Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование использования метформина для коррекции инсулинорезистентности у девушек-подростков с нарушениями менструальной функции

На правах рукописи

БОНДАРЕВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

оозиь«^^4

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТФОРМИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ДЕВУШЕК - ПОДРОСТКОВ С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2007

003068424

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент ШАПКИНА Любовь Александровна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор ЕЛИСЕЕВА Екатерина Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КРОПОТОВ Александр Валентинович доктор медицинских наук, профессор ПЕТЕРКОВА Валентина Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » мая 2007 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.007.02 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « » апреля 2007 года. Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Шмыкова И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре гинекологических заболеваний девочек-подростков преобладают (50,7%) нарушения менструального цикла. По данным Уваровой Е. В. (2006) расстройства менструаций были выявлены у 3901 девочки 15-18 лет на 100 000 населения РФ. Проведенные в последнее время эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что частота менструальной дисфункции у девушек-подростков достигает 20 - 25 % (в основном по типу олигоменореи). Каждый третий случай олигоменореи при этом сопровождается явлениями гидрогенизации (гирсутизм, себорея, андрогенные угри), что может способствовать развитию бесплодия уже в первые годы активного репродуктивного периода (Шилин Д.Е., 2002, Уварова Е. В., 2006).

В настоящее время у взрослых доказана ведущая роль инсулинорезистентности в развитии как метаболического синдрома, так и синдрома овариальной гиперандрогении (Манухин И.Б. и соавт., 1999; Бурлев В.А и соавт., 2000; Бутрова С.А., 2001; Беляков H.A. и соавт., 2002; и др.). В то же время у детей и подростков распространенность таких заболеваний как ожирение, нарушения углеводного обмена, дисменорея неуклонно возрастает (Дедов И.И. и соавт., 2001; Одуд Е.А. и соавт., 2003; Петеркова В.А. и соавт., 2004; Уварова Е. В., 2006; Nishimura R. at al. 2006 и др.). Исследования, посвященные изучению репродуктивных и метаболических нарушений в аспекте влияния инсулинорезистентности в подростковом возрасте, немногочисленны и разноречивы.

Возможности медикаментозной коррекции инсулинорезистентности определены у взрослых (Григорян O.P. и соавт., 2000; Анциферов М.Б. и соавт., 2001; Карпова и соавт., 2004; Дедов И.И. и соавт., 2005; и др.). Научные исследования, посвященные изучению эффективности фармакотерапии метформином в подростковом возрасте, проводились значительно реже и в основном направлены на коррекцию метаболических нарушений. Остаются нерешенными вопросы о клинических показаниях к назначению метформина у подростков, его терапевтических дозах и длительности лечения, что обусловливает актуальность клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения метформина у подростков. Поиск новых подходов к терапии нарушений менструальной функции у девушек - подростков позволяющих не только воздействовать на отдельные клинические проявления, но и способствовать устранению причин, приводящих к этим нарушениям, представляется принципиально важным.

Данная исследовательская работа была посвящена изучению эффективности медикаментозной коррекции метформином

инсулинорезистентности, сопровождающейся метаболическими и репродуктивными нарушениями в подростковом возрасте, с учетом патогенеза данных состояний.

Цель работы: Провести оценку фармакотерапевтической эффективности метформина у девушек-подростков с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью, разработать и внедрить алгоритм диагностики и лечения репродуктивных нарушений у данной категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Изучить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе, показатели жирового обмена сыворотки крови у девушек с инсулинорезистентностью. На основании полученных данных определить информативность методов диагностики инсулинорезистентности у девушек с нарушениями менструального цикла.

2. Выявить факторы риска по развитию нарушений менструального цикла на основе изучения анамнестических данных.

3. Определить клинические, гормональные и эхографические особенности у девушек с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью.

4. Провести оценку динамики изменений клинических, гормонально -метаболических и эхосонографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).

Научная новизна. Впервые проведено обобщение клинико-гормональной оценки нарушений менструальной функции у девушек Приморского края, что позволило выявить патогенетическую гетерогенность данных нарушений. Впервые разработан алгоритм диагностики инсулинорезистентности в подростковом возрасте у пациенток с нарушениями менструальной функции, обосновано использование метформина у данной категории пациенток не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и с целью терапии нарушений репродуктивной системы.

Практическая значимость работы. Комплексное изучение роли инсулинорезистентности в структуре нарушений менструального цикла у девушек - подростков позволили разработать рекомендации, направленные на ее раннюю диагностику и лечение, уточнить патогенетические механизмы и разработать дифференцированный подход к медикаментозной терапии нарушений менструальной функции. Алгоритм диагностики данного состояния может быть использован в

работе эндокринологов, гинекологов, педиатров с целью повышения качества оказания медицинской помощи. Обосновано применение метформина с целью коррекции метаболических нарушений, лечения и профилактики нарушений репродуктивной системы у девушек. Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов и слушателей ФПК на курсе эндокринологии и диабетологии, кафедре клинической фармакологии.

Реализация результатов исследования. В клиническую практику внедрены рекомендации по определению содержания процента жировой ткани в организме, объема висцеральной жировой ткани, диагностики инсулинорезистентности с использованием модели Нота - R, стандартного глюкозотоллерантного теста с определением уровня инсулина до и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Полученные данные внедрены в учебно - педагогический процесс на 5, б курсах педиатрического факультета ВГМУ, клинических интернов ВГМУ, врачей Приморского края.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации представлены и обсуждены на I Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2004 г.); II Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2005 г.); межрегиональной научно - практической конференции «Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития у девочек» (г. Москва, апрель 2005 г.); Ш Всероссийской конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (г. Москва, май 2005 г.); краевом обществе врачей эндокринологов (г. Владивосток июнь 2005г., октябрь 2006 г.); VII Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, апрель 2006 г.); III Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2006 г.); V Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, октябрь 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура н объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 177 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка

литературы. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 9 рисунками, 2 клиническими примерами. Список литературы содержит 139 отечественных и 93 зарубежных источника. Положения выносимые на защиту:

1. Инсулинорезистентность вносит существенный вклад в развитие нарушений менструального цикла у девушек - подростков.

2. У пациенток с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью выявляются различные патогенетические механизмы данных нарушений, знание которых необходимо для определения тактики лечения данных пациенток.

3. Терапия метформином позволяет уменьшить проявления иясулинорезистентности, способствует нормализации менструальной функции и патологических изменений репродуктивной системы у пациенток с инсулинорезистентностью.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных

В исследование включено 103 девушки, обратившихся в Краевой центр диабета и эндокринных заболеваний с жалобами на нарушения менструального цикла. Средний возраст пациенток составил 15,8 ± 0,2 г. Половое развитие соответствовало стадиям Ш - V по Tanner и распределялось следующим образом: Tanner III - 11 (10,7 ± 3,1%); Tanner IV 28 - (27,2 ± 4,4%); Tanner V - 64 (62,1 ± 4,8%). Исследование включало следующие этапы:

1) Отбор пациенток.

2) Формирование групп.

3) Период открытого лечения (6 месяцев).

4) Оценка эффективности терапии через 6 месяцев.

На этапе отбора пациенток критериями исключения являлись такие эндокринные причины нарушений менструального цикла как гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, гиперпролактинемический, первичный и вторичный гипогонадизм.

Группы обследованных пациенток были сопоставимы по полу, возрасту, стадии полового развития.

У большинства 60 (58,3 ± 4,9%) пациенток нарушения менструального цикла сохранялись с момента менархе, у 12 (11,7 ± 3,2%) нарушения менструальной функции развивались через 6 месяцев, а у 31 (30,1 ± 4,5%) через 12 месяцев от менархе. В структуре нарушений

преобладали олигоменорея 59 (57,3 ± 4,9%), вторичная аменорея 15 (14,6 ± 3,5%), альгоменорея 18 (17,5 ± 3,7%). У части подростков 6 (5,8 ± 2,3%) в анамнезе регистрировались ювенильные маточные кровотечения (ЮМК).

Ожирение 1 - III степени выявлялось у 35 (34,0 ± 4,7%) девушек, индекс массы тела (ИМТ) этих пациенток в среднем составил 30,5 ± 0,5. Средний показатель ИМТ для девушек с нормальной массой тела соответствовал 20,4 ± 0,4. Гирсутизм легкой и средней степени тяжести выявлялся в 37 (35,9 ± 4,7%) случаях.

Диагностика инсулинорезистентности осуществлялась с использованием индексов инсулинорезистентности (Homa-R, FRIG, Саго), а так же с помощью определения уровня иммунореактивного инсулина до и через 2 часа после нагрузки глюкозой.

С учетом полученных результатов были сформированы две группы больных. Основную группу составили 72 девушки с нарушениями менструальной функции в сочетании с инсулинорезистентностью. В группу контроля (31 человек) были включены пациентки с нарушениями менструального цикла без инсулинорезистентности.

Для проведения последующих этапов исследования пациентки с инсулинорезистентностью были распределены на две группы с учетом индекса массы тела и наличия ожирения.

I группа - девушки с нарушениями менструальной функции, инсулинорезстентностью и нормальной массой тела, 37 человек - 51,4%.

П группа - девушки с нарушениями менструальной функции и инсулинорезистентностью в сочетании с ожирением, 35 человек - 48,6%.

Методы исследования:

Клиническое обследование всех пациенток до начала терапии включало: изучение анамнестических данных по данным амбулаторной карты (форма 112); выявление клинических сиптомов гиперандрогении, диспитуитаризма, инсулинорезистентности. Оценивалось функциональное состояние органов и систем с акцентом на сердечно-сосудистую систему.

Антропометрическое обследование состояло из определения индекса массы тела (ИМТ = масса тела/рост2 в метрах); индекса талия -бедро (отношение объема талии к объему бедер, см.); степени ожирения согласно рекомендациям C.Brook.

Процент жира в организме определялся расчетным методом предложенным С. Brook с использованием уравнений регрессии J. Durnin и М. Rahaman, формулы W. Siri с помощью программы Excel. Процент жира в организме = (4,95/Мотн- 4,5) х 100%, Мотн =1.1369 - 0.0598 х lg суммы четырех кожных складок (triceps, biceps, subscapularis, suprailiaca). Инструментально с помощью аппарата Omron BF 306. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) определялся с помощью метода С. Sjostrom 1997. ВЖТ л. = 0,731 х СДТ (в см.) - 11,5.

Физическое развитие оценивалось методом расчета коэффициента стандатрного отклонения (SDS-роста Standard Deviation Score) по формуле: SDS роста = (х - X)/SD.

Биохимические методы исследования. Всем девушкам проводился пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г. глюкозы с определением уровня гликемии (ммоль/л) до и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови исследовали глюкозооксидазным методом, а так же с помощью глюкометра One Touch Ultra производства компании «Джонсон и Джонсон» откалиброванного по плазме.

Уровни общего холестерина и триглицеридов определяли ферментативным колориметрическим тестом (GPOD PAP, GPO-PAP) с помощью наборов "Biosab CHOL", " Biosab TG".

Уровень инсулина в плазме крови определялся реактивом DSL-10-1600 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате Униплан фирмы PICON (Россия). В норме уровень инсулина натощак соответствует 10 - 15 мкЕД/мл, через 2 часа после нагрузки глюкозой 30 - 60 мкЕД/мл.

Содержание свободного инсулиноподобного фактор роста-1 (ИФР-1) определялось с использованием реактива DSL-10-9400 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате Униплан фирмы PICON (Россия). В норме для данного возраста уровень ИФР-1 соответствует 0,71-4,1 нг/мл.

Исследование гормональных показателей включало определение уровней лютеинизирующего гормона (JIF); фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина; тиреотропного гормона (ТТГ), общего тестостерона. Уровни гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), пролактина определялись на 5-7 день менструального цикла, либо на фоне аменореи. Определение содержания гормонов в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа аппаратом Chem Well (США) согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой «АлкорБио».

Расчет гонадотропного индекса (ГТИ) проводили по формуле: ГТИ = ЛГ/ФСГ.

Показатели 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) определялись реактивом DSL-10-6800 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате Униплан фирмы PICON (Россия). В норме уровень 17-ОПГ для данной возрастной категории составляет 0,07-1,53 нг/мл.

Резистентность к инсулину выявляли методами:

• Математической модели оценки гомеостаза, разработанной D. Matthews (1985) индекса HOMA-R (Homeostasis Model Assessment):

инсулин плазмы натощак (мкЕД/мл х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5

• Индекса FGIR (Fasting Glucose/Insutin Ratio) (норма >6): FGIR = глюкоза натощак (мг/%) / инсулин натощак (мкЕд/мл).

• Индекса Caro J. F. (норма > 0,33):

глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/ инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл).

Инструментальное обследование включало проведение эхосонографического исследование матки и яичников трансабдоминально на 5 - 7 день менструального цикла либо на фоне аменореи на аппарате "Алока - 3500" (Япония) с датчиком 3,5 МГц. Расчет яичниково-маточного индекса (ЯМИ) проводился по формуле:

ЯМИ = Средний объем яичников/ толщину матки. Статистическая обработка производилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и среднеквадратического отклонения (о), относительной величины (Р), ошибки средних арифметических и относительных величин (т). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t), показателя вероятности различий (р). Статистическую значимость различий показателей (М) оценивали положительно при р < 0,05. Проверка признаков на нормальное распределение осуществлялась по критерию Шапиро - Уилка. Выраженность связей между переменными определяли с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона (г) (для признаков с нормальным распределением), и критерия Спирмена для признаков, распределение которых было отличным от нормального. Оценивали наличие, направление, силу корреляционных зависимостей. В работе использовалось построение множественной регрессии и кластерный анализ (Statistica 6.0). Кластерный анализ осуществлялся с использованием метода полной связи, с мерой сходства - евклидова метрика (Complete linkage, Euclidian distances).

Диссертационное исследование одобрено независимым междисциплинарным этическим комитетом при ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава; протокол № 3 от 20 ноября 2006 г.

Результаты исследований и их обсуждение Особенности характера секреции инсулина, толерантности к глюкозе, показателей жирового обмена сыворотки крови у девушек с инсулинорезистентностью

Полученные нами данные позволили выявить наличие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у 69,9 ± 4,5% девушек -подростков с нарушениями менструального цикла. По результатам проведенного обследования средний уровень иммуннореактивного

инсулина (ИРИ) натощак у всех 103 пациенток составил 19,8 ± 1,3 мкЕд/мл, средний уровень ИРИ после нагрузки глюкозой соответствовал 54,2 ± 1,6 мкЕд/мл, однако нами было отмечена значительная вариабельность показателей уровня иммунореактивного инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Гиперинсулинемия натощак выявлялась у 61 (59,2 ± 3,4%) девушек. Средний уровень ИРИ у них соответствовал 24,7 ±2,1 мкЕд/мл, в тоже время у 42 (40,8 ± 3,4%) девушек средний уровень базальной инсулинемии не превышал нормальных значений и был равен 12,9 ± 0,7 мкЕд/мл. Анализируя показатели уровня ИРИ после нагрузки глюкозой в этой группе пациенток, мы пришли к выводу о том, что у 11 из них инсулинорезистентность имеет место, так как средний уровень ИРИ через 2 часа после нагрузки глюкозой у них соответствовал 69,4 ± 6,7 мкЕд/мл.

В группе пациенток с инсулинорезистентностью нами была построена функция зависимости базального уровня ИРИ от значений Homa-R и окружности талии (ОТ), а так же, по значению Frig и окружности талии. Исследования проведены с помощью множественного линейного регрессионного анализа в программе Statistica 6.0. Все признаки были проверены на нормальное распределение методом Шапиро-Уилка. Согласно полученным нами данным можно сказать, что в данной выборке пациенток индекс Homa-R позволяет более точно прогнозировать уровень базального инсулина, чем индекс Frig, и является более достоверным критерием инсулинорезистентности. В то же время, учитывая значения весовых коэффициентов [(b=0.92);(b=-0.71)], в обоих случаях точность прогнозирования базального ИРИ достаточно высока.

Эти данные были подтверждены с помощью кластерного анализа по результатам которого, наиболее близким по отношению к базальному уровню ИРИ был индекс Homa-R, по сравнению с индексами Frig и Саго. При этом сходство таких антропометрических показателей, как окружность талии (ОТ) и индекс талия бедро (ИТБ), также имели большее сходство с ИРИ и индексом Homa-r.

Показатели гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, уровни общего холестерина и триглицеридов достоверных различий в обследуемых группах не имели. Однако в группе девушек с ожирением частота выявления нарушения толерантности к глюкозе была достоверно выше (14+5,9 %; р<0,001), по сравнению с пациентками имеющими нормальную массу тела.

Таким образом, базальная гиперинсулинемия была выявлена не у всех пациенток с инсулинорезистентностью. В 15% случаев инсулинорезистентность была подтверждена только после проведения теста толерантности к глюкозе, что свидетельствует о необходимости проведения диагностики инсулинорезистентности с использованием

орального глюкозотолерантного теста. При определении индексов инсулинорезистентности, нами выявлена наибольшая достоверность индекса Homa-R по сравнению с индексами Саго и Frig. Полученные данные указывают на высокий риск развития нарушений углеводного обмена у данной категории пациенток и подтверждаются достоверно более частым выявлением нарушения толерантности к глюкозе (14,3%) в группе пациенток с ожирением.

Ведущие факторы риска формирования инсулинорезистентности

В настоящее время общепризнана значимость возраста и характера дебюта пубертата в плане репродуктивного прогноза. Нами было выявлено, что у каждой четвертой девушки с инсулинорезистентностыо и нормальной массой тела половое развитие начиналось с пубархе, что свидетельствует о формировании у данной категории пациенток синдрома гиперандрогении. В то же время, становление пубертата в группе пациенток с ожирением отличалось достоверно (р<0,02) более ранним его наступлением (10,1 ± 0,2 г), но правильным характером в большинстве случаев.

Таким образом, полученные нами данные говорят о том, что пациентки с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью отличаются от девушек с ожирением уже с момента дебюта пубертатного периода.

Генеалогический анализ родословных обследованных девушек с инсулинорезистентностью выявил, что наиболее часто у родственников этих пациенток встречаются ожирение (32.0 ± 4,6%), сахарный диабет 2 типа по линии матери (10,7 ± 3,1%). Однако при этом у пациенток с избыточной массой тела ожирение в семье встречалось в 2 раза чаще (р < 0,02), чем в группе девушек с инсулинорезистентностью и нормальной массой тела, и в три раза чаще, чем в контрольной группе (р < 0,01). Такие же данные касаются и сахарного диабета 2 типа. Таким образом, наиболее высокий риск формирования метаболического синдрома имеют девушки с ожирением. В то же время нарушения менструального цикла и бесплодие у матери достоверно чаще (8,1 ± 4,5%; р < 0,001) регистрировались в группе пациенток с инсулинорезистентностью и нормальной массой тела. Что является прогностически неблагоприятным признаком по формированию синдрома гиперандрогении в этой группе пациенток.

Средние показатели массы и длины тела при рождении у пациенток с инсулинорезистентностью и нарушениями менструального цикла не отличались от таковых в общей популяции. Однако у пациенток с инсулинорезистентностью независимо от массы тела достоверно чаще регистрировались: задержка внутриутробного развития (27,8±5,3%; р<0,001), рождение с высокой (> 4000г) массой тела (8,3+3,3%; р <0,001). В данной группе беременность у матери достоверно чаще протекала на фоне

ожирения (6,9+3,0%; р<0,001). Эти данные позволяют предположить, что на формирование инсулинорезистентности оказывают влияние не только генетические, но и перинатальные факторы.

Таким образом, анализируя данные анамнеза, мы выявили значимые различия в группах пациенток с инсулинорезистентностью в зависимости от массы тела. Девушки с нормальной массой тела, имея в анамнезе неправильный пубертат, входят в группу риска по формированию синдрома гиперандрогении. Пациентки с ожирением имеют высокий риск формирования метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа. Клинические, гормональные и эхографические особенности у пациенток с инсулинорезистентностью

При антропометрическом исследовании нами выявлено достоверное (р<0,001) увеличение процента жировой ткани у всех девушек с инсулинорезистентностью, независимо от массы тела. Так, в группе пациенток с ожирением этот показатель составил 37,4+0,4%; в группе девушек с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью он соответствовал 33,0+0,6%; в группе контроля процент жира в организме был 26,8+0,5%. Однако в группе пациенток с ожирением достоверно отмечено увеличение объема висцеральной жировой ткани (4,3±0,2;р<0,001), а также окружности талии, соответствующее абдоминальному типу ожирения (91,2±1,7см), при котором риск развития метаболических нарушений значительно повышается. В группе пациенток с инсулинорезистентностью и ожирением в клинической картине доминировали явления функционального гиперкортицизма (91,4+4,7%; р<0,001). В то же время у девушек с инсулинорезистентностью и нормальной массой тела в два раза чаще (21,6±6,8%), чем в группе контроля (12,9+6,0%) регистрировалось преобладание в половой формуле андрогензависимых половых признаков. Гирсутизм выявлялся у половины (51,4±8,2%; р<0,01) девушек данной группы, достоверно чаще выявлялись ромбовидный тип полового оволосения (21,6±6,8%;р<0,001), гипертрофия клитора (5,4±3,7%; р<0,001). Таким образом, в клинической картине пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью на первый план выходят проявления гиперандрогении.

По результатам корреляционного анализа, в группе девушек с инсулинорезистентностью нами выявлена сильная корреляционная связь между показателем окружности талии и объемом висцеральной жировой ткани (г=+0,71), процентом жира в организме (г=+0,72), индексом массы тела (г=+0,84). У пациенток с нормальной массой тела выявлена корреляционная связь средней силы между уровнем иммуннореактивного инсулина (ИРИ) натощак и общим содержанием жира в организме (г=+0.38); между индексом талия/бедро (МТБ) и базальным уровнем ИРИ (г=+0.64) и между МТБ и индексом НОМА-г (г=+0,51 ). У девушек с

ожирением подобной зависимости выявлено не было, что может быть обусловлено тем, что на фоне ожирения инсулинорезистентность зачастую усугубляется липотоксичностью, избытком контринсулярных гормонов (кортизол и его конверсия в кортизон) и носит смешанный генетический и приобретенный характер, т. е. имеются дополнительные факторы влияющие на гиперинсулинемию, что и не позволяет выявить простой корреляционной зависимости.

Статистически значимых различий гормонального статуса среди обследованных групп пациенток нами не выявлено, однако у девушек с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью отмечалось достоверное увеличение (2,1±0,3; р<0,05) уровня 17-гидроксипрогестерона, по сравнению с девушками контрольной группы и группы пациенток с ожирением, которое определяет смешанный генез (яичниковый и надлочечниковый) гиперандрогении и соответствует клиническим проявлениям. Кроме того, у пациенток с инсулинорезистентностью выявлено повышение уровня ИФР-1, особенно значимое (4,9±0,3 нг/л; р<0,001) в группе девушек с ожирением. Что может быть обусловлено, с одной стороны, более значительным увеличением секреции гормона роста у девушек с ожирением на фоне пубертата под влиянием циркулирующих эстрогенов, и в частности эстрона. С другой стороны, в литературе имеются данные о том, что у пациенток, предрасположенных к развитию синдрома поликистозных яичников, наблюдается независимое от гормона роста изменение секреции ИФР-1 (Манухин И.Б.,2006).

При анализе показателей ультрасонографического обследования органов малого таза нами выявлено достоверное увеличение объема яичников и маточно - яичникового индекса у девушек с инсулинорезистентностью по сравнению с контрольной группой, но больше в группе девушек с нормальной массой тела (89,2±5,1; р<0,001). Так же в этой группе пациенток достоверно чаще встречались такие изменения как: обнаружение в одном эхо - срезе более 8 фолликулов менее 9 мм в диаметре (59,5±8,1; р<0,001), утолщение стромы яичников (13,5±5,6; р<0,001), утолщение капсулы яичников (24,3±7,1 р<0,001). Выявленные более грубые изменения яичников у девушек с нормальной массой тела и нарушениями менструальной функции на фоне инсулинорезистентности можно трактовать как начальные проявления синдрома поликистозных яичников.

Таким образом, несмотря на отсутствие существенных отличий в характере нарушений менструального цикла у всех девушек, нами выявлены различные патогенетические механизмы данных нарушений.

Так, в группе пациенток с нормальной массой и инсулинорезитентностью на первый план выходят проявления смешанной

гиперандрогении в сочетании с инсулинорезистентностью, что подтверждается клиническими симптомами (гирсутизм, адренархе и т.д.), лабораторными показателями (шперинсулинизм, повышение уровня 17-ОПГ), эхографическими изменениями (увеличение объема яичников, увеличение маточно-яичникового индекса, утолщение капсулы). В патогенезе всех этих нарушений, возможно, лежат нарушения стероидогенеза, связанные с усилением ферментной системы как яичников, так и надпочечников (р450с17а). Прогноз у этих девушек неблагоприятный, так как очень рано у них может сформироваться синдром поликистозных яичников с последующими репродуктивными нарушениями.

В группе девушек с ожирением и инсулинорезистентностью нарушения менструальной функции связаны с висцеральным ожирением. Инсулинорезистентность в этой группе пациенток обусловлена в большей степени особенностями висцеральной жировой ткани. Данные пациентки входят в группу риска по раннему развитию сахарного диабета 2 типа и формирования репродуктивных нарушений.

Следовательно, становится понятной необходимость своевременной диагностики и медикаментозной коррекции инсулинорезистентности в обеих группах девушек, но с учетом патогенетических механизмов, схемы лечения могут бьггь различны. С учетом проведенного исследования нами разработан алгоритм диагностики инсулинорезистентности у девушек -подростков с нарушениями менструальной функции (рис.1). Динамика изменений клинических, гормонально - метаболических, и эхосоиографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).

Нами проведено исследование эффективности терапии метформином у девушек- подростков с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью.

В зависимости от метода проводимого лечения пациентки с инсулинорезистентностью были разделены на группы для проведения 6-ти месячного курса лечения по одной из схем фармакотерапии:

1. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая диетотерапию в сочетании с метформином в дозе 850 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, 18 человек (основная);

2. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая только диетотерапию без назначения метформина, 17 человек (контрольная);

3. Группа девушек с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентностью, получающих лечение

Алгоритм диагностики и лечения инсулниоретстентиости у девушек -подростков с нарушениями менструальной функции.

Рисунок 1.

метформином 850 мг х 2 раза в сутки в течение б месяцев, 19 человек (основная);

4. Группа пациенток с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентностью, получающих в течение 6 месяцев циклическую витаминотреапию (аскорбиновая кислота 1 г в сутки с 1 по 15 день менструального цикла; витамин А 10000 ЕД и витамин Е 0.2 г в сутки с 16-31 день менструального цикла, а так же дюфастон 10 мг 1 таблетка 2 раза в сутки во вторую фазу менструального Цикла (с 15 - 25 день) в течение первых трех месяцев лечения, 18 человек (контрольная).

Оценка эффективности лечения проводилась через 6 месяцев в сравнении с пациентками, получающими традиционную терапию. Критериями эффективности лечения являлись восстановление регулярного менструального цикла, динамика массы тела, процентного содержания жира в организме, объема висцеральной жировой ткани, клинических симптомов гиперандрогении (acne vulgares, гирсутизм), характер секреции иммунореактивного инсулина по результатам стандартного теста толерантности к глюкозе, индексов инсулинорезистентности НОМА-г, FRIG, Саго, характер секреции гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), динамика эхографических изменений (средний объем яичников, яичниково - маточный индекс, утолщение стромы, утолщение капсулы яичников). Клинические, гормонально -метаболические и эхографические показатели не имели достоверных различий до начала терапии в обследуемых группах.

Анализ полученных результатов лечения выявил значимые различия, особенно в группе пациенток с ожирением. Обследование закончили все девушки-подростки, побочных эффектов на фоне приема метформина в этой группе пациенток не выявлялось. На фоне лечения метформином отмечено снижение массы тела на 6,6+0,4 кг, которое сопровождалось уменьшением индекса массы тела (от 30,2±0,7 до 24,9±0,7; р<0,001); содержания процента жировой ткани в организме (от 38,2+0,9 до 32,8±0,8; р<0,001); окружности талии (от 92,4+1,9 до 85,6±1,8; р<0,02). В данной группе пациенток отмечался регресс симптомов функционального гиперкортицизма (побледнение стрий, отсутствие новых стрий). Нормализация массы тела достигнута у 3 пациенток. Снизился процент средней и тяжелой степени ожирения, и в два раза увеличилось количество девушек с легкой степенью ожирения.

Анализ показателей инсулинемии в данной группе до и после лечения метформином также выявил существенные различия, характеризующиеся достоверным снижением как базального (от 31,8+2,5 до 19,2+1,6 мкЕД/мл; р<0,001), так и стимулированного уровней инсулина

(от 72,5+5,9 до 54,5+4,7 мкЕД/мл; р<0,05). Динамика индексов инсулинорезистентности соответствовала характеру инсулинемии.

На фоне снижения массы тела у половины (55,6%) девушек восстановился регулярный менструальный цикл. Существенной динамики характера нарушений менструального цикла не выявлено только у 3 пациенток. Изменение состояния репродуктивной системы заключалось в уменьшении среднего объема яичников (от 10,2+1,1 до 5,9±0,9см3; р<0,05) и яичниково-маточного индекса (от 3,8+0,4 до 2,2±0,3; р<0,05) по сравнению с результатами эхографического исследования до начала лечения. Подобной динамики у пациенток, получающих стандартную терапию, не отмечено, восстановление нарушений менструального цикла достигнуто только у двух девушек на фоне снижения массы тела.

В группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью через 6 месяцев лечения метформином так же выявлена положительная динамика, которая заключалась в достоверном снижении базального (от 22,1±2,8 до 14,8±1,5 мкЕД/мл; р<0,05) и стимулированного (от 61,2±4,7 до 44,5±4,2 мкЕД/мл; р<0,02) уровней инсулинемии. В группе девушек, получавших циклическую витаминотерапию в сочетании с дюфастоном, уровень инсулина существенно не изменился.

Побочные эффекты на фоне приема метформина отмечались у двух девушек, которых беспокоила тошнота в утренние часы в течение первой недели приема препарата, купировавшаяся самостоятельно и не потребовавшая прекращения лечения.

При исследовании показателей антропометрии статистически значимого изменения индекса массы тела не выявлено (исходно 20,4±0,5; после лечения 19,9±0,8), в то же время отмечалось достоверное уменьшение процентного содержания жира в организме (от 33,1±0,8 до 29,9+0,8%; р<0,02). Объем висцеральной жировой ткани существенно не изменился (исходно 2,1+0,3; после лечения 2,0±0,4л). Проведение контрольного эхографического исследования выявило уменьшение среднего объема яичников (от 11,9+1,1 до 6,8±0,9 см3; р<0,001), маточно -яичникового индекса (от 4,3+0,4 до 3,1±0,3; р<0,05). Уменьшилось количество девушек, у которых имелось наличие в одном эхо - срезе более 8 фолликулов менее 9 мм в диаметре 5 (26,3 ± 10,4%), но более грубые изменения (утолщение стромы яичников, утолщение капсулы яичников) на фоне лечения остались без изменений. В группе пациенток, получавших стандартную терапию, контрольное ультразвуковое исследование яичников существенной положительной динамики среднего объема и маточно - яичникового индекса не выявило.

На фоне лечения метформином в данной группе у 42% пациенток восстановился регулярный менструальный цикл. Однако у 58% девушек

сохранялись различные нарушения менструальной функции. Существенная динамика симптомов гиперандрогении (гирсутизм, acne vulgares, ромбовидный тип полового оволосения, гипертрофия клитора) на фоне лечения отсутствовала.

По нашему мнению, полученные результаты можно объяснить, с одной стороны необходимостью более длительной терапии метформином. С другой стороны, для более эффективного восстановления чувствительности к эндогенному инсулину у данной категории пациенток возможно использование препаратов из группы тиазолидиндионов, которые способствуют устранению инсулинорезистентности на уровне жировой и мышечной тканей в большей степени, чем бигуаниды. Однако препараты этой группы не допущены к применению у подростков.

Учитывая возможность наличия у этих пациенток генетического дефекта двойного действия, можно предположить, что в патогенезе гиперандрогении у данной категории пациенток лежат дефекты стероидогенеза, связанные с усилением ферментной системы как яичников, так и надпочечников (р450с17а), что и способствует сохранению гиперандрогенных проявлений у данной категории пациенток на фоне лечения бигуанидами. Тем не менее, учитывая наличие стимулирующего влияния гиперинсулинемии на стероидогенез в яичниках, серьезного риска формирования метаболического синдрома, данные пациентки, несомненно, нуждаются в наиболее раннем выявлении и коррекции инсулинорезистентности.

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что своевременная диагностика инсулинорезистентности у девушек с нарушениями менструального цикла является необходимым условием эффективной патогенетически обоснованной терапии, что позволит провести раннюю профилактику репродуктивных и метаболических нарушений.

ВЫВОДЫ.

1. У девушек - подростков с нарушениями менструального цикла инсулинорезистентность выявлена в 69,9% случаев; наиболее информативным исследованием является определение уровня иммунореактивного инсулина до и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с подсчетом индекса НОМА-г.

2. В группе девушек с избыточной массой тела выявлен отягощенный наследственный анамнез по ожирению (91,4%) и сахарному диабету 2 типа (32,4%), что является главным фактором риска по формированию метаболического синдрома и репродуктивных нарушений.

3. В группе девушек с нормальной массой тела в 27,9% случаев отмечено неправильное становление пубертата, которое является ведущим фактором риска формирования синдрома гиперандрогении, репродуктивных и метаболических нарушений.

4. У пациенток с избыточной массой тела выявлены увеличение процентного содержания жира в организме (37,4%), объема висцеральной жировой ткани (4,3л), увеличение окружности талии (91,2±1,7), что клинически характеризует абдоминальный тип ожирения, сопровождающиеся увеличением уровня ИФР-1 (4,9 нг/л) и среднего объема яичников у 85,7% девушек

5. У пациенток с нормальной массой тела выявлены клинические особенности, характерные для синдрома гиперандрогении (гирсутизм 51,4%, преобладание в половой формуле андрогензависимых признаков 21,6%, ромбовидный тип оволосения 21,6%, гипертрофия клитора 5,4%); и более грубые эхосонографические изменения, которые выражались в увеличении среднего объема яичников (89,2%), маточно - яичникового индекса (81,1%), в наличии в одном эхосрезе более 8 фолликулов до 9 мм в диаметре (59,5%), утолщением стромы (13,5%) и капсулы яичников (24,3%).

6. Назначение метформина девушкам с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью в 55,6% случаев способствует нормализации менструальной дисфункции и коррекции метаболических нарушений.

7. Использование метформина в группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью приводит к восстановлению менструальной функции у 42% обследованных, однако при этом сохраняются симптомы гиперандрогении.

8. Назначение метформина является эффективным способом коррекции гиперинсулинемии у девушек - подростков с нарушениями менструальной функции в сочетании с инсулинорезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациенткам с нарушениями менструального цикла необходимо проведение обследования с целью диагностики инсулинорезистентности.

2. Наиболее целесообразно в диагностике инсулинорезистентности использовать стандартный глюкозотолерантный тест с определением уровня инсулинемии до и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с подсчетом индекса НОМА-г.

3. В лечении девушек - подростков с нарушениями менструального цикла в сочетании с лабораторно подтвержденной инсулинорезистентностьто необходимо использовать метформин 1000 -2000 мг в сутки в течение 6-12 месяцев под контролем эхографических изменений яичников.

4. Динамическое исследование уровня иммунореактивного инсулина на фоне терапии метформином рекомендовано проводить 1 раз в 6 месяцев с использованием стандартного теста толерантности к глюкозе.

5. Наличие в клинической картине заболевания синдрома гиперандрогении у пациенток с инсулинорезистентностью является показанием к назначению дополнительной антиандрогенной терапии в сочетании с приемом метформина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1) Бондарева, Е.Ю. Применение диферелина в диагностике различных вариантов патологии полового развития у детей / Е.Ю. Бондарева, Л.А.Шапкина, H.H. Павина II Подростковая медицина. Актуальные проблемы: материалы научно-практ. конф. - Владивосток, 2004. -С. 197-198.

2) Шапкина, JI.A. Синактен - депо в диагностике неклассических вариантов врожденной дисфункции коры надпочечников / J1.A. Шапкина, Е.Ю. Бондарева, А.Г. Мухотина // Подростковая медицина. Актуальные проблемы: материалы научно-практ. конф. -Владивосток, 2004. - С. 167-168.

3) Бондарева, Е.Ю. Применение синактен - депо для диагностики различных вариантов синдрома гиперандрогении / Е.Ю. Бондарева, Л.А.Шапкина, А.Г. Мухотина // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2004. - № 4.5. _ с. 9.

4) Применение диферелина при нарушениях полового созревания у детей / Л.А Шапкина, Е.Ю. Бондарева, А.Г. Мухотина, H.H. Павина // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2004 - № 4-5. - С. 47.

5) Бондарева, Е.Ю. Синактен - депо в диагностике неклассичеких вариантов врожденной дисфункции коры надпочечников / Е.Ю. Бондарева, А.Г. Мухотина, Л.А. Шапкина // Новые технологии в диагностике и терапии гинекологичеких заболеваний и нарушений полового развития у девочек: сб. тр. межрегион, науч. - практ. конф. с международ, участием. - М., 2005. - С. 185-186.

6) Бондарева, Е.Ю. Частота выявления инсулинорезистентности у девочек - подростков с нарушением менструальной функции / Е.Ю. Бондарева, А.Г. Мухотина, Л.А. Шапкина // Новые технологии в

диагностике и терапии гинекологичеких заболеваний и нарушений полового развития у девочек: сб. тр. межрегион, науч. - практ. конф. с международ, участием. - М., 2005. - С. 139-140.

7) Бондарева, Е.Ю. Роль инсулинорезистентности в нарушении менструальной функции у девушек - подростков / Е.Ю. Бондарева, JI.A. Шапкина, А.Г. Мухотина // Достижения науки - в практику детского эндокринолога: материалы 1П Всероссийской научно -практической конференции. - М., 2005. - С. 138-139.

8) Шапкина, J1.A Дифференциальная диагностика синдрома гиперандрогении у детей / H.A. Шапкина, Е.Ю. Бондарева, H.H. Павина // Достижения науки - в практик)' детского эндокринолога: материалы III Всероссийской научно - практической конференции. -М„ 2005.-С. 136-137.

9) Бондарева, Е.Ю. Частота выявления и возможности коррекции инсулинорезистентности у девочек - подростков с нарушением менструальной функции / Е.Ю. Бондарева, J1.A. Шапкина, А.Г. Мухотина // Бюл. Восточно-Сибир. научн. центра Рос. академии мед. наук. - 2005. - № 4 (42). - С. 62-63.

10) Мухотина, А.Г. Опыт применения фитодопаминергического препарата у девочек с нарушениями менструального цикла на фоне гипоталам!Гческого синдрома пубертатного периода / А.Г. Мухотина, Е.Ю. Бондарева, JI.A. Шапкина // Бюл. Восточно-Сибир. научн. центра Рос. академии мед. наук. - 2005. - № 4 (42). - С. 85.

11) Бондарева, Е.Ю. Диагностические критерии формирования синдрома поликистозных яичников у девушек с нарушениями менструальной функции в сочетании с инсулинорезистентностью / Е.Ю. Бондарева, Л. А .Шапкина, А.Г. Мухотина // Тихоокеанский мед. журн. - Владивосток, 2006. - № 4, С. 16-17. - Прилож. : материалы III Дальневосточного регион, конгресса «Человек и лекарство».

12) Гормональные и эхографические особенности у девушек с нарушениями менстуального цикла и инсулинорезистентностью / Е.Ю. Бондарева, А.Г Баранова, E.H. Олесик, Н.М. Лубинцова, В.О. Ермоленко // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: материалы VII Тихоокеан. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток, 2006. - С. 50.

13) Особенности гормональных и эхографических показателей у девушек с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью / Е.Ю. Бондарева, JI.A.Шапкина, А.Г. Мухотина, У.А. Тамбовцева // Высокие медицинские технологии в

эндокринологии: материалы V Всерос. конгресса эндокринологов. -М., 2006. - С. 571.

Список сокращений: ВЖТ - висцеральная жировая ткань ГТИ - гонадотропный индекс ИМТ - индекс массы тела ИРИ - иммунореактивный инсулин ИТБ - индекс талия/бедро ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1 ЛГ - лютеинизирующий гормон МЯИ - маточно-яичниковый индекс ОГТТ - оральный глюкозотолерантнтный тест ОТ - окружность талии 17-ОПГ - 17-Гидроксипрогестерон ТТГ - тиреотропный гормон СДТ - сагиттальная длина туловища ФСГ - фолликулостимулирующий гормон НОМА-И - математическая модель оценки гомеостаза БОШ - отношение глюкоза/инсулин натощак

БОНДАРЕВА Елена Юрьевпа

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТФОРМИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНСУЛННОРЕЗНСТЕПТПОСТИ У ДЕВУШЕК - ПОДРОСТКОВ С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 30.03.2007 г. Формат 60x90/16. 1 уч.-изд. л. Тираж 100 экз.

Заказ № 65.

Отпечатано в типографии издательского центра ФГУГ1 «ТИНРО-Центр» Г. Владивосток, ул. Западная, 10

Актуальность темы.

В структуре гинекологических заболеваний старшеклассниц преобладают (50,7%) нарушения менструального цикла. По данным Уваровой Е. В. [2006] расстройства менструаций были выявлены у 3901 девочки 15-18 лет на 100 000 населения РФ. Проведенные в последнее время эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что частота менструальной дисфункции среди старшеклассниц достигает 20 — 25 % (в основном, по типу олигоменореи), при этом каждый третий случай олигоменореи сопровождается явлениями андрогенизации (гирсутизм, себорея, андрогенные угри) [Шилин Д.Е., 2002]. Результат - уже в первые годы активного репродуктивного периода у каждой третьей женщины выявляется относительное или абсолютное бесплодие [Уварова Е. В. 2006].

Взаимосвязь гиперандрогении и нарушений углеводного обмена была выявлена достаточно давно. Еще Achard и J. Thiers [1921] описали симптомокомплекс названный "диабетом бородатых женщин".

В настоящее время общепризнана ведущая роль инсулинорезистентности в развитии, как метаболического синдрома, так и синдрома овариальной гиперандрогении [Манухин И.Б. и соавт., 1999; Бурлев В.А и соавт., 2000; Бутрова С.А., 2001; Беляков Н.А. и соавт., 2002; и др.].

Учитывая неуклонный рост распространенности среди детского населения таких заболеваний как ожирение, нарушения углеводного обмена, дисменорея, изучение роли инсулинорезистентности у детей и подростков является необходимым, как в плане репродуктивных, так и метаболических нарушений [Дедов И.И. и соавт., 2001; Одуд Е.А. и соавт., 2003; Петеркова В.А. и соавт., 2004; Nishimura R. at al. 2006 и др.].

Имеющиеся исследования по данной проблеме в подростковом возрасте немногочисленны и разноречивы, в связи, с чем представляется актуальным изучение роли инсулинорезистентности в структуре нарушений менструального цикла у девушек — подростков для уточнения патогенеза данных состояний.

Возможности фармакотерапии инсулинорезистентности главным образом определены у взрослых в аспекте лечения метаболического синдрома и синдрома поликистозных яичников [Григорян О.Р. и соавт., 2000; Анциферов М.Б. и соавт., 2001; Карпова и соавт., 2004; Дедов И.И. и соавт., 2005; и др.]. Научные исследования посвященные данной проблеме в подростковом возрасте проводились значительно реже и в основном направлены на коррекцию метаболических нарушений.

Поиск новых подходов к терапии нарушений менструальной функции у девушек - подростков позволяющих не только воздействовать на отдельные клинические проявления, но и способствовать устранению причин, приводящих к этим нарушениям, представляется принципиально важным.

В связи с чем, данная исследовательская работа была посвящена изучению эффективности коррекции инсулинорезистентности сопровождающейся метаболическими и репродуктивными нарушениями в подростковом возрасте, с учетом патогенеза данных состояний.

Цель исследования: Провести оценку фармакотерапевтической эффективности метформина у девушек-подростков с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью, разработать и внедрить алгоритм диагностики и лечения репродуктивных нарушений у данной категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Изучить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе, показатели жирового обмена сыворотки крови у девушек с инсулинорезистентностью. На основании полученных данных определить информативность методов диагностики инсулинорезистентности у девушек с нарушениями менструального цикла.

2. Выявить факторы риска по развитию нарушений менструального цикла на основе изучения анамнестических данных.

3. Определить клинические, гормональные и эхографические особенности у девушек с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью.

4. Провести оценку динамики изменений клинических, гормонально -метаболических, и эхосонографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла и инсулинорезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).

Научная новизна исследования: Впервые проведено обобщение клинико-гормональной оценки нарушений менструальной функции у девушек Приморского края, что позволило выявить гетерогенность данных нарушений. Впервые разработан алгоритм диагностики инсулинорезистентности в подростковом возрасте у пациенток с нарушениями менструальной функции, обосновано использование метформина у данной категории пациенток не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и с целью терапии нарушений репродуктивной системы. Усовершенствован дифференциальный подход к диагностике нарушений менструального цикла у девушек - подростков с учетом этиопатогенетических механизмов.

Практическая значимость работы: Результаты комплексного изучения роли инсулинорезистентности в структуре нарушений менструального цикла у девушек - подростков позволило разработать рекомендации направленные на ее раннюю диагностику и лечение. Показана необходимость выявления инсулинорезистентности у данной категории пациенток. Алгоритм диагностики данного состояния может быть использован ЛПУ с целью повышения качества оказания медицинской помощи. Доказано, что индекс Ноша - R является эффективным критерием диагностики инсулинорезистентности у подростков с базальной гиперинсулинемией. Обосновано применение метформина с целью коррекции метаболических нарушений, а так же лечения и профилактики формирования нарушений репродуктивной системы у девушек -подростков с нарушениями менструальной функции.

Апробация материалов диссертации: Материалы диссертации представлены и обсуждены на I Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2004 г.); II Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2005 г.); межрегиональной научно - практической конференции «Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития у девочек» (г. Москва, апрель 2005 г.); III Всероссийской конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (г. Москва, май 2005 г.); краевом обществе врачей эндокринологов (г. Владивосток июнь 2005г., октябрь 2006 г.); VII Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, апрель 2006 г.); III Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (г. Владивосток, сентябрь 2006 г.); V Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, октябрь 2006 г.).

Внедрение в практику: В клиническую практику внедрены рекомендации по определению тяжести гирсутизма, определения содержания жировой ткани в организме, объема висцеральной жировой ткани, диагностики инсулинорезистентности с использованием модели Нота - R, стандартного глюкозотолерантного теста с определением уровня инсулина до и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Полученные данные внедрены в учебно — педагогический процесс на 5, 6 курсах педиатрического факультета ВГМУ, клинических интернов ВГМУ, врачей Приморского края.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Инсулинорезистентность вносит существенный вклад в развитие нарушений менструального цикла у девушек - подростков.

2. У девушек-подростков с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью выявляются различные патогенетические механизмы данных нарушений, знание которых необходимо для определения тактики лечения данных пациенток.

3. Терапия метформином позволяет уменьшить проявления инсулинорезистентности, способствует нормализации менструальной функции и патологических изменений репродуктивной системы у пациенток с инсулинорезистентностью.

Структура и объем диссертации: Материалы диссертации изложены на 177 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, главы объем, материалы и методы исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 9 рисунками, 2 клиническими примерами. Список литературы содержит 139 отечественных и 93 зарубежных источника.

10

ВЫВОДЫ.

1. У девушек — подростков с нарушениями менструального цикла инсулинорезистентность выявлена в 69,9% случаев; наиболее информативным является определение уровня иммунореактивного инсулина до и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с подсчетом индекса НОМА-г.

2. В группе девушек с избыточной массой тела выявлен отягощенный наследственный анамнез по ожирению (91,4%) и сахарному диабету 2 типа (32,4%), что является главным фактором риска по формированию метаболического синдрома и репродуктивных нарушений.

3. В группе девушек с нормальной массой тела в 27,9% случаев отмечено неправильное становление пубертата, которое является ведущим фактором риска формирования синдрома гиперандрогении, репродуктивных и метаболических нарушений.

4. У пациенток с избыточной массой тела выявлено увеличение процентного содержания жира в организме (37,4%), объема висцеральной жировой ткани (4,3л), увеличение окружности талии (91,2±1,7), что клинически характеризует абдоминальный тип ожирения, сопровождающиеся увеличением уровня ИФР-1 (4,9 нг/л) и среднего объема яичников у 85,7% девушек.

5. У пациенток с нормальной массой тела выявлены клинические особенности характерные для синдрома гиперандрогении (гирсутизм 51,4%, преобладание в половой формуле андрогензависимых признаков 21,6%, ромбовидный тип оволосения 21,6%, гипертрофия клитора 5,4%); и более грубые эхосонографические изменения, которые выражались в увеличении среднего объема яичников (89,2%), яичниково-маточного индекса (81,1%), наличии в одном эхосрезе более 8 фолликулов до 9 мм. в диаметре (59,5%), утолщении стромы (13,5%) и капсулы яичников (24,3%).

6. Назначение метформина девушкам с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью в 55,6% случаев способствует нормализации менструальной дисфункции и коррекции метаболических нарушений.

7. Использование метформина в группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью приводит к восстановлению менструальной функции у 42% обследованных, однако при этом сохраняются симптомы гиперандрогении.

8. Назначение метформина является эффективным способом коррекции гиперинсулинемии у девушек - подростков с нарушениями менструальной функции в сочетании с инсулинорезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Всем пациенткам с нарушениями менструального цикла необходимо проведение обследования с целью диагностики инсулинорезистентности.

2. Наиболее целесообразно в диагностике инсулинорезистентности использовать стандартный глюкозотолерантный тест с определением уровня инсулинемии до и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с подсчетом индекса НОМА-г.

3. В лечении девушек - подростков с нарушениями менструального цикла в сочетании с лабораторно подтвержденной инсулинорезистентностью использовать метформин 1000 - 2000 мг в сутки в течение 6-12 месяцев под контролем эхографических изменений яичников.

4. Динамическое исследование уровня иммунореактивного инсулина на фоне терапии метформином рекомендовано проводить 1 раз в 6 месяцев с использованием стандартного теста толерантности к глюкозе.

5. Наличие в клинической картине заболевания синдрома гиперандрогении у пациенток с инсулинорезистентностью является показанием к назначению дополнительной антиандрогенной терапии в сочетании с приемом метформина.