Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Дифференцированный подход к лечению больных с различными клиническими фенотипами синдрома поликистозных яичников

На правах рукописи

604611845

ГЛУХОВА МАРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФЕНОТИПАМИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

2 8 ОКТ 2010

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2010

004611845

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Линева Ольга Игоревна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Липатов Игорь Станиславович доктор медицинских наук Богдасаров Азат Юрьевич

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Казанская государственная

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « /X» 2010

года

в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « ^С ¿Л

2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.С Гасил ина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синдром поликнетозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокрннопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогешш и ановуляторного бесплодия (Dewailly D., 2000; Lobo R.A., 2000; Pasquali R. et al., 2000). Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-15% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными.

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о роли гиперинсулинемии (ГИ) в развитии СПКЯ (Пшцулин А. А., 2003; Шилин Д. Е., 2003). Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболевашш, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни (Lobo R.A. et al., 2000; Mather K.J. et al., 2000; Yarali H. et al., 2001). Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела (Sanders Е.В. et al., 2002; ТеШ М.Н. et al., 2002).

Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогенин и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ (Калиникина О.Б., 1998; Дедов И. И., 2005; Краснопольский В. И. и соав., 2005; Целкович Л. С., 2005; Богуславская Д.В., 2008; Линева О.И., 2010; Maisel Н. van Hoff et al., 2000; Sozen I. et al., 2000; Rosenfield R.L. et al., 2001).

Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла (Loverro G., 2000; Kolodziejczyk В., et all., 2002), в то время как коррекция гиперандрогешш может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ (Манухина Е.И., 2002; Prelevic G.M., 2001).

Наличие тесной взаимосвязи яичниковой гиперандрогенин и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СПКЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает гиперандрогению и восстанавливает фертильность (Зыкова Т.А., 2004; Pasquali R. et al., 2000; Loverro G. et al., 2002). Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы

у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер (Costelo M.F. and Eden J.A., 2003; Ortega-Gonsales С. et all., 2005; Sepelían V. et all., 2005).

Для лечения СПКЯ используется и другая группа антидиабетических препаратов, производных тиазолидиндионов (ТЗД), которые, действуя через у - рецепторы, активируемые пролифератом пероксисом, стимулируют транскрипцию генов, чувствительных к инсулину, что приводит к снижению ИР и ГИ (Hauner Н. et all., 2002). Данные о применении ТЗД при СПКЯ немногочисленны и разноречивы (Yilmaz М. et all., 2005; Glueck C.J., et all., 2003; Romualdi D. et all., 2003).

Следует отметить, что традиционная терапия СПКЯ путем применения комбинированных оральных контрацептивов, обладающих антиандрогенной активностью, часто не только не приводит к восстановлению фертилыгости, но и увеличивает риск возникновения метаболических нарушений, которые играют важную роль в развитии яичниковой гиперандрогении (Манухина Е.И. и др., 2002; Prelevic С.М., et all., 2001; Mastaiocos G. et al., 2002).

Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ, с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм.

Цель исследования. Оптимизация терапии больных с синдромом поликистозных яичников с разными клиническими фенотипами. Задачи исследования:

1. Уточнить особенности клшшко-морфологических и метаболических нарушений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Изучить особенности гормональных нарушений у больных с СПКЯ с разными фенотипическими вариантами.

3. Оценить нарушения углеводного обмена (характер секреции инсулина, С-пептида, толерантность к глюкозе) у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и различных видах ожирения.

4. Выявить особенности нарушений липидного спектра крови у больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами. Оценить вероятность развития коронарной болезни сердца у больных с СПКЯ.

5. Изучить взаимосвязь уровня лептина с проявлениями метаболического синдрома у женщин с разными клиническими фенотипами СПКЯ.

6. Оценить эффективность применения метформина и пиоглитазона на метаболические, гормональные нарушения и репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ и разработать практические рекомендации по их использованию.

Научная новизна работы. В ходе проведенного исследования показана роль ожирения (висцерального и глютеофеморального), как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений эндокринной функции репродуктивной системы.

В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ с разными клиническими фенотипами, свидетельствующие о том, что у пациентов с СПКЯ и ожирением чаще встречается гиперС-пептидемия, чем ГИ натощак.

При дополнительном исследовании было выявлено снижение уровня микроглобулина фертильности (гликоделина) у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами и показано положительное влияние коррекции гиперинсулинемни и гиперандрогении на повышение данного показателя.

Получены данные о сравнительной эффективности и положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и пиоглитазона) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов и гормональные параметры больных с СПКЯ и разными видами ожирения, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных.

На основании собственных данных создана диагностическая шкала, позволяющая оценить у женщин с функциональной гиперандрогенией симптомы: клинические, метаболические, гормональные и сделать заключение, подтверждающее предполагаемый диагноз СПКЯ, а также на основании их сочетания выбрать оптимальный вариант терапии.

Практическая значимость работы. На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.

Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови соматотропного гормона, свободного тестостерона, андростендиона и гликоделина.

Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, С-пептида, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления гиперинсулинемни, инсулинорезистентности и дисдипопротеидемии не только у больных с СПКЯ и ожирением, но и с нормальной массой тела. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета (СД) 2 типа и коронарной болезни сердца.

Предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения гиперинсулинемии у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений.

Определены прогностические критерии эффективности применения инсулиносенситайзеров при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности.

Показано увеличение риска возникновения метаболических нарушений на фоне назначения микродозированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, обладающего антиандрогенной активностью.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, С-лептида, степень выраженности которых зависит от наличия висцерального (андроидного) или глютеофеморалыюго (гипоидного) ожирения.

2. Развитие гиперинсулинемии и гиперС-пептидемии при СПКЯ происходит как в условиях инсулинорезистентности, так и на фоне дисфункции р - клеток поджелудочной железы у пациентов как с ожирением, так и с нормальной массой тела и приводит к формированию атерогенного фенотипа липидов, что проявляется высокими показателями суммарного риска развития коронарной болезни сердца.

3. У больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами в комплекс обследования необходимо включать исследование уровня гликоделина, который играет важную роль в имплантации оплодотворенной яйцеклетки и вынашивании беременности, а также уровень лептина, который усугубляет метаболические нарушения при различных клинических фенотипах синдрома поликистозных яичников.

4. Негормональная фармакотерапия в виде использования инсулиносенситайзеров: метформина и пиоглитазона у больных с СПКЯ приводит к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы.

Личный вклад автора в получение результатов. Автор лично проводил клинический осмотр 143 пациентов для научного исследования, активно участвовал в их лабораторно-инструменталыюм обследовании, ультразвуковом исследовании, определял выбор тактики ведения, осуществлял динамическое наблюдение за больными на фоне терапии. Статистическая и графическая обработка полученных результатов также осуществлялась лично автором.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «Вирильный синдром. Современный взгляд на проблему» (Самара, 2008), на региональном научном форуме-выставке по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и Мама. Самара 2008» (Самара, 2008) и на областной научно-практической конференции «Континиум женского здоровья -репродуктивный возраст» (Самара, 2009). Апробация диссертации состоялась 25. 05. 2010 года на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Самара, 2010).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ внедрен в лечебно-диагностический процесс отдела гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр». Материалы диссертации и вытекающие из них рекомендации применяются также в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ и способ прогнозирования эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников внедрены в практику лечебных учреждений города Самары и Самарской области: ММУ ГБ № 4, ММУ ГКБ № 3, акушерско-гинекологическое отделение ММУ ГП № 9, отдел гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр», женская консультация ММУ «Нефтегорская центральная районная больница».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 2 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ (Проблемы Репродукции, Аспирантский Вестник Поволжья); оформлено одно рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и 6-и приложений к главам. Библиографический указатель включает 222 ссылки (в т.ч. 112 отечественных и 110 зарубежных источников). Диссертация иллюстрирована 52 рисунками и 60 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ II ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

В рамках настоящей работы обследованы 143 женщины репродуктивного возраста, обратившиеся в отдел гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр» за период с 2005 по 2008 год. Критерием распределения больных по группам служил индекс массы тела (ИМТ) и тип ожирения, оцениваемый по соотношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). 1-группу - составили 38 пациенток с СПКЯ и висцеральным ожирением различной степени выраженности (ИМТ >25 кг/м2, ОТАОБ >0,85) в возрасте 17-37 лет (средний возраст 25,37±0,71года); П-группу - 39 пациенток с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением (ИМТ >25 кг/м2, ОТЮБ<0,85) в возрасте 18-38 лет (средний возраст 26,59±0,78года); 111- группу составила 41 пациентка с СПКЯ и нормальной массой тела (ИМТ<25 кг/м2) в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 26,73±0,73 года). Кроме того, в исследование включены 25 здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста (средний возраст 25,76±0,75 года) с нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2), составившие контрольную группу (рис.1).

Рис.1. Дизайн исследования Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, семейному и социальному положению, образовательному уровню.

Диагноз СПКЯ ставился на основании характерных клинических проявлений синдрома (нарушений менструального цикла, бесплодия, гирсутизма при наличии гирсутного числа >6 баллов, акне соответственно степеням тяжести (I-IV)), данных гормонального обследования (повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), соотношения ЛГ/ФСГ, свободного тестостерона (Т св.), общего тестостерона (Т общ.), свободного андрогенного индекса (САИ), снижения сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) и эхографических критериев СПКЯ (увеличение объема яичников более 10 см3, наличие 12 фолликулов и более диаметром 2-9 мм под утолщенной капсулой; высоковаскулярная, гиперэхогенная строма).

Количественное определение ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), соматотропного гормона (СТГ), пролактина, кортизола, Т общ., Т св., дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), 17-оксипрогестерона (17-ОН), прогестерона, СССГ, гликоделина, лептина, инсулина, С-пептида проводилось в сыворотке крови наборами DRG ® (США) на 2-7 день цикла.

С целью диагностики нарушений углеводного обмена, спустя 12 и более часов после последнего приема пищи, проводился оральный 2-х часовой глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с 75г глюкозной нагрузки. Уровни глюкозы определялись в венозной крови натощак, а также через 30, 60 и 120 минут. Интерпретация результатов проводилась по критериям ВОЗ (1999).

Исследование содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида определяли в плазме венозной крови утром натощак и через 2 часа после пероралыюй нагрузки 75 г глюкозы методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов DRG®(CI11A).

Для оценки степени ИР независимо от массы тела использовали гомеостатический индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR), гомеостатический индекс функции ß- клеток поджелудочной железы (НОМА ß-cell) и индекс CARO, рассчитываемые на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкЕд/мл) по специальным формулам.

Содержание основных показателей липидного спектра крови - общего холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), расчет коэффициента атерогенности (КА) выполняли в отделе лабораторной диагностики ОАО «СДЦ» на автоматическом анализаторе AU 400 (OLYMPUS). Также рассчитывали отношение общий ХС/ХС ЛПВП, где показатель более 4,5 расценивался как маркер высокого риска атеросклероза.

Критериями включения в исследование явились следующие показатели:

1. Подтверждение диагноза СПКЯ.

2. Репродуктивный возраст от 18 до 40 лет.

З.Отмена гормонотерапии в течение 3 месяцев, предшествующих проводимому обследованию.

4.0тсутствие сопутствующей эндокринной и экстрагениталыюй патологии (нарушений функции щитовидной железы, синдрома и болезни Иценко-Кушинга, сахарного диабета 2 типа, почечной и печеночной недостаточности, вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников, адренопродуцирующих опухолей надпочечников и яичников). 5. Информированное согласие на участие в исследовании.

Для математической обработки полученных данных применяли следующие виды статистического анализа. 1. Проводили сравнения количественных показателей в двух группах по критерию Манна-Уитни-Вилкоксона для независимых выборок (сравнение групп с разным типом ожирения и т.д.) и по парному критерию Вилкоксоиа для связанных выборок (до и после лечения). 2. Для анализа взаимосвязей количественных признаков применяли корреляционный анализ Спирмена. 3. Сравнения и взаимосвязи качественных данных (долей и пропорции) проводили с помощью анализа таблиц сопряженности с расчётом статистики % и, в случае таблицы 2x2, с применением точного метода Фишера. Анализ данных выполняли в среде статистического пакета SPSS 11.5. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. В работе представлены среднее арифметическое и его ошибка (М±т).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II IIX ОБСУЖДЕНИЕ Особенности семейного анамнеза у пациенток с СПКЯ. У родственников первого и второго поколений больных с СПКЯ отмечалась более высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний (35,59%) и сахарного диабета 2 типа (32,20%), чем в группе контроля (соответственно: 12% и 4%), (р<0,001). У 1/3 больных с СПКЯ и ожирением, как и у больных с СПКЯ без ожирения, наследственность была отягощена сахарным диабетом 2 типа, и у практически 1/2 (59%) больных, которым была доступна полноценная информация в отношении нарушений овариально-менструального цикла (НОМЦ) у родственников, наследственность отягощена дисфункцией яичников (р<0,001). Анализ распространенности гирсутизма среди родственников больных с СПКЯ выявил его у 15 (39,47%) женщин с ожирением и у 19 (46,34%) — без ожирения (р<0,001). Нами было установлено, что наследование по НОМЦ и гирсутизму у пациенток с СПКЯ и ожирением происходит преимущественно по женской линии (п=18, 46,15% и п=15, 38,25%,

соответственно), что предполагает существенную роль генетической предрасположенности к развитию данного синдрома.

Особенности клннико-лабораторного течения синдрома. Обследование 118 больных с СПКЯ показало, что все они имели различные нарушения менструального цикла с периода менархе. На момент включения в исследование независимо от массы тела в структуре нарушений менструального цикла у больных с СПКЯ преобладала олигоменорея (у 75,23% больных с ожирением и у 87,81% - с нормальной массой тела), почти у каждой 6-ой больной с ожирением (15,79%) и у каждой 13-ой (7,32%) больной с нормальной массой тела отмечалась вторичная аменорея (рис.2).

и I группа n-3S ■ 1! группа п=ЗЭ

□ III группа п=41

Рис.2. Характер нарушений менструального цикла у обследованных больных Примечание. * - достоверные различия с группой контроля (р<0,001).

Следует отметить, что у больных с СПКЯ, имеющих висцеральное ожирение, в 3 раза чаще, чем у больных с нормальной массой тела, олигоменорея сочеталась с маточными кровотечениями, возникающими на фоне гиперплазии эндометрия (соответственно 7,89% и 2,44%).

У подавляющего большинства больных с СПКЯ независимо от массы тела отмечался гирсутизм (54,99%). Увеличение объема яичников по УЗИ отмечалось у 93,22% больных, причем у худых женщин с СПКЯ наблюдалось выраженное преобладание 1 типа ПКЯ (65,57%) с диффузным расположением фолликулов, а у женщин с СПКЯ и ожирением - II типа ПКЯ (71,35%) - с периферическим расположением фолликулов. Частота эндокринного бесплодия у больных с СПКЯ составила 59% и существенно не различалась в зависимости от наличия или отсутствия у них ожирения.

Исследование эндокринной функции репродуктивной системы позволило выявить целый ряд особенностей, связанных как с СПКЯ, так и с ожирением. Установлено, что СПКЯ характеризуется повышенным уровнем ЛГ (65,85%) и индекса ЛГ/ФСГ (58,54%), низким содержанием СТГ (48,23%), увеличенным уровнем свободного Т (90,24%), андростендиона (58,94%) и ДЭА-С (24,51%); сниженным содержанием СССГ

11

(78,05%) н гликоделина (87% у больных с ожирением и 76% - без ожирения) в сыворотке крови обследованных больных.

Как видно из таблицы 1, средние уровни Т св. были выше в группе больных с ожирением, по сравнению с больными без ожирения, тогда как средний уровень ЛГ и индекс ЛГ/ФСГ оказались более высокими у больных с нормальной массой тела, что может указывать на различные варианты течения яичниковой гиперандрогении.

Таблица 1

Показатели гормонов и глобулинов у обследованных групп больных, М±т

Показатель Группа контроля п=25 СПКЯ с висцеральным ожирением п=38 СПКЯ с пиотеофемо- ральным ожирением п=39 СПКЯ без ожирения п=41

ФСГ (мМЕ/л) 6,06±0,16 5,51±0,21 5,88±0,18 5,92±0,18

ЛГ (мМЕ/л) 6,41±0,15 11,73±0,66*** 12,21±0,80*** 14,69±0,81***

ЛГ/ФСГ 1,05±0,11 2,13±0,17*** 2,07±0,18*** 2,48±0,19***

СТГ (нг/мл) 5,68±0,21 1,37±0,09*** 1,16±0,05*** 2,75±0,06***,х

Т своб. (пг/мл) 1,23±0,07 5,46±0,32*** 5,29±0,30*** 4,89±0,25***

Т общ. (нмоль/л) 1,16±0,06 3,06±0,11*** 3,16±0,15*** 3,14±0,11 ***

ДЭА-С (мкг/мл) 1,77±0,13 2,65±0,15*** 2,40±0,13** 2,33±0,14**

ПОП (нг\мл) 0,69±0,02 1,64±0,08*** 1,47±0,07*** 1,57±0,07***

Андростендион (нг/мл) 0,89±0,05 2,91±0,21*** 2,87±0,19***

СССГ (нмоль/л) 90,32±2,14 22,79±0,58*** 24,56±0,94*** 49,29±0,89***,х

Гликоделин (нг/мл) 20,32±0,56 8,62±0,28*** 8,48±0,25*** 8,64±0,25***

Примечания: 1. **, *** - достоверные различия с группой контроля (р<0,01; р<0,001);

2. х -достоверные различия группы с СПКЯ без ожирения с группой СПКЯ и ожирением

(р<0,05).

Следует отметить, что у больных с СПКЯ и ожирением в 2 раза ниже отмечались уровни СССГ, чем у больных с нормальной массой тела, что согласуется с данными литературы о влиянии избыточной массы тела на уменьшение синтеза СССГ в печени (ЫсзИсг ^ .2000; Pasquali Я, 2000). У всех больных независимо от массы тела отмечались низкие показатели микроглобулина фертильности (гликоделина) по сравнению с контрольной группой, (р<0,001).

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие точку зрения о том, что для больных с СПКЯ характерно наличие ГИ и гиперС-пептцдемии. Исходная гиперинсулинемия была диагностирована у пациентов с СПКЯ и ожирением в 3 раза чаще (28,94%), чем у больных с СПКЯ без ожирения (9,75%). При проведении ОПТ гиперинсулинемия выявлялась в 1,5 раза чаще у пациенток с ожирением и в 4 раза чаще у

пациенток с СПКЯ без ожирения, что согласуется с данными литературы (Пищулин А.А., 1999; Дедов И.И., 2009), (рис. 3).

Частота встречаемости гиперС-пептидемии в группе женщин с висцеральным ожирением была значительно выше (44,74%), по сравнению со 2-ой группой (23,07%) и выше чем ГИ натощак и при проведении ОГТТ в этой же группе. Это говорит о том, что С-пептид не просто балластное вещество, а более стабильный индикатор секреции инсулина. Определение С-пептида в плазме крови дает более полную информацию о секреторной функции р -клеток поджелудочной железы, чем определение собственно инсулина.

гкпергликег^ия ЬТГ в ходе Г/1 нетощак ГИ в ходе ОПТ чгтощак ОГТТ

С I группа п=33 ■ II группа п=39 я III гругпл п=41

Рис. 3. Показатели углеводного обмена натощак и при проведении ОГТТ Примечания: 1. *** - достоверные различия с группой контроля (р<0,001); 2. х - достоверные различия между группой больных с СПКЯ и ожирением и группой с СПКЯ без ожирения (р<0,05).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии НТГ у 18,42% больных с СПКЯ и висцеральным ожирением и у 15,38% больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением, т.е. почти у каждой 5-6-й пациентки. Эти изменения в 2 раза чаще выявлялись на фоне глкжозной нагрузки, чем натощак, в группе больных с СПКЯ и висцеральным ожирением (рис.3). Это указывает на необходимость проведения ОПТ у больных с СПКЯ. Сходные данные о высокой частоте НТГ (20-40%) можно встретить в публикациях по исследованию метаболических процессов у больных с СПКЯ (Dunaif А.,1997; Legro R.S., 1998), тогда как в популяции их частота составляет лишь 5% (Bachaman G.A., 1998). Выявленные изменения дают основание отнести больных с СПКЯ и НТГ к группе риска по развитию СД 2 типа.

Гиперинсулинемия при СПКЯ может быть обусловлена ИР, о наличии которой можно судить по расчетным индексам CARO и НОМА- IR, а также по индексу НОМА Р-cell, отражающий функциональное состояние р-клеток поджелудочной железы (рис.4).

Частота случаев ИР по индексам CARO и НОМА- IR была в 2 раза выше у пациенток с СПКЯ и ожирением по сравнению с пациентками с СПКЯ без ожирения. Индексы, определяющие функциональную активность Р-клеток, были достоверно выше у больных с СПКЯ и ожирением (55,26% с висцеральным и 76,92% с глютеофеморальным ожирением) по сравнению с женщинами с СПКЯ без ожирения (48,78%), (рис.4).

о

ИР по ИРпо

индексу Саго индексу Homa-IR

□ I группа ш Н группа я* III группа

II группа s Шгруппа индекс Нота 3-се||

76,92»

48,78*,"

Рис.4, Частота инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток поджелудочной железы у больных с СПКЯ Примечания: 1. * - достоверные различия с группой контроля (р<0,001); 2. х - достоверные различия между группой больных с СПКЯ и ожирением и группой с СПКЯ без ожирения (р<0,05).

Это подтверждает точку зрения о том, что ГИ при СПКЯ может быть обусловлена увеличением массы Р-клеток и их гиперактивностью, приводящей к увеличению секреции инсулина, что характерно для ИР. Среди метаболических нарушений, характерных для СПКЯ, мы выявили нарушения в секреции гормона лептина. В группе больных с СПКЯ и висцеральным ожирением отмечалась 100% абсолютная гиперлептинемия по сравнению с группой с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением - 89,75% (р<0,05). У больных с СПКЯ без ожирения в 34,15% случаев отмечалась гиперлептинемия и у 48,78% -гиполептинемия, что также оказывает отрицательное влияние на менструальную и репродуктивную функцию. По нашим данным индекс лептин/ИМТ был достоверно выше в группе больных с ожирением по сравнению с группой больных с СПКЯ без ожирения (соответственно: 1,79±0,12; 1,52±0,11 и 0,68±0,06), (р<0,01).

СПКЯ может сопровождаться нарушениями как углеводного, так и липидного обмена. Согласно полученным результатам у 70,4% больных с СПКЯ выявлена дислипопротеидемия (ДЛП). В структуре липидных нарушений независимо от наличия или отсутствия избыточной массы тела доминируют изолированная гиперхолестеринемия (ТОХС), отмечающаяся почти у каждой 2-ой пациентки (43,43%), и гипоальфалипопротеидемия (|ЛПВП) - у каждой 3-5-ой пациентки (31,58 % - с ожирением

и 19,51% - без ожирения), (рис. 5). Это, вероятно, обусловлено не только наличием

избыточной ¡пассы тела, но и атерогенным действием андрогенов.

%

Рис. 5. Частота и структура нарушений липидного спектра крови у обследованных

групп больных

Анализ средних показателей уровней липидов в сыворотке крови обследованных больных свидетельствует о том, что средний уровень ОХС, ХС ЛЛНП у больных с СПКЯ, имеющих как ожирение, так и нормальную массу тела, был достоверно выше, чем у здоровых женщин (табл.2), (р<0,001). Средние уровни ТГ и коэффициента атерогенности в группе больных с СПКЯ и висцеральным ожирением превышали значения в группе СПКЯ с глютеофе,моральным ожирением (р<0,01) и в группе больных с СПКЯ и нормальной массой тела (р<0,05). Отношение общий ХС/ХС ЛПВП как маркер высокого риска атеросклероза было достоверно выше в группах больных с СПКЯ и ожирением по сравнению с группой больных с СПКЯ и нормальной массой тела.

Таблица 2

Основные показатели липидного спектра сыворотки крови у больных с СПКЯ и в группе

контроля, М±ш

Показатели Группа контроля СПКЯ с СПКЯ с СПКЯ без

(ммоль/л) п=25 висцераль- глютеофемо- ожирения

ным ожирением рапьным п=41

п=38 ожирением п=39

ХС ЛПВП 1,68±0,05 1Л8±0,01*** 1,19±0,01*** 1,42±0,02***/

ХС ЛЛНП 0,93±0,10 3,80±0,06*** 3,80±0,06*** 2,59±0,03***

ХС ЛПОНП 0,40±0,03 0,76±0,07*** 0,58±0,06*** 0,39±0,04***,-

ОХС 4,18±0,09 5,74*0,05"** 5,76±0,05*** 4,79±0,03***/

Триглицериды 0,84±0,03 2,14±0,05*** 1,93±0,04***,х 0,97±0,03**,-

КА 2,29±0,05 4,30±0,03*** 4,09±0,02***,х 2,43±0,03**

Отношение ОХС/

ХС ЛПВП 2,48±0,05 4,86±0,04*** 4,84±0,06***,х 3,37±0,03***,»"

Примечания: 1. **, *** - достоверные различия с группой контроля (р<0,01; р<0,001);

2. х - достоверные различия между 1 и 2 группами с СПКЯ и ожирением (р<0,01);

3. V" - достоверные различия группы СПКЯ без ожирения с группой больных СПКЯ с ожирением (р<0,05; р<0,001).

С учетом характера липидного спектра крови и наличия вышеуказанных неблагоприятных факторов всем больным высчитывался показатель суммарного риска развития коронарной болезни сердца (рис. 6). Высокий риск развития коронарной болезни сердца выше 40% отмечался только в группе больных с СПКЯ и ожирением.

Итак, больные с СПКЯ имеют высокий риск развития ССЗ, наличие ожирения значительно усугубляет выраженность и частоту этих нарушений.

Рис.6. Показатели суммарного риска развития КБС у больных с СПКЯ

Суммируя результаты проведенных исследований, можно сделать заключение о тесной взаимосвязи яичниковой ГА, являющейся характерной чертой СПКЯ, с метаболическими нарушениями (ГИ, НТГ, ДЯП и ожирением). Исходя из этого, с целью коррекции нарушений эндокринной функции репродуктивной системы больных с СПКЯ была проведена сравнительная оценка применения 3-х групп препаратов. Больным 2-х групп с ожирением для лечения ГИ и ИР мы сочли целесообразным назначить препараты, улучшающие периферическую чувствительность к инсулину, - инсулиносенситайзеры: из группы бигуанидов - метформин по 500 мг х 3 раза в день в течение 6 месяцев и из группы тиазолидиндионов - пиоглитазон по 30 мг х 1 раз в день в течение 6 месяцев и сравнить их эффективность и безопасность. Для коррекции ГА пациентам третьей группы назначали микродозированный комбинированный оральный котрацептив, содержащий 20 мг этинилэстрадиола и 3 мг дросперинона в циклическом режиме в течение 6 месяцев.

Лечение метформином и пиоглитазоном приводило к достоверному уменьшению ИРИ у больных с СПКЯ как с висцеральным, так и с глютеофеморальным ожирением. На фоне терапии метформином уровень ИРИ снизился на 24,55% у больных с висцеральным ожирением и на 20,58% - с глютеофеморальным ожирением, (р<0,001). Терапия пиоглитазоном также приводила к достоверному уменьшению ГИ (уровень ИРИ в сыворотке крови снизился на 25,46% и 18,57% соответственно, р<0,001). Положительная динамика отмечалась и в

отношении С-пслтида, который достоверно снизился на фоне шестимесячного лечения метформшюм на 31,38% и на фоне лечения пиоглитазоном на 27,78% (рис. 7), (р<0,001).

22íy

Рис. 7. Динамика инсулина и С-пептида на фоне применения инсулиносенситайзеров

Несмотря на снижение синтеза яичниковых андрогенов на фоне терапии КОК, содержащем дроспиренон, ожидаемого падения уровня ИРИ выявлено не было. Напротив, отмечено неблагоприятное влияние шестимесячной терапии на углеводный обмен у 56,09% больных с исходной ГИ и нормоинсулинемией, в виде повышения ИРИ на 20,63±1,35% и С-пептада на 6,40±0,38%, (р<0,001).

Нормализация показателей углеводного обмена положительно сказалась на индексах инсулшюрезистентности. Применение пиоглитазона в течение 6 месяцев привело к снижению индекса НОМА- IR у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением на 34,69% и нормализации данного индекса у больных с СПКЯ и глютсофеморальным ожирением. Терапия обоими видами инсулиносенситайзеров способствовала повышению индекса CARO на 27,93% на фоне приема метформина и на 29,01 % - на фоне пиоглитазона.

К окончанию 6-го месяца терапии инсулиносенситайзерами также отмечалась положительная динамика в виде снижения уровня лептина. Терапия пиоглитазоном привела к более выраженным относительным изменениям уровня лептина у пациентов как с висцеральным, так и с глютсофеморальным ожирением (|31,95±3,06% и J.30,11±3,64%), по сравнению с применением метформина (|20,74±3,33% и |27,25±2,58% соответственно), (р<0,001).

Терапия инсулиносенситайзерами оказывала положительное влияние и на липидный спектр крови, характеризующийся достоверным снижением содержания уровней ТГ, ХС, ХС ЛПНП и повышением содержания ХС ЛПВП, что сказалось на коэффициенте атерогенности

(рис.8), (р<0,001). После шестимесячного курса лечения такая закономерность отмечалась в обеих группах больных.

Применение микродозировашюго комбинированного орального контрацептива (КОК) с дроспиреноном сопровождалось незначительным возрастанием уровня ТГ, увеличением ХС, хотя существенно не влияло на показатели ХС ЛПВП, но привело к повышению коэффициента атерогенности (рис.8).

Висц+п Г/1фм+л Висц + м Глфм + м КОК ■ начало печения Пч\зЗмес, ач\збмес.

Рис.8. Динамика коэффициента атерогенности на фоне лечения инсулиносенситайзерами

и микродозированным КОК

Шестимесяч)1ый курс терапии инсулиносенситайзерами и КОК приводил к незначительному улучшению антропометрических параметров, но при этом - к выраженным положительным изменениям гормональных показателей и уровней глобулинов (табл. 3). На фоне рекомендованной редукционной диеты и применения метформина масса тела пролеченных больных снизилась лишь на 4,18± 1,14 кг, на фоне терапии пиоглитазоном - на 6,32±1,07 кг и на фоне микродозировашюго КОК с дроспиреноном - на 2,41±0,34 кг. Все препараты оказались эффективными в плане уменьшения уровней ЛГ, повышения СССГ, снижения Т св., Т общ. и андростендиона (табл. 3).

Интересными представляются полученные нами данные, касающиеся повышения уровня гликоделина на фоне шестимесячной терапии метформином на 38,66% у больных с висцеральным ожирением и на 45,95% - с глютеофеморальным ожирением. Шестимесячная терапия пиоглитазоном оказывала более выраженный эффект в виде повышения уровня гликоделина на 56,52% у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением и такой же эффект, как и на фоне приема метформина, у больных с глютеофеморальным ожирением - на 45,75%, (р<0,001).

Таблица 3

Относительные изменения антропометрических параметров и гормональных показателей на фоне терапии инсулиносенситайзерами и КОК, %

Параметры Метформин, п= 38 Р Пиоглитазон, п= 38 Р кок, п=41 Р

относительные изменения, %

ИМТ (кг/м-) -4,18±1,14 0,005 -6,32±1,07 0,001 -2,41±0,34 <0,001

ОТ (см) -2,38±0,40 0,001 -3,42±0,25 <0,001 -1,45±0,12 <0,001

ОБ (см) -1,39±0,36 0,006 -2,52±0,43 0,001 -1,13±0,14 <0,001

ОТ/ОБ -1,66±0,37 0,002 -1,88±0,16 <0,001 -1,28±0,12 <0,001

ЛГ (мМЕ/л) -16,50±4,35 0,004 -25,28±3,80 <0,001 -21,36±2,91 <0,001

Т своб. (пг/мл) -20,84±4,76 <0,001 -35,17±3,70 <0,001 -23,69±2,53 <0,001

Т общ. (нмоль/л) -11,01±1,28 <0,001 -10,72±2,39 0,001 -7,32±0,91 <0,001

ДЭАС (мкг/мл) -20,89±2,58 <0,001 -29,94±3,25 <0,001 -13,94±1,02 <0,001

ПОП (нг\мл) -21,71 ±2,47 <0,001 -17,19±2,99 0,001 -20,69±2,26 <0,001

Авдростендион (нг/мл) -25,53±4,80 <0,001 -28,95±4,45 <0,001 -24,29±2,67 <0,001

СССГ (нмоль/л) 144,23±9,49 <0,001 463,08±56,87 <0,001 142,35±7,61 <0,001

Нормализация гормональных параметров приводила к регуляции менструального цикла. На фоне приема микродозированного КОК цикл был регулярным у всех пациентов, однако после отмены лечения стимулирующий эффект временного характера сохранился лишь у 14,64% больных. У большинства же больных вновь возникла олигоменорея, сопровождающаяся ановуляторным бесплодием.

Восстановление регулярного менструального цикла на фоне шестимесячной терапии метформшюм и пиоглитазоном отмечено у 78,95% и 94,73% больных с ожирением, овуляторного цикла - в 21,05% с висцеральным ожирением; в 35 % и 42,10% случаев - с глютеофеморальным ожирешем соответственно; наступление беременности у 15,79% и 21,05% - с висцеральным ожирением и 25% - с глютеофеморальным ожирением.

Обобщая полученные данные, можно заключить, что сложность патогенеза СПКЯ и гетерогенность его проявлений обосновывает целесообразность дифференцированного применения различных видов терапии в зависимости от метаболического статуса больных. Назначение стероидных антиандрогенов может провоцировать метаболические расстройства, в связи с чем они показаны больным с СПКЯ без ожирения и гиперинсулинемии. При наличии метаболических нарушений восстановление эндокринной функции репродуктивной системы возможно без проведения гормонотерапии - на фоне коррекции гиперинсулинемии с помощью инсулиносенситайзеров.

выводы

1. Наличие клинических, метаболических и ультразвуковых различий у женщин с СПКЯ с различной массой тела делает целесообразным выделение двух клинико-патогенетических вариантов данного синдрома: с ожирением (65,25%) и II типом поликистозных яичников с периферическим расположением фолликулов (71,35%); и без ожирения (34,75%) с I типом поликистозных яичников с диффузным расположением фолликулов (65,57%).

2.Характерными гормональными нарушениями при обоих фенотипах СПКЯ являются не только повышенные уровни свободного тестостерона (82,89%), уровни лютеинизирующего гормона (64,37%), индекса ЛГ/ФСГ>2 (50,36%), дегидроэпиэндростерона сульфата (24,51%) в сыворотке крови больных, сниженное содержание соматотропного гормона (48,22%) и сексстероидсвязывающего глобулина (77,97%), но и повышенные уровни андростендиона (57,64%) и сниженные показатели гликоделина (78,95%).

3. При СПКЯ с ожирением гиперинсулинемия встречается в 2 раза чаще (74,01%), чем у пациентов без ожирения (48,78%); нарушение толерантности к глюкозе у 43,01% женщин с ожирением; гиперС-пептидемия - у 44,74% больных с висцеральным ожирением и у 23,07% больных с глютеофеморальным ожирением, и только при ИМТ более 30 кг/м2 является маркером тяжести метаболических нарушений.

4.Нарушеш1я липидного спектра крови (гиперхолестеринемия, гипоальфалипопротеидемия и гипертриглицеридемия), выявленные у 86,84% больных с висцеральным ожирением и у 74,36% - с глютеофеморальным ожирением, а также у 51,22% - с нормальной массой тела, свидетельствуют о повышении атерогенного потенциала крови у больных с СПКЯ.

Высокий риск (40-80%) развития коронарной болезни сердца выявлялся только у больных с синдромом поликистозных яичников и ожирением (9,11%).

5. У больных с СПКЯ и ожирением: висцеральным и глютеофеморальным, отмечались более высокие уровни лептина (соответственно: 52,76±3,21 и 42,40±2,87 нг\мл), чем у больных с СПКЯ без ожирения (14,99±0,49 нг\мл). Значение индекса лептин/ИМТ>0,7, сопровождающееся снижением фертильной функции, было достоверно выше в группе больных с ожирением (1,65±0,11) по сравнению с группой больных с СПКЯ без ожирения (0,68±0,06), (р<0,001).

6. Терапия метформином и пиоглитазоном приводит к улучшению метаболических и нормализации гормональных нарушений при СПКЯ: достоверному снижению уровней иммунореактивного инсулина, С-пептида, идексов инсулинорезистентносги, лептина,

20

коэффициента атерогешюстн, свободного тестостерона и повышению уровня гликоделнна на 20,8-56,5% в зависимости от перечисленных показателей и фенотипа больных с СПКЯ.

7. Восстановление регулярного менструального цикла на фоне терапии метформином и пиоглитазоном отмечено у 78,95% и 94,73% больных с ожирением; овуляторного цикла - у 21,05% больных с висцеральным ожирением; у 35 % и 42,10% женщин - с глютеофеморальным ожирением соответственно; наступление беременности у 15,79% и 21,05% больных - с висцеральным ожирением и у 25% - с глютеофеморальным ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Считаем целесообразным при диспансерном наблюдении больных с СПКЯ предусмотреть клшшко-лабораторное обследование до начала терапии и проведение курса терапии с учетом степени выраженности гиперандрогешш, наличия или отсутствия метаболических нарушений.

I. Клшшко-лабораторное обследование больных с СПКЯ.

1. Учитывать при ультразвуковом исследовании тип поликистозных яичников для раннего выявления метаболических нарушений у больных с СПКЯ. Увеличивает вероятность диагноза СПКЯ наличие следующих предикторов: снижение чувствительности к инсулину, увеличение окружности талии, снижение ХС ЛПВП.

2. Определять не только уровень лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, свободного тестостерона, сексстероцдсвязывающего глобулина, но и лептина и гликоделина.

3. Включать в стандартные схемы обследования женщин с СПКЯ оральный глюкозотолерантный тест, определите С-пеггщда и\или иммулореактивного инсулина, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как ожирение, акантозис нигриканс, семейный анамнез по сахарному диабету 2 типа, ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония.

4. Рассчитывать для выявления инсулинорезистентности индексы CARO и HOMA-IR. Диагностика гиперинсулинемии должна основываться не только на анализе базальных уровней инсулина, но и на количественной оценке его секреторной реакции на введение глюкозы. Больные с гиперинсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе могут быть отнесены к группе риска по развитию сахарного диабета 2 Tima.

5. Проводить стандартный оральный глюкозотолерантный тест в случаях планирования беременности у женщин с СПКЯ, в виду высокого риска гестационного сахарного диабета.

6. Мониторировать показатели лщщдограммы (общий холестерин, липопротеиды низкой и высокой плотности, триглицериды) с определением отношения общий холестерин /липопротеиды высокой плотности женщинам с СПКЯ.

II. Консервативная терапия больных с СПКЯ должна быть направлена на коррекцию как гормональных, так и метаболических нарушений.

1. У больных с СПКЯ и ожирением лечение целесообразно начинать со снижения массы тела более 5% от исходной. На фоне терапии, кроме антропометрических параметров, следует проводить оценку характера менструального цикла, гормональных и метаболических показателей.

2. В качестве фармакотерапии гиперинсулинемии и инсулинорезистентностн могут быть рекомендованы бигуаниды: метформин, в суточной дозе 1500 мг и тиазолидиндионы: гоюглитазон, в суточной дозе 30 мг.

3. Сенаггайзер инсулина метформин показан всем женщинам с дисфункцией ¡^-клеток при преобладании снижения чувствительности к инсулину и женщинам с клиническим фенотипом СПКЯ с избыточной массой тела.

4. Пиоглитазон в качестве терапии I этапа для коррекции более выраженной гиперинсулинемии и инсулинорезистентностн рекомендован больным с СПКЯ и висцеральным ожирением, а также при отсутствии эффекта от применения метформина.

5. Больным с глютеофеморальным ожирением одинаково показан как пиоглитазон, так и метформин, однако дня более быстрого эффекта коррекции метаболических нарушений при планировании беременности предпочтение следует отдавать пиоглитазону.

6. Прогностическими критериями эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с СПКЯ и гиперинсулинемией являются:

уровень ЛГ<15,0 МЕ/л, индекс ЛГ/ФСГ<2,5, объем каэдого из яичников < 18,0 см3, яичниково-маточный индекс (ЯМИ)<4,3 и задержки менструального цикла, не превышающие 4-х месяцев.

7. Для лечения группы больных с СПКЯ и нормальной массой тела микродозированные комбинированные оральные контрацептивы можно использовать лишь у больных без гиперинсулинемии, не планирующих беременность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности гормонального статуса у женщин с абдоминально-висцеральным и глютеофеморальным ожирением и особенности их коррекции /М.В Глухова, О.ИЛинева // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007,- С.367-368.

2. Сравнительная эффективность применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников в условиях эколого-генеративного диссонанса / М.В. Глухова // Специальный выпуск XII Конгресс «Экология и здоровье человека» // Известия Самарского научного центра Российской Академии наук. - Самара, 2007. - Т. 1. - С.18-21.

3. Синдром поликистозных яичников: современные возможности терапии / М.В. Глухова // Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2008. -№3-4. - С. 12-16.

4. Восстановление менструальной и репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ и ожирением путем коррекции нарушений углеводного обмена / М.В. Глухова, О.И. Линева // Проблемы репродукции. - МедиаСфера, 4/2008. - Т. 14, №4. - С. 22-26.

5. Диагностический профиль андрогенов для выявления синдрома поликистозных яичников у женщин с нарушением менструальной функции / О. И Линева, И. Г. Ясько, Н. И. Лузанина // «Современные диагностические технологии на службе здравоохранения» // Сборник научно-практических работ, посвященных 20-летию клинического диагностического центра под ред. В.Г. Колоколова, Н.И. Орловой, Т.В. Васькиной. -Омск, 2008. - С. 182-185.

6. Особенности коррекции гормонального статуса и массы тела у женщин с абдоминально-висцеральным и глютеофеморальным ожирением / М.В. Глухова, И. Г. Ясько // Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров: Материалы ежегодной конференции ДиаМа под ред. д.м.н. В.А. Серебрянникова. -Екатеринбург, 2008. - С.208-209.

7. Биохимические признаки гиперандрогенизма для выявления синдрома поликистозных яичников у женщин с нарушением менструальной функции / М.В. Глухова, Н. И. Лузанина // Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров: Материалы ежегодной конференции ДиаМа под ред. д.м.н. В.А. Серебрянникова. - Екатеринбург, 2008. - С.208-209.

8. Эффективность сибутрамина в лечении ожирения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом / М.В. Глухова, С.А. Колиниченко // «Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технологии XXI века» // Сборник научных трудов, посвященный 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ИПО под ред. проф. О.И. Лицевой.- Самара, 2008.- С.285-287.

9. Профилактика синдрома непереносимости гестагенов при лечении и контрацепции у женщин с гормонзависимой патологией матки и избыточным весом / М.В. Глухова, Н.И. Лузанина, Л.К. Рязанова // «Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технолог™ XXI века» // Сборник научных трудов,

посвященный 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ИПО под ред. проф. О.И. Лицевой,- Самара, 2008.- С.287-290.

10. Влияние внутриматочной левоноргестрелсодержащей рилизинг-системы Мирена на метаболические параметры у женщин с гормонозависимой патологией матки и повышенной массой тела / М.В. Глухова, О.И. Линева // Гинекология. - Москва, 2008. -Т.9,№5.-С. 21-22.

11. Опыт применения росиглитазона в лечении больных с синдромом поликистозных яичников / М.В. Глухова, О.И. Линева // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2009.-С.279-280.

12. Некоторые аспекты терапии синдрома поликистозных яичников / М.В Глухова, Н. И. Лузанина, Л. К. Рязанова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию Самарского государственного медицинского университета и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 под ред. проф. Л.С.Целкович. - Самара, 2009. - С. 215-217.

13. Еще одна загадка синдрома поликистозных яичников / М.В. Глухова, Л.К. Рязанова, Т.В. Карпов // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию Самарского государственного медицинского университета и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 под ред. проф. Л.С.Целкович. - Самара, 2009. - С.218-219.

14. Сравнительная характеристика гистологической структуры эндометрия у женщин с разными клиническими фенотипами синдрома поликистозных яичников / М.В. Глухова, Л.К. Рязанова, В.В Дразнин // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию Самарского государственного медицинского университета и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 под ред. проф. Л.С.Целкович. - Самара, 2009.-С. 219-222.

15. Опыт применения и сравнительная эффективность инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников / М.В. Глухова, Н.И. Лузанина, Л.К. Рязанова II «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию Самарского государственного медицинского университета и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 под ред. проф. Л.С.Целкович. - Самара, 2009. - С. 222-225.

16. Способ прогнозирования эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников и гиперинсулинемией / М.В. Глухова // Рационализаторское предложение № 89 от 30.04. 2010.

24

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Висц+П, Висц+М - группа женщин с висцеральным ожирением, принимавшая

пиоглитазон (метформин) ГИ - гиперинсулинемия

Глфм+П, Глфм+М - группа женщин с глютеофеморальным ожирением, принимавшая

пиоглитазон (метформин)

ЕБИШАВЯМ - Европейская ассоциация репродуктивной медицины

ДЛП - дислипопротеидемия

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

КБС - коронарная болезнь сердца

ЛГ - лютешшзирующий гормон

НОМЦ - нарушение овариалыю-менструального цикла

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОПТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОТ - окружность талии

ОТЛОБ - отношение окружности талии к окружности бедер

ПРЛ - пролактин

сдц Самарский диагностический центр

спкя - синдром поликистозных яичников

сссг - сексстероидсвязывающий глобулин

стг - соматотропный гормон

тг -триглицериды

Т общ. - общий тестостерон

Т св. - свободный тестостерон

хс - общий холестерин

хслпвп - холестерин липопротеиды высокой плотности

хслпнп - холестерин липопротеиды низкой плотности

хс лпонп - холестерин липопротеиды очень низкой плотности

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

поп - 17 оксипрогестерон

Глухова Марина Владимировна

Дифференцированный подход к лечению больных с различным» клиническими фенотипами синдрома иоликистозных яичников

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Подписано в печать: 28.08.2010 г. Формат: 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1,5 усл. печ. л. Тираж: 130 экз. Заказ №276.

Отпечатано в типографии ООО «Сатурн»

Синдром поликистозных яичников (СГЖЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной пшерандрогении и ановуляторного бесплодия (Dewailly D., 2000; Lobo R.A., 2000; Pasquali R. et al.,

2000). Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-15% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными.

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о вкладе гиперинсулинемии (ГИ) в развитие СПКЯ (Пищулин А. А., 2003; Шилин Д. Е., 2003). Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД) 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни (Lobo R.A. et al., 2000; Mather К .J. et al., 2000; Yarali H. et al., 2001). Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела (Sanders Е.В. et al., 2002; Telli M.H. et al., 2002).

Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении (ГА) и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ (Калинкина О.Б., 1998; Дедов И. И., 2005; Краснопольский В. И. и соав., 2005; Целкович JI. С., 2005; Богуславская Д.В., 2008; Maisel Н. van Hoff et al., 2000; Sozen I. et al., 2000; Rosenfield R.L. et al.,

2001).

Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла (Loverro G., 2000; Kolodziejczyk В., et all., 2002), в то время, как коррекция ГА может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ (Манухина Е.И., 2002; Prelevic

G.M.,2001).

Наличие тесной взаимосвязи яичниковой ГА и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СПКЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает ГА и восстанавливает фертильность (Зыкова Т.А., 2004; Pasquali R. et aL, 2000; Loverro G. et al., 2002). Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер (Costelo M.F. and Eden J.A., 2003; Ortega-Gonsales С. et all., 2005; Sepelían V. et all., 2005).

Для лечения СПКЯ используется и другая группа антидиабетических препаратов, производных тиазолидиндионов (ТЗД), которые действуя через у — рецепторы, активируемые пролифератом пероксисом, стимулируют транскрипцию генов, чувствительных к инсулину, что приводит к снижению ИР и ГИ (Hauner Н. et all., 2002). Данные о применении ТЗД при СПКЯ немногочисленны и разноречивы (Yilmaz М. et all., 2005; Glueck С .J., et all., 2003; Romualdi D. et all., 2003).

Следует отметить, что традиционная терапия СПКЯ путем применения комбинированных оральных контрацептивов, обладающих антиандрогенной активностью, часто не только не приводит к восстановлению фертильности, но и увеличивает риск возникновения метаболических нарушений, которые играют важную роль в развитии яичниковой гиперандрогении (Манухина Е.И. и др., 2002; Prelevic С.М., et all., 2001; Mastaiocos G. et al., 2002).

Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ- с учетом современных представлений об этиологии- и- патогенезе яичниковых форм гиперандрогении.

Цель исследования. Оптимизация терапии больных с синдромом поликистозных яичников с разными клиническими фенотипами.

Задачи исследования

1. Уточнить особенности клинико-морфологических и метаболических нарушений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Изучить особенности гормональных нарушений у больных с СПКЯ с разными фенотипическими вариантами.

3. Оценить нарушения углеводного обмена (характер секреции инсулина, С-пептида, толерантность к глюкозе) у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и различных видах ожирения.

4. Выявить особенности нарушений липидного спектра крови у больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами. Оценить вероятность развития коронарной болезни сердца у больных с СПКЯ.

5. Изучить взаимосвязь уровня лептина с проявлениями метаболического синдрома у женщин с разными клиническими фенотипами СПКЯ.

6. Оценить эффективность применения метформина и пиоглитазона на метаболические, гормональные нарушения и репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ и разработать практические рекомендации по их использованию.

Научная новизна

В ходе проведенного исследования показана роль ожирения (висцерального и глютеофеморального), как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений эндокринной функции репродуктивной системы.

В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ с разными клиническими фенотипами, свидетельствующие о том, что у пациентов с СПКЯ и ожирением чаще встречается гиперС-пептидемия, чем ГИ натощак.

При дополнительном исследовании было выявлено снижение уровня микроглобулина фертильности (гликоделина) у женщин с СПЬСЯ по сравнению со здоровыми женщинами и показано положительное влияние коррекции гиперинсулинемии и гиперандрогении на повышение данного показателя.

Получены данные о сравнительной эффективности и положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и пиоглитазона) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов и гормональные параметры больных с СПКЯ и разными видами ожирения, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных.

На основании собственных данных создана диагностическая шкала, позволяющая оценить у женщин с функциональной гиперандрогенией симптомы: клинические, метаболические, гормональные и сделать заключение, подтверждающее предполагаемый диагноз СПКЯ, а также на основании их сочетания выбрать оптимальный вариант терапии.

Практическая значимость работы

На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.

Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови соматотропного гормона, свободного тестостерона, андростендиона и гликоделина.

Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, С-пептида, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для I выявления инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипопротеидемии не только у больных с СПКЯ и ожирением, но и с нормальной массой тела. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность, развития сахарного диабета (СД) 2 типа и коронарной болезни сердца.

Предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения гиперинсулинемии у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений.

Определены прогностические критерии эффективности применения, инсулиносенситайзеров при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности.

Показано увеличение риска возникновения метаболических нарушений на фоне назначения микродозированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, обладающего антиандрогенной активностью.

Основные положения, выносимые на защиту 1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, С-пептида, степень выраженности которых зависит от наличия висцерального (андроидного) или глютеофеморального (гиноидного) ожирения.

2. Развитие гиперинсулинемии и гиперС-пептидемии при СПКЯ происходит как в условиях инсулинорезистентности, так и на фоне дисфункции Р - клеток поджелудочной железы у пациентов как с ожирением, так и с нормальной массой тела и приводит к формированию атерогенного фенотипа липидов, что проявляется высокими показателями суммарного риска развития коронарной болезни сердца.

3. У больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами в комплекс обследования необходимо включать исследование уровня гликоделина, который играет важную роль в имплантации оплодотворенной яйцеклетки.и вынашивании беременности, а также уровень лептина, который усугубляет метаболические нарушения при различных клинических фенотипах синдрома поликистозных яичников.

4. Негормональная фармакотерапия в виде использования инсулиносенситайзеров: метформина и пиоглитазона у больных с СПКЯ приводит к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы.

Личный вклад автора в получение результатов

Автор лично проводил клинический осмотр 143 пациентов для научного исследования, активно участвовал в их лабораторно-инструментальном обследовании, ультразвуковом исследовании, определял выбор тактики ведения, осуществлял динамическое наблюдение за больными, на фоне терапии. Статистическая и графическая обработка полученных результатов также осуществлялась лично автором.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «Вирильный синдром. Современный взгляд на проблему» (Самара, 2008); на региональном научном форуме-выставке по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и Мама. Самара 2008» (Самара, 2008) и на областной научно-практической конференции «Континиум-женского здоровья - репродуктивный возраст» (Самара, 2009).

Апробация диссертации состоялась 25.05. 2010 года на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Росздрава» (Самара, 2010).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ внедрен в лечебно-диагностический процесс отдела гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр». Материалы диссертации и вытекающие из них рекомендации применяются также в учебном процессе на кафедре акушерства и - гинекологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава». Алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ и способ прогнозирования эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников внедрены в практику лечебных учреждений гг. Самары и Самарской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 2 статьи -в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ (Проблемы Репродукции, Аспирантский Вестник Поволжья); оформлено одно рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и 6-и приложений к главам. Библиографический указатель включает 222 ссылки (в т.ч. 112 отечественных и 110 зарубежных источников). Диссертация иллюстрирована 52 рисунками и 60 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Наличие клинических, метаболических и ультразвуковых различий у женщин с СПКЯ с различной массой тела, делает целесообразным выделение двух клинико-патогенетических вариантов данного синдрома: с ожирением (65,25%) и II типом поликистозных яичников с периферическим расположением фолликулов (71,35%) и без ожирения (34,75%) с I типом поликистозных яичников с диффузным расположением фолликулов (65,57%).

2. Характерными гормональными нарушениями при обоих фенотипах СПКЯ являются: не только повышенные уровни свободного тестостерона (82,89%), уровни лютеинизирующего гормона (64,37%),. индекса ЛГ/ФСГ>2 (50,36%), дегидроэпиандростерона сульфата (24,51%) в сыворотке крови больных, сниженное содержание соматотропного гормона (48,22%) и сексстероидсвязывающего глобулина (77,97%), а также повышенные уровни андростендиона (57,64%) и сниженные показатели гликоделина (78,95%).

3. При СПКЯ с ожирением гиперинсулинемия встречается в 2 раза чаще (74,01%), чем у пациентов без ожирения (48,78%); нарушение толерантности к глюкозе у 43,01% женщин с ожирением; гиперС-пептидемия - у 44,74% больных с висцеральным ожирением и у 23,07% больных с глютеофеморальным ожирением и только при ИМТ более 30 кг/м является маркером тяжести метаболических нарушений.

4. Нарушения липидного спектра крови (гиперхолестеринемия, гипоальфалипопротеидемия и гипертриглицеридемия), выявленные у 86,84% больных с висцеральным ожирением и у 74,36% - с глютеофеморальным ожирением, а также у 51,22% - с нормальной массой тела, свидетельствуют о повышении атерогенного потенциала крови у больных с СПКЯ.

Высокий риск (40-80%) развития коронарной болезни сердца выявлялся только у больных, с синдромом поликистозных яичников и ожирением (9,11%).

5. У больных с СПКЯ и ожирением: висцеральным и глютеофеморальным, отмечались более высокие уровни лептина (соответственно: 52,76±3,21 и 42,40±2,87 нг\мл), чем у больных с СПКЯ без ожирения (14,99±0,49 нг\мл). Значение индекса лептин/ИМТ>0,7, сопровождающееся снижением фертильной функции, было достоверно выше в группе больных с ожирением (1,65±0,11), по сравнению с группой больных с СПКЯ без ожирения (0,68±0,06), (р<0,001).

6. Терапия метформином и пиоглитазоном приводит к улучшению метаболических и нормализации гормональных нарушений при СПКЯ: достоверному снижению уровней иммунореактивного инсулина, С-пептида, идексов инсулинорезистентности, лептина, коэффициента атерогенности, свободного тестостерона и повышению уровня гликоделина на 20,8-56,5% в зависимости от перечисленных показателей и фенотипа больных с СПКЯ.

7. Восстановление регулярного менструального цикла на фоне терапии метформином и пиоглитазоном отмечено у 78,95% и 94,73% больных с ожирением; овуляторного цикла - у 21,05% больных с висцеральным ожирением; у 35 % и 42,10% женщин - с глютеофеморальным ожирением, соответственно; наступление беременности у 15,79% и 21,05% больных - с висцеральным ожирением и у 25% - с глютеофеморальным ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Считаем целесообразным при диспансерном наблюдении больных с СПКЯ предусмотреть: клинико-лабораторное обследование до начала терапии и проведение курса терапии, с учетом степени выраженности гиперандрогении, наличия или отсутствия метаболических нарушений. I. Клинико-лабораторное обследование больных с СПКЯ.

1. Учитывать при ультразвуковом исследовании тип поликистозных яичников для раннего выявления метаболических нарушений у больных с СПКЯ. Увеличивает вероятность диагноза СПКЯ наличие следующих предикторов: снижение чувствительности к инсулину, увеличение окружности талии, снижение ХС ЛПВП.

2. Определять не только уровень лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, свободного тестостерона, сексстероидсвязывающего глобулина, но и лептина и глйкоделина.

3. Включать в стандартные схемы обследования женщин с СПКЯ оральный ппокозотолерантный тест, определение С-пептида и\или иммунореактивного инсулина, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как ожирение, акантозис нигриканс, семейный анамнез по сахарному диабету 2 типа, ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония.

4. Рассчитывать для выявления инсулинорезистентности индексы CARO и НОМА-IR . Диагностика гиперинсулинемии должна основываться не только на анализе базальных уровней инсулина, но и на количественной оценке его секреторной реакции на введение глюкозы. Больные с пшеринсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе могут бьггь отнесены к группе риска по развитию сахарного диабета 2 типа.

5. Проводить стандартный оральный гшокозотолерантный тест в случаях планирования беременности у женщин с СПКЯ, в виду высокого риска гестационного сахарного диабета.

6. Мониторировать показатели липидограммы (общий холестерин, липопротеиды низкой и высокой плотности, триглицериды) с определением отношения общий холестерин /липопротеиды высокой плотности женщинам с СГЖЯ.

П. Консервативная терапия больных с СПКЯ должна быть направлена на коррекцию как гормональных, так и метаболических нарушений.

1. У больных с СГЖЯ и ожирением лечение целесообразно начинать со снижения массы тела более 5% от исходной. На фоне терапии, кроме антропометрических параметров, следует проводить оценку характера менструального цикла, гормональных и метаболических показателей.

2. В качестве фармакотерапии пшеринсулинемии и инсулинорезистентности могут быть рекомендованы бигуаниды - метформин, в суточной дозе 1500 мг и тиазолидиндионы - пиоглитазон, в суточной дозе 30 мг.

3. Сенситайзер инсулина метформин показан всем женщинам с дисфункцией Р-клеток при преобладании снижения чувствительности к инсулину и женщинам с клиническим фенотипом СПКЯ с избыточной массой тела.

4. Пиоглитазон в качестве терапии I этапа, для коррекции более выраженной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, рекомендован больным с СПКЯ и висцеральным ожирением, а также при отсутствии эффекта от применения метформина.

5. Больным с глютеофеморальным ожирением одинаково показан как пиоглитазон, так и метформин, однако для более быстрого эффекта коррекции метаболических нарушений при планировании беременности предпочтение следует отдавать пиоглитазону.

6. Прогностическими критериями эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с СПКЯ и гиперинсулинемией являются: уровень ЛГ<15,0 МЕ/л, индекс ЛГ/ФСГ<2,5, объем каждого из яичников < 18,0 см3, яичниково-маточный индекс (ЯМИ)<4,3 и задержки менструального цикла не превышающие 4-х месяцев.

7. Для лечения группы больных с СПКЯ и нормальной массой тела микродозированные КОК можно использовать лишь у больных без гиперинсулинемии, не планирующих беременность.