 0,001. Женщины с СПКЯ и нормальным весом имели более высокий уровень АМГ'(9,7 ± 3,8 нг/мл), чем женщины с СПКЯ и ожирением (7,5 ± 3,1), р = 0,045.

Выявлена обратная корреляция AMT и ИМТ (г = -0,257; р = 0,034), что может свидетельствовать в пользу гипотезы о различиях в патогенезе заболевания у пациенток с нормальной и избыточной массой тела.

Влияние изменения образа жизни, терапии метформином и их сочетания на гормональные и метаболические параметры у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением

Изучение апияния изменения образа жизни, терапии метформином и их сочетания на менструальную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом показало, что частота улучшения менструальной функции была одинаковой у пациенток, снизивших вес (47 % в группе 1 и 53% в группе2, р=1), независимо от применения метформина, и была достоверно выше, чем в группе женщин с СПКЯ и избыточным весом или ожирением, получавших метформин и не изменивших вес (7%, р == 0,021). Полученные результаты согласуются с данными Tang Т и соавт. (2006), также не выявивших влияния метформина на менструальную функцию у женщин с СПКЯ и ожирением. Однако опубликованы и противоположные данные, согласно которым метформин эффективен в восстановлении регулярных менструаций примерно у 60 % женщин с СПКЯ и олигоменореей (Берштейн JI.M. и соавт, 2004, Unluhizarci К. et al., 1999; Ibanez L. et al., 2001;). Возможно, противоречия связаны с малым размером выборки или с недостаточностью дозы метформина (1700 мг в сутки).

У пациенток из групп 1 и 2 изменение образа жизни привело к значимому снижению веса (в среднем на 9,5 кг (10,3 %) и 8,5 кг (9,7 %) соответственно, р= 0,567), ИМТ (на 3,5 и 3,1 кг/м2, р= 0,486) и систолического АД (в среднем на 5,7 и 8,4ммртст, соответственно, р = 0,567), причем независимо от применения

метформина. В группе 3 применение метформина без изменения образа жизни не оказывало значимого влияния на эти показатели.

В ходе лечения выявлено достоверное снижение гирсутного числа (на 0,5 балла, р = 0,038) и уровня Т (на 0,4 ± 0,6 нмоль/л, р=0,023) в группе 2 и уменьшение ИСА (на 8,1±4,0, р= 0,035) в группе 1. В группе 3 ни один из показателей гиперандрогенемии значимо не изменился.

Проведенное исследование показало, что у женщин с СПКЯ, имеющих избыточный вес; или ожирение, значимого изменения уровня АМГ за шесть месяцев не произошло ни на фоне изменения образа жизни, ни терапии метформином, ни их сочетании. Хотя некоторые авторы обнаружили снижение уровня АМГ на фоне лечения метформином у женщин с СПКЯ (Fleming R. et al., 2005; Piltonen Т. et al., 2005), R.L. Thomson и соавт. (2009) также не выявили влияния снижения веса на уровень АМГ у женщин с СПКЯ и ожирением. Возможно, требуется более длительное время для подавления продукции АМГ.

Лишь у женщин, снизивших вес (группы I и 2), было выявлено значимое снижение уровня инсулина (в среднем на 9,5 мкМЕ/мл; р = 0,021 и на 9,9 мкМЕ/мл; р = 0,04, соответственно) и индекса НОМА (на 2,6; р = 0,015 и на 2,5; р= 0,032, соответственно), причем, независимо от применения метформина. Возможно, женщинам с СПКЯ и ожирением требуются большие дозы метформина для улучшения чувствительности к инсулину и менструальной функции.

Влияние терапии метформином на метаболические и

гормональные показатели женщин с синдромом

поликистозных яичников, имеющих нормальный и избыточный вес

Терапия метформином в течение 6 месяцев не привела к значимым изменениям веса, ИМТ, окружности талии, а также систолического и диастолическош АД у женщин с СПКЯ, имеющих как нормальный вес, так и избыточный вес или ожирение.

При анализе динамики показателей углеводного обмена на фоне лечения метформином выявлено, что достоверное снижение гликемии натощак (на 0,28 ± 0,4 ммоль'л, р = 0,013) и индекса НОМА (с 1,6 ± 0,7 до 1,2 ± 0,7; р = 0,045) произошло лишь у

женщин с СПКЯ, имеющих нормальный вес. Эти данные также могут указывать на необходимость большей дозы метформина у женщин с СПКЯ и избыточным весом для преодоления ин сул инор езистентно сти.

При сравнении влияния терапии метформином на менструальную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный и избыточный вес, показано, что у женщин с СПКЯ и нормальным весом (группа 4) терапия метформином в дозе 1700 мг в сутки приводила к улучшению менструальной функции значительно чаще (в 55%), чему женщин с СПКЯ и избыточным весом (группа 3) (в 7%), р=0,018. Количество женщин с восстановившейся овуляцией было также значимо выше в группе 4 (45 %), чем в группе 3 (7 %), р=0,024.

Хотя уровень ССГ, ИСА и гирсутное число в группах 3 и 4 существенно не изменились, у женщин с СПКЯ и нормальным весом (группа4) произошло снижение уровня Т на фоне терапии метформином (на 0,4 нмоль/л, р = 0,049).

Эффект метформина у пациенток с СПКЯ, имеющих нормоинсулинемию, можно объяснить с разных позиций. Возможно, инсулин стимулирует синтез андрогенов в яичниках даже при отсутствии гиперинсулинемии - за счет повышенной чувствительности к нему тканей яичников (Baillargeon J.P. et al., 2004). Возможно, женщины с СПКЯ имеют периферическую инсулинорезистентность, которая не выявляется с помощью расчетных индексов (НОМА и др.) (Palomba S. Et al., 2009). Не исключено прямое, независимое от уровня инсулина, влияние метформина на стероидогенез в яичниках. Это подтверждают дачные о снижении продукции андрогенов в опухолевых тека-клетках человека после введения метформина (Attia G.R. et al., 2001; Mansfield R. Et al., 2003).

Роль снижения веса и терапии метформином в улучшении менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом

. У женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением для исследования независимого влияния снижения веса, терапии метформином и различных исходных показателей на улучшение менструальной функции был

проведен многофакгорный пошаговый линейно-регрессионный анализ. В модель пошагоюй многофакторной линейной регрессии были внесены следующие независимые переменные: снижение веса, использование метформина, исходный ИМТ, уровень Т в сыворотке крови, гирсутное число, возраст и количество менструальных циклов за шесть месяцев, предшествующих лечению. Пошаговый линейно-регрессионный анализ показал, что только снижение веса имело достоверный положительный эффект на улучшение менструального цикла (р = 0,022, коэффициент регрессии 0,62, отношение шансов 1.9, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09 - 3,17). Применение метформина не оказывало существенного влияния на менструальную функцию.

Все женщины с избыточным весом или ожирением, закончившие лечение, были разделены на две группы: ответивших и не ответивших на терапию. Процент снижения веса оказался достоверно выше у женщин, менструальная функция которых улучшилась (12,3±7,6%), чем у тех, чья менструальная функция осталась без изменения (3,б±4.1%), р <0,001.

При помощи 110С-кривы:х было показано, что в исследуемой популяции улучшение менструальной функции вероятно при снижении веса на 8 % и более с чувствительностью 82 % (95% ДИ 69,6 - 91,2%), специфичностью 69% (95% ДИ 46,7 - 84,6%), положительной предсказательной способностью теста 0,82 (95 % ДИ 0,7- 0,91) и отрицательной предсказательной способностью 0,69 (95 % ДИ 0,47-0,85). Снижение ИМТ на 1 кг/м2 сопровождалось увеличением вероятности положительного менструального ответа в 5 раз ((Ж 5,05, 95% ДИ 1,38 - 18,5, р = 0,01).

Предикторы улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у женщин с синдромом полнкистозных яичников и избыточным весом/ожирением

Учитывая, что по данным регрессионного анализа применение метформина не оказывало существенного влияния на менструальную функцию у женщин с СПКЯ и ожирением, группы 1 и 2 были объединены для поиска предикторов улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса.

С этой целью женщины из групп 1 и 2 были разделены на ответивших улучшением менструальной функции и не ответивших на снижение веса.

Наиболее значимым предиктором улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у женщин избыточным весом и СПКЯ являлся уровень АМГ в сыворотке крови. Его уровень составил у ответивших в среднем 6,3 ± 3,3 нг/мл, что было достоверно меньше, чем у не ответивших (9,8 ± 4,2 нг/мл), р = 0,015.

При помощи дискриминационного анализа и ЯОС-кривых было рассчитано значение АМГ, имеющее оптимальное соотношение чувствительности и специфичности для прогнозирования улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у женщин с избыточным весом и ожирением. Оно составило 6,5 нг/мл, чувствительность 73 % (95% ДИ 45 - 82 %), специфичность 67 % (95 % ДИ 52 - 89 %), предсказательная ценность положительного результата - 71 % (9 5% ДИ 49 - 88 %), предсказательная ценность отрицательного результата - 69 % (95 % ДИ 49 - 83 %).

Кроме того, женщины с СПКЯ, положительно ответившие на снижение веса, по сравнению с не ответившими, имели исходно больший вес и ИМТ (34,8±5,6 и 30,4±4,2 кг/м2 соответственно, р=0,026), а также содержание жироюй ткани во всем теле (45,8±5,7 и 40,2±4,9% соответственно, р=0,012) и в гиноидном регионе (48,0±7,3% и 44,5±3,2% соответственно, р=0,012). Это свидетельствует о том, что, чем больше у женщины исходно избыток жировой ткани, тем больше вероятность, что она получит положительный результат от снижения веса в виде восстановления менструальной функции.

При этом ответившие и не ответившие на снижение веса пациентки исходно значимо не различались по суррогатным показателям инсулинорезистентности.

Предикторы улучшения менструальной функции в ответ на терапию метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом

С целью поиска предикторов улучшения менструальной функции в ответ на терапию метформином у женщин с синдромом

поликистозных яичников и нормальным весом было также проведено сравнение исходных характеристик ответивших и не ответивших на терапию метформином женщин.

Наиболее значимым предиктором улучшения менструальной функции в ответ на терапию метформином у женщин с СПКЯ, имеющих нормальный вес, также был уровень AMT в сыворотке крови. Выявление уровня AMT менее 8 нг/мл позволяло прогнозировать положительный менструальный ответ с чувствительностью 72,7 % (95 % ДИ 49,5 - 72,8 %),

специфичностью 99% (95% ДИ 71 - 100%), предсказательной ценностью положительного результата - 99 % (95 % ДИ 68 -100 %) и предсказательной ценностью отрицательного результата-75 % (95 % ДИ 54-75,1%).

Ответившие и не ответившие улучшением менструальной функции на лечение метформином пациентки также различались по среднему содержанию фолликулов в яичнике (11,0 ± 1,5 и 15,7 ± 5,9 соответственно, р= 0,01), которое было значительно меньше у ответивших и коррелировало с уровнем AMT (г = 0,579, р=0,006).

Ответившие и не ответившие на лечение метформином женщины с СПКЯ и нормальным весом не различались по основным антропометрическим показателям, но при проведении денситометрии всего тела выявлены значимые различия в содержании жировой ткани ю всем теле (13,9 ± 2,7 кг и 20,2 ± 1,9 кг соответственно, р=0,048) и в гиноидном регионе (3,1 ± 0,4 кг и 4,2 ± 0,5 кг, соответственно, р=0,024), которое было меньше у женщин, ответивших улучшением менструальной функции.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, снижение веса приводило к значимому уменьшению таких факторов кардиоваскулярного риска, как систолическое артериальное давление, уровень инсулина в сыворотке крови и индекс инсулинорезистентности НОМА.

2. У пациенток с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, снижение веса на 8 % способствовало улучшению менструальной функции. Дополнительное применение бигуанидов способствовало снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа.

3. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом лечение бигуанидами (метформином) приводило к улучшению менструальной функции и восстановлению овуляции значимо чаще, чем у пациенток с избыточным весом и ожирением, а также способствовало снижению уровня тестостерона.

4. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом терапия бигуанидами (метформином) приводила к снижению гликемии натощак и индекса инсулинорезистентности НОМА. У пациенток с СПКЯ и избыточным весом/ожирением не было выявлено значимого влияния терапии бигуанидами на данные показатели.

5. Уровень антимюллерова гормона был выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, чем у пациенток с ожирением, и значимо ке изменился за шесть месяцев лечения.

6. Уровень антимюллерова гормона менее 6,5 нг/мл у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, является предиктором улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса, а уровень его менее 8 нг/мл -предиктором ответа на терапию метформином пациенток с нормальным весом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, следует начинать с изменения образа жизни, направленного на снижение веса, учитывая высокую эффективность снижения веса в отношении улучшения менструальной функции, снижения систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА у этих женщин.

2. Для восстановления нарушенной менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, следует стремиться к уменьшению исходного веса не менее, чем на 8% за 6 месяцев.

3. Следует учитывать, что уровень антимюллерова гормона менее 6,5 нг/мл позволяет прогнозировать улучшение менструальной функции в ответ на снижение веса у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес или ожирение.

4. При определении тактики ведения женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом следует учитывать, что уровень антимюллерова гормона менее 8 нг/мл является предиктором улучшения менструальной функции в ответ на лечение метформином.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Попова П.В. Встречаемость сахарного диабета тип 2, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у женщин с синдромом поликистозных яичников. / Попова П.В., Баранова Е.В. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». - М., 2008 г-С. 90.

2. Попова П.В. Антимюллеров гормон, как предиктор менструального ответа при лечении женщин с синдромом поликистозных яичников с помощью изменения образа жизни и терапии метформином. / Попова П.В., Рязанцева Е.М., Рулёва O.E., Зазерская И.Е., Гринёва E.H. // Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндо кринологии»: Тезисы докладов. - М., 2009 - С. 199.

3. Попова ИВ. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета тип 2 у женщин перименопаузального возраста с синдромом поликистозных яичников в анамнезе. / Попова П.В., Баранова Е.В., Гринёва E.I1. // Артериальная гипертензия. - 2009. - Том 15, №2. - С. 218 - 222.

4. Попова П.В. Связь антимюллерова гормона с весом и выраженностью нарушения репродуктивной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников. / Попова П.В., Рулёва O.E. // Материалы III Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009». - С-Пб., 2009 - С. 320.

5. Попова П.В. Восстановление менструальной функции в результате терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников. / Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е., Иванова Л.И., Гринёва E.H. // Проблемы женского здоровья. - 2010. - Том 5, № 3. - С. 11 -17.

6. Popova P. The role of weight loss and metformin in the improvement of menstrual function in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. / Popova P, Ryasantseva E, Zazerskaya I, Ivanova L, Grineva E. // Diabetes, obesity and metabolism. - 2010. - Vol. 12, supplement 1. - P. 87.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление AMT - антимюллеров гормон Г'ГТ- глюкозотолерантный гест ДИ - доверительный интервал ИМТ- индекс массы тепа ЛГ- лютеинизиругащкн гормон ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПВП- липопротеиды высокой плотности НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОТ - окружность талии ОБ - окружность бедер ПКЯ - поликистозные яичники СД - сахарный диабет СГГКЯ - синдром поликистозных яичников ССГ- сексстероидсвязывающий глобулин Т— тестостерон ТГ - триглицериды

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон ХС — холестерин

170НП- 170Н -прогестерон

Подписано в печать 01.03.11 Обьем >!. пл.

пл.

Тираж ШП экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 151

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.

Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным эндокринным заболеванием у женщин, частой причиной ановуляторного бесплодия, олигоменореи и гирсутизма. По разным данным он встречается у 5-10 % женщин репродуктивного возраста (Azziz R. et ai., 2006) . В целом ряде исследований показано, что для этих женщин характерна более частая, чем в общей популяции, инсулинорезистентность, причем, независимо от индекса массы тела (Dunaif A. et al., 1989). Развивающаяся вследствие инсулинорезистентности гиперинсулинемия, увеличивает синтез андрогенов в яичниках женщин с СПКЯ (Barbiery R.L. et al., 1986) и снижает синтез белка, связывающего половые гормоны (Balen А., 2004), что приводит к повышению уровня андрогенов в крови и гирсутизму. С инсулинорезистентностью также связывают увеличение частоты развития нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета (СД) (Legro R.S. et al., 1999) и других факторов риска сердечно-сосудистой патологии, включающих атерогенный липидный профиль с повышением триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (Talbott Е. etal., 1995, 2004), изменения гемостаза, предрасполагающие к увеличенному тромбообразованию, (Hoffman L.K. et al., 2008) и повышение маркеров хронического воспаления (Блинова И.В. и соавт., 2008; Герштейн Е. С., 2002; Morin-Papunen L.C. et al., 2003а; Ibáñez L. et al., 2005; Orio J.F. et al., 2005).

По данным A. Dunaif etal. (1995)40% женщин с СПКЯ имеют ожирение. Ожирение, особенно центральное, ухудшает связанную с СПКЯ инсулинорезистентность, а также метаболические и эндокринологические параметры таких пациенток.

Для женщин с избыточным весом общепринятым первым шагом в лечении СПКЯ является снижение веса. Это способствует уменьшению количества абдоминального жира, инсулинорезистентности, гиперлипидемии и восстановлению нормальной менструальной функции (Moran L J. et al., 2003; Huber-Buchholz M.M. et al., 1999).

В последние годы было показано, что использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину из группы бигуанидов (метформина, в частности), может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических параметров у женщин с СПКЯ за счет уменьшения гиперинсулинемии (Lord J.L. et al., 2003). По данным многих исследований лечение метформином приводит к снижению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), повышению регулярности менструального цикла, частоты спонтанных овуляций, развития беременности (Nestler J.E. et al., 1998; Harborne L. et al., 2003) и улучшению липидного профиля за счет снижения ХС ЛПНП (Lord J.E. et al, 2003).

Однако, по данным других авторов, метформин не вносит собственного вклада в изменение чувствительности к инсулину, липидного профиля, снижение веса и повышение регулярности менструаций у женщин с СПКЯ и избыточным весом (Tang Т. et al., 2006). Эти авторы считают, что не только повышение чувствительности к инсулину, но и улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ происходит только за счет снижения веса.

Наконец, опубликованы работы, в которых показано, что метформин улучшает клинические и биохимические параметры у женщин с СПКЯ независимо от наличия ожирения и даже инсулинорезистентности (Tan S. et al., 2007). Высказывается предположение, что метформин может оказывать прямой, независимый от инсулина, эффект на стероидогенез в яичниках (Tang Т. et al., 2006).

Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения относительно вклада бигуанидов (метформина, в частности) в улучшение менструальной функции и снижение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний при СПКЯ. Поэтому представляется важным оценить не только влияние снижения веса, но и вклад метформина как в изменение классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, так и улучшение менструального цикла у женщин с СПКЯ.

В литературе недостаточно изучены предикторы эффективности снижения веса или терапии бигуанидами в отношении нормализации (улучшения) нарушенной менструальной функции у женщин с СПКЯ. В некоторых работах в качестве прогностических показателей использовались выраженность инсулинорезистентности (Eisenhardt S. et al., 2006), уровень инсулина, андростендиона и особенности нарушений менструального цикла (Moghetti Р. et al., 2000). Однако авторы указанных работ не пытались применить количественные показатели для прогнозирования улучшения менструальной функции. В 2007 году L.J. Moran и соавторы (2007), показали, что таким показателем, может быть уровень антимюллерова гормона (AMT). Известно, что AMT относится к семейству трансформирующих факторов роста ß. У женщин он синтезируется гранулезными клетками первичных и преантральных фолликулов яичника и ингибирует дальнейший рост фолликулов в ответ на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Показано, что у женщин с СПКЯ уровень АМГ значительно превышает таковой нормально менструирующих женщин (Pigny Р. et al., 2006). В работе L.J Moran и соавторов было продемонстрировано, что женщины с СПКЯ и ожирением, ответившие улучшением менструального цикла на снижение веса, имели значительно более низкий уровень AMT до лечения, чем те, менструальная функция которых осталась прежней. И авторы предложили использовать AMT в качестве предиктора улучшения менструальной функции на снижение веса у женщин с СПКЯ. Однако количественные критерии авторы не использовали. В этой связи представляет интерес дальнейшее изучение возможных предикторов улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса и лечение бигуанидами и, в частности, роли АМГ.

Цель работы: Оценить влияние снижения веса вследствие изменения образа жизни и применения бигуанидов на факторы риска кардиоваскулярных заболеваний и менструальную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Задачи исследования

1. Сравнить влияние изменения образа жизни, терапии бигуанидами и их комбинации на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

2. Сравнить влияние изменения образа жизни, лечения бигуанидами и их комбинации на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

3. Оценить эффект терапии бигуанидами на менструальную функцию, овуляцию, выраженность гирсутизма и уровень андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.

4. Сравнить влияние терапии бигуанидами на индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления, показатели гликемии, инсулинорезистентности и липидного спектра крови у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный вес и избыточный вес/ожирение.

5. Изучить уровень антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальный, избыточный вес и ожирение, и оценить влияние снижения веса и лечения бигуанидами на уровень антимюллерова гормона.

6. Выявить возможные прогностические факторы улучшения менструальной функции в ответ на проводимую терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением снижение веса приводит к снижению систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности НОМА.

2. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением снижение веса на 8% и более способствует улучшению менструального цикла.

3. Применение бигуанидов в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом/ожирением приводит к снижению уровня общего, тестостерона и гирсутного числа.

4. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом терапия бигуанидами способствует улучшению менструального цикла и появлению овуляции.

5. Уровень антимюллерова гормона менее 8 нг/мл является предиктором улучшения менструальной функции на лечение метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, а уровень его менее 6,5 нг/мл - предиктором улучшения менструальной функции на снижение веса женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.

Научная новизна работы

Получены данные о большей эффективности метформина в отношении улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих нормальную массу тела, чем у женщин с избыточным весом и ожирением.

Установлено, что у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников снижение веса на 8 % способствовало снижению систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА, а также улучшению менструальной функции и появлению овуляции. Показано, что применение метформина в дополнение к снижению веса у женщин с синдромом поликистозных яичников приводило к снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа.

Показано, что уровень антимюллерова гормона выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, чем у пациенток с ожирением.

Установлено, что уровень антимюллерова гормона может быть предиктором улучшения менструальной функции при лечении метформином женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом. Подтверждена роль антимюллерова гормона в качестве предиктора улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса у пациенток с синдромом поликистозных яичников и избыточным весом или ожирением.

Практическая значимость

Продемонстрирована эффективность снижения веса в отношении улучшения менструальной функции, снижения систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение.

Подтвержден эффект метформина на улучшение менструальной функции, восстановление овуляции и снижение тестостерона у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом.

Определен уровень антимюллерова гормона, позволяющий прогнозировать улучшение менструальной функции в ответ на лечение метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом (менее 8 нг/мл) и на снижение веса у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением (менее 6,5 нг/мл).

Уточнена степень снижения веса, необходимая для улучшения менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу эндокринологического отделения клиники факультетской терапии и консультативно-диагностического центра поликлиники №31 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность и в учебный процесс Института Эндокринологии ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Росмедтехнологий. Получено разрешение федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/442 от 31.12.20 Юг «Способ прогнозирования эффективности лечения, улучшающего чувствительность к инсулину, у больных с синдромом поликистозных яичников».

Апробация результатов работы Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008 г); пленарном заседании Санкт-Петербурского общества терапевтов им. С.П. Боткина (07.10.2008); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009); I Международном форуме по ожирению и сахарному диабету (Афины, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц и 9 рисунков. Указатель литературы включает 48 отечественных и 165 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, снижение веса приводило к значимому уменьшению таких факторов кардиоваскулярного риска, как систолическое артериальное давление, уровень инсулина в сыворотке крови и индекс инсулинорезистентности НОМА.

2. У пациенток с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, снижение веса на 8 % способствовало улучшению менструальной функции. Дополнительное применение бигуанидов способствовало снижению уровня общего тестостерона и гирсутного числа.

3. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом лечение бигуанидами (метформином) приводило к улучшению менструальной функции и восстановлению овуляции значимо чаще, чем у пациенток с избыточным весом и ожирением, а также способствовало снижению уровня тестостерона.

4. У женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом терапия бигуанидами (метформином) приводила к снижению гликемии натощак и индекса инсулинорезистентности НОМА. У пациенток с СПКЯ и избыточным весом/ожирением не было выявлено значимого влияния терапии бигуанидами на данные показатели.

5. Уровень антимюллерова гормона был выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом, чем у пациенток с ожирением, и значимо не изменился за 6 месяцев лечения.

6. Уровень антимюллерова гормона менее 6,5 нг/мл у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, является предиктором улучшения менструальной функции в ответ на снижение веса, а уровень его менее 8 нг/мл - предиктором ответа на терапию метформином пациенток с нормальным весом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, следует начинать с изменения образа жизни, направленного на снижение веса, учитывая высокую эффективность снижения веса в отношении улучшения менструальной функции, снижения I систолического артериального давления, уровня инсулина и индекса НОМА у этих женщин.

2. Для восстановления нарушенной менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес и ожирение, следует стремиться к уменьшению исходного веса не менее, чем на 8% за 6 месяцев.

3. Следует учитывать, что уровень антимюллерова гормона менее 6,5 нг/мл позволяет прогнозировать улучшение менструальной функции в ответ на снижение веса у женщин с синдромом поликистозных яичников, имеющих избыточный вес или ожирение.

4. При определении тактики ведения женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальным весом следует учитывать, что уровень антимюллерова гормона менее 8 нг/мл является предиктором улучшения менструальной функции в ответ на лечение метформином.