Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Результаты медикаментозной коррекции метаболических нарушений у женщин с разными клиническими фенотипами синдрома поликистозных яичников

На правах рукописи

УЛЕДЕВА Лидия Владимировна

РЕЗУЛЬТАТЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С РАЗНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФЕНОТИПАМИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ

ЯИЧНИКОВ

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ИЮЛ 2014

Санкт-Петербург - 2014 005550322

005550322

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук профессор Зыкова Татьяна Алексеевна Официальные оппоненты:

Котова Светлана Михайловна - доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова

Недогода Сергей Владимирович - доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится «8» сентября 2014 г. в « часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации по адресу: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и на официальном сайте академии www.vmeda.org

Автореферат разослан

июня 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Черкашин Дмитрий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Синдром поликистозньгх яичников (СПКЯ) - наиболее распространённое эндокринное нарушение у женщин репродуктивного возраста, которое встречается у 15% женщин в общей популяции (Fauser B.C. et al., 2012). СПКЯ является сложной патологией, включающей как гормональные, так и метаболические нарушения и высокий сердечнососудистый риск в отдаленном прогнозе (Hoffman L.K. et al., 2008).

Около 4 миллиардов долларов составляют ежегодные затраты на ведение пациенток с СПКЯ (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

СПКЯ сопровождается метаболической дисфункцией, являющейся предиктором нарушенной гликемии натощак (НГН), нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста. Этот синдром в любом возрасте характеризуется повышенной распространенностью маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): дислипидемии, НТГ, СД 2 типа (Fauser B.C. et al., 2012).

В молодом возрасте СПКЯ является причиной нарушений менструального цикла (МЦ), гиперандрогении (ГА), бесплодия, невынашивания беременности и таких осложнений беременности, как гестационный СД, преэклампсия (Fauser B.C. et al., 2012). В структуре причин ановуляторного бесплодия на долю СПКЯ приходится до 90% случаев (Balen А.Н. et al., 2002), а в структуре бесплодного брака данная патология занимает 5-6-е место, что составляет 20-22% (Корнеева И.Е., 2003).

В более старшей возрастной группе СПКЯ ассоциирован с высоким риском развития НТГ, СД 2 типа и онкопатологии. Однако до настоящего времени остается неясной связь между данным синдромом и увеличением числа сердечно-сосудистых событий с возрастом (Fauser B.C. et al., 2012; National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012). Проспективные исследования показали, что при СПКЯ уже к 40-летнему возрасту распространенность НТГ составляет от 30% до 40%, а СД 2 типа - от 5% до 10% (Ehrmann D.A. et al., 1999; Legro R.S. et al., 1999).

Степепь разработанности темы исследования

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по коррекции метаболических нарушений и профилактике ССЗ у женщин с СПКЯ, особенно у пациенток с нормальной массой тела без клинически значимых изменений углеводного метаболизма в виде НТГ или СД 2 типа. Метформин (обычно в сочетании с модификацией образа жизни) может быть рекомендован пациенткам с НТГ и СД 2 типа, однако в настоящее время отсутствует доказательная база, позволяющая назначать этот препарат всем женщинам с СПКЯ. Рекомендуется избегать назначения других сенситайзеров инсулина, таких как тиазолидиндионы (Fauser B.C. et al., 2012; Legro R.S. et al., 2013).

Популяция женщин с СПКЯ гетерогенна, и это может оказывать влияние на результаты медикаментозной терапии (Cicero A.F. et al., 2012). На сегодняшний день существует классификация, выделяющая различные фенотипы синдрома в зависимости от наличия ГА, овуляторной дисфункции и поликистозных яичников, однако нет классификации, характеризующей особенности метаболических дисфункций у женщин с этим синдромом (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

В связи с вышеизложенным, полагаем, что изучение особенностей метаболизма и поиск альтернативных вариантов воздействия на метаболические нарушения при СПКЯ являются оправданными и актуальными.

Также следует подчеркнуть необходимость проведения дальнейших исследований для определения механизмов, которые приводят к изменению функции яичников, гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой системы и развитию метаболических нарушений при СПКЯ, с целью разработки алгоритмов их выявления и новых терапевтических подходов. Требуется дальнейшее изучение взаимосвязи данного синдрома с другими метаболическими расстройствами, синдромом обструктивного сонного апноэ, депрессией, тревожными состояниями и снижением качества жизни. Высокая распространенность СПКЯ во всем мире, его значительное влияние на здоровье женщин определяют необходимость привлекать исследователей к разработке новых технологий лечения бесплодия и диспансеризации для профилактики ассоциированных болезней в отдаленном периоде жизни (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

Цель исследования

Установить особенности углеводного метаболизма у женщин с синдромом поликистозных яичников, обозначить фенотипы выявленных нарушений с определением ключевого дефекта и оценить возможность использования этих данных при выборе терапии.

Задачи исследования:

1. Определить особенности углеводного метаболизма на основании перорального глюкозотолерантного теста у больных и здоровых женщин.

2. Выявить основной метаболический дефект у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно контрольной группы.

3. Оценить результаты лечения таурином, его влияние на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников.

4. Установить эффекты метформина на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников в зависимости от кластера нарушений метаболизма и обосновать алгоритм выбора препарата для их коррекции.

Научная новизна

На основании динамики экскреции инсулина и профиля глюкозы в процессе перорального глюкозотолерантного теста впервые выделено несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой при синдроме поликистозных яичников, которые были обозначены как метаболические фенотипы этого синдрома.

Впервые были определены особенности клинических проявлений разных фенотипов синдрома поликистозных яичников соответственно времени достижения пиковых значений глюкозы и инсулина.

Впервые описаны клинические отличия женщин с синдромом поликистозных яичников от здоровых женщин, имеющих одинаковые метаболические фенотипы.

Впервые дана оценка динамики соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста у женщин с разными метаболическими фенотипами синдрома поликистозных яичников относительно группы контроля.

Впервые доказано, что результаты лечения таурином и метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников зависят от особенностей метаболического фенотипа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены различия в углеводном метаболизме у женщин с синдромом поликистозных яичников - это разное время достижения максимальных значений глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста. Доказано, что при пике гликемии на 60-й минуте теста имеется существенное снижение чувствительности к инсулину, а при пике инсулина на 120-й минуте теста имеются два нарушения — дисфункция бета-клеток и снижение чувствительности тканей к инсулину. Эти данные обосновывают необходимость

внедрения первичной профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа при синдроме поликистозных яичников.

Получены данные о том, что здоровые женщины имеют более высокие уровни соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста относительно женщин с синдромом поликистозных яичников, что может свидетельствовать о субклинической соматотропной недостаточности.

Доказано, что терапия таурином у женщин с синдромом поликистозных яичников улучшает секрецию инсулина, повышает чувствительность к инсулину, уменьшает выраженность симпатической активации, обусловленную гиперинсулинемией.

Установлено, что результаты лечения метформином зависят от особенностей метаболической дисфункции при синдроме поликистозных яичников. Определен фенотип синдрома с пиком гликемии на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, при котором у женщин с синдромом поликистозных яичников через 3 месяца лечения метформином были достигнуты положительные изменения углеводного метаболизма в виде улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и повышения скорости метаболического клиренса глюкозы. Полученные данные позволяют рекомендовать терапию метформином женщинам с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста.

Методология и методы исследования

В работу включили результаты обследования 112-ти женщин репродуктивного возраста. 95 женщин были с СПКЯ и впервые установленным диагнозом. 17 здоровых женщин, которые имели регулярный МЦ и ультразвуковые (УЗ) признаки наличия лидирующего фолликула (ЛФ) на 12-14-й дни МЦ, составили группу контроля.

В период с 2010 по 2012 гг. методом сплошной выборки из популяции женщин Северо-Западного региона в исследование были включены 95 женщин с подтвержденным диагнозом СПКЯ. Они обратились на прием эндокринолога по поводу бесплодия в браке, клинических проявлений ГА и нарушений МЦ по типу олигоопсоменореи или аменореи. Критерии включения для женщин с СПКЯ: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) диагноз СПКЯ, установленный в соответствии с «Роттердамскими критериями» 2003 г., 4) согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: 1) прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), 2) беременность, 3) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 4) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов, 5) НГН, НТГ и СД в анамнезе, 6) отказ от участия в исследовании.

Группа здоровых женщин набиралась методом случайной выборки. Критерии включения для здоровых добровольцев: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) регулярный МЦ продолжительностью не более 35 дней, 4) ультразвуковые признаки ЛФ на 12-14-й дни МЦ. Критерии исключения: 1) ГА; 2) прием КОК, 3) беременность, 4) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 5) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов.

Группу лечения составили 55 женщин с СПКЯ, из них 30 женщин вошли в группу «Таурин» (препарат «Дибикор», активная субстанция - таурин; фирма-производитель ООО «ПИК-ФАРМА», Россия; доза 500 мг дважды в день), 25 женщин — в группу «Метформин» (препарат «Глюкофаж», активная субстанция - метформин; фирма-производитель «Мерк Сантэ с.а.е.», Франция; стартовая доза 500 мг один раз в день с увеличением дозы на 500 мг каждую неделю и достижением через 3 недели дозы 500 мг четыре раза в день). В группу «Таурин» были включены женщины с СПКЯ, не планирующие беременность, в группу «Метформин» - женщины с СПКЯ, планирующие беременность в ближайшее время.

Женщины из группы лечения дали согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода медикаментозного вмешательства.

Сбор данных производился с помощью специальной карты пациента. Всем женщинам было выполнено антропометрическое обследование с оценкой роста, веса, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ). Рост измерен ростомером «Person Chek» фирмы KaWe, Германия. Вес измеряли на электронных весах «Seca-780» фирмы Seca gmbh & со. kg, Германия. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли как вес в килограммах, разделенный на рост в метрах квадратных. ОТ определяли на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до вершины гребня подвздошной кости в конце выдоха. ОБ определяли на уровне наиболее выступающих точек больших вертелов бедренных костей.

Измеряли массу жира, содержащегося в организме, выраженную в процентах от веса, определителем жировых отложений «Omron BF-306» (HBF-306-E) фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. Артериальное давление (АД) и частота пульса измерены тонометром «Ошгоп» М2 Basic фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. АД у обследуемых определялось в положении сидя в условиях покоя после 5 минут отдыха и до забора крови. Тяжесть гирсутизма была оценена по шкапе Ферримана-Голлвея.

Лабораторный анализ включал исследование в сыворотке крови следующих показателей: общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), триглицеридов (ТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАЭ-С), 17-ОН-прогестерона (17-ОР), общего тестостерона (Т), эстрадиола, прогестерона (ПГ), лептина. ОХС, ХСЛПВП, ТГ определены энзиматическим колориметрическим методом. ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГАЭ-С, общий Т, эстрадиол, ПГ исследованы методом элеюрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия. 17-ОР и лептин - методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия.

Всем пациенткам был выполнен трехчасовой пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 граммов глюкозы. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак, а затем через 30, 60, 120, 180 минут после приема глюкозы. При проведении ПГТТ во всех точках забора крови оценивались следующие показатели: глюкоза энзиматическим колориметрическим методом, иммунореактивный инсулин (ИРИ) методом твердофазного ИФА, диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия, соматотропный гормон (СТГ) и кортизол методом ИФА, диагностические наборы фирмы ХЕМА Co., Ltd, Россия.

ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГЭА-С, 17-ОР, общий Т, эстрадиол были определены на 5-9-й дни МЦ, ПГ — на 22-23-й дни МЦ, а лептин, инсулин, СТГ, кортизол — независимо от дня МЦ.

Показатели ОХС, ХСЛПВП, ТГ и глюкозы определяли на анализаторе «COBAS INTEGRA 400 plus» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Швейцария в лаборатории ГБУЗ АО «Первая ГКБ им Е Е. Волосевич». Уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГЭА-С, общего Т, эстрадиола, ПГ определялись на анализаторе «Cobase 411» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия в лаборатории ГБУЗ АО «Первая ГКБ им ЕЕ. Волосевич». Уровень 17-ОР исследован на анализаторе «Microplate Reader & Washer / Bio-Rad 680» фирмы Bio-Rad LABORATORIES Inc., Соединенные Штаты Америки в лаборатории «INVITRO». Уровни лептина, инсулина, СТГ, кортизола были исследованы в свежезамороженных сыворотках в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России на анализаторе «Anthos 2020», Швеция.

Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), ммоль/л, рассчитан по формуле Фривальда:

ХСЛПНП = ОХС (ммоль/л)-ХСЛПВП (ммоль/л)-ТГ (ммоль/л) х 0,45, (1)

Площадь под кривыми глюкозы, инсулина, кортизола, СТГ в ходе ПГТТ определена по формуле:

AUC = 0,5 х (0,5 — 0) х [показатель натощак (единицы измерения) + + показатель на 30-й минуте (мин) (единицы измерения)] + 0,5 х (1,0 - 0,5) х х [показатель на 30-й мин (единицы измерения) + + показатель на 60-й мин (единицы измерения)] + 0,5 х (2,0 - 1,0) х х [показатель на 60-й мин (единицы измерения) +

+ показатель на 120-й мин (единицы измерения)] + 0,5 х (3,0 - 2,0) х х [показатель на 120-й мин (единицы измерения) +

+ показатель на 180-й мин (единицы измерения)], (2)

где AUC - площадь под кривой.

Резистентность к инсулину натощак оценивалась при помощи математической модели «НОМА» по формуле:

«НОМА» = [ИРИ натощак (мкМЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5 (3)

где «НОМА» — резистентность к инсулину натощак.

Чувствительность тканей к инсулину и функция бета-клеток определены при помощи математических моделей, полученных на основании метода эугликемического клэмпа (Stumvoll М. et al., 2000) по формулам:

«ISISTUM» = 0,226 - 0,0032 х ИМТ (кг/м2) - 0,0000645 х инсулин на 120-й мин (мкМЕ/мл) -

- 0,0037 х глюкоза на 60-й мин (ммоль/л), (4) где «ISISTUM» - чувствительность периферических тканей к инсулину,

«MRCSTUM» = 18,8 - 0,271 х ИМТ (кг/м2) - 0,0052 х инсулин на 120-й мин (мкМЕ/мл) -

- 0,27 х глюкоза на 60-й мин (ммоль/л), (5) где «MRCSTUM» — metabolic clearance rate — скорость периферического клиренса глюкозы, «1-st Phase» = 1283 + 1,829 х инсулин на 30-й мин (мкМЕ/мл) - 138,7 х х глюкоза на 30-й мин (ммоль/л) + 3,772 х инсулин базальный (мкМЕ/мл), (6) где «1-st Phase» - индекс первой фазы секреции инсулина,

«2-nd Phase» = 287 + 0,4164 х инсулин на 30-й мин (мкМЕ/мл) - 26,07 х х глюкоза на 30-й мин (ммоль/л) + 0,9226 х инсулин базальный (мкМЕ/мл), (7)

где «2-nd Phase» - индекс второй фазы секреции инсулина.

Для оценки соответствия функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину в группах сравнения, а также в группах до и после лечения использовали гиперболу индекса распределения - «Disposition index», предложенную Bergman R.N. и соавторами в 1981 г. и разработанную на-основании технологии клэмпа. Линия этой гиперболы отражает идеальное соответствие функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину. В работе использованы математические модели для определения этого показателя на базе ПГТТ. Были рассчитаны показатели первой фазы секреции инсулина по модели «1-st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину по модели «ISISTUM». Показатели индекса распределения в группах с разным временем пиковых значений глюкозы и инсулина в группах до и после лечения обозначены символами. Эти символы выражали как пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» с медианой чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и размещали их относительно линии гиперболы индекса распределения для каждой группы с разным временем пика глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Символы, находящиеся выше линии гиперболы, отражают неадекватно высокую функцию бета-клеток, а символы ниже линии гиперболы характеризуются неадекватно низкой функцией бета-клеток относительно имеющейся в данной группе чувствительности периферических тканей к инсулину.

УЗ исследование яичников выполняли на аппарате «Medison-SA 8000 ЕХ» трансабдоминальным и трансвагинальным методом на 12-14-й дни МЦ в ООО «МК БИОКОР».

Проведение исследования было одобрено Комитетом по этике при Северном государственном медицинском университете (выписка из протокола заседания Комитета по этике при Северном государственном медицинском университете № 06 от 08.06.2011).

Математическая обработка результатов исследования выполнена при помощи программы SPSS for Windows (версия 18). Нормальность распределения признаков оценивалась с помощью графических методов, описательной статистики и критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Количественные данные в работе представлены как медиана (Me) и квартили (Q25-75), так как большинство данных имело распределение, отличающееся от нормального. Качественные данные представлены как частоты и проценты. Для анализа данных использовались критерии Манна-Уитни, Уилкоксона. При множественных сравнениях использовался тест Краскела-Уоллиса для трех и более независимых выборок. При условии статистической значимости теста (р<0,05) проводились попарные сравнения с помощью теста Манна-Уитни с коррекцией уровня статистической значимости (поправка Бонферрони), значимыми считались различия при р<0,017. В остальных случаях за критический уровень значимости принято значение р<0,05. Выполнили корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена (rs), простой и множественный линейный регрессионный анализ.

Диссертация и автореферат оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Дизайн первого этапа исследования представлен на рисунке 1.

Этап I - оценка особенностей углеводного метаболизма у женщин с СПКЯ и

_выделение метаболических фенотипов_

СПКЯ, N=95 | Контроль, N=17

О

• Вес, рост, ИМТ, ОТ, ОБ, ЖТ, АД, пульс

• ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, Т, 17-ОР, ДГАЭ-С, эстрадиол, ПГ, л сигни -

только группа СПКЯ

• Липиды (ОХС, ХСЛПВП, ТГ, рассчет ХСЛПНП)

• ПГТТ, 75 гр. глюкозы (функция бета-клеток, чувствительность к

инсулину, АиС глюкоза, А1'С инсулин)

• УЗ-мониторинг матки, яичников на 12-14-й дни МЦ

Рисунок 1 - Дизайн первого этапа исследования.

Все женщины были разделены на группы в зависимости от времени достижения максимальных значений глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Время достижения максимальной гликемии - признак, на основании которого сформировали следующие группы: 1) СПКЯ с пиком глюкозы на 30-й мин, 2) СПКЯ с пиком глюкозы на 60-й мин, 3) Здоровые с пиком глюкозы на 30-й мин. Время достижения максимальной инсулинемии также стало признаком, на основании которого всех женщин разделили на группы: 1) СПКЯ с пиком инсулина на 30-й мин, 2) СПКЯ с пиком инсулина на 60-й мин, 3) СПКЯ с пиком инсулина на 120-й мин, 4) Здоровые с пиком инсулина на 30-й мин, 5) Здоровые с пиком инсулина на 60-й мин.

Дизайн второго этапа исследования представлен на рисунке 2.

Рисунок 2 - Дизайн второго этапа исследования.

Результаты лечения в каждой группе сначала оценивались независимо от особенностей углеводного метаболизма, выявленных при проведении ПГТТ. Затем результаты лечения были проанализированы в группах с разным временем пика гликемии: 1) «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й мин, 2) «Метформин» с пиком глюкозы на 30-й мин, 3) «Метформин» с пиком глюкозы на 60-й мин.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выделены несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой при синдроме поликистозных яичников на основании времени максимальных значений глюкозы и инсулина, которые обозначены как метаболические фенотипы синдрома: два фенотипа - по пиковой гликемии на 30-й и 60-й минутах и три фенотипа - по пиковой инсулинемии на 30-й, 60-й, 120-й минутах перорального глюкозотолерантного теста.

2. Установлена определяющая метаболическая дисфункция при синдроме поликистозных яичников - индивидуальное несоответствие секреторной функции бета-клеток степени снижения чувствительности периферических тканей к инсулину.

3. Действие таурина при синдроме поликистозных яичников реализуется путем улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и ускорения метаболического клиренса глюкозы.

4. Основной результат терапии метформином при синдроме поликистозных яичников был также ассоциирован с повышением чувствительности тканей к инсулину и ускорением метаболического клиренса глюкозы, но значимые изменения имели место только при метаболическом фенотипе с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, что дает основания рекомендовать применение этого препарата при данном фенотипе.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты, полученные при выполнении диссертации, были представлены и доложены на V конгрессе Всемирной организации репродуктивной медицины (Москва, 2010 г.); на заседаниях итоговой научной сессии Северного государственного медицинского университета и Северного научного центра Северо-Западного отделения РАМН (Северный государственный медицинский университет, 2010 г., 2012 г., 2013 г.); на IV, V Архангельских международных медицинских научных конференциях молодых ученых и студентов (Северный государственный медицинский университет, 2011 г., 2012 г.); на XVII международном симпозиуме по ожирению, диабету и метаболическому синдрому «ЭЛЬМ»

(Катар, 2011 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011 г.); на Городской научно-практической конференции эндокринологов города Архангельска (Северный государственный медицинский университет, 2011 г.); на XIX, XX Российских национальных конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2012 г., 2013 г.); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2012 г.); на VI, VII, VIII Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва 2012 г., 2013 г., 2014 г.); на Научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной медицины» (Санкт-Петербург 2012 г.).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для диссертационных исследований.

Работа выполнена по плану научно-исследовательской работы «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01201061720).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор разработала дизайн исследования, выполнила сбор анамнеза, клиническое обследование больных, проводила ПГТТ и забирала образцы крови во время теста. Автор организовала сбор материала, составила базу данных, выполнила статистическую обработку материала и интерпретировала полученные результаты.

Внедренне результатов работы

Результаты исследования используются в работе ГБУЗ АО «Первая ГКБ им ЕЕ. Волосевич», городского эндокринологического центра Архангельска и консультативного центра «Доверие».

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 161 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, основной части, включающей обзор научной литературы и главу собственных исследований, заключения, списка литературы, который включает 32 источника отечественных авторов и 139 источников зарубежных авторов. Работа содержит 36 таблиц и иллюстрирована 34 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика групп сравнения

Группы с СПКЯ н пиком глюкозы на 30-Й и 60-й минутах ПГТТ не отличались по основным клинико-антропометрическим характеристикам и показателям гормонального профиля (табл. I).

Таблица 1 - Клинико-антропометрическая характеристика и особенности гормонального профиля женщин в группах с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ_

Показатель Пик на 30-й мин (П]=70) Пик на 60-й мин (п2=24) Р

Возраст, лет 26,0 (22,0-31,0) 28,0 (25,0-30,8) 0,200

Вес, кг 59,0 (52,3-71,0) 60,3 (55,7-74,7) 0,386

ИМТ, кг/м2 21,9 (20,0-26,5) 22,4(19,7-28,2) 0,618

ЖТ,% 33,9(27,9-39,4) 35,2 (29,7-40,5) 0,427

ОТ, см 69,5 (65,1-79,8) 73,5 (66,1-87,4) 0,125

ОБ, см 96,0(89,5-102,5) 96,8 (90,5-104,6) 0,728

Продолжение таблицы 1

САД, мм рт. ст. 118,0(110,0-127,0) 118,0(110,0-126,0) 0,964

ДАД, мм рт. ст. 76,0 (69,0-84,0) 77,0 (70,3-81,3) 0,964

Пульс, уд. в 1 мин 73,0 (66,0-81,5) 68,5 (63,3-78,5) 0,312

ЛГ, мМЕ/мл 7,1 (5,1-11,3) 9,3 (6,2-13,6) 0,232

ФСГ, мМЕ/мл 6,23 (5,1-7,9) 6,4 (5,5-7,4) 0,766

ПРЛ, мкМЕ/мл 385,2 (276,5-572,4) 445,1 (304,1-787,0) 0,350

ТТГ, мкМЕ/мл 1,61 (1,12-2,40) 2,05(1,13-2,89) 0,246

Св. Т4, пмоль/л 14,44(13,60-16,39) 14,57 (13,08-16,13) 0,897

Лептин, нг/мл 14,47(8,99-28,93) 23,01 (7,75-35,56) 0,193

ДГЭА-С, мкмоль/л 6,70 (5,25-9,35) 7,06 (4,33-8,59) 0,840

17-ОР, нмоль/л 3,20 (2,34-3,74) 3,56 (2,02-5,09) 0,351

Общий Т, нмоль/л 2,21 (1,15-3.25) 2,01 (1,60-2,59) 0,867

Эстрадиол, пмоль/л 185,94(134,50-282,0) 136,50 (89,50-149,29) 0,138

ПГ, нмоль/л 18,80 (3,02-42,15) 5,90(1,20-44,52) 0,388

Группы с разным временем пика инсулина в ходе ПГТТ также не отличались по основным клинико-антропометрическим характеристикам и показателям гормонального профиля, кроме уровня ФСГ. Значения ФСГ в группах были следующие: 5,77 (4,86-7,70) мМЕ/мл при пике инсулина на 30-й мин, 6,46 (5,29-7,60) мМЕ/мл при пике инсулина на 60-и мин, 7,56 (6,24-9,28) мМЕ/мл при пике инсулнна на 120-й мин, р=0,013. При парных сравнениях установлено, что концентрация ФСГ в группе с пиком инсулина на 120-й мин была выше, чем в группе с пиком гормона на 30-й мин ПГТТ (р=0,007).

Женщины с СПКЯ и здоровые женщины с пиком гликемии на 30-й мин были сопоставимы по клинико-антропометрическим характеристикам (табл. 2).

Таблица 2 — Клинико-антропометрическая характеристика больных и здоровых женщин с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ

Показатель Пик глюкозы на 30-й мин Р

Контроль(П]=12) СПКЯ (п2=70)

Возраст, лет 21,0 (20,0-29,5) 26,0 (22,0-31,0) 0,071

ИМТ, кг/м2 21,3 (20,8-22,4) 21,9 (20,0-26,5) 0,609

ЖТ,% 31,6 (27,2-35,2) 33,9 (27,9-39,4) 0,362

ОТ, см 68,8 (67,5-70,6) 69,5 (65,1-79,8) 0,540

ОБ, см 97,8 (93,0-98,9) 96,0(89,5-102,5) 0,864

САД, мм рт. ст. 116,5 (107,8-126,5) 118,0(110,0-127,0) 0,956

ДАД, мм рт. ст. 76,5 (66,5-82,8) 76,0 (69,0-84,0) 0,785

Пульс, уд. в 1 мин 68,5 (60,0-70,5) 73,0 (66,0-81,5) 0,146

При сравнении клинико-антропометрических параметров у женщин с СПКЯ и здоровых женщин с пиком инсулина на 30-й мин ПГТТ выявлены значимые отличия только в уровне САД и частоте пульса. Так, уровень САД в группе СПКЯ был 122,0 (111,5-128,3) мм рт. ст. против 110,5 (104,8-118,8) мм рт. ст. в группе контроля, р=0,031, а частота пульса в фуппе СПКЯ составила 72,0 (65,0-82,8) уд. в 1 мин против 64,0 (58,3-69,5) уд. в 1 мин в группе контроля, р=0,047. Группы здоровых и СПКЯ с пиком инсулина на 60-й мин ПГТТ отличались только по возрасту, который составил 20,0 (20,0-27,0) лет в группе здоровых и 27,0 (23,0-31,0) лет в группе СПКЯ, р=0,018. Остальные клинико-антропометрические параметры в этих группах были сопоставимы.

Результаты исследования и их обсуждение Группу женщин с СПКЯ и пиком глюкозы на 30-й мин ГТГТТ составили 70 (73,7%) человек, а группу с пиком глюкозы на 60-й мин - 24 (25,3%) человека. Только у одной пациентки (1,1%) пик глюкозы был на 120-й мин. Основные отличия между группами с разным временем пика глюкозы выявлены при оценке показателей углеводного метаболизма (табл. 3).

Таблица 3 - Показатели углеводного метаболизма в группах СПКЯ с разным временем пика глюкозы

Показатель Пик на 30-й мин Пик на 60-й мин р

AUC глюкоза 16,30(14,55-17,97) 20,53(16,04-23,37) <0,001

AUC инсулин 90,20 (70,58-139,41) 155,84(101,86-204,15) 0,005

« I -st Phase» 346,63 (202,16-474,36) 326,60(152,87-537,20) 0,856

«2-nd Phase» 117,47 (91,51-139,96) 117,01 (80,92-155,43) 0,952

«ISISTUM» 0,13(0,12-0,14) 0,12(0,09-0,13) 0,002

«MRCSTUM» 11,16(9,88-11,75) 10,29(7,87-10,81) 0,003

Как следует из таблицы 3, группа с пиком глюкозы на 60-й мин отличалась более низкой чувствительностью периферических тканей к инсулину «151ЯТиМ», меньшей скоростью метаболического клиренса глюкозы «\1RCSTUM», большими значениями А11С глюкозы и АиС инсулина.

Группы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ отличались по максимальной продолжительности МЦ, которая была длиннее в группе с пиком глюкозы на 60-й мин: 75,0 (47,5-180,0) дней против 45,0 (31,3-88,0) дней в группе с пиком глюкозы на 30-й мин р=0,071.

Группу с пиком инсулина на 30-й мин составили 46 (48,4%) человек, группу с пиком инсулина на 60-й мин - 35 (36,8%) человек и группу с пиком гормона на 120-й мин - 12 (12,6%) человек. Только у 2-х пациенток (2,1%) пик инсулина был на 180-й мин. Основные отличия в группах, сформированных по времени пикового значения инсулина, также заключались в параметрах углеводного метаболизма (табл. 4).

Таблица 4 - Показатели углеводного метаболизма в группах СПКЯ с разным временем пика

Показатель Пик на 30-й мин Пик на 60-й мин Пик на 120-й мин Р

AUC глюкоза 15,26(14,23-17,96) 17,21 (15,5318,59) 20,11 (18,0623,52) <0,001а 6 с

AUC инсулин 82,35 (68,35131,05) 128,90(89,30-167,92) 188,16(128,58-229,41) <0,001ас

«1-st Phase» 402,02 (293,75544,54) 335,87(176,49-454,67) 191,61 (117,93455,64) 0,076

«2-nd Phase» 125,51 (104,95155,37) 115,21 (81,80139,18) 89,10(76,77-137,49) 0,102

«ISISTUM» 0,13(0,11-0,14) 0,13(0,12-0,13) 0,11 (0,09-0,13) 0,080

«MRCSTUM» 11,15(9,44-11,92) 10,74(9,97-11,34) 9,86 (8,04-11,28) 0,098

, ---------------------- ------шл у I раинами V, пплигм инсулина

на 30-й и 60-й минутах ПГТТ; - статистически значимые различия между группами с пиком инсулина на 60-й и 120-й минутах ПГТТ; с - статистически значимые различия между группами с пиком инсулина на 30-й и 120-й минутах ПГТТ.

Как следует из таблицы 4, группы различались по AUC глюкозы и AUC инсулина. При сравнении индексов, характеризующих секрецию инсулина в первую «1-st Phase» и

вторую фазы «2-nd Phase», чувствительность периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и скорость метаболического клиренса глюкозы «MRCSTUM» в группах, не выявлено статистически значимых отличий. Однако следует отметить, что группа с пиком инсулина на 30-й мин имела самую высокую секрецию гормона в период первой фазы, а группа с пиком инсулина на 120-й мин характеризовалась самой низкой секрецией гормона и чувствительностью к нему периферических тканей, что сопровождалось медленной скоростью метаболического клиренса глюкозы.

Углеводная нагрузка в группе контроля показала, что у большинства женщин пиковые значения глюкозы и инсулина были на 30-й мин ПГТТ, реже выявлялся фенотип с пиком инсулина на 60-й мин. Поэтому сравнение группы СПКЯ и контроля выполнили, исходя из времени пика глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ.

В контрольной группе было 12 женщин (70,6%) с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ, их сравнили с группой СПКЯ и пиком глюкозы в это же время. Группа с СПКЯ и пиком глюкозы на 30-й мин имела более высокий уровень ТГ, чем контрольная группа: 0,76 (0,641,11) ммоль/л против 0,65 (0,44-0,97) ммоль/л в группе контроля, р=0,046. Группы значимо отличались по индексам секреции инсулина в период первой и второй фаз: «1-st Phase» 346,63 (202,16-474,36) при СПКЯ против 449,12 (395,47-611,88) в группе контроля, р=0,014, «2-nd Phase» 117,47 (91,51-139,96) при СПКЯ против 137,40 (125,35-169,51) в группе контроля, р=0,013.

При сравнении уровней СТГ и кортизола в ходе ПГТТ выявлено, что группа с СПКЯ имела более низкие значения СТГ во всех точках ПГТТ, кроме 180-й мин, и более высокие показатели кортизола на 120-й и 180-й минутах, чем группа контроля. Указанные отличия определяли меньшую AUC СТГ и большую AUC кортизола у пациенток с СПКЯ (табл. 5).

Таблица 5 - Показатели СТГ и кортизола, площадь под кривыми СТГ и кортизола в группах СПКЯ и контроля с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ_

Показатель Пик глюкозы на 30-й мин Р

Контроль СПКЯ

СТГ натощак, мМЕ/л 19,12(5,24-34,10) 2,51 (0,83-15,34) 0,002

СТГ 30 мин, мМЕ/л 17,81 (10,23-24,82) 3,39 (0,83-13,09) 0,005

СТГ 60 мин, мМЕ/л 6,21 (5,34-17,70) 1,84 (0,70-8,79) 0,005

СТГ 120 мин, мМЕ/л 2,86 (2,31-22,31) 1,30 (0,47-3,02) 0,001

Кортизол 120 мин, нмоль/л 213,03(189,85-285,03) 377,72 (283,08-485,39) 0,008

Кортизол 180 мин, нмоль/л 225,33(165,66-309,71) 360,68(198,32-458,00) 0,011

AUC СТГ 32,94(22,45-61,85) 14,68 (3,86-38,20) 0,008

AUC кортизол 904,98(814,84-1108,62) 1313,56 (963,74-1642,83) 0,019

Группы здоровых и больных женщин с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ отличались по продолжительности МЦ. Так, минимальная продолжительность МЦ в группе здоровых составила 27,5 (26,0-28,0) дней, а в группе СПКЯ - 30,0 (26,0-32,0) дней, р=0,015. Максимальная продолжительность МЦ в группе здоровых была 30,0 (29,0-34,0) дней, в группе СПКЯ - 45,0 (31,3-88,0) дней, р=0,001. При УЗ исследовании матки, яичников в группах СПКЯ и здоровых женщин выявлены различия в толщине эндометрия и максимальном размере фолликулов в пр. яичнике: толщина эндометрия 6,85 (5,00-9,00) мм в группе СПКЯ против 8,50 (7,00-10,0) мм в группе здоровых, р=0,033, максимальный размер фолликулов 8,0 (5,0-10,0) мм в группе СПКЯ против 13,0 (6,3-20,0) мм в группе здоровых, р=0,051.

Динамика инсулинемии у большинства здоровых женщин характеризовалась временем пика также на 30-й минуте ПГТТ. Данная группа составила 10 человек (58,8%) и сравнивалась с группой СПКЯ, имеющей пик инсулина в этой же точке. Пациентки с СПКЯ имели более высокий уровень ТГ: 0,76 (0,66-1,22) ммоль/л против 0,65 (0,47-0,91) ммоль/л в контрольной группе, р=0,035. Индексы секреции инсулина у женщин с СПКЯ имели более низкие значения: «1-st Phase» 402,02 (293,75-544,54) против 606,90 (429,00-681,64) в группе здоровых, р=0,021, «2-nd Phase» 125,51 (104,95-155,37) против 164,09 (132,90-184,66) в группе здоровых, р=0,019. Показатели СТГ в ходе ПГТТ у пациенток с СПКЯ были ниже только на 60-й и 120-й минутах: СТГ на 60-й мин 2,61 (0,70-6,61) мМЕ/л против 5,88 (5,1610,38) мМЕ/л в группе контроля, р=0,020, СТГ на 120-й мин 1,35 (0,58-3,02) мМЕ/л против 2,63 (1,99-6,96) мМЕ/л в группе контроля, р=0,038.

Группы здоровых и больных женщин с пиком инсулина на 30-й мин ПГТТ отличались по продолжительности МЦ. Минимальная продолжительность МЦ в группе здоровых составила 28,0 (25,5-28,5) дней против 30,0 (28,0-34,8) дней в группе СПКЯ, р=0,010. Максимальная продолжительность МЦ у здоровых женщин была 30,0 (28,8-32,0) дней, а в группе СПКЯ - 56,0 (33,5-147,5) дней, р<0,001. При УЗ мониторинге матки и яичников в группе СПКЯ выявлен более тонкий эндометрий и больший по объему пр. яичник: толщииа эндометрия 7,0 (5,0-9,0) мм против 8,3 (7,0-10,0) мм в группе здоровых, р=0,085, объем пр. яичника 10,8 (7,4-13,4) см3 против 7,2 (6,4-9,8) см3 в группе здоровых, р=0,091.

В контрольной группе было 5 женщин (29,4%), имеющих пик инсулина на 60-й мин ПГТТ. Они сравнивались с группой СПКЯ, в которой инсулин также имел пиковое значение на 60-й мин. Статистически значимые отличия выявлены только в концентрации СТГ на 120-й мин и AUC СТГ: СТГ на 120-й мин 0,85 (0,32-2,08) при СПКЯ мМЕ/л против 8,06 (1,73131,79) мМЕ/л в группе контроля, р=0,007; AUC СТГ 12,70 (3,69-25,90) при СПКЯ против 38,26 (29,25-159,78) в группе контроля, р=0,003. Группы здоровых и больных женщин с пиком инсулина на 60-й мин значимо отличались по максимальной продолжительности МЦ: 29,0 (28,5-33,5) дней в группе здоровых против 60,0 (33,5-135,0) дней при СПКЯ, р=0,014. Пациентки с СПКЯ имели более тонкий эндометрий и меньшую ширину тела матки: толщина эндометрия 6,5 (5,0-9,0) мм против 10,0 (9,5-11,0) в группе здоровых, р=0,013, ширина тела матки 45,0 (42,0-49,0) мм против 51,0 (46,5-52,0) мм в группе здоровых, р=0,052.

Во-первых, относительно линии гиперболы индекса распределения расположили символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» к чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» в группах СПКЯ и контроль с разным временем пика гликемии (рис. 3).

0,4

«<£ j

0.2 :

й

g 0.1? ;

1.0.1 !

ï но? ;

£ и

0

Рисунок 3 - Гипербола индекса распределения в группах с разным временем пика гликемии в ходе ПГТТ.

Примечания. • - группа контроля с пиком глюкозы на 30-й мин; ■ - группа СПКЯ с пиком глюкозы на 30-й мин; Jk - группа СПКЯ с пиком глюкозы на 60-й мин.

Во-вторых, относительно линии гиперболы расположили символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» к чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» в группах с разным временем пика инсулина (рис. 4).

ё 0.05 .

~ о

О 200 400 600 800 KHK1

Первая фача секреции пнсушка

Рисунок 4 - Гипербола индекса распределения в группах с разным временем пика инсулинемии в ходе ПГТТ.

Примечания. □ - группа контроля с пиком инсулина на 30-й мин; Д - группа контроля с пиком инсулина на 60-й мин; • - группа СПКЯ с пиком инсулина на 30-й мин; ■ - группа СПКЯ с пиком инсулина на 60-й мин; А - группа СПКЯ с пиком инсулина на 120-й мин.

Таким образом, можно заключить, что все женщины с СПКЯ имеют разную степень дисфункции бета-клеток. Наиболее высокая секреция инсулина в период первой фазы установлена в группах СПКЯ с пиком глюкозы и пиком инсулина на 30-й мин ПГТТ, а самая тяжелая дисфункция бегга-клеток выявлена в группе СПКЯ, имеющей пик инсулина на 120-й мин ПГТТ. Практически идеальная функция бета-клеток была в группе здоровых женщин с пиком инсулина на 30-й мин ПГТТ У остальных женщин из группы «Контроль» установлена дисфункция бета-клеток, но секреция инсулина в первую фазу у них была более высокая, чем при СПКЯ, поэтому символы этих групп расположились ближе к линии гиперболы, чем в группе СПКЯ.

В группе «Таурин» после лечения уменьшились проявления симпатической активации: снизились значения САД (до 117,0 (107,0-121,3) мм рт. ст., после 105,0 (100,0112,5) мм рт. ст., р=0,009) и ДАД (до 73,0 (68,0-81,8) мм рт. ст. после 67,5 (64,5-75,0) мм рт. ст., р=0,006), уменьшилась частота пульса (до 70,0 (65,5-81,0) уд. в 1 мин, после 68,0 (59,572,0) уд. в 1 мин, р=0,023). Через 3 месяца терапии таурином повысился уровень ХСЛПВП: ХСЛПВП до 1,50 (1,38-1,64) ммоль/л, после 1,63 (1,46-1,76), р=0,030. После терапии таурином улучшилась чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», а также функция бета-клеток («1-st Phase» и «2-nd Phase»), что сопровождалось ускорением метаболического клиренса глюкозы «MRCSTUM» и уменьшением AUC глюкозы: «ISISTUM» до 0,13 (0,12-0,14), после 0,14 (0,13-0,14), р=0,012, «1-st Phase» до 386,41 (214,21552,83), после 442,53 (339,85-541,44), р=0,079, «2-nd Phase» до 124,71 (92,47-154,36), после 134,20 (115,24-152,05), р=0,054, «MRCSTUM» до 11,31 (10,34-11,89), после 11,42 (10,7011,91), р=0,017, AUC глюкоза до 16,16(14,17-18,68), после 15,52(14,09-16,98), р=0,060.

В первой части работы были изучены метаболические фенотипы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ, которые характеризовались разной чувствительностью периферических тканей к инсулину. Поэтому мы оценили эффекты таурина в группах с разным временем пика глюкозы. В группе СПКЯ, которая получала терапию таурином, пик глюкозы на 30-й мин ПГТТ был у 25 женщин. Результаты лечения таурином у этих женщин проанализированы отдельно.

Через 3 месяца терапии таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин улучшилась функция бета-клеток: «1-st Phase» до 412,54 (194,61-536,26), после 445,89

(357,21-556,88), р=0,048, «2-nd Phase» до 127,27 (90,94-152,87), после 135,37 (121,17-154,49), р=0,035. Чувствительность периферических тканей к инсулину и метаболический клиренс глюкозы не достигли статистически значимых изменений: «ISISTUM» до 0,14 (0,13-0,14), после 0,14 (0,13-0,14), р=0,088, «MRCSTUM» до 11,45 (10,86-12,10) после 11 47 (10 9611,93), р=0,115.

Женщины с СПКЯ и пиком глюкозы на 30-й мин отличались от контрольной группы более низкой функцией бета-клеток при отсутствии отличий в степени резистентности к инсулину натощак и чувствительности периферических тканей к инсулину. Терапия таурином в этой группе привела к улучшению функции бета-клеток соответственно имеющейся индивидуальной чувствительности к инсулину и не способствовала изменению абсолютных концентраций глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Эти данные свидетельствуют о модулирующем эффекте -шурина, который подействовал только на основной метаболический дефект в данной группе - низкую функцию бета-клеток.

В группе «Метформин» через 3 месяца терапии достигнуто статистически значимое снижение ИМТ (до 24,6 (20,6-28,5) кг/м2, после 23,3 (19,4-27,2) кг/м2, р<0,001), уменьшение общей составляющей ЖТ в организме (до 36,6 (33,2-39,4)%, после 35,5 (32,8-37,2)%, р=0,042) и ОБ .(до 100,8 (93,0-106,9) см, после 96,3 (90,9-104,3), р=0,012). В группе «Метформин» уменьшилась максимальная продолжительность МЦ с 60,0 (32,3-90 0) дней до 30 5 (28 052,0) дней, р=0,002. Через 3 месяца в группе «Метформин» стали регистрироваться более крупные фолликулы: максимальный размер фолликулов в лев. яичнике до 9,0 (6,5-12 0) мм после 10,0 (6,0-19,0) мм, р=0,087.

В группе, получавшей терапию метформином, было 16 женщин, имеющих максимальное значение глюкозы на 30-й мин ПГТТ, и 9 женщин с максимальной гликемией на 60-й мин ПГТТ. Результаты лечения метформином в этих 2-х группах были проанализированы отдельно.

Терапия метформином в группах с разным пиком глюкозы привела к снижению ИМТ, как в целом по группе: ИМТ в группе с пиком глюкозы на 30-й мин до 23,3 (19,2-28,1) кг/м2, после 23,3 (18,9-25,2) кг/м2, р=0,003; ИМТ в группе с пиком глюкозы на 60-й мин до 28,1 (21,6-28,6) кг/м2, после 26,4 (20,8-28,4) кг/м2, р=0,028. В группе с пиком глюкозы на 60-й мин через 3 месяца лечения уменьшилась ОБ: до 102,3 (94,1-105,9) см, после 96,3 (94,3-102,0) см, р=0,021. В группе с пиком глюкозы на 30-й мин после лечения снизились цифры САД: до 128,0(107,0-139,0) ммрт. ст., после 116,0(104,0-125,0), р=0,018. Показатели липидограммы в фуппах с разным пиком гликемии значимо не изменились, однако в группе с пиком глюкозы на 60-й мин после лечения снизились уровни ОХС и ТГ: ОХС до 4,67 (4,30-5,90) ммоль/л, после 4,70 (4,06-4,94), р=0,066; ТГ до 1,36 (0,94-1,94) ммоль/л, после 1,13 (0,73-1,42) ммоль/л^ р=0,086. В группе с пиком глюкозы на 60-й мин отмечалось значимое улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и ускорение метаболического клиренса глюкозы, а в группе с пиком глюкозы на 30-й мин, напротив, эти индексы снизились. Также в группе с пиком глюкозы на 30-й мин увеличились AUC глюкозы и AUC инсулина в ходе ПГТТ, тогда как в группе с пиком глюкозы на 60-й мин данные показатели не изменились (табл. 6).

Таблица 6 - Основные параметры углеводного метаболизма в группе «Метформин» с пиком глюкозы на 30-й и 60-й мин до и после лечения

Показатель Пик глюкозы на 30-й мин Пик глюкозы на 60-й мин

До После Р До После Р

AUC глюкоза 16,62 21,09 0,004 21,11 22,14 0,314

(15,05- (18,45- (19,25- (16,09-

18,20) 23,47) 24,77) 24,56)

AUC инсулин 98,02 147,24 0,011 225,02 175,82 0,859

(80,06- (119,34- (131,79- (119,70-

160,46) 163,80) 232,54) 237,87)

Продолжение таблицы 6

«1-st Phase» 339,29 (129,75439,99) 217,52 (-7,88355,64) 0,088 232,67 (19,71505,99) 389,97 (-183,53564,82) 0,515

«2-nd Phase» 115,47 (79,49133,64) 92,50 (55,70116,02) 0,098 97,12 (56,Se-MS,60) 128,69 (17,65158,91) 0,515

«ISISTUM» 0,13 (0,11-0,14) 0,12 (0,11-0,13) 0,063 0,09 (0,09-0,12) 0,10 (0,09-0,13) 0,008

«MRCSTUM» 10,66 (9,08-11,69) 10,05 (9,03-11,32) 0,070 7,82 (7,43-10,51) 8,72 (7,95-11,08) 0,008

В группе с пиком глюкозы на 30-й мин после терапии метформином уменьшилась максимальная продолжительность МЦ с 56,0 (32,0-64,0) дней до 30,0 (28,0-34,0) дней, р=0,008. В группе «Метформин» с пиком глюкозы на 60-й мин через 3 месяца стал регистрироваться более регулярный МЦ, однако отличия не достигли статистической значимости: минимальная продолжительность МЦ 33,0 (28,0-88,0) дня до против 30,0 (28,037,0) дней после, р=0,080, а максимальная продолжительность МЦ 90,0 (31,0-155,0) дней до против 32,0 (29,0-101,5) дней после, р=0,078. Метформин повлиял на максимальный размер фолликулов только в группе с пиком глюкозы на 30-й мин, который увеличился с 8,5 (5,59,8) мм до 11,0 (6,8-19,0) мм, р=0,029. Таким образом, можно заключить, что результаты лечения метформином зависели от метаболического фенотипа СПЮ1. Положительные изменения углеводного метаболизма в виде улучшения чувствительности тканей к инсулину и ускорения метаболического клиренса глюкозы были выявлены только в группе с пиком глюкозы на 60-й мин. Изменения в репродуктивной системе были более выражены в группе с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ.

Во-первых, относительно линии гиперболы индекса распределения расположили символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» к чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», в группе «Таурин» до и после лечения (рис. 6).

: !«•'•< ; | о.з

* IU5

I 1115

I <М

S u.o.i

F о

о

Рисунок 6 — Гипербола индекса распределения в группе «Таурин» до и после лечения.

Примечания. Д - группа «Таурин» до лечения; ^ - группа «Таурин» после лечения.

До лечения символ группы «Таурин» располагался ниже линии гиперболы, что свидетельствовало о недостаточной функции бета-клеток относительно имеющейся чувствительности тканей к инсулину. После лечения символ группы «Таурин» приблизился к линии гиперболы за счет улучшения первой фазы секреции инсулина и повышения чувствительности периферических тканей к инсулину.

Во-вторых, относительно линии гиперболы расположили символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» к чувствительности периферических

тканей к инсулину «ШЗТиМ», в группе «Метформин» с разным временем пика гликемии до и после лечения (рис. 7).

Г 0.4 ..... ...............

и

и :<)|> 4;У| бои Ч1Ю шоп

Периая фача секреции инсулина

Рисунок 7 — Гипербола индекса распределения в группе «Метформин» с разным временем пика гликемии до и после лечения.

Примечания. ■ - группа «Метформин» с пиком глюкозы на 30-й мин до лечения; □ -группа «Метформин» с пиком глюкозы на 30-й мин после лечения; Д - группа «Метформин» с пиком глюкозы на 60-й мин до лечения; Л - группа «Метформин» с пиком глюкозы на 60-й мин после лечения

Символы группы «Метформин» до лечения располагались ниже линии гиперболы, что свидетельствовало о недостаточной функции бета-клеток относительно имеющейся чувствительности к инсулину. Положительный результат после лечения наблюдался в группе с пиком глюкозы на 60-й мин: символ этой группы приблизился к линии гиперболы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и более адекватной функции бета-клеток на фоне улучшения чувствительности к гормону.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе были определены особенности метаболических дисфункций при синдроме поликистозных яичников, и изменения описаны как фенотипы синдрома, имеющие в основе время пикового значения глюкозы и инсулина в процессе перорального глюкозотолерантного теста. Изменения метаболизма у молодых женщин с синдромом поликистозных яичников характеризуются нарушением динамики секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой и реализуются в результате без адекватного соответствия секреторных возможностей бета-клеток выделять инсулин в необходимом и точно соответствующем количестве при разной степени чувствительности тканей к гормону. Определены фенотипы синдрома поликистозных яичников с наиболее выраженными метаболическими и репродуктивными нарушениями - это фенотип с пиком глюкозы на 60-й минуте и фенотип с пиком инсулина на 120-й минуте перорального глюкозотолерантного теста.

Доказано снижение функции бета-клеток у всех женщин с синдромом поликистозных яичников по сравнению со здоровыми женщинами, однако, и при этом синдроме имелись различия в степени выраженности нарушений секреции инсулина.

Работа продемонстрировала, что результаты лечения таурином и метформином зависят от метаболического фенотипа у конкретной женщины, однако сделать окончательные выводы по эффектам медикаментозного воздействия на метаболизм и репродуктивную систему, а также отдаленный прогноз невозможно, поскольку медикаментозное вмешательство было непродолжительным по времени. Полученные данные могут обосновывать назначение таурина для первичной профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа, а также сердечно-сосудистых заболеваний при синдроме поликистозных яичников. С нашей точки зрения, назначение

метформина для коррекции метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников более обосновано у женщин с пиком глюкозы на 60-й минуте пероралыюго глюкозотолерантного теста.

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

Необходимо проведение более масштабных исследований для уточнения и подтверждения характеристик выявленных метаболических фенотипов в различных этнических и возрастных группах. Дальнейшим продолжением темы исследования может быть оценка динамики функции бета-клеток и чувствительности тканей к инсулину у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно исходных показателей, изучение темпов прогрессирования метаболических нарушений у женщин с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников и частоты их трансформации в нарушенную толерантность к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, определение репродуктивного прогноза и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при разных метаболических фенотипах. В случае реализации репродуктивной функции и рождении ребенка представляется актуальным оценить состояние здоровья детей, риски развития у них синдрома поликистозных яичников и сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от того, проводилась ли коррекция метаболических нарушений до наступления беременности. Также дальнейшей перспективой разработки темы является более детальное изучение особенностей секреции соматотропного гормона при разных метаболических фенотипах и определение его влияния на репродуктивный прогноз.

Выводы

1. Установлено несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой у женщин с синдромом поликистозных яичников с выделением пяти фенотипов гликемических и инсулинемических кривых по времени пиковых значений глюкозы и инсулина в пероральном глюкозотолерантном тесте.

2. Выделены два фенотипа по пиковому значению глюкозы: на 30-й и 60-й минутах перорального глюкозотолерантного теста. Фенотип с пиком глюкозы на 60-й минуте характеризовался более низким индексом чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и более длительными периодами олигоменореи.

3. Выделены три фенотипа на основании пиковых значений инсулина на 30-й, 60-й и 120-й минутах перорального глюкозотолерантного теста. Фенотип с пиком инсулина на 120-й минуте определялся самым низким индексом первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» и более высокой степенью резистентности к инсулину натощак «НОМА», а также низкой чувствительностью периферических тканей к инсулину «ISISTUM».

4. При наличии метаболических фенотипов синдрома поликистозных яичников с пиковыми значениями глюкозы и инсулина на 30-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, в отличие от группы контроля с такими же фенотипами, характерным нарушением было снижение индексов первой «1-st Phase» и второй «2-nd Phase» фаз секреции инсулина, что говорит о дисфункции бета-клеток у женщин с синдромом поликистозных яичников.

5. Уровень соматотропного гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим фенотипом с пиком глюкозы на 30-й минуте был ниже натощак, а также на 30-й, 60-й и 120-й минутах перорального глюкозотолерантного теста в отличие от группы контроля, а при фенотипе с пиком инсулина на 30-й и 60-й минутах низкие уровни соматотропного гормона были только на 60-й и 120-й минутах теста, что, вероятно, обусловлено худшим соответствием чувствительности тканей к инсулину и функции бета-клеток при синдроме поликистозных яичников.

6. Терапия таурином характеризовалась модуляцией первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» соответственно индивидуальной степени тяжести нарушения секреции инсулина и чувствительности тканей к гормону.

7. Терапия метформином при синдроме поликистозных яичников влияла на антропометрические пропорции тела, что сопровождалось снижением веса и процента общей составляющей жировой ткани в организме, а также способствовала уменьшению продолжительности периодов олигоменореи и увеличению размеров фолликулов в яичнике на 12-14-й дни менструального цикла.

8. Положительные изменения углеводного метаболизма на фоне терапии метформином были за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину «1S1STUM» и ускорения метаболического клиренса глюкозы «MRCSTUM» в группе женщин с синдромом поликистозных яичников и пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста.

9. В алгоритме терапии синдрома поликистозных яичников наличие фенотипа с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста определяет выбор метформина для коррекции метаболических нарушений в данной клинической ситуации.

Практические рекомендации

1. В работе установлено, что женщины с синдромом поликистозных яичников имеют пять фенотипов нарушений метаболизма, которые рекомендуется выявлять на основе расширенного перорального глюкозотолерантного теста с определением, глюкозы, инсулина натощак, на 30-й, 60-й, 120-й и 180-й минутах.

2. Рекомендуется использовать оценку времени пика глюкозы и инсулина в процессе 3-х часового перорального глюкозотолерантного теста как основной фактор тяжести метаболической дисфункции у женщин с синдромом поликистозных яичников. При пике гликемии на 60-й минуте имеется существенное снижение чувствительности к инсулину, а при пике инсулина на 120-й минуте имеются два нарушения - снижение функции бета-клеток и чувствительности тканей к инсулину.

3. Назначение таурина показано пациенткам с синдромом поликистозных яичников и пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах перорального глюкозотолерантного теста в качестве модулятора основных метаболических дисфункций, преобладающих при данных фенотипах.

4. В отсутствии нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа назначение метформина показано женщинам с синдромом поликистозных яичников только при фенотипе с пиком гликемия на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Zykova, T. A. Taurin in correction of metabolic deficiencies during pregnancy planning in PCOS women / T.A. Zykova, A.V. Strelkova, L.V. Uledeva, I.N. Zykov // Reproductive BoiMedicine Online. Abstracts of the 5th Congress of the Word Association of Reproductive Medicine. Moscow, Russia 10-13 October. - 2010. - Vol. 20 (S3). - S98.

2. Zykova, T.A. Modulations of metabolism and reproductive function in women with polycystic ovary syndrome and increased body weight when using taurin / T.A. Zykova, A.V. Strelkova, L.V. Uledeva, I.N. Zykov // DALM, XVII International symposium. Diabetes, Obesity and Metabolic syndrome. Final program and abstract book. Doha, Qatar 14-16 March. - 2011. - P. 102-103.

3. Уледева, Л.В. Факторы кардиометаболического риска у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников / Л.В. Уледева, H.H. Зыков, Т А. Зыкова // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова, тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова. Санкт-Петербург 19-21 мая. -2011. -С.31.

4. Уледева, Л.В. Репродуктивная функция у женщин с синдромом поликистозных яичников в бесплодном браке / Л.В. Уледева, A.B. Стрелкова, Т А. Зыкова // Проблемы

репродукции, специальный выпуск. VI Международный конгресс по репродуктивной медицине. Москва 17-20 января.-2012.-С. 143-144.

5. Стрелкова, A.B. Возможности использования таурина для коррекции гормональных и метаболических нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников без избыточной массы тела / A.B. Стрелкова, JI.B. Уледева, Т.А. Зыкова // XIX Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса, тезисы докладов. Москва 23-27 апреля. - 2012. - С. 211.

6. Уледева, Л.В. Метаболические фенотипы синдрома поликистозных яичников / Л.В. Уледева, A.B. Стрелкова, Т А. Зыкова // VI Всероссийский конгресс эндокринологов «Современные технологии в эндокринологии». Сборник тезисов. Москва 27-31 мая. - 2012 -С. 506.

7. Улеяева, Л.В. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников / Л.В. Уледева, Л.Б. Коптяева, Т.А. Зыкова И Врач - Аспирант. - 2012. - №3.4 (52) - С. 628-636.

8. Уледева, Л.В. Особенности дислипидемии у женщин с синдромом поликистозных яичников / Л.В. Уледева, Т.А. Зыкова // Всероссийский конгресс терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С П. Боткина. Научно-практическая конференция с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной медицины». Материалы. Санкт-Петербург 17-19 октября. - 2012. - С. 124.

9. Уледева, Л.В. Особенности углеводного метаболизма у женщин с синдромом поликистозных яичников I Л.В. Уледева, Т.А. Зыкова // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - №8. - С. 81-85.

10. Уледева, Л.В. Таурин и его влияние на факторы сердечно-сосудистого риска у женщин с синдромом поликистозных яичников / Л.В. Уледева, A.B. Стрелкова, Л.Б. Коптяева, Т.А. Зыкова // VII Международный конгресс по репродуктивной медицине. Материалы. Москва 21-24 января. -2013. -С. 359-361.

11. Зыкова, Т.А. Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников / Т.А. Зыкова, Л.В. Уледева, A.B. Стрелкова, Л.Б. Коптяева // Акушерство и гинекология. - 2013. - №1. - С. 8SM>3.

12. Уледева, Л.В. Чувствительность к инсулину у женщин с синдромом поликистозных яичников до и после лечения дибикором / Л.В. Уледева, A.B. Стрелкова, Л.Б. Коптяева, Т.А. Зыкова // Юбилейный XX Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса, тезисы докладов. Москва 15-19 апреля -2013 -С. 243.

13. Зыкова, Т.А. Роль таурина в коррекции в коррекции метаболических дисфункций у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников / Т.А. Зыкова, Л.В. Уледева // Акушерство и гинекология. - 2013. - №11. - С. 65-69.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России — Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБУЗ АО «Первая ГКБ им Е Е. Волосевич» - Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич»

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ЖТ — жировая ткань

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ — иммунореактивный инсулин

ИФА — иммуноферментный анализ

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ-лютеинизирующий гормон

Лев. - левый

ЛФ-лидирующий фолликул

Мин - минута

МЦ - менструальный цикл

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОБ — окружность бедер

ПГ - прогестерон

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ОТ — окружность талии

ОХС - общий холестерин

ПРЛ - пролактин

Пр. - правый

РАМН - Российская академия медицинских наук

САД - систолическое артериальное давление

Св. Т4 - свободный тироксин

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СТГ - соматотропный гормон

Сут - сутки

ТГ - триглицериды

Т - тестостерон

ТТГ - тиреотропный гормон

Уд. - удар

УЗ - ультразвуковой

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

17-ОР — 17-ОН-прогестерон

AUC - площадь под кривой

Me - медиана

Подписано в печать 17.06.14 Формат 60x84/16

Обьем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ №472

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.