Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Роль системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в развитии критических состояний у новорожденных



Сергеева Вера Алексеевна

РОЛЬ СИСТЕМНОГО ФЕТАЛЬНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У НОВОРОЖДЁННЫХ

14.01.08 - педиатрия 14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Санкт-Петербург - 2011

4854882

Работа выполнена на кафедре детских болезней Федерального государственного военного образовательного учреждения «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный деятель науки РФ Шабалов Николай Павлович доктор медицинских наук,

профессор Александрович Юрий Станиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный врач РФ Эрман Лев Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Смирнова Наталия Николаевна

доктор медицинских наук,

профессор Лебединский Константин Михайлович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «10» октября 2011 года в _ часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современной перинатологии является высокая частота внутриутробного инфицирования плода и новорождённого. В России в структуре перинатальной смертности инфекционно-воспалительные заболевания составляют 10-18% (Володин Н.Н., 2004). Внутриутробная инфекция занимает 2-3 место в структуре ранней неонатальной смертности и 10-61% в структуре младенческой смертности (Гриноу А., 2000; Murthy V. et al., 2007), относясь к группе заболеваний, диагностика которых связана с определёнными трудностями (Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С., 2010). Следует подчеркнуть, что почти каждый второй новорождённый ребенок (48%), поступающий в отделение реанимации и интенсивной терапии, имеет инфекционный диагноз (Цинзерлинг В.А. и др., 2002).

Тяжёлое течение перинатальной инфекции часто сопровождается вторичным поражением органов и систем с развитием синдрома полиорганной дисфункции и/или недостаточности (СПОН), ключевыми звеньями патогенеза которой является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) и дисфункция эндотелия, развивающиеся на фоне нарушения функций митохондрий (Marshall J.C. et al., 2003). Степень выраженности ССВО варьирует от субкли-нически протекающих изменений до ярких проявлений в виде сепсиса и септического шока. Учитывая не снижающуюся в последние годы заболеваемость неонатальным сепсисом, особенно среди недоношенных детей, возникает необходимость не только в более ранней диагностике сепсиса у новорождённых, но и максимально раннем выявлении состояний, способствующих его развитию, одним из которых является системный фетальный воспалительный ответ (СФВО).

В настоящее время под СФВО подразумевается патологическое состояние, характеризующееся активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, что проявляется дисфункцией эндотелия с явлениями синдрома полиорганной дисфункции у плода и новорождённого ребёнка (Gomez R. et al., 1998). В раннем неонатальном периоде СФВО трансформируется в синдром системного воспалительного ответа, тяжесть течения которого может варьировать от минимальных изменений до развития сепсиса и септического шока (Haque K.N., 2005).

Согласно современным представлениям в основе синдрома системного воспалительного ответа и неонатального сепсиса лежит активация многочисленных медиаторов воспаления с выраженными нарушениями механизмов ауторегуляции гомеостаза и иммунного ответа (Цыбулькин Э.К., 2002). Однако на сегодняшний день не ясно, какие именно медиаторы воспаления и повреждающие факторы определяют тяжесть поражения органов и систем, а также исход заболевания в ближайшем и отдалённом периодах, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в этом направлении. Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют исследования, в которых были бы выявлены объективные факторы риска развития раннего неонатально-

го сепсиса, позволяющие своевременно диагностировать и, следовательно, предотвратить его развитие на ранних стадиях патологического процесса, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты диагностики и интенсивной терапии инфекцион-но-воспалительных заболеваний и сепсиса у новорождённых путём выявления системного фетального воспалительного ответа и прогнозирования вероятности развития связанных с ним критических состояний.

Задачи исследования

1. Изучить роль системного фетального воспалительного ответа в формировании клинических проявлений и тяжести течения внутриутробного инфекци-онно-воспалительного процесса.

2. На основании патоморфологического исследования плаценты и клинико-иммунологического обследования новорожденного ребенка выявить диагностические маркёры и клинико-иммунологические варианты системного фетального воспалительного ответа.

3. Изучить динамику концентрации интерлейкина-8 при системном фетальном воспалительном ответе и его значение в прогнозировании особенностей течения раннего неонатального периода.

4. Выявить особенности течения и диагностики эндотелиальной дисфункции при системном фетальном воспалительном ответе и развитии синдрома полиорганной недостаточности в раннем неонатальном периоде.

5. Изучить роль противовоспалительного ответа в определении характера течения системного фетального воспалительного ответа и его клинического исхода.

6. Изучить роль системного фетального воспалительного ответа в развитии дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни.

7. Установить предикторы неблагоприятного исхода синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса у новорождённых.

8. Изучить взаимосвязь между инфекционно-воспалительными изменениями в плаценте, клиническим состоянием новорождённых в раннем неонатальном периоде и заболеваемостью детей в течение первого года жизни.

м

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые предложена концепция иммунологического прогнозирования течения системного фетального воспалительного ответа и вероятности развития критических состояний у новорождённых. Впервые установлена прямая корреляционная связь между восходящей плацентарной инфекцией, развитием синдрома системного воспалительного ответа и дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни. Впервые доказана взаимосвязь между инфекционно-воспалительным поражением плода и развитием эндотелиальной дисфункции в раннем неонатальном периоде. Доказано, что ключевым звеном патогенеза респираторного дистресс-синдрома и синдрома полиорганной не-

достаточности является развитие системного фетального воспалительного ответа. Установлено, что тяжёлое течение респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности, манифестирующих в раннем неонатальном периоде, характеризуется увеличением концентрации интерлей-кина-8 и интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых, что свидетельствует

0 высоком риске летального исхода. Выявлено, что увеличение концентрации интерлейкина-8 и интерлейкина-10 имеет прямую корреляционную связь с развитием иммунопатологических заболеваний и инвалидизацией ребенка на первом году жизни. Установлено, что максимальная концентрация интерлейкина-10 характерна для пациентов с сепсисом, что свидетельствует о высокой вероятности летального исхода вследствие дисбаланса механизмов ауторегуля-ции и супрессии иммунного ответа. Доказано, что длительно сохраняющаяся эндотелиальная дисфункция и активации Т-хелперов 17 типа у недоношенных новорождённых, перенесших системный фетальный воспалительный ответ, ассоциируется с хронизацией патологического процесса и вероятностью развития иммунопатологических заболеваний.

Практическая значимость исследования

Разработан алгоритм прогнозирования развития сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности у новорождённых в раннем неонатальном периоде. Доказана необходимость рутинного исследования концентрации интерлейкина-8 у новорождённых с признаками внутриутробного инфицирования и высоким риском развития неонатального сепсиса. Продемонстрирована необходимость максимально раннего начала патогенетической терапии, направленной на предотвращение дальнейшего прогрессирования эндотелиальной дисфункции, синдрома системного воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности. Установлено негативное влияние избыточной активации противовоспалительного ответа на исход неонатального сепсиса. Доказана целесообразность исследования иммунного статуса новорождённого ребенка при проведении противовоспалительной терапии. С целью мониторинга иммунного статуса пациента и направленности иммунных реакций предложено динамическое исследование концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых. Определена значимость диспансерного наблюдения и целенаправленных реабилитационных мероприятий у новорождённых, перенесших системный фетальный воспалительный ответ.

Апробация и внедрение результатов в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на

1 Межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии» (Белгород, 2007), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (Орёл, 2008), Всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов и XI съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2008), IV Международном конгрессе Europaediatrics 2009 (Москва, 2009), IV ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество»

(Москва, 2009), X юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), IV Междисциплинарной конференции с международным участием по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорождённый» (Санкт-Петербург, 2009), IV Международной научной конференции молодых учёных-медиков (Курск, 2010), V Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонаталогии «Здоровая женщина-здоровый новорождённый» (Санкт-Петербург, 2010), научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии» (Москва, 2010); 4-й Региональной научно-практической конференции «Ворон-цовские чтения. Санкт-Петербург - 2011»; ХП1 Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2011); VII ежегодной Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием регионов России и СНГ (Москва, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 13 статей в журналах, рекомендуемых ВАК.

Практические рекомендации, предложенные в исследовании, внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии ЛОГУЗ «Детская Клиническая больница» Комитета здравоохранения Ленинградской области, отделения новорождённых и отделения реанимации и интенсивной терапии новорождённых МУЗ «Городской клинический перинатальный центр», отделения новорождённых родильного дома МУЗ «Городская клиническая больница № 4», отделения патологии новорождённых и отделения анестезиологии и реанимации МУЗ «Городская детская больница № 2» Комитета здравоохранения Курской области.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии и кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ; кафедре детских болезней ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства Обороны РФ; кафедре анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО, кафедре педиатрии, кафедре педиатрии ФПО, кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

На основании результатов исследования разработаны критерии функциональной недостаточности систем органов новорождённых, которые вошли в учебное пособие по неонатологии, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для студентов, обучающихся по специальности 14.01.08 - Педиатрия: Ша-балов Н.П. Неонатология: В 2 т. Т. II. 5-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 23-26.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведено планирование исследования, сбор и обобщение клинического материала, статистический анализ полученных данных. Доля участия автора в проведенном исследовании составляет более 90%, а в обобщении и анализе материала до 100%.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Восходящее распространение внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса с поражением пупочного канатика ведёт к формированию системного фетального воспалительного ответа и эндотелиаль-ной дисфункции, прогрессирование которых сопряжено с развитием у новорождённых сепсиса и полиорганной недостаточности.

2. Тяжесть состояния ребенка и степень выраженности системного воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде коррелирует с уровнем ин-терлейкина-8, концентрация которого в плазме крови более 70 пг/мл является фактором риска развития синдрома полиорганной недостаточности.

3. Системный фетальный воспалительный ответ и эндотелиальная дисфункция могут наблюдаться и при отсутствии воспалительных изменений в плаценте в связи с тем, что восходящее распространение внутриматочного инфекци-онно-воспалительного процесса не является единственным путём их активации.

4. В развитии респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорождённых в первые сутки жизни принимают участие универсальные, возникающие на этапе антенатального развития изменения иммунной реактивности и функции эндотелия, инициированные системным фетальным воспалительным ответом.

5. Увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых свидетельствует о прогрессировании системного воспалительного ответа с выраженной супрессией иммунной системы, что повышает вероятность летального исхода в раннем неонатальном периоде.

6. Длительное увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме венозной крови новорождённых с одновременным повышением содержания бГСАМ-! и интерлейкина-17 свидетельствует о сохраняющемся иммунном дисбалансе и высокой вероятности развития иммунопатологических состояний на первом году жизни ребёнка.

7. Новорождённые, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ и ранний неонатальный сепсис, составляют группу риска по развитию бронхо-лёгочных и аллергических заболеваний, а также инвалидизации на первом году жизни.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 300 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, десяти глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Библиографический указатель содержит 358 источников, 274 из которых представлены исследованиями зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование было выполнено на базе областного и городского перинатальных центров, городских родильных домов № 4 и № 6 и Детской городской больницы № 2 г. Курска и проходило в два этапа. На первом этапе (2007 г.) проанализированы результаты гистологического исследования плацент (п=4982), обследованных в 2006 г. в областном патологоанатомическом бюро г. Курска, а затем методом случайной выборки отобраны и подвергнуты ретроспективному анализу 128 историй родов и 128 историй развития новорождённых, 50 историй болезни детей, госпитализированных в отделение патологии новорождённых, 52 амбулаторные карты детей. При этом оценивали данные акушерско-гинекологического анамнеза, особенности течения беременности и родов, результаты гистологического исследования плаценты, клинические данные о состоянии новорождённых в раннем неонатальном периоде, а в случае перевода в отделение патологии новорождённых - в течение всего периода новорождённое™. На амбулаторном этапе оценивали частоту развития острых респираторных заболеваний у детей на первом году жизни.

На втором этапе (2008-2011 гг.) проведено проспективное наблюдение за 133 новорождёнными детьми от вагинальных или оперативных родов, и изучено содержание в их крови маркеров системной воспалительной реакции и эндо-телиальной дисфункции. Критерии включения в исследование:

1) наличие у матери доказанной инфекции урогенитального тракта;

2) высокий риск развития СФВО:

- преждевременный разрыв околоплодных оболочек,

- продолжительность безводного периода более 18 часов,

- лихорадка у матери в родах;

3) врождённая пневмония или респираторный дистресс-синдром;

4) симптомы системного воспалительного ответа.

Синдром системного воспалительного ответа у новорождённого диагностировали на основании рекомендаций Международной консенсусной конференции по педиатрическому сепсису (2005 г.). Критерии исключения из исследования:

1) асфиксия в родах тяжёлой степени,

2) синдром аспирации мекония,

3) гемолитическая болезнь новорождённых,

4) очевидные хромосомные аномалии,

5) критические врождённые пороки сердца.

Все дети в зависимости от тяжести состояния в первые сутки жизни были разделены натри группы:

I группа - новорождённые в тяжёлом и крайне тяжёлом состоянии, нуждавшиеся в проведении интенсивной терапии в условиях ОРИТ (п=65);

II группа - пациенты с локальными воспалительными заболеваниями (пневмония, везикуллопустулёз, конъюнктивит), воспалительными изменениями в клиническом анализе крови и гипертермией (п=45);

Ill группа - новорождённые с физиологическим течением антенатального и раннего неонатального периодов (п=23).

Среди пациентов I группы было отмечено 16 летальных исходов заболевания. Новорождённые, вошедшие во II группу, не нуждались в проведении интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде, но потребовали перевода на II этап в отделение патологии новорождённых. Все дети III группы были выписаны домой на 5-7 сутки жизни.

Лабораторное обследование новорождённых включало клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов и определением времени свёртывания; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови (определение общего содержания белка и белковых фракций, глюкозы, мочевины, креатини-на, билирубина, уровня трансаминаз, калия, натрия, кальция, протромбиновый индекс).

Кроме этого проанализированы результаты исследования концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и 17-оксипрогестерона (17 ОНПГ), проводимого в рамках национального скрининга на гипотиреоз и адреногенитальный синдром.

С целью идентификации возбудителя бактериальной инфекции произведено бактериологическое обследование, включавшее посев биологических жидкостей. С целью уточнения этиологии внутриутробной инфекции с помощью ИФА исследовано наличие в крови новорожденных специфических иммуноглобулинов к ВПГ, ЦМВ, Chlamidia trachomatis и токсоплазме. По показаниям проводилось обследование на сифилис, ВИЧ-инфекцию и гепатит В.

Инструментальные методы исследования включали рентгенографию органов грудной клетки и брюшной полости; электрокардиографическое исследование; ультразвуковое исследование головного мозга, сердца и органов брюшной полости.

Анализу подвергнуты данные гистологического исследования плаценты. Хориоамнионит диагностировался при наличии нейтрофилыюй инфильтрации экстраплацентарных мембран и хориона, а фуникулит - при инфильтрации ней-трофилами стенки сосудов пупочного канатики или вартониева студня.

Забор крови для исследования концентрации медиаторов воспаления осуществляли из периферической или пупочной вены ребёнка в первые сутки жизни в момент манифестации клинических проявлений. Повторный забор крови проводили в случае перевода пациента в отделение патологии новорождённых или отделение выхаживания недоношенных детей при выписке, в возрасте примерно трёх недель жизни. Для определения сывороточной концентрации исследуемых медиаторов требовалось по 100 мкл сыворотки крови. После центрифугирования сыворотку крови замораживали и хранили при температуре -70°С в течение сроков, длительность которых определена производителем наборов для детекции. В сыворотке крови методом твердофазного имму-ноферментного анализа определяли содержание провоспалительных медиаторов - интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-17 (ИЛ-17), С-реактивного белка (СРБ), простагландина Е2 (PgE2), противовоспалительных медиаторов - интер-лейкина-10 (ИЛ-10), трансформирующего фактора роста бета I (ТФР-бета 1), а

также маркёров повреждения эндотелия - растворимой формы молекулы межклеточной адгезии 1 (sICAM-1) и Е-селектина (sE-селектин), фактора фон Вил-лебранда (vWF) и тканевого активатора плазминогена (t-PA). Исследование осуществлялось по стандартным методикам на базе иммунологической лаборатории Областной клинической больницы № 1 г. Курска с использованием коммерческих тест-систем Bender MedSystem (Австрия) для СРБ, sE-селектина, sl-САМ-1, ТФР-бета 1; BIOSOURCE (США) для ИЛ-8 и ИЛ-10, Technoclone (Австрия) для t-PA, vWF, Вектор-Бест (Россия) для ИЛ-17, R&DSystem (США) для PgE2. Уровень чувствительности тест-систем для определения ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, sE-селектина, sICAM-1, СРБ, антигена t-PA, активности t-PA, ТФР-бета 1, vWF, PgE2 составил 5 пг/мл, 1 пг/мл, 2 пг/мл, 0,5 нг/мл, 3,3 нг/мл, 3 нг/мл, 0,1 нг/мл, 0,05 ед/мл, 9 пг/мл, 10 ед/мл, 27,5 пг/мл соответственно.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы для IBM PC "BIOSTAT" (Glantz S.A., 1999).

Для оценки различий данных, соответствующих закону о нормальном распределении, использовали методы описательной статистики и дисперсионного анализа (критерий Стьюдента). Полученные данные представлены в виде медианы и стандартного отклонения (М±ш). Различия в концентрации медиаторов воспаления между группами оценивались с помощью методов непараметрической статистики, так как они не соответствовали закону о нормальном распределении. Достоверность различий признаков в независимых совокупностях определяли с помощью U-критерия Манна-Уитни, а в зависимых - с использованием критерия Крускала-Уолисса. Полученные данные представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (25 и 75 перцентиля). Корреляцию оценивали по результатам коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия признавали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

С целью изучения популяционной частоты встречаемости воспалительных изменений в плаценте на первом этапе исследования были проанализированы гистологические данные 4982 плацент, обследованных в 2006 г. в Курском областном патологоанатомическом бюро. Фуникулит обнаружен в 2,9% исследований (в большинстве случаев сочетался с хориоамнионитом), хорио-амнионит - в 16% исследований (здесь и в дальнейшем имеется в виду изолированный хориоамнионит без фуникулита). Частота выявления фуникулита у новорождённых реанимационных отделений была в 5 раз больше, чем в целом в популяции, в то время как частота выявления хориоамнионита увеличивалась не более чем в 1,5 раза. Частота встречаемости фуникулита среди умерших в раннем неонатапьном периоде детей была в 10 раз выше, чем в целом в популяции, в то время как частота хориоамнионита повышалась только в 2 раза. В случае мертворождения фуникулит был обнаружен в 26% плацент, что в 8,6 раз превышает общепопуляционную частоту встречаемости данного патологического процесса (рис. 1).

я В

□ Фуникулиг

■ Изолированный хориоам нюнит

2

3

4

5

Категории новорождённых

Рис. 1. Частота встречаемости фуникулита и изолированного хориоамнионита в зависимости от клинического состояния новорождённых: 1- в популяции в целом (п=4982), 2 - новорожденные, потребовавшие проведения интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде (п=50), 3 - дети, госпитализированные в отделение патологии новорожденных (п=78), 4 - умершие в раннем неонатальном периоде (п=12), 5 - мертворожденные (п=19).

У недоношенных детей установлена большая частота выявления воспалительных изменений в плаценте по сравнению с доношенными детьми. Среди недоношенных детей, госпитализированных на второй этап лечения (п=47), фу-никулит диагностирован в 15% случаев, а хориоамнионит - в 35% случаев. Аналогичные показатели в группе доношенных новорождённых, потребовавших дальнейшего лечения в отделении патологии новорождённых (п=47), составили соответственно 6% и 23%.

Среди обследованных на втором этапе исследования новорождённых было 68 доношенных и 65 недоношенных детей, в том числе 10 детей с массой тела менее 1500 г. Дети I и II групп отличались меньшим сроком гестации, массой и длиной тела при рождении, а также меньшей оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах. Несмотря на отсутствие межгрупповых различий по сроку гестации между пациентами I и II группы, новорождённые I группы имели меньшую массу и длину тела при рождении, а также более низкую оценку по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, чем пациенты II группы (табл. 1).

Возраст матерей новорождённых I группы составил 27,0±5,7 года, II - 27,2±5,8 года и III - 24,7±7,6 года. Существенных различий по частоте экс-трагенитал'ьной патологии, инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, частоте абортов и самопроизвольных выкидышей, а также характере течения беременности и родов установлено не было. Частота встречаемости воспалительных изменений была выше в последах у матерей новорождённых I (48%) и II (45%) групп по сравнению с новорождёнными III группы (25%), однако различие не было статистически значимым (р>0,05).

Таблица 1

Характеристика обследованных новорождённых _

Характеристика I группа п=65 11 группа п=45 III группа п=23 РЫ РМ р"

Недоношенные, п 39 (60%) 23 (51%) 3 (13%) >0,05 <0,001 0,012

Мальчики, п 29 (45%) 30 (52%) 10 (43%) >0,05 >0,05 >0,05

Оперативное родоразрешение, п 18(28%) 9 (20%) 4(17%) >0,05 >0,05 >0,05

Срок гестации, недели 34,9±4, 36,1±3,5 38,2±2,5 >0,05 0,001 0,01

Масса тела, г 2375±899 2753±867 3238±594 0,028 <0,001 0,032

Длила тела, см 45,8±5,6 49,7±4,8 51,5±2,7 0,001 <0,001 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 5,4±2,0 6,1±1,6 6,6±1,6 0,042 0,01 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 6,8±1,4 7,4±1,1 7,6±1,8 0,017 0,005 >0,05

Дыхательная недостаточность наблюдалась у 65 (100%) пациентов I группы и 34 (76%) пациентов II группы и явилась наиболее часто встречающимся критическим состоянием у обследованных новорождённых. У 43 (66%) детей I группы и 28 (62%) детей II группы при рентгенологическом исследовании были обнаружены диффузные симметричные очаги пониженной прозрачности, воздушные бронхограммы и снижение пневматизации периферических лёгочных полей, что позволило констатировать у них респираторный дистресс-синдром (РДС).

Все новорождённые с дыхательной недостаточностью нуждались в проведении респираторной терапии. У детей II группы она ограничивалась только оксигенотерапией в течение 2,3±1,9 дней. Искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) потребовалась 40 (62%) пациентам I группы. У 12 (18%) новорождённых I группы дыхательную недостаточность удалось купировать путём создания постоянного положительного давления в дыхательных путях через носовые канюли. Тринадцати детям I группы (20%) потребовалось проведение только окси-генотерапии. Продолжительность респираторной терапии у детей I группы составила 7,4±6,8 дней, продолжительность оксигенотерапии - 9,5±8,7 дней.

В структуре инфекционно-воспалительных заболеваний у новорождённых I группы доминировали пневмония (34%), некротический энтероколит (НЭК) (32%), инфекция мочевыделительной системы (ИМВС) (23%) и неона-тальный гепатит (23%). У 30 (46%) детей I группы диагностирован ранний сепсис, причем у 17 из них наблюдалась клиническая картина септического шока. Инфекционно-воспалительный очаг у 16 (53%) новорождённых с сепсисом был представлен пневмонией, у 18 (60%) детей - НЭК, у 7 (23%) детей - миокардитом, у 8 (27%) детей - ИМВС, у 2 (6%) детей - абсцессом затылочной области, у 1 (3%) ребёнка-менингоэнцефалитом.

У новорождённых II группы наиболее часто встречались такие заболевания, как гнойный конъюнктивит (22%), ИМВС (18%), неонатальный гепатит (16%) и пневмония (13%). Воспалительные процессы иной локализации наблюдались в единичных случаях.

Среди сопутствующей патологии у большинства новорождённых I и

II групп диагностирована патология ЦНС, которая обусловила развитие синдрома угнетения ЦНС у 55 (85%) новорождённых I группы и 17 (37%) новорождённых II группы. При этом у детей I группы чаще, чем у детей II группы, наблюдалось геморрагическое поражение ЦНС в виде внутрижелудочкового кровоизлияния II степени (64% и 20% соответственно, р<0.001). У 63% детей I группы и 56% детей II группы при УЗИ головного мозга в первые 7 дней жизни обнаружено повышение эхоплотности перивентрикулярных структур головного мозга.

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) по гипотрофическому типу отмечалась у 28 (43%) детей I группы, 8 (18%) детей II группы и 1 (4%) ребёнка

III группы. Различия в частоте встречаемости ЗВУР достигли уровня статистической значимости: р=0,025 при сравнении детей I и II групп и р=0,013 при сравнении детей I и III групп.

Наибольшая частота выделения микроорганизмов из биологических сред была характерна для новорождённых I группы. В пересчёте на количество больных, включённых в группу (1 положительный посев на 1 ребёнка), она была в 2 раза больше, чем у пациентов II группы (0,5 положительных посевов на 1 ребёнка) и в 5 раз больше, чем у пациентов III группы (0,2 положительных посевов на 1 ребёнка). Наибольшее количество положительных результатов получено при микробиологическом исследовании отделяемого из глаз и пупочной ранки. Бактериемия установлена у 7 детей I группы, что явилось подтверждением диагноза сепсис. При этом частота микробиологического подтверждения диагноза у 30 новорождённых I группы с сепсисом составила только 21%, что может быть обусловлено забором крови на микробиологическое исследование на фоне проведения антибактериальной терапии. Общее количество положительных результатов бактериологического исследования биологического материала у детей с сепсисом составило 43 результата (1,3 положительных посевов на 1 ребёнка). Лидирующую позицию среди обнаруженных микроорганизмов занимала грамположительная микрофлора (78% от всех положительных посевов и 100% в случае бактериемии), которая была преимущественно представлена Staphylococcus epidemidis. При обследовании новорождённых на внутриутробные инфекции (ВПГ, ЦМВ, Chlamidia trachomatis, Toxoplasma gondii) методом ИФА специфический иммуноглобулин М ни в одном случае не обнаружен.

У 16 (12%) новорождённых заболевание закончилось летальным исходом. В I группе умерло 16 (23%) детей, во II группе летальных исходов не наблюдалось. Средняя продолжительность жизни умерших составила 13±15 дней (от 1 до 64 дней). На долю мальчиков среди умерших приходилось 44% (7 детей), на долю недоношенных - 75% (12 детей). Гестационный возраст умерших новорождённых составил 33,5±3,9 недель, масса при рождении - 1986±960 г, длина тела - 43,5±5,8 см, оценка по шкале Апгар на 1 минуте - 5±2,4 балла, на 5 минуте - 6,6±1,7 балла. У 8 (50%) из умерших детей был диагностирован сепсис, из них у 4 детей - септический шок. Пневмония была диагностирована у 6 (37%), НЭК - у 6 (37%) детей, миокардит - у 3 (18%), менингоэнцефалит -у 1 (6%) из умерших новорождённых. Церебральная ишемия тяжёлой степени

наблюдалась у 10 (62%) умерших детей. ВПР диагностированы в 2 случаях (диафрагмальная грыжа, врождённая кишечная непроходимость). В синдром полиорганной недостаточности были вовлечены 4±2,9 системы органов.

Существование взаимосвязи между СФВО и тяжестью состояния новорождённых из группы риска по реализации внутриутробной инфекции явилось основной рабочей гипотезой данного исследования. Оценка содержания ИЛ-8, являющегося одним из интегральных факторов активации нейтрофилов и их хемотаксиса в очаг воспаления, позволила выявить прогрессирующее увеличение его уровня по мере нарастания степени тяжести состояния новорождённых (табл. 2).

Таблица 2

Содержание медиаторов в венозной крови новорождённых

в 1-е сутки жизни в зависимости от тяжести состояния

I группа, п=65 II группа, п=45 III группа, п=23 РЫ р"

ИЛ-8, пг/мл 215(82-500) 86 (39-295) 32 (23-58) 0,024 <0,001 0,004

ИЛ-17, пг/мл 11,5(10.0-13.4) 11,4(9,3-13,4) 10,3 (8,1-11,7) >0,05 >0,05 >0,05

СРБ, нг/мл 872(103-1929) 1096(164-1813) 93 (34-890) >0,05 >0,05 >0,05

ИЛ-10, пг/мл 10,0(5,6-31,6) 6,8 (3,5-12,6) 4,2 (2,2-5,6) 0,076 <0,001 0,009

ТФР-бета 1, пг/мл 12192 (3531-21607) 15640 (8195-26436) 11118 (6525-22519) >0,05 >0,05 >0,05

Р§Е2, пг/мл 1229(672-1692) 919(550-1651) 1676 (921-1696) >0,05 >0,05 >0,05

БЕ-селектин, нг/мл 237(129-340) 194(116-277) 197(165-303) >0,05 >0,05 >0,05

81САМ-1, нг/мл 34 (24-48) 31 (24-44) 18(15-28) >0,05 0,028 0,05

АГ1-РА, нг/мл 6,7(2,3-11,1) 6,3(1,8-13,8) 5,9(1,5-8,5) >0,05 >0,05 >0,05

Актив. ^РА, ед/мл 0,08 (0,04-0,51) 0,06 (0,03-0,52) 0,04 (0,02-0,08) >0,05 0,05 >0,05

ед/мл 1,23(0,95-1,34) 1,07(0,66-1,34) 1,11 (0,93-1,27) >0,05 >0,05 >0,05

Содержание ИЛ-8 у доношенных и недоношенных детей с осложнённым течением раннего неонатального периода (I и II группы) в первые сутки жизни не отличалось (245 [63-525] и 126 [70-376] пг/мл, р>0,05). Проведение забора крови для исследования в первые сутки жизни позволяло исключить влияние интранатальной гипоксии на содержание исследуемых медиаторов, так как они не относятся к факторам, синтезируемым иммунными клетками в первые часы после стимуляции. Поэтому повышение уровня ИЛ-8 в первые сутки жизни в крови новорождённых с тяжёлым и крайне тяжёлым течением раннего неонатального периода может быть связано с антенатальной активацией цитокиновой системы плода.

Таким активационным стимулом у обследованных детей явился внутри-маточный инфекционно-воспалительный процесс. Это подтверждается корреляционной связью между уровнем ИЛ-8 и наличием гистологических признаков воспаления в плаценте (г=0,312, р=0,023), а также пиелонефритом (г=0,283, р=0,006) и патологическим характером околоплодных вод (г=0,321, р=0,044). Активация продукции цитокинов у новорождённых зависела не столько от наличия воспаления в плаценте, сколько от степени его выраженности. На это указывает корреляционная связь между содержанием ИЛ-8 и распространённым воспалительным процессом в плаценте, затрагивающим пупочный канатик

(г=0,498, р=0,001), при отсутствии корреляции уровня ИЛ-8 с изолированным хориоамнионитом (г=0,335, р=0,087).

Среди новорождённых с осложнённым течением раннего неонатального периода (I и II группы) большая частота встречаемости фуникулита наблюдалась в группе недоношенных детей (рис. 2).

О доношенные ■ недоношенные

фуникулит

Рис. 2. Гистологическая структура плаценты доношенных и недоношенных новорождённых с осложнённым течением раннего неонатального периода (объединённые 1-я и 2-я группы).

У новорождённых с фуникулитом наблюдалась более высокая концентрация в крови ИЛ-8, ИЛ-17 и СРБ по сравнению с новорождёнными без патологических изменений в плаценте (табл. 3).

Таблица 3

Содержание медиаторов в крови новорождённых в 1-е сутки жизни

Характеристика Фуникулит Хориоамнионит'' Норма' Я1"1 РМ Р

п=25 п=24 п=65

ИЛ-8, пг/мл 146 (81-340) 1 17(62-380) 68 (33-268) >0,05 0,032 >0,05

ИЛ-17, пг/мл 11,9(11,4-12,9) 13,4 (10,5-13,5) 10,1 (8,5-11,7) >0,05 0,016 <0,001

СРБ, нг/мл 1920 76 233 0,043 0,076 >0,05

(1202-2286) (24-1347) (50-1492)

ИЛ-10, пг/мл 6,2 [4,5-14,4) 7,6 (3,8-12,8) 5,9 (2,9-10,7) >0,05 >0,05 >0,05

ТФР-бета 1, 13357 29101 12150 >0,05 >0,05 >0,05

пг/мл (7584-23364) (4071-4714) (4765-18796)

РёЕ2, пг/мл 1422 1216 1175 >0.05 >0,05 >0,05

(1130-1861) (495-1730) (550-1683)

зЕ-селек., нг/мл 171 (128-224) 189(125-296) 215(125-294) >0,05 >0,05 >0,05

51САМ-1, нг/мл 37,2 (27,4-44.6) 30,9(19,9-41,9) 22,1 (15,9-27,3) >0,05 0,015 >0,05

АГ Я>А, нг/мл 7,5 (6,1-10,3) 3,7(1,8-7,9) 5,5(1,5-10,8) 0,066 >0,05 >0,05

Активность 0,16 0,06 0,08 >0,05 >0,05 >0,05

1-РА, ед/мл (0.04-0.72) (0,05-0,22) (0,02-0,34)

ед/мл 1,2 (0,9-1,3) 1,0 (0,7-1,3) 1.15 (0,87-1,37) >0,05 >0,05 >0,05

Представленные данные указывают на характерное для воспаления плодовой части плаценты восходящее распространение внутриматочной инфекции бактериальной этиологии (Park С. et. al., 2009). Известно, что развитие фунику-лита сопряжено с процессом активации факторов миграции и хетотаксиса плодовых нейтрофилов в стенку пупочного канатика и хориона, чувствительным индикатором которого является хемоаттрактант ИЛ-8 (Paroca P. et al., 2002). В связи с этим полученные результаты позволили предположить, что активация продукции ИЛ-8 у обследованных детей происходила антенатально на фоне эн-дотелиальной дисфункции, возникающей при воспалении пупочного канатика и проходящих в нём сосудов.

Изучение содержания в крови новорождённых других факторов эндоте-лиапьной активации позволило обнаружить значительно большее содержание sICAM-1 и активность t-PA в крови новорожденных, потребовавших проведения интенсивной терапии по сравнению со здоровыми новорождёнными (табл. 2). Установлена корреляционная связь между обнаружением фуникулита и концентрацией в крови новорождённых в . 1-е сутки жизни sICAM-1 (г=0,491, р=0,003), vWF (г=0,328, р=0,016), антигена t-PA (г=0,393, р=0,003) и его активностью (г=0,302, р=0,025). При этом корреляция уровня этих факторов с обнаружением изолированного хориоамнионита так же как и в отношении ИЛ-8 отсутствовала (г=0,33, р=0,081; г=0,196, р=0,155; г=-0,199, р=0,36; г=0,26, р=0,088 соответственно). Концентрация sICAM-1 была выше в крови новорождённых с фуникулитом по сравнению с детьми, в плаценте матерей которых не обнаружено воспалительных изменений (табл. 3), что свидетельствует о наличии исходной эндотелиальной дисфункции у плодов с распространённым внутрима-точным воспалительным процессом.

Оценка по шкале Апгар у новорождённых с фуникулитом была ниже, чем у новорождённых без воспалительных изменений в плаценте (табл. 4).

Таблица 4

Клиническая характеристика новорождённых в зависимости

от характера воспалительных изменений в плаценте

Характеристика Фунику-лит1 п=25 Хорио-амнионит2 п=24 Hop.\iaJ п=65 PU Pw

Недоношенные, п 20 (80%) 14 (58%) 24 (37%) >0,05 0,001 >0,05

Мальчики, п 14 (56%) 9 (38%) 31 (65%) >0,05 >0,05 >0,05

Срок гестации, нед. 33,2±3,9 35,8±3,7 36.8±3.5 0,023 0,001 >0,05

Масса тела, г 2181±727 2461±832 2872±898 >0,05 0,001 0,046

Длина тела, см 45,9±5,2 46,8±5,2 49,2±5,6 >0,05 0,013 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 4,7±1,9 5,6=Ы,6 6,3±1,6 >0,05 <0,001 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 6,5±1,6 6,8±1,3 7,5±1,1 >0,05 0,005 >0,05

В группе детей с содержанием ИЛ-8 > 70 пг/мл (данный признак был предложен К. Наяие в 2005 г. в качестве одного из критериев СФВО) констатирована более выраженная интранатальная гипоксия (табл. 5), что указывает на причинно значимую роль СФВО и эндотелиальной дисфункции в развитии де-

задаптационных нарушений во время родов. Это подтверждается обратной корреляционной связью между балльной оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте и содержанием в крови новорождённых ИЛ-8 (г=-0,41, р=0,011) и 51САМ-1 (г=-0,354, р=0,022). Таким образом, хроническая фето-плацентарная недостаточность, обусловленная эндотелиальной дисфункцией на фоне фуникулита, ведёт к снижению резервов адаптации и создаёт угрозу возникновения интранаталь-ной гипоксии, в связи с чем СФВО и эндотелиальная дисфункция имеют прогностическую значимость в плане преждевременного наступления родов и развития критических состояний у новорождённых.

Таблица 5

Клиническая характеристика новорождённых в зависимости

от концентрации ИЛ-8 в венозной крови в 1-е сутки жизни

Характеристика ИЛ-8>70 пг/мл, п=81 ИЛ-8<70 пг/мл, п=52 Р

Недоношенные, п 48 (59%) 17 (33%) 0,01

Мальчики, п 43 (53%) 26 (50%) >0,05

Срок гестащш, нед. 35,5±3.8 37,2±3.5 0,04

Масса тела, г 2571±875 2903±848 0,054

Длина тела, см 48±6 49±5 >0,05

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 5,5±1,8 б,3±1,8 0,025

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 6,9±1,1 7,5±1,7 0,038

При изучении катамнеза включённых в исследование детей установлено наличие сильной корреляционной связи между обнаружением гистологических признаков фуникулита и нарушением моторного и речевого развития детей на первом году жизни (г=0,614, р<0,001). Это может быть следствием хронической фето-плацентарной недостаточности, а также диффузного поражения белого вещества головного мозга на фоне субклинического течения материнской уро-генитальной инфекции (Volpe J.J., 2008). Таким образом, обнаружение экссуда-тивного фуникулита при гистологическом исследовании плаценты следует считать крайне неблагоприятным фактором в отношении моторного и речевого развития детей и может быть основанием для проведения у них целенаправленных реабилитационных мероприятий.

Отсутствие различий в содержании медиаторов воспаления и факторов активации эндотелия у доношенных и недоношенных детей позволило исключить влияние гестационного возраста на выраженность воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, а также предположить, что активация СФВО обусловливает наступление преждевременных родов и является фактором риска тяжёлого течения раннего неонатального периода. Полученные результаты служат основанием к дальнейшему совершенствованию методов антенатальной диагностики воспалительного поражения пупочного канатика с целью мониторинга эффективности противоинфекционной и противовоспалительной терапии беременных при перинатальных инфекциях и выбора наиболее щадящих в отношении плода методов родоразрешения.

Однако роль фетального воспалительного ответа в системе мать-

плацента-плод нельзя признать окончательно выясненной, так как существует основанное на результатах ряда исследований мнение о том, что невозможность реализовать фетальный воспалительный ответ и тем самым индуцировать преждевременные роды при наличии хориоамнионита является одной из причин мертворождения (В1аск\уе11 Б., 2003). Представляется вероятным, что из двух изученных в данном исследовании маркёров СФВО - фуникулита и содержания ИЛ-8 > 70 пг/мл - воспаление пупочного канатика отражает более выраженный воспалительный процесс в системе плацента-плод, способный индуцировать преждевременные роды и тем самым защитить плод от неблагоприятного воздействия поступающих бактериальных продуктов и иммунных факторов агрессии. Данное положение основывается на результатах обследования группы новорождённых детей с содержанием в их крови ИЛ-8 > 70 пг/мл (табл. 6). Тот факт, что у 52% из них воспалительные изменения в плаценте отсутствовали, свидетельствует или о слабой детекционной способности гистологического метода исследования в плане выявления ранних стадий воспаления в плаценте, или о наличии иных, отличных от восходящего распространения внутриматочного воспаления, путей активации фетальной цитокиновой системы.

Таблица 6

Содержание медиаторов в плазме крови новорождённых в 1-е сутки жизни и результаты исследования плаценты в зависимости от концентрации интерлейкина-8

Характеристика ИЛ-8>70 пг/мл, п=81 ИЛ-8<70 пг/мл, п=52 Р

ИЛ-8, пг/мл 295 (137-528) 35 (23-52) <0,001

ИЛ-17, пг/мл 11,6 (9,7-13,4) 10,8 (9,3-12,5) >0,05

СРБ, нг/мл 1052 (228-2020) 679(40-1412) 0,093

ИЛ-10, пг/мл 11,0 (5,1-45,0) 5,1 (2,4-7,2) 0,002

ТФР-бета 1, пг/мл 15090 (3450-28782) 12898(7128-18901) >0,05

РйЕг, пг/мл 968 (499-1591) 1627 (588-1696) >0,05

вЕ-селектин, нг/мл 237 (124-339) 215(173-313) >0,05

51САМ-1, нг/мл 38,6 (23,1-45,6) 27,7(20,1-40,9) >0,05

Антиген ¡-РА, нг/мл 7,2 (2,3-15,1) 5,7(1,1-10,7) >0,05

Активность ЬРА, ед/мл 0,09 (0,04-0,720 0,06 (0,02-0,09) >0,05

у\УР, ед/мл 1,22(0,95-1,37) 0,95(1,01-1,18) >0,05

Плацента без воспаления, п 42 (52%) 34 (65%) >0,05

ФуникуЛит, п 22 (27%) 7(13%) >0,05

Хориоамнионит, п 17(20%) 11 (21%) >0,05

Одним из них может быть поражение эндотелия циркулирующими иммунными комплексами, формирующимися в организме плода при поступлении к нему чужеродных антигенных структур и материнских иммуноглобулинов, а также внутриутробное инфицирование вирусами. Это могло послужить причиной того, что у каждого второго (49%) новорождённого в I группе воспалительные изменения в плаценте отсутствовали, а у новорождённых с фуникули-том в 21% случаев содержание ИЛ-8 в первые сутки в венозной крови не превысило 70 пг/мл.

В группе новорождённых, отвечающей такому критерию системного фе-тального воспалительного ответа как повышение ИЛ-8>70 пг/мл в первые сутки жизни, содержание всех исследуемых медиаторов не зависело от наличия или отсутствия воспаления в плаценте, что позволяет предполагать наличие альтернативных внутриматочному воспалению путей активации цитокиновой системы плода. Подтверждением данного предположения могут быть и полученные данные о том, что среди новорождённых с содержанием ИЛ-8>70 пг/мл в первые сутки жизни большая степень выраженности полиорганной недостаточности, оцениваемой по числу вовлечённых в неё систем органов, наблюдалась у детей с отсутствием воспаления в плаценте по сравнению с детьми с фуникули-том (3,3±2,3 и 2,0±1,3, р=0,048), а частота сепсиса у новорождённых с изолированным хориоамнионитом была выше, чем у новорождённых с фуникулитом (53% и 5%, р=0,006). Наряду с этим в группе детей с содержанием ИЛ-8>70 пг/мл физиологическое течение раннего неонатального периода чаще наблюдалось у детей с фуникулитом (18%) как по сравнению с детьми без воспалительных изменений в плаценте (4%), так и детьми с изолированным хориоамнионитом (0%).

Таким образом, распространение внутриматочного воспаления на плодовую часть плаценты, проявляющееся возникновением фуникулита и васкулита пупочных сосудов, приводит к развитию фето-плацентарной недостаточности, обусловливая морфофункциональную незрелость плода и системную активацию его эндотелия, что неблагоприятно сказывается на течении раннего неонатального периода и дальнейшем развитии ребёнка. Формирующийся при этом фетальный воспалительный ответ носит компенсаторный характер, индуцируя преждевременные роды и тем самым прерывая неблагоприятное воздействие на плод внутриутробных патогенных факторов. Однако преждевременное наступление родов не защищает новорождённого с СФВО и эндотелиальной дисфункцией от внематочных факторов агрессии, а наоборот делает его более уязвимым к их воздействию. Таким образом, нереализованный потенциал лечебно-профилактических мероприятий у матерей в данной группе новорождённых требует совершенствования методов антенатальной диагностики и лечения внутриутробных инфекций с позиции фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции.

В результате проведённого исследования установлена сильная корреляционная связь между содержанием ИЛ-8 в крови новорождённых в первые сутки жизни и развитием у них дыхательных нарушений (г=0,628, р<0,001), пневмонии (г=0,578, р<0,001), синдрома энтеральной недостаточности (г=0,578, р=0,578, р<0,001), угнетения ЦНС (г=0,357, р=0,03), нарушения центральной (г=0,358, р=0,024) и периферической гемодинамики (г=0,382, р=0,022). Как известно, цитокины обладают слабой способностью проникать через плацентарный барьер (Aaitonen R., 2005), и основным их продуцентом в организме плода является фетальная моноцитарно-макрофагальная система, стимуляция которой происходит под воздействием трансплацентарно или гематогенно проникающего липополисахарида. Возникающая в результате гиперцитокинемия и активация эндотелия плода являются ведущими факторами полиорганного поврежде-

ния при СФВО, определяя течение неонатального периода.

Восходящее распространение воспалительного процесса из полости амниона в стенку пупочного канатика и сосуды пуповины, а затем в систему фе-тальной циркуляции, учитывая ход пупочных сосудов, прежде всего приводит к поражению лёгочного эндотелия и лёгочной ткани плода (ВаяШи А., 2006). Именно это могло послужить причиной того, что у 78% детей с тяжёлой дыхательной недостаточностью, потребовавшей проведения ИВЛ, и 56% детей с дыхательной недостаточностью средней степени тяжести содержание в крови ИЛ-8 в первые сутки жизни превысило 70 пг/мл, в то время как в группе детей без признаков дыхательной недостаточности этот признак выявлялся только в 13% случаев (р<0,001).

При этом совокупность таких, с высокой доли вероятности указывающих на отсутствие СФВО на этапе внутриутробного развития плода признаков, как содержание ИЛ-8<70 пг/мл и отсутствие воспаления в плаценте, наблюдалась лишь в единичных случаях у детей с дыхательной недостаточностью (7%), в то время как для здоровых детей была характерным паттерном (78%). Межгрупповых различий в содержании ИЛ-8 и молекул клеточной адгезии в зависимости от причины дыхательной недостаточности (РДС или пневмония), срока гес-тации и способа родоразрешения у обследованных детей не выявлено. Однако установлено наличие сильной корреляционной связи между содержанием ИЛ-8 в крови новорождённых в первые сутки жизни и развитием у них РДС (г=0,628, р<0,001) и пневмонии (г=0,578, р<0,001). Это позволяет предполагать универсальный характер повреждения лёгочной ткани на фоне СФВО и рассматривать лечебные мероприятия, направленные на снижение продукции ИЛ-8 и подавление адгезивных свойств активированного эндотелия, как важный компонент терапии РДС и пневмонии у новорождённых детей.

Обнаружено, что среди новорождённых с тяжёлой дыхательной недостаточностью и повышением содержания в крови ИЛ-8>70 пг/мл только у 28% детей имелись признаки воспаления в пупочном канатике, а в 52% случаев воспаление в плаценте отсутствовало. Это позволяет предположить, что восходящая бактериальная внутриматочная инфекция не является единственным патогенетическим фактором поражения лёгочной ткани плода, и рекомендовать проведение углублённого обследования на внутриутробные вирусные инфекции у всех новорождённых с дыхательной недостаточностью с целью решения вопроса о целесообразности включения в комплекс их терапии противовирусных препаратов. Хотя с целью подтверждения роли иммунокомплексной патологии в патогенезе РДС и пневмонии требуется проведение дальнейших исследований, полученные данные заставляют с осторожностью подходить к назначению у новорождённых детей внутривенных иммуноглобулинов, так как содержащийся в них иммуноглобулин О может быть потенциально опасным в плане усугубления поражения эндотелия сосудов циркулирующими иммунными комплексами.

Неблагоприятные последствия СФВО и эндотелиальной дисфункции в отношении лёгких плода реализуются не только в развитии дыхательной недостаточности в раннем неонатальном периоде, но и проявляются в более поздние

сроки. На это указывает большая частота развития инфекции нижних дыхательных путей на первом году жизни у детей с фуникулитом по сравнению с детьми с изолированным хориоамнионитом (50% и 5%, р=0,005) и детьми без воспалительных изменений в плаценте (50% и 15%, р=0,042), а также наличие корреляционной связи между случаями фуникулита и частотой ОРЗ (г=0,357, р=0,002). Обнаруженная корреляция между уровнем ИЛ-8 в первые сутки жизни и возникновением инфекции нижних дыхательных путей у детей первого года жизни (г=0,481, р<0,001) демонстрирует влияние СФВО на уровень младенческого здоровья. Отражением этого влияния является корреляционная связь между уровнем ИЛ-8 в первые сутки и задержкой моторного и речевого развития ребёнка (г=0,32, р=0,011), а также атопическим дерматитом (г=0,325, р=0,01) на первом году жизни.

Результаты проведенного исследования дают основание полагать, что среди прочих факторов в основе хронизации воспалительного процесса лежит эндотелиальная дисфункция, сохраняющаяся к концу неонатального периода, несмотря на улучшение клинического состояния новорождённых. Это предположение основано на результатах исследования медиаторов воспаления и факторов активации эндотелия у новорождённых 1 и II групп в динамике. На фоне значительного снижения уровня ИЛ-8 и приближении его к уровню ИЛ-8 у здоровых детей в первые сутки жизни (рис. 3) наблюдалось повышение уровня sICAM-1 в группе детей с тяжёлым течением раннего неонатального периода (рис. 4).

1400

1200

щ

а

§

о U

1000

800

600

400

200

р=0,024

р<0,001

1

р=0,011

±

I группа 1-е сутки I группа 3 неделя II группа 1-е сутки II группа 3 неделя

Рис. 3. Динамика содержания ИЛ-8 в венозной крови новорождённых I и II групп.

160 r

5 s

100 -

120 -

140 -

60 -

80

p<0,001

p=0,025

rr m

O

O

20 --

0

1 группа 1-е сутки 1 группа 3 неделя И группа 1-е сутки II груша 3 неделя

Рис. 4. Динамика содержания бГСАМ-! в венозной крови новорождённых I и II групп.

Хотя содержание з1САМ-1 увеличивалось в динамике у всех новорождённых, потребовавших перевода на II этап лечения, статистически значимое повышение его уровня наблюдалось только в группе недоношенных детей с наличием воспаления в плаценте (31,6 [25,3-44,3] и 66,0 [51,0-89,1] нг/мл соответственно в 1-е сутки и на 3-й неделе жизни, р<0,001), то есть у пациентов с наибольшей вероятностью СФВО. Нельзя исключить, что по окончании неона-тального периода эндотелиальная дисфункция протекает субклинически в данной группе детей, являясь причиной хронизации лёгочного воспаления и предрасполагая к развитию острых респираторных заболеваний и бронхообструк-тивной патологии. В связи с этим дети, перенесшие РДС и пневмонию в раннем неонатальном периоде, требуют диспансерного наблюдения, направленного на профилактику, раннее выявление и своевременное лечение хронических лёгочных заболеваний.

Немаловажным фактором риска осложнённого течения раннего неона-тального периода и развития патологических состояний в более позднем возрасте является формирующийся при СФВО иммунный дисбаланс. Анализ содержания в крови обследованных новорождённых противовоспалительного ИЛ-10 позволяет утверждать, что, наряду с активацией эндотелия, СФВО сопровождается развитием системного противоспалительного ответа, от степени выраженности которого зависит тяжесть полиорганной недостаточности. Доказательством этому может служить более высокий уровень ИЛ-10 у новорождённых с осложнённым течением раннего неонатального периода (табл. 2), а также наличие корреляции между уровнем ИЛ-10 в крови новорождённых в первые сутки жизни и выраженностью полиорганной недостаточности (рис. 5).

Рис. 5. Корреляция концентрации ИЛ-10 в крови новорождённых в 1-е сутки жизни с числом вовлечённых в полиорганную недостаточность систем органов.

Различий в содержании ИЛ-10 у доношенных и недоношенных новорождённых в I группе не наблюдалось (9,8 [5,1-38,2] и 7,1 [4,8-16,1] пг/мл, р>0,05), что наряду с более высоким содержанием ТФР-бета 1 у недоношенных детей по сравнению с доношенными детьми (14394 [864-28828] и 7194 [3152-18667] пг/мл, р=0,079) свидетельствует о способности иммунной системы недоношенных детей формировать системный противовоспалительный ответ, однако его активация может иметь неблагоприятные последствия для организма. Подтверждением этому служит более высокое содержание ИЛ-10 в первые сутки жизни в крови умерших новорождённых по сравнению с выжившими (37,8 [8,8-66,8] и 7,6 [5,5-14,7] пг/мл, р=0,08), а также нарастанием уровня ИЛ-10 в динамике у умерших детей (рис. 6).

700 т

600 ■ , 500 • о & ^ 400 ' 300 ■ 200 -100 ■ 0 -

р=0,002

I

Рис. 6. Динамика содержания ИЛ-10 в крови умерших и выживших новорождённых I группы (1) - выжившие новорождённые, 1-е сутки жизни; (2) - выжившие новорождённые, 33±6 день жизни; (3) - умершие новорождённые, 1-е сутки жизни; (4) - умершие новорождённые, 29±7 день жизни).

Интерлейкин-10, тормозя развитие воспалительной реакции, одновременно способствует персистенции инфекционного агента и ограничивает защитный ответ на острую инфекцию (Ярилин А.А., 1999). В связи с этим не случаен тот факт, что содержание ИЛ-10 в первые сутки жизни было выше в группе детей с ранним неонагальным сепсисом по сравнению со здоровыми новорождёнными и детьми с локальным воспалительным процессом (рис. 7). Отражением неблагоприятных последствий повышенной продукции ИЛ-10 в раннем неонатальном периоде служит корреляционная зависимость между содержанием ИЛ-10 в первые сутки жизни и развитием у детей первого года жизни таких патологических состояний, как инфекция нижних дыхательных путей (г=0,454, р<0,001) и атопический дерматит (г=0,296, р=0,026). В этой связи следует отметить, что повышение содержания ИЛ-10 может отражать не только компенсаторный противовоспалительный ответ, но и превалирование гуморального иммунного ответа на фоне внутриутробного инфицирования (Сергеева В.А., 2004). Это свидетельствует о необходимости углублённого обследования новорожденных с СФВО на внутриутробные инфекции, в том числе находящиеся в латентной стадии течения.

700 г 600 ■ 500 ■ 400 -300 -200 100 -)-0 —

р=0,001

Рис, 7. Содержание ИЛ-10 в 1-е сутки жизни в крови новорождённых с сепсисом (1), локальным воспалением (2) и неосложнённым течением раннего неонатального периода (3).

В связи с тем, что превалирование гуморального компонента иммунного ответа обусловливает не только его иммуносупрессорную направленность, но и ответственно за формирование аллергических и атонических заболеваний (Бкарепко А., 2005), в комплекс изучаемых медиаторов был включён ИЛ-17, продуцируемый Т-хелперами 17 типа, которые принимают участие в развитии аутоиммунных заболеваний, а также ответственны за элиминацию внеклеточных микроорганизмов и грибов, являющихся наиболее частыми возбудителями восходящей внутриматочной инфекции. Обнаружен более высокий уровень ИЛ-17 в первые сутки жизни в крови новорождённых с воспалением в плаценте (рис. 8), что подтверждает роль внутриматочной инфекции в формировании СФВО и позволяет относиться к ИЛ-17, как к возможному маркёру инфекционного неблагополучия новорождённого.

р=0,016

р<0,001

фуникулиг

хориоамниониг плацета без воспаления

Рис. 8. Содержание ИЛ-17 в крови новорождённых в 1-е сутки жизни в зависимости от наличия и выраженности воспалительных изменений в плаценте.

Концентрация ИЛ-17 в крови у детей, потребовавших госпитализации на II этап лечения, повышалась в динамике, что может быть отражением формирующегося иммунного дисбаланса (рис. 9).

25

р=0,002

I группа 1-е сутки 1 группа 3 неделя II группа 1-е сутки II группа 3 неделя

Рис. 9. Динамика содержания ИЛ-17 в венозной крови новорождённых I и II групп.

При этом так же, как и в отношении з1САМ-1, статистически значимое повышение содержания ИЛ-17 выявлено только в группе недоношенных детей с наличием воспаления в плаценте (11,8 [10,4-13,4] и 16,7 [14,4-21,3] пг/мл соответственно в 1-е сутки и на 3-й неделе жизни, р=0,012). Установлена корреляционная связь между уровнем ИЛ-17 в крови новорождённых в первые сутки жизни со случаями выявления воспалительных изменений в плаценте (г=0,418, р=0,002), что отражает роль СФВО в активации Т-хелперов 17 типа и может обусловливать развитие иммунного дисбаланса и формирование в дальнейшем

иммунопатологических заболеваний.

Иммунный дисбаланс, развивающийся при длительном контакте плода с бактериальным липополисахаридом и воспалительными медиаторами, может программировать развитие нейроэндокринной дисфункции. Подтверждением этого служат результаты изучения содержания ТТГ и 17 ОНПГ в крови обследованных детей. Так, содержание ТТГ было значительно ниже у недоношенных детей по сравнению с доношенными (1,2 [0,7-2,7] и 2,7 [1,8-3,9] МЕ/л, pO.OOl). При этом между содержанием ТТГ и сроком гестации наблюдалась прямая корреляционная связь (г=0,477, р<0,001), в то время как между содержанием 17 ОНПГ и сроком гестации корреляционная связь была обратной (г=-0,445, р=0,003). У детей с фуникулитом содержание ТТГ было ниже, чем у детей с отсутствием воспаления в плаценте (1,3 [0,7-2,9] и 2,4 [1,7-3,8] МЕ/Л, р=0,037).

Полученные данные можно объяснить тем, что провоспалительные медиаторы, продуцируемые при СФВО, действуя в высоких концентрациях или на протяжении длительного времени, стимулируют секрецию кортизола (Felice C.D., 1999), который оказывает ингибирующее влияние на продукцию ТТГ (Шабалов Н.П., 2003). Это подтверждается корреляционной связью между концентрацией 17 ОНПГ, являющегося предшественником кортизола, и случаями выявления фуникулита (г=0,413, р=0,01) при отсутствии корреляции со случаями выявления хориоамнионита (г=0,004, р=0,837). Следует учесть, что увеличение синтеза кортизола стимулирует синтез простагландина Е2 плацентарными трофобластами и способствует наступлению преждевременных родов (Challis J.R.G., 2002). Таким образом, полученные данные указывают на то, что для СФВО характерна стресс-индуцированная активация гипоталамо-питуитарно-надпочечниковой оси, с чем в свою очередь может быть связана острая инволюция тимуса, а также ЗВУР плода или его морфофункциональная незрелость.

Среди обследованных детей ЗВУР чаще наблюдалась у детей I группы по сравнению с детьми II (43% и 18%, р=0,025) и III группы (43% и 4%, р=0,013), и у детей с сепсисом по сравнению со здоровыми новорождёнными (53% и 4%, р=0,004), и детьми с локальным воспалительным процессом (53% и 28%, р=0,08). При этом наличие ЗВУР коррелировало с содержанием в крови новорождённых в первые сутки жизни ИЛ-8 (г=0,33, р=0,038), ИЛ-10 (г=0,404, р=0,014) и sICAM-l(r=0,316, р=0,023).

У детей, перенесших ранний сепсис, наблюдалась высокая частота инва-лидизации (25%) и нарушения моторного и речевого развития (33%) на первом году жизни и чаще выявлялся атопический дерматит (40% и 6%, р=0,049 по сравнению со здоровыми новорождёнными). При этом установлена прямая корреляционная связь между развитием атопического дерматита и уровнем ИЛ-10 в первые сутки жизни (г=0,599, р<0,001). В связи с тем, что ИЛ-10 относится к цитокинам, продуцируемым Т-хелперами 2-го типа, повышенное его содержание в крови может отражать сдвиг дифференцировки в сторону гуморального компонента иммунного ответа, что является определяющим патогенетическим звеном в развитии атопического фенотипа, формирование которого происходит в антенатальном периоде.

Для новорождённых с сепсисом было характерно более высокое, по сравнению со здоровыми новорождёнными, содержание в венозной крови в первые сутки жизни sICAM-1 (37,1 [22,7-58,8] и 18,0 [15,0-28,0], р=0,043), а также прямая корреляционная связь между его уровнем и обнаружением у ребёнка пневмонии (г=0,451, р=0,002) и гипертермии (г=0,492, р<0,001). Известно, что sICAM-1 относится к эндотелиальным факторам, синтез которых в нормальных условиях у взрослых практически не происходит (Петрищев H.H., 2003), однако особенности его продукции у новорождённых недостаточно изучены. Нельзя исключить, что стресс, испытываемый ребёнком во время рождения, приводит к активации эндотелия и экспрессии на его поверхности [САМ-1, что объясняет детекцию slСАМ-1 у здоровых детей в 1-е сутки жизни. Однако полученные данные о более высоком уровне sICAM-1 у детей с ранним неона-тальным сепсисом могут указывать на антенатальную активацию эндотелия у плода на фоне внутриматочной инфекции, что подтверждается прямой корреляционной связью между уровнем sICAM-1 и обнаружением фуникулита и/или васкулита пупочных сосудов (г=0,491, р=0,003).

Таким образом, в патогенезе раннего неонатального сепсиса и отдалённых его последствий принимают участие эндотелиальная дисфункция и нейро-эндокринно-иммунный дисбаланс - универсальные патофизиологические изменения, которые обусловливают прогрессирование таких критических состояний периода новорождённое™, как респираторный дистресс-синдром, пневмония и некротический энтероколит. Любое из этих состояний может быть предопределено персистенцией системного воспаления у плода, что порождает необходимость стратифицировать СФВО в зависимости от тяжести течения. Однако сложный патогенез ответной реакции пациента на инфекцию затрудняет идентификацию определённого паттерна, позволяющего выделить стадии системного воспаления у плода и оценить риск манифестации ССВО у новорождённого. Диагностика выраженности ССВО проблематична ещё и тем, что у пациента могут одновременно существовать разнонаправленные иммунные (про- и противовоспалительные) системные реакции, на что указывают полученные данные о наличии сильной корреляционной зависимости между уровнем ИЛ-8 и ИЛ-10 в первые сутки жизни (рис. 10). Однако, как показывают результаты данного исследования, определение уровня ИЛ-8 и ИЛ-10 и оценка динамики их содержания позволяет в совокупности с результатами исследования плаценты выделить группу новорождённых с высокой вероятностью прогрессирова-ния полиорганной недостаточности и развития сепсиса, а также определить потенциально возможные точки приложения иммуномодулирующей терапии. Корреляция сывороточного уровня ИЛ-8 (рис. 11) и ИЛ-10 (рис. 5) с тяжестью полиорганной недостаточности позволяет относиться к их содержанию в крови новорождённых как к биологическим маркёрам органной дисфункции.

О 100 200 300 400 500 600 700

Содержание ИЛ-10 в венозной крови, пг/мл

Рис. 10. Корреляция содержания ИЛ-8 и ИЛ-10 в крови новорождённых в первые сутки жизни.

10000

U 1 23456789 10

Число вовлечённых в ПОН систем органов

Рис. 11. Корреляция уровня ИЛ-8 в крови новорождённых в 1-е сутки жизни с числом вовлечённых в полиорганную недостаточность систем органов.

Сопряжённость прогрессирования полиорганной недостаточности и системного повреждения эндотелия, а также полученные данные о корреляции фу-никулита с уровнем изученных факторов активации эндотелия позволяет рассматривать выраженность эндотелиальной дисфункции и связанные с нею ге-мостазиологические расстройства как косвенный критерий тяжести ПОН. В связи с этим проведение их мониторинга и при необходимости целенаправленная коррекция показателей дисфункции эндотелия и системы гемостаза может быть рекомендована у всех пациентов с СФВО. Полученные результаты отражены в разработанном алгоритме «Диагностика системного фетального воспалительного ответа у новорожденных» (рис. 12).

I Ош^а^дадаканга

• Пэдврашиермы

• перса ¿>18 «а-

• Пмордаз^мвривроци

• Даш» мфаця /кхмгашю тэга < ищи

• ПсвадтлЛ ридо оюдавдм йаи^

« вдаиесж прюш системного «ШМШ1 мета у нщафао

Ш>70лг/мя Исследозание кмцдарар интерлеикинз-3& пше крови новорождённого —►

1-,- ребенка 1-е сум ши ' / .....1 1

Морфолопмсш гшсмте щт воменв«

шачектбовутот]!®

Мюжшме и мжянш лримм кшш шртн

' I »

Ххюэмишт 6« прям ХрИМйГ и

|Г(ШОТШШ 1 Ий^КК^СГДО-о!

Майкгода*« тяжа» таншношш

[гдачегауттил

Высей! риск ршт» штгдаьян.И^Ч* * идам* нецшмяо* Ммпрг тшгар^

ппмк ¡тркшб ^атепь™ мякишем и нвдшянкиШ, щтя щьррркр вшшшк "ям ран^с шяшгз (вреда Нвяоиаюме т

Миюрмгдан МИМпюдайгаши

Ушнме ацирк* ИП-10. Ш. катцт* рщхйтагадаз»

Вйсаа? кроишь гадая ирожаа» ибшам шик и щ швпшшю

заЬошмййяеркнщпжн!

Р«?^в™ССВ0вр»« иоюлышидо мммт

ВЫСОКИИ РИСК СЕПСИСА И ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА

Рис. 12. Диагностика системного фетального воспалительного ответа у новорождённых.

В ходе исследования проводилось комплексное изучение провоспали-тельных и противовоспалительных медиаторов, а также факторов активации эндотелия. Однако наиболее демонстративные результаты были получены только в отношении ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17 и 51САМ-1. Изучение содержания СРБ в крови обследованных детей позволило обнаружить его более высокий уровень у детей с фуникулитом по сравнению с детьми с изолированным хориоам-нионитом (1920 [1202-2286] и 76 [24-1347] нг/мл, р=0,043) и тенденцию к более высокому уровню по сравнению с детьми с отсутствием воспаления в плаценте (1920 [1202-2286] и 233 [50-1492] нг/мл, р=0,076), а также выявить корреляционную связь между концентрацией СРБ в крови новорождённых в первые сутки жизни и случаями хронической фето-плацентарной недостаточности (г=0,445, р=0,002), патологическим характером околоплодных вод (г=0,376, р=0,019) и гипертермией (г=0,505, р<0,001). Это подтверждает диагностическую значимость количественного определения СРБ у пациентов с СФВО.

В данном исследовании не удалось обнаружить различия в содержании простагландина Е2 в зависимости от выраженности воспалительного процесса в плаценте и содержания других медиаторов в крови новорождённых. Однако концентрация простагландина Е2 в крови новорождённых в первые сутки жизни имела обратную корреляционную связь с продолжительностью безводного периода (г=-0,459, р=0,009). Учитывая участие простагландина Е2 в стимуляции родовой деятельности, полученные данные могут указывать на нарушенную в силу определенных причин способность фето-плацентарной системы индуцировать роды. Обнаруженная прямая корреляционная связь между содержанием простагландина Е2 в крови новорождённых в первые сутки жизни и наличием у них гипертермии (г=0,453, р=0,002) и артериальной гипотензии (г=0,477, р=0,003) позволяет предполагать участие простагландинов в патогенезе шока у новорождённых.

Изучение содержания в крови новорождённых фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена позволило получить дополнительную информацию о состоянии тромбогенности и тромборезистентности сосудов. Разумеется, это не дало полную оценку гемостазиологических нарушений у детей с СФВО. Однако повышенное содержание антигена и активность 1-РА в группах новорождённых с фуникулитом (табл. 3) и содержанием ИЛ-8 более 70 пг/мл (табл. 6) позволяет относиться к гиперфибринолизу как неотъемлемому компоненту СФВО.

В данном исследовании при использовании различных критериев для стратификации пациентов на группы (тяжесть течения раннего неонатального периода, характер поражения плаценты, уровень ИЛ-8) не обнаружено различий в содержании адгезивного гликопротеина являющегося важным индикатором повреждения эндотелия. С одной стороны, это может быть отражением физиологической супрессии его продукции или активного потребления, а с другой стороны - отражать гипокоагуляционную направленность гемостаза у новорождённых с СФВО. Небольшое количество случаев геморрагического синдрома у детей и ограниченное число изучаемых параметров гемостаза не позволило выявить статистически значимые различия и установить корреляци-

онные связи изучаемых медиаторов с гипокоагуляционными нарушениями у новорождённых. Однако корреляция содержания антигена и активности 1-РА со случаями дыхательной (г=0,283, р=0,03 и г=0,336, р=0,009 соответственно) и энтеральной недостаточности (г=0,41, р=0,001 и г=0,259, р=0,048 соответственно) позволяет предполагать роль расстройств свёртывающей системы крови в патогенезе этих нарушений. Это указывает на существенную потребность в использовании расширенного гемостазиологического мониторинга при лечении данных заболеваний, особенно при осложнённых развитием лёгочного или желудочно-кишечного кровотечения вариантах их течения.

Нельзя исключить, что выявленный у ряда пациентов гиперфибринолиз является компенсаторным ответом на тромбогенное состояние эндотелия у новорождённых с воспалительным поражением пупочного канатика. Доказательством этому может служить корреляционная связь между обнаружением фуни-кулита и уровнем (г=0,328, р=0,016). Это подтверждает роль нарушения гемостаза в патогенезе СФВО и требует проведения его целенаправленной коррекции у новорождённых с тяжёлым течением перинатальной инфекции.

Рассмотрение патогенеза возникающих при перинатальной инфекции в организме плода изменений с позиции материнского и фетального воспалительного ответа позволяет определить стратегии профилактики внутриутробного поражения плода, а также мониторинга и терапевтической коррекции изменений, возникающих в организме новорождённого. Исходя из полученных данных, они должны быть направлены на раннюю диагностику и лечение восходящей внутриматочной инфекции, подавление патологического воздействия бактериальных продуктов и цитокинов на плод, нормализацию нарушенного баланса Т-хелперов 1-го и 2-го типа, уменьшение образования ИЛ-8 и лечение

эндотелиальной дисфункции.

Изучение катамнеза исследованых детей позволило установить, что системный фетальный воспалительный ответ не только определяет преждевременное наступление родов, нарушение морфогенеза и развитие таких критических состояний у новорождённых как тяжёлая дыхательная недостаточность и сепсис, но и существенным образом влияет на дальнейшее развитие ребёнка. Даже в случае благоприятного исхода таких заболеваний высок риск последующей инвалидизации. Существование подобной угрозы, а также сопряжённость перенесенного СФВО с развитием атопических заболеваний и заболеваний дыхательной системы позволяет выделить группу новорождённых, нуждающихся в проведении индивидуальных реабилитационных, в том числе иммуннологиче-ских, мероприятий. В число этих детей, прежде всего, следует включить пациентов, перенесших в неонатальном периоде сепсис, тяжёлую дыхательную недостаточность, некротический энтероколит, а также недоношенных детей, в плаценте которых были обнаружены признаки воспаления. Лечение заболеваний у плода и новорождённого при перинатальной инфекции, а также профилактика развития их неблагоприятных последствий с позиции СФВО может снизить перинатальные потери и повысить уровень здоровья детей.

выводы

1. Вероятность развития у новорождённого критического состояния и его исход в ближайшем и отдалённом периодах определяется выраженностью системного фетального воспалительного ответа, обусловленного наличием внутриутробного инфекционно-воспалительного процесса.

2. Сепсис и полиорганная недостаточность в раннем неонатальном периоде являются следствием системного фетального воспалительного ответа, с развитием которого наиболее часто ассоциирован высокий уровень интер-лейкина-8.

3. Увеличение концентрации интерлейкина-8 более 70 пг/мл в плазме крови новорождённого ребёнка в первые сутки жизни при наличии хориоамниони-та является фактором риска тяжёлого течения раннего неонатального периода с развитием дыхательной недостаточности и сепсиса.

4. Течение системного фетального воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции и сепсисом сопровождается повышением содержания в крови факторов активации эндотелия 51САМ-1 и 1-РА.

5. Прогрессирование полиорганной недостаточности с высоким риском летального исхода в неонатальном периоде сопряжено с супрессией иммунного ответа, что проявляется нарастанием концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых.

6. Патогенез дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни определяется системным фетальным воспалительным ответом и эндо-телиальной дисфункцией, развивающимися на фоне внутриутробного инфекционно-воспалительного процесса.

7. У детей, перенесших системный фетальный воспалительный ответ, к концу неонатального периода создаются предпосылки к хронизации воспалительного процесса и развитию иммунопатологических заболеваний, что связано с сохраняющейся эндотелиальной дисфункцией и активацией Т-хелперов 17 типа.

8. Системный фетальный воспалительный ответ является фактором риска ин-валидизации, а также развития респираторных заболеваний и атопического дерматита у детей на первом году жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения раннего неонатального периода и высокого риска развития сепсиса у новорождённых с внутриутробной инфекцией необходимо использовать данные патоморфологического исследования плаценты, свидетельствующие о наличие внутриматочной инфекции, и анализ концентрации интерлейкина-8, увеличение которой свидетельствует о наличии у ребенка системного фетального воспалительного ответа.

2. Повышение уровня интерлейкина-8 в плазме крови новорождённых более 70 пг/мл является предиктором развития критических состояний в раннем неонатальном периоде и требует проведения адекватного мониторинга всех показателей гомеостаза и витальных функций с целью своевременной ини-

циации целенаправленной патогенетической терапии, направленной на предотвращение синдрома полиорганной недостаточности.

3. Подавление адгезивных свойств активированного эндотелия может быть одной из мишеней терапевтических вмешательств, проводимых в составе комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома, пневмонии и сепсиса у новорождённых детей.

4. Целенаправленная корригирующая терапия расстройств гемостаза, проводимая под контролем показателей свертывающей системы крови, является обязательным компонентом терапии новорождённых с признаками внутриутробного инфицирования и системного фетального воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде.

5. Проведение иммуномодулирующей и иммунозаместительной терапии при критических состояниях у новорождённых должно проводиться с учётом индивидуальных особенностей и направленности иммунного ответа.

6. При наличии у новорождённого ребенка признаков синдрома системного воспалительного ответа назначение препаратов с противовоспалительным эффектом должно быть чётко обосновано и оправдано, так как в противном случае возможно развитие супрессии иммунного ответа, прогрессирование которого сопряжено с высоким риском летального исхода.

7. Дети, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ, входят в группу риска развития атопического дерматита и заболеваний дыхательной системы, нарушения моторного и речевого развития, а также инвалидизации и требуют проведения целенаправленных реабилитационных мероприятий на первом году жизни.

Список опубликованных работ

1. Влияние внутриамниотического воспаления на экспрессию интерейкина-17 и активацию эндотелия у новорождённых. /Сергеева В.А., Александрович Ю.С., Шабалов Н.П., Нестеренко С.Н., Маньков A.B. //Сибирский медицинский журнал. 2011. № 6. С. 180-182.

2. Влияние плацентарного воспаления на развитие эндотелиальной дисфункции у новорождённых детей. /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Российский вестник перинатологии и педиатрии.

2010. №6. С. 13-19.

3. Влияние фетального воспалительного ответа на постнатальную адаптацию новорождённых /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Российский медико-биологический вестник. 2010. № 4. С. 34-45.

4. Влияние фетального воспалительного ответа на тяжесть течения раннего не-онатального периода у новорождённых с внутриутробным инфицированием /Сергеева В.А., Александрович Ю.С., Шабалов Н.П.. Нестеренко С.Н. //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье».

2011. № 1. С.80-88.

5. Влияние цитокинового профиля сыворотки крови на выраженность синдрома полиорганной недостаточности при неонатальном сепсисе

/Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Сумин С.А., Леонова И.Ю. //Тезисы докладов I Межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии». Белгород, 2007. С. 216-219.

6. Дыхательная недостаточность у новорождённых в первые сутки жизни как проявление системного фетального воспалительного ответа /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Эфферентная терапия. 2011.№ 1.С. 73-82.

7. Изучение роли эндотелиальной дисфункции в развитии раннего неонаталь-ного сепсиса /Сергева В.А., Нестеренко С.Н., Уханова И.Ю., Захарова Н.В.. Климахина Л.В.. Являнская О.В., Стариченко И.А., Зарембо О.В., Черникова Т.А., Смирнова Т.И., Логинова Е.С., Бондарев В.П., Чуйкова Е.В. //Эфферентная терапия. 2010. № 4. С.77-81.

8. Нуждаются ли новорождённые с осложнённым течением раннего неона-тального периода в модуляции воспалительного ответа? /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Зарембо О.В, Черникова Т.А. //Тезисы докладов V Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонаталогии «Здоровая женщина здоровый новорождённый. СПб., 2010. С. 88-89.

9. Предопределяет ли фетальный воспалительный ответ осложнённое течение раннего неонатального периода? /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Сибирский медицинский журнал. 2010. № 4. С. 75-80.

10. Роль гиперфибринолиза в патогенезе манифестных форм внутриутробной инфекции у новорождённых /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Уханова И.Ю., Смирнова Т.Н., Логинова Е.С. //Тезисы докладов научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии», НИИ Общей реаниматологии РАМН. М., 2010. С. 73-76.

11. Роль иммуносупрессорных механизмов в генезе раннего неонатального сепсиса и его отдалённых последствий /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Материалы VII ежегодной Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием регионов России и СНГ. Москва, 2011. С. 125-126.

12.Роль противовоспалительных медиаторов в детерминации клинических проявлений синдрома фетального воспалительного ответа. /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Эфферентная терапия. 2010. №3. С. 50-57.

13. Роль системного противовоспалительного ответа в развитии летального исхода у новорождённых с тяжёлым течением инфекционно-воспалительных заболеваний /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Захарова Н.В. Климахина Л.В. //Тезисы докладов 4-й региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2011». СПб., 2011. С. 69-72.

14. Роль фетального воспалительного ответа в развитии респираторного дистресс-синдрома у новорождённого /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Стариченко И.А., Смирнова Т.И. //Тезисы докладов X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. С. 471-472.

15. Роль фетального воспалительного ответа в формировании полиорганной

недостаточности у новорождённых /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Шаба-лов Н.П., Александрович Ю.С. //Анестезиология и реаниматология. 2010. № 1.С. 30-34.

16. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании синдрома фетального воспалительного ответа /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Кириченко С.О., Климахина JI.B. //Материалы IV Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». Вопросы практической педиатрии. Москва: Династия, 2009. Том 4. Приложение № 1. С. 60.

17. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании фетального воспалительного ответа и системной патологии плода и новорождённого /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Являнская О.С., Логинова Е.С., Захарова Н.В. //Тезисы докладов V Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». М., 2009. С. 192-193.

18. Сергеева В.А. Синдром фетального воспалительного ответа (Обзор литературы) //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. Москва: Династия, 2009. № 6. С. 62-70.

19. Сергеева В.А., Нестеренко С.Н. Патогенетическая роль фетального воспалительного ответа в развитии внутриутробного инфицирования и осложнённого течения раннего неонатального периода //Тезисы докладов IV Международной научной конференции молодых учёных-медиков. Том III / Под ред. проф. Лазаренко В.А., ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2010. С. 155-157.

20. Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Стариченко И.А. Interleukin-8 as а biomarker of fetal inflammatory response syndrome //Тезисы докладов IV Международного конгресса Europaediatrics 2009. М., 2009. С. 579.

21. Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Уханова И.Ю. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии раннего неонатального сепсиса /Тезисы докладов XIII Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и I Всероссийской конференции молодых учёных «Инновации в анестезиологии-реаниматологии», посвященные 75-летию НИИ Общей реаниматологии им. В.А.Неговского РАМН. М., 2011. С. 193.

22. Синдром дыхательных расстройств как проявление фетального воспалительного ответа /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010. № 2. С. 124-131.

23. Системный фетальный воспалительный ответ как антенатальный фактор риска развития респираторных нарушений в раннем неонатальном периоде / Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н., За-рембо О.В., Черникова Т.А. //Тезисы докладов X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». Вестник Российской военно-медицинской академии. 2011. Приложение 1 (33). С. 186.

24.Системный фетальный воспалительный ответ как фактор риска младенческой заболеваемости /Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. //Тезисы докладов I Международного конгресса по перина-

тальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В.А. Таболи-на, и VI ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. Москва, 2011. С. 146.

25. Фетальный воспалительный ответ как предиктор критических состояний у детей /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Ангалёва E.H., Бондарев В.П., Дери-глазов A.A. //Тезисы докладов Всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов и XI съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. СПб., 2008. С. 316-317.

26. Фетальный воспалительный ответ как предиктор неонатальной заболеваемости /Сергеева В.А., Зарембо О.В., Бондарев В.П., Кононенко Н.И. //Тезисы докладов Первого объединённого научно-практического форума детских врачей. Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. М.: РГМУ. 2008. № 4. Том 63. С. 21-22.

27. Фетальный воспалительный ответ как фактор риска неонатальной патологии /Сергеева В.А., Зарембо О.В., Нестеренко С.Н., Бондарёв В.П., Кононенко Н.И. //Тезисы докладов четвёртого Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». Тверь: ООО «Издательтво «Триада». 2007. С. 193-195.

28. Фуникулит как морфологический маркёр фетального воспалительного ответа /Сергеева В.А., Нестеренко С.Н., Бондарев В.П., Являнская О.С. //Тезисы докладов IV Междисциплинарной конференции с международным участием по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина-здоровый новорождённый». СПб, 2009. С. 128-130.

Список сокращений

17 0НПГ - 17-оксипрогестерон

АГ - антиген

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПР - врождённый порок развития

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ивл - искусственная вентиляция лёгких

ИЛ - интерлейкин

ИМВС - инфекция мочевыделительной системы

ИФА - иммуноферментный анализ

НЭК - некротический энтероколит

СДР - синдром дыхательных расстройств

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПИТ - палата интенсивной терапии

ПОН - полиорганная недостаточность

рдс - респираторный дистресс синдром

СРБ - С-реактивный белок

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СФВО - синдром фетального воспалительного ответа

ТТГ - тиреотропный гормон

ТФР-бета 1 - трансформирующий фактор роста бета-1

ЦК - цитокин

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ICAM-1 - intercellular adhesion molecule-1 - молекула межклеточной адгезии-1 PgE2 - prostaglandin Е2 - простагландин Е2

P1RO - Predisposition, Infection, Response, Organ dysfunction (предрасположенность, инфекция, ответ, органная дисфункция) t-PA - tissue plasminogen activator (тканевой активатор плазминогена)

vWF - von Willebrand factor (фактор Виллебранда)

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 09.08.2011 г. Подписано в печать 11.08.2011 г. Формат 30x42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 164"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современной перинатологии является высокая частота внутриутробного инфицирования плода и новорождённого. В России в структуре перинатальной смертности» инфекционно-воспалительные заболевания- составляют 10-18% (Володин Н.Н., 2004). Внутриутробная инфекция занимает 2-3 место в структуре ранней неонатальной смертности и 1061% в структуре младенческой смертности- (Гриноу А., 2000; Murthy V. et al., ч

2007), относясь к- группе заболеваний, диагностика которых связана с определёнными трудностями (Шабалов- Н.П., 2009; Александрович Ю;С., 2010). Следует подчеркнуть, что почти каждый второй новорождённый ребенок (48%), поступающий в отделение реанимации и интенсивной терапии,, имеет инфекционный диагноз (Цинзерлинг В.А. и др., 2002).

Тяжёлое течение перинатальной инфекции часто сопровождается вторичным поражением органов- и систем с развитием синдрома полиорганной дисфункции и/или недостаточности (СПОН), ключевыми звеньями патогенеза которой является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) и дисфункция эндотелия,, развивающиеся, на фоне нарушения функций митохондрий (Marshall J.C*. et al., 2003). Степень выраженности ССВО варьирует от субклинически протекающих изменений до ярких проявлений, в> виде* сепсиса и септического шока. Учитывая не снижающуюся в последние годы заболеваемость неонатальным сепсисом, особенно среди недоношенных детей, возникает необходимость не только в более ранней диагностике сепсиса у новорождённых, но и максимально раннем выявлении состояний, способствующих его развитию, одним из которых является системный фетальный воспалительный ответ (СФВО).

В настоящее время под СФВО подразумевается патологическое состояние, характеризующееся активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, что проявляется дисфункцией эндотелия с явлениями; синдрома: полиорганной дисфункции; у плода и новорождённого ребёнка (Gomez R. et al., 1998). В раннем неонатальном периоде СФВО трансформируется в•синдром системного воспалительного ответа, тяжесть течения которого' может варьировать от минимальных измсне-ний до развития сепсиса и септического шока (Haque K.N., 2005).

Согласно современным представлениям, в основе синдрома системного воспалительного; ответа и неонаталыюго сепсиса лежит активация многочисленных медиаторов воспалениягс выраженными: нарушениями-механизмовау-торегуляции гомеостаза- и иммунного ответа \(Цыбулькин ЭЖ!,.2002). ©днако, на сегодняшний день не ясно, какие именно медиаторы воспаления и повреждающие факторы определяют тяжесть поражения органов и систем, а также исход заболевания* в ближайшем и отдалённом периоде, что свидетельствует о необходимости проведения- дальнейших исследований в этом направлении: Следует отметить,, что в настоящее время отсутствуют исследования* в которых; были бы выявлены объективные факторы риска развития^ раннего неона-тального сепсиса, позволяющие; своевременно е диагностировать, и, следовательно, предотвратить его развитие на ранних стадиях патологического процесса; что и явилось основанием для ¡проведения-настоящего иссл едования;

Цель исследования

Улучшить .результаты диагностики и интенсивной терапии инфекцион-но-воспалительных заболеваний и сепсиса у новорождённых путём выявления системного фетального воспалительного ответа и прогнозирования вероятности развития связанных с ним критических состояний.

Задачи исследования

1'. Изучить роль системного фетального воспалительного ответа в формировании клинических проявлений и тяжести течения внутриутробного ин-фекционно-воспалительного процесса;

2. На основании патоморфологического исследования плаценты и клинико-иммунологического обследования новорожденного ребенка выявить диагностические маркёры и клинико-иммунологические варианты системного^ фетального воспалительного ответа.

3. Изучить динамику концентрации интерелйкина-8 при; системном феталь-ном воспалительном ответе и его значение в прогнозировании особенностей течения раннего неонатального периода.

4'. Выявить особенности течения и диагностики эндотелиальной» дисфункции при системном фетальном воспалительном ответе и развитии синдрома полиорганной, недостаточности-в раннем неонатальном периоде.

5. Изучить роль противовоспалительного ответа в определении характера течения системного фетального» воспалительного'ответа и его клинического исхода.

6. Изучить роль системного фетального воспалительного ответа в развитии дыхательной недостаточности'у новорождённых в первые сутки жизни.

7. Установить предикторы, неблагоприятного исхода синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса у новорождённых.

8. Изучить, взаимосвязь между инфекционно-воспалительными изменениями в плаценте, клиническим состоянием новорождённых в раннем неонатальном периоде и заболеваемостью детей в течение первого года жизни.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые предложена концепция иммунологического прогнозирования течения системного фетального воспалительного ответа и вероятности развития критических состояний у новорождённых. Впервые установлена прямая корреляционная связь между восходящей плацентарной инфекцией, развитием синдрома системного воспалительного ответа и дыхательной недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни. Впервые доказана взаимосвязь между инфекционно-воспалительным поражением плода и развитием эндотели-альной дисфункции в раннем неонатальном периоде. Доказано, что ключевым звеном патогенеза респираторного дистресс-синдрома и синдрома полиорганной недостаточности является развитие системного фетального воспалительного ответа. Установлено, что тяжёлое течение респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности, манифестирующих в раннем неонатальном периоде, характеризуется увеличением кон-' центрации интерлейкина-8 и интерлейкина-1 О в плазме крови новорождённых, что свидетельствует о высоком риске летального исхода. Выявлено, что увеличение концентрации интерлейкина-8 и интерлейкина-10 имеет прямую корреляционную связь с развитием иммунопатологических заболеваний и* инва-лидизацией ребенка на первом году жизни. Установлено, что максимальная концентрация интерлейкина-10 характерна для пациентов с сепсисом, что свидетельствует о высокой вероятности летального исхода вследствие дисбаланса механизмов ауторегуляции и супрессии иммунного ответа. Доказано; что длительно сохраняющаяся эндотелиальная» дисфункция и активации Т-хелперов 17 типа у недоношенных новорождённых, перенесших системный фетальный воспалительный ответ, ассоциируются с хронизацией патологического процесса и вероятностью развития^ иммунопатологических заболеваний.

Практическая значимость исследования

Разработан алгоритм прогнозирования развития сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности у новорождённых в раннем неонатальном периоде. Доказана необходимость рутинного исследования концентрации интерлейкина-8 у новорождённых с признаками внутриутробного инфицирования и высоким риском развития неонатального сепсиса. Продемонстрирована необходимость максимально раннего начала патогенетической терапии, направленной на предотвращение дальнейшего прогрессирования эндотелиальной дисфункции, синдрома системного воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности. Установлено негативное влияние избыточной активации противовоспалительного ответа на исход неонатального сепсиса. Доказана целесообразность исследования иммунного статуса новорожденного ребенка при проведении противовоспалительной терапии. С целью мониторинга иммунного статуса пациента и направленности иммунных реакций предложено динамическое исследование концентрации интерлейкина-10 в плазме крови-новорождённых. Определена значимость диспансерного наблюдения ^ и целенаправленных реабилитационных мероприятий у новорождённых, перенесших системный фетальный.воспалительный ответ.

Апробация и внедрение результатов в практику

Основные положения* диссертации доложены и обсуждены на I Межрегиональной конференции «Современные технологии' в перинатологии» (2007 г., г. Белгород), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (2008 г., г. Орёл), Всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов и XI съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (2008 г., г. Санкт-Петербург), IV Международном конгрессе Еигораесііаиїсз 2009 (2009 г., г. Москва), IV Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (2009 г., г. Москва), X юбилейном Всероссийском научном* форуме «Мать и дитя» (2009 г., г. Москва), IV Междисциплинарной конференции с международным участием по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорождённый» (2009 г., Санкт-Петербург), IV Международной« научной конференции молодых учёных-медиков (2010 г., г. Курск), V Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонаталогии «Здоровая женщина - здоровый новорождённый» (2010 г., г. Санкт-Петербург), научно-практической' конференции «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии» (2010 г., г. Москва); 4-й Региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург - 2011»; XIII Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (2011 г., г. Москва).

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 13 статей в журналах, рекомендуемых ВАК.

Практические рекомендации, предложенные в исследовании, внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии ЛОГУЗ, «Детская Клиническая больница» Комитета здравоохранения Ленинградской области, отделения новорождённых и отделения реанимации и интенсивной терапии новорождённых МУЗ< «Городской клинический перинатальный центр», отделения' новорожденных родильного дома МУЗ «Городская клиническая больница №4», отделения патологии новорождённых и отделения анестезиологии и реанимации* МУЗ «Городская детская больница№2» Комитета здравоохранения Курской области.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной . педиатрии и кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и 1111 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ; кафедре детских болезней ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства Обороны. РФ; кафедре анестезиологии, реаниматологии- и интенсивной терапии ФПО, кафедре педиатрии, кафедре педиатрии' ФПО; кафедре акушерства» и гинекологии ГБОУ ВПО1 «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

На основании результатов исследования разработаны критерии функциональной недостаточности систем органов новорождённых, которые вошли в учебное пособие по неонатологии, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для студентов, обучающихся по специальности 14.01.08 — Педиатрия: Шабалов Н.П. Неонатология: В 2 т. Т. II. 5-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 23-26.

Личный вклад автора; Автором самостоятельно проведено планирование исследования; сбор и обобщение клинического материала, статистический анализ полученных данных. Доля участия автора в проведенномшсследовании составляет более 90%, а в обобщении и анализе материала;до 100%.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Восходящее распространение -внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса с поражением пупочного канатика, ведёт к, формированию системного феталыюго воспалительного ответа и эндотелиаль-ной дисфункции,, прогрессирование которых сопряжено с развитием у но. ворождённых полиорганной недостаточности и сепсиса.

2. Тяжесть состояния ребенка; и степень. выраженности; системного воспалительного ответа в раннем*- неонатальном периоде: коррелирует с; уровнем интерлейкина-8, концентрация' которого в, плазме: крови более 70 пг/мл является фактором риска? развития синдрома полиорганной недостаточности.

3. Системный1 фетальный воспалительный: ответ и эндотелиальная дисфункция могут наблюдаться- и при отсутствии воспалительных изменений в плаценте в связи с тем, ЧТО' восходящее распространение: внутриматочного: инфекцйонно-воспалительного? процесса не является; единственнымлутём-их активации.

4. В развитии респираторного дистресс-синдрома и пневмонии: у новорождённых в первые сутки жизни принимают участие универсальные, возникающие на этапе антенатального развития изменения иммунной реактивности и функции эндотелия, инициированные системным фетальным воспалительным ответом.

5. Увеличение концентрации интерлейкина-,10 в плазме крови новорождённых свидетельствует о прогрессировали системного - воспалительного ответа с выраженной супрессией иммунной системы, что повышает вероятность летального исхода в раннем неонатальном, периоде.

6. Длительное увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме венозной крови новорождённых с одновременным повышением содержания бГСАМ-1 и интерлейкина-17 свидетельствует о сохраняющемся иммунном дисбалансе и высокой вероятности развития иммунопатологических состояний на первом году жизни ребёнка.

7. Новорождённые, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ и ранний неонатальный сепсис, составляют группу риска по развитию бронхо-лёгочных и аллергических заболеваний, а также инвалидизации на первом году жизни.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 300 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, десяти глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Библиографический указатель содержит 358 источников, 274 из которых представлены исследованиями зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 21 рисунком.

ВЫВОДЫ;

1. Вероятность развития: у новорожденного критического' состояния; и его исход в ближайшем и отдалённом периодах определяется выраженностью системного фетального воспалительного ответа, обусловленного наличием внутриутробного инфекционно-воспалительного процесса;

2. Сепсис и полиорганная недостаточность в раннем неонатальном периоде; являются следствием? системного; фетального воспалительного ответа; с развитием которого наиболее часто ассоциирован высокий уровеньинтер-лейкииа-8.

3. Увеличение концентрации интерлейкина-8 более 70 пг/мл в плазме крови новорождённого ребёнка в первые сутки жизни при наличии хориоамниот нита является фактором риска, тяжёлого течения раннего неонатального периодах развитием дыхательной недостаточности и сепсиса.

4; Течение системного-фетального воспалительного ответа* и синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных с клиническими проявлениями ■внутриутробной инфекции и сепсисом сопровождается повышением содержания-в крови факторов активации эндотелия«81САМ-1 и ь-РА.

5. Прогрессирование полиорганной недостаточности с высоким риском летального исхода в неонатальном периоде: сопряжено с супрессией иммунного ответа, что проявляется нарастанием концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорождённых. '

6. Патогенез дыхательной. недостаточности у новорождённых в первые сутки жизни определяется системным фетальным воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией; развивающимися на фоне внутриутробного инфекционно-воспалительного процесса.

7. У детей, перенесших системный фетальный воспалительный ответ, к концу неонатального периода создаются предпосылки к хронизации воспалительного процесса и развитию иммунопатологических, заболеваний, что связано с сохраняющейся эндотелиальной дисфункцией и активацией Тхелперов 17 типа.

8. Системный фетальный воспалительный ответ является фактором риска инвалидизации, а также развития респираторных заболеваний и атопиче-ского дерматита у детей на первом году жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения раннего неонатального периода и высокого риска развития сепсиса у новорождённых с внутриутробной инфекцией необходимо использовать данные патоморфологического исследования плаценты, свидетельствующие о наличие внутриматочной инфекции, и анализ концентрации интерлейкина-8, увеличение которой свидетельствует о наличии у ребенка системного фетального воспалительного ответа.

2. Повышение уровня интерлейкина-8 в плазме крови новорождённых более 70 пг/мл является предиктором развития критических состояний в раннем неонатальном периоде и требует проведения адекватного мониторинга всех показателей гомеостаза и витальных функций с целью своевременной инициации целенаправленной патогенетической терапии, направленной на предотвращение синдрома полиорганной недостаточности.

3. Подавление адгезивных свойств активированного эндотелия может быть одной из мишеней терапевтических вмешательств, проводимых в составе комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома, пневмонии и сепсиса у новорождённых детей.

4. Целенаправленная корригирующая терапия расстройств гемостаза, проводимая под контролем показателей свертывающей системы крови, является обязательным компонентом терапии новорождённых с признаками внутриутробного инфицирования и системного фетального воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде.

5. Проведение иммуномодулирующей и иммунозаместительной терапии при критических состояниях у новорождённых должно проводиться с учётом индивидуальных особенностей и направленности иммунного ответа.

6. При наличии у новорождённого ребенка признаков синдрома системного воспалительного ответа назначение препаратов с противовоспалительным эффектом должно быть чётко обосновано и оправдано, так как в противном случае возможно развитие супрессии иммунного ответа, прогрессирование которого сопряжено с высоким риском летального исхода.

7. Дети, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ, входят в группу риска развития атопического дерматита и заболеваний дыхательной системы, нарушения моторного и речевого развития, а также инвали-дизации и требуют проведения целенаправленных реабилитационных мероприятий на первом году жизни.