Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Сопряженные гемостатические и воспалительные реакции у больных острой эмпиемой плевры и применение клапанной бронхоблокации при функционирующей бронхоплевральной фистуле

На правах рукописи

Капитулин Станислав Юрьевич

СОПРЯЖЕННЫЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ЭМПИЕМОЙ ПЛЕВРЫ И ПРИМЕНЕНИЕ КЛАПАННОЙ БРОНХОБЛОКАЦИИ ПРИ ФУНКЦИОНИРУЮЩЕЙ БРОНХОПЛЕВРАЛЬНОЙ ФИСТУЛЕ

14.01.17 - хирургия 14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата'медицинских наук

5 ДЕК 2013

Барнаул - 2013 005541443

005541443

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Чикииев Юрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной и детской хирургии лечебного факультета

Костюченко Геннадий Иванович - доктор медицинских наук, Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница» г. Барнаула, руководитель отдела лабораторной диагностики

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «26» декабря 2013 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (656038, Барнаул, пр. Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шойхет Яков Нахманович

доктор медицинских наук, профессор Момот Андрей Павлович

Автореферат разослан > ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Острая эмпиема плевры и пиопневмоторакс остается актуальной проблемой торакальной хирургии, что обусловлено частотой патологического процесса, в том числе осложненных форм заболевания, тяжестью течения, высокой летальностью, длительным сроком стационарного лечения, частым переходом процесса в хронический, травматичностыо оперативного вмешательства, значительным процентом выхода на инвалидность [Бисенков Л.Н. и соавт., 2003; Шойхет Я.Н. и соавт., 2006; Цеймах Е.А. и соавт., 2009; Корымасов Е.А. и соавт., Григорьев Е.Г. и соавт., 2010; De Souza A. et al., 2000].

В патогенезе гнойно-деструктивных процессов, в том числе органов грудной полости, все больше значения придается нарушениям микроциркуляции, обусловленным глубокими сдвигами в функционировании свертывающей и противосвертывающей систем, развитию синдрома диссеминированного свертывания крови [Баркаган З.С. и соавт., 2001; Шойхет Я.Н. и соавт., 2008]. В эпицентре внимания развития патологического процесса и зоны приложения коррегирующего воздействия оказывается слой эндотелиальных клеток.

Активация коагуляции и отложение фибрина в легочных сосудах и тканях являются важными реакциями для поддержания воспалительной активности в месте инфекционного повреждения, делая эти отношения физиологически необходимыми с точки зрения формирования патологического барьера между здоровой и поврежденной тканью [Шойхет Я.Н. и соавт., 2008]. В свою очередь, вызванная воспалением активация гемостаза также способствует болезни, о чем говорит развитие коагулопатии, ассоциированной с тяжелой инфекцией и сепсисом [Levi М. et al., 2006].

Деблокада микроциркуляции с помощью криоплазменно-антиферментного комплекса в опубликованных ранее работах способствовала снижению активности гнойно-деструктивных процессов в легких и плевральной полости, ликвидации перифокапьной инфильтрации, приводила к улучшению исходов заболевания [ШойхетЯ.Н. и соавт., 1996; Цеймах Е.А. и соавт., 2002].

Ведущими этиологическими факторами для возникновения пиопневмоторакса является негерметичность легочной ткани, инконгруэнтность пораженного легкого по отношению к плевральной полости, что способно привести к развитию

бронхиальной фистулы, а в дальнейшем, к формированию бронхоплеврального свища [Shlomi D. et al„ 2010]. Наличие бронхиального свища затрудняет лечение пиопневмоторакса, препятствуя созданию вакуума, необходимого для расправления легкого, и делает невозможной санацию полости пиопневмоторакса, что приводит к хирургической ликвидации последней [Чернеховская Н.Е. и соавт., 2008]. Определено, что адекватная санация плевральной полости позволяет остановить прогрессирование процесса на любой стадии его развития, однако, чем раньше начато комплексное лечение, тем больше шансов добиться успеха в благоприятном разрешении системной воспалительной реакции [Сафаров И.С. и соавт., 1990].

Высокая травматичность хирургического вмешательства при пиопневмотораксе, и большое количество осложнений [Бисенков JI.H. и соавт., 2004] обосновывают необходимость поиска путей улучшения исходов операций.

По данным Цеймаха Е.А. и соавт. (2009), иногда удается закрыть бронхоплевральный свищ с помощью клапанной бронхоблокации, что делает более надежным хирургическое лечение, а в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.

Степень разработанности темы исследования

До сих пор не существует единой тактики лечения больных острой эмпиемой плевры и пиопневмотораксом, направленной на ликвидацию остаточной плевральной полости, расправление легкого и уменьшение деструкции легкого и активности воспалительного процесса. [Молодцова В.П. и соавт., 2009].

Однако изучение роли системы гемостаза в блокаде микроциркуляции, ацидоза и тканевой ишемии при развитии гнойных деструктивных заболеваний легких и плевральной полости затрагивает одну лишь грань этого процесса, отсутствуют исследования соответствующих изменений данной системы в комплексе с проявлениями воспалительных реакций, гемостаза и эндотелиальной дисфункции [Баркаган З.С. и соавт., 2005; Шойхет Я.Н. и соавт., 2008; Момот А.П. и соавт., 2010; Levi М. et al„ 2010].

Имеющиеся сведения о нарушении гемостаза при эмпиеме плевры не являются однозначными.

По данным Dempfle С.Е. et al. (2004), маркеры гемостаза рассматривались отдельно от особенностей течения воспалительных реакций, поэтому их взаимозависимость не изучена в полной мере. Сведения об исследовании теста

генерации тромбина у больных с гнойными заболеваниями легких и плевры в литературе очень ограничены [Кузник Б.И. и соавт, 2010].

Не менее актуальной является задача оценки эффективности применения в комплексном лечении пиопневмоторакса с бронхоплевральным свищем бронхоблокации, так как использование в прошлом различных материалов для обструкции бронха не дали однозначного ответа. Появление клапанного бронхоблокатора конструкции A.B. Левина и его характеристики требуют клинического подтверждения эффективности.

Цель исследования Повышение эффективности лечения больных острой эмпиемой плевры путем оценки диагностического и прогностического значения особенностей сопряжения гемостатических и воспалительных реакций, уточнения их роли в механизмах развития патологического процесса в плевральной полости и полиорганной недостаточности, определения влияния на течение болезни применения свежезамороженной плазмы и клапанной бронхоблокации при легочноплевральных фистулах.

Задачи исследования

1. Провести анализ изменений в системе гемостаза и динамики содержания маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в крови в процессе лечения больных острой эмпиемой плевры.

2. Изучить взаимосвязь параметров гемостатических, воспалительных реакций и эндотелиальной дисфункции между собой и с тяжестью течения острой эмпиемы плевры по интегральным шкалам APACHE II и SOFA в динамике течения заболевания.

3. Определить прогностическое значение изменений параметров гемостаза, маркеров воспалительных реакций, эндотелиальной дисфункции при острой эмпиеме плевры.

4. Оценить эффективность применения свежезамороженной плазмы в комплексном лечении больных эмпиемой плевры, и влияние на течение и исходы заболевания.

5. Провести сравнительный анализ динамики течения патологического процесса у больных пиопневмотораксом с легочно-плевральными фистулами при включении в комплексное лечение клапанной бронхоблокации.

Научная новизна

У больных острой эмпиемой плевры осуществлена комплексная оценка изменений системы гемостаза, с привлечением теста генерации тромбина,

имеющего интегральный характер, маркеров воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции, установлены корреляционные взаимосвязи между показателями анализируемых защитных систем и тяжестью течения патологического процесса.

Установлена взаимосвязь между концентрациями Б-димеров и провоспалительных цитокинов - 1Ь-1 и ЮТ-а, прогностическое значение возрастающего уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, раннего нарастания интегральных показателей гемостатических и воспалительных реакций (С-реактивного белка в сыворотке крови, концентрации Р-димеров в плазме крови).

Показана эффективность использования в комплексном лечении эмпиемы плевры трансфузий свежезамороженной плазмы и клапанной бронхоблокации при наличии бронхоплевральной фистулы у больных пиопневмотораксом.

Теоретическая и практическая значимость

Установлено, что у больных острой эмпиемой плевры, несмотря на снижение способности крови к свертыванию и удовлетворительной активности физиологических антикоагулянтов, формируется генерализованное потребление тромбоцитов и фибриногена, сопровождающееся усиленным фибринолизом, что носит приспособительный, компенсаторный характер, уменьшающий риск фатального внутрисосудистого тромбообразования, однако уровень гипокоагуляции не достигает критических значений и не приводит к геморрагическому синдрому.

Определено, что у тяжелых больных острой эмпиемой плевры наблюдается сочетание высокого уровня О-димеров с проявлениями депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза, документируемой изменением ХПа-ЗЛ, снижением уровня плазминогена и изменением соотношения концентрации с-РА/РАМ в сторону последнего, что уменьшает вероятность трансформации плазминогена в плазмин.

Подтверждено, что применение в комплексном лечении эмпиемы плевры криоплазменно-гепаринового комплекса способствовало увеличению частоты полного выздоровления на 28,6%, ускоряло купирование признаков воспалительной реакции.

Установлено, что включение в комплексное лечение у больных пиопневмотораксом клапанной бронхоблокации приводило к увеличению числа больных с полным и клиническим выздоровлением на 32,4%, в том числе с полным выздоровлением - на 22,8%, частоты ликвидации остаточной плевральной полости -на 39,7%.

Методология и методы исследования

Исследование носило сравнительный, рандомизированый характер, на сопоставимых контингентах пациентов.

Наряду с общепринятым современным клинико-лабораторным, рентгенологическим, функциональным и эндоскопическим обследованием применялись специальные методы исследования гемостаза: основные субстраты свертывания крови - количество тромбоцитов, концентрация фибриногена: интегральная оценка системы гемостаза по тесту генерации тромбина; скрининговые коагуляционные тесты и определение активности факторов свертывания - АПТВ, протромбиновое и тромбиновое время; активности физиологических антикоагулянтов -антитромбина III и протеина С; маркеры тромбинемии и фибинолиза - растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и D-димеров;, участники фибринолитических активности - ХПа - зависимого фибринолиза, уровень плазминогена, тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-1). Маркеры повреждения эндотелия: активность фактора Виллебранда, уровень эндотелина-1. Маркеры воспалительной реакции: - С-реактивного белка, интерлейкина1, интерлейкина 6, туморнекротического фактора-альфа (TNF-a). Содержание белка и его фракций: -концентрация общего белка, альфа-1 глобулина, альфа-2 глобулина, бета-глобулина, гамма-глобулина, альбумина.

В исследовании применялись современные методы статистической обработки (критерии Шапиро-Уилкка, Манна-Уитни, ранговый коэффициент Спирмена, точный критерий Фишера и др.).

Положения, выносимые на защиту

1. Целесообразность оценки сопряжения гемостатических и воспалительных реакций, эндотелиальной дисфункции у больных острой эмпиемой плевры для коррекции выявленных нарушений на основе понимания патогенетических механизмов в развитии процесса, прогноза тяжести течения заболевания и адекватного лечения.

2. Необходимость динамического исследования активности антитромбина Ш, плазминогена и D-димеров, уровня ингибитора активатора плазминогена, активности 1 типа плазминогена для прогноза тяжести течения сепсиса у больных острой эмпиемой плевры по клиническим шкалам APACHE П и SOFA,

3. Возможность выявления ранних реакции на инфекции на основе оценки уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-1,1Ь-6, ТОТ-а) и С-реактивного белка.

4. Возможность прогнозирования неблагоприятного течения острой эмпиемы по раннему нарастанию в крови интегральных маркеров воспаления (С-реактивного белка и О-димеров), воспалительных и гемостатических реакций, увеличение маркеров эндотелиоза (фактора Виллебранда и эндотелина-1). Предикторами благоприятного течения болезни могут быть дискордантные изменения содержания О-димеров в сопоставлении с концентрацией 1И или Т№-а в сыворопсе крови больных.

5. Возможность улучшения результатов лечения эмпиемы плевры путем коррекции изменений в системе гемостаза и воспаления, с включением в комплексное лечение свежезамороженной плазмы в сочетании с гепарином.

6. Применение в комплексном лечении пиопневмоторакса клапанной бронхоблокации способствует расправлению коллабированного легкого, очищению полости эмпиемы и закрытию бронхоплеврального свища.

Степень достоверности и апробация результатов Основные положения и выводы, сформулированные в работе, вытекают из результатов научного исследования, проведенного на большом количестве клинических наблюдений с использованием сравнительной оценки результатов лечения при каждом из предложенных методов лечения, сопоставлении показателей гемостаза, воспалительной реакции, эндотелиальной дисфункции с данными контрольного контингента здоровых лиц. Полученные показатели обработаны с использованием современных методов, применяемых в биологических и клинических исследованиях.

Апробацию результатов работа прошла на I Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: Вопросы медицины» (Москва, 2012 г.), II Международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» (Санкт-Петербург, 2012 г.); на 2 съезде «Научно-практическое общество врачей неотложной медицины» «НПО ВНМ» (Москва, 2013 г.); на ХХШ Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013 г.); на Дне российской науки «Алтайский государственный медицинский университет» (Барнаул, 2013 г.); на Ш Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2013 г.).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные о 294 лицах. Среди них было 268 больных эмпиемой плевры и пиопневмотораксом, в том числе 158 - с острой эмпиемой плевры и 110 больных - с пиопневмотораксом. Все больные находились на лечении в отделении гнойной торакальной хирургии КГБУЗ «Больница №5» г. Барнаул (клиническая база кафедры факультетской хирургии с курсом хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов им. проф. И.И. Неймарка, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России. В качестве контроля использовались результаты исследования 26 лиц без клинических признаков каких-либо заболеваний

Критериями включения было установление диагноза острой эмпиемы плевры и пиопневмоторакса.

Исключались из исследования больные со специфической эмпиемой плевры, онкологическими и оикогематологическими заболеваниями, заболеваниями крови, геморрагическими диатезами, острыми и хроническими вирусными гепатитами, вирусным иммунодефицитом человека (ВИЧ).

Для оценки эффективности оптимизированного комплексного лечения сформированы две группы больных:

В первую группу вошли 158 больных эмпиемой плевры. Из них у 56 (35,4%) пациентов (основная группа) наряду со стандартным комплексным лечением применялось переливание свежезамороженной плазмы. У 102 (64,6%) больных (группа сравнения) применялось традиционное комплексное лечение, оценивалось состояние гемостатических и воспалительных реакций в периферической крови. Проводилось исследование плеврального содержимого (клеточный состав, биохимический анализ, определение D-димеров и С-реактивного белка).

Обе группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии, осложнениям основного заболевания, распространенности и локализации поражения легких, причинам развития острой эмпиемы плевры, клиническим симптомам и характеру сопутствующих заболеваний. В группе больных, у которых изучалось влияние свежезамороженной плазмы на 12,6% (р<0,02) было больше больных с тяжелым течением процесса, чаще на 9,6 % (р<0,02) отмечалась одышка в покое, ниже был уровень белка в плазме.

В группе сравнения выделялись 78 (76,5%) пациентов, у которых был диагностирован сепсис без синдрома полиорганной недостаточности (первая подгруппа), и 24 (23,5%) больных, у которых был сепсис с синдромом полиорганной недостаточности (вторая подгруппа).

Вторую группу составили 110 больных с пиопневмотораксом. У 43 (39,1%) из них (основная группа) в комплексном лечении применялась клапанная бронхоблокация «свищевого» бронха. У 67 (60,9%) больных (группа сравнения) в комплексном лечении бронхоблокация не применялась. Эти группы больных были идентичны по полу, возрасту, нозологическому составу, осложнениям основного заболевания, распространенности и локализации поражения легких, тяжести состояния, причинам развития пиопневмоторакса, клиническим симптомам и характеру сопутствующих заболеваний.

В работе осуществлялась комплексная лабораторная оценка системы гемостаза, маркеров воспаления, системы ондотелиоза, исследования проводились в Алтайском филиале «Гематологического центра» Минздрава, КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Барнаул и КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края».

Исследование проводилось на сертифицированном оборудовании: автоматическом гематологическом анализаторе HEMOLUX 19, аппарате M INDRA Y BS-380, коагулометре CL BE, на оборудовании Siemens Coagulation Analyzer. Для проведения иммуноферментных исследований были использованы Multiskan Plus Plate Reader, Labsystems, планшетный флюориметр Fluoroskan Ascent «ThermoFisher SCIENTIFIC», NycoCard Rider II. Определение уровня общего белка и его фракций выполнялось на аппарате Roche/Hitachi MODULAR 902 analyzer. Для коагулометрических исследований использовали автоматический коагулометр Sysmex СА-1500 фирмы Sysmex Corporation, Япония; для амидолитических методов анализа применяли спектрофотометр Photometr 5010 фирмы Robert Riele GmbH &Со KG, Германия. Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре Chronolog 490-4D фирмы CHRONO-LOG Corporation, США. Исследование клеток крови проводили с помощью гематологического анализатора - МЕК-7222К фирмы Nihon Kohden, Япония.

Для оценки степени тяжести состояния и развития полиорганной недостаточности у больных острой эмпиемой плевры использовали шкалы

APACHE II (the Acute Physiology, Age, Chronic Heath Evaluation) и SOFA (Score Sequential Organ Failure assessment).

Все лабораторные и клинические исследования проводились в динамике - при поступлении в клинику, на 3-5 и 7-10 сутки после госпитализации.

Кроме того, у больных применялись следующие методы обследования: рентгенологические: рентгеноскопия, рентгенография, томография органов грудной клетки; функциональные методы включали в себя спирографию в пульмонологической лаборатории «Masterlab» фирмы Erich jeager (Германия), а также с помощью аппаратов «Полианализатор - 0,5» и «Пульмо»; эндоскопические методы исследования включали бронхоскопию жестким бронхоскопом фирмы «Friedel» и бронхофиброскопшо фибробронхоскопом фирмы «Olimpus» (Япония).

Взаимосвязь изменений системы гемостаза, воспалительных реакции, состояние эидотелиальиой дисфункции у больных острой эмпиемой плевры

При оценке динамики тяжести течения у больных в группе сравнения установлено, что по шкале APACHE II при поступлении у больных с сепсисом без ПОН было на 4,3 балла (р<0,001) меньше, чем у пациентов с тяжелым сепсисом. На 3-5 сутки после госпитализации по отношению к поступлению у больных с сепсисом без ПОН и пациентов с тяжелым сепсисом статистически значимых различий не выявлено. На 3-5 сутки после госпитализации у больных с сепсисом без ПОН на 2,7 балла (р<0,02) было меньше, чем у пациентов с тяжелым сепсисом. На 7-10 сутки по отношению к 3-5 суткам у больных с сепсисом без ПОН было меньше на 3,8 балла (р<0,001), а у пациентов с тяжелым сепсисом - на 3,9 балла (р<0,001). На 7-Ю сутки после госпитализации у больных с сепсисом без ПОН на 2,6 балла (р<0,001) было меньше, чем у пациентов с тяжелым сепсисом. На 7-10 сутки по отношению к поступлению у больных с сепсисом без ПОН была меньше на 4,7 балла (р<0,001), а у пациентов с тяжелым сепсисом - на 6,4 балла (р<0,001).

При оценке динамики тяжести течения в группе сравнения по шкале SOFA при поступлении у больных с сепсисом без ПОН на 1,3 балла (р<0,01) было меньше, чем у пациентов с тяжелым сепсисом. На 3-5 сутки по отношению к поступлению у больных с сепсисом без ПОН и пациентов с тяжелым сепсисом статистически значимых различий не выявлено. На 3-5 сутки после госпитализации статистически значимых различий между подгруппами больных не выявлено. На 7-10 сутки по

отношению к 3-5 суткам у больных с сепсисом без ПОН и пациентов с тяжелым сепсисом статистически значимых различий не выявлено. На 7-10 сутки после госпитализации статистически значимых различий между подгруппами больных не выявлено. На 7-10 сутки по отношению к поступлению у больных с сепсисом без ПОН было меньше на 1,5 балла (р<0,01), а у пациентов с тяжелым сепсисом - на 1,6 балла (р<0,01).

Сопоставление исходов лечения острой эмпиемы плевры, тяжести течения болезни по клиническим шкалам APACHE II и SOFA с показателями гемостатических и воспалительных реакций, маркеров эндотелиапьной дисфункции позволило оценить их прогностическую значимость.

При исследовании системы гемостаза, маркеров воспаления и эндотелиалышй дисфункции выявлен ряд закономерностей, описывающих изменения гемокоагуляции, лежащие в основе патогенеза острой эмпиемы плевры, и определяющих тяжесть течения заболевания. В их число вошли нарушения в различных звеньях системы гемостаза в виде гиперфибриногенемии, резкого повышения маркеров тромбинемии, глубокой депрессии эндогенного механизма активации фибринолиза, снижения антикоагулянтного потенциала, нарастания числа тромбоцитов, повышения провоспалительных цитокинов, альфа-l-, альфа-2-и гамма-глобулинов, и снижения уровней бета-глобулинов и альбуминов в сыворотке крови.

Выявлено, что в ранние сроки наблюдений с реактивным тромбоцитозом и усиленной продукцией фибриногена на фоне распространенного инфекционного поражения плевры и системного воспалительного процесса, происходило развитие и утяжеление патологического процесса, а степень потребления тромбоцитов находилась в прямой связи с тяжестью состояния по шкале APACHE П (г=0,718, р=0,008) у больных с тяжелым сепсисом на 7-10 сутки.

Концентрация фибриногена повышалась в динамике заболевания, подтверждая важную роль этого белка не только в реакциях свертывания плазме крови, но и в качестве участника воспалительного процесса - белка острой фазы воспаления. Показано, что выраженность гиперфибриногенемии находилась в прямой связи с тяжестью состояния по шкале SOFA (г=0,576, р=0,039) у больных с тяжелым сепсисом уже в 1 сутки наблюдений.

Выявлено развитие фибринообразоваиия, на что указывало резко возрастание уровня РФМК и D-димеров - финальных продуктов фибринообразоваиия и фибринолиза. Установлено, что степень увеличения этих маркеров соответствовала тяжести течения заболевания (по шкалам SOFA и APACHE П) и максимальный их рост наблюдался во второй подгруппе пациентов с тяжелым сепсисом. У пациентов с сепсисом без ПОН D-димеры были в прямой взаимосвязи с тяжестью состояния по шкале APACHE II (r=0,375, р=0,020). У больных с тяжелым сепсисом РФМК находился в прямой связи с тяжестью состояния по шкале SOFA (г=0,502, р=0,039) в 1 сутки наблюдений, D-димеры по шкале SOFA (г=0,622, р=0,023) на 3-5 сутки и в обратной взаимосвязи по шкале APACHE П (г=0,489, р=0,041) на 7-10 сутки.

При определении АПТВ, протромбинового и тромбинового времени свертывания плазмы крови установлен отчетливый гипокоагуляционный сдвиг коагулограммы, присущий всем обследованным больным вне зависимости от сроков наблюдения и тяжести заболевания.

Проведенный корреляционный анализ связи протромбинового времени с тяжестью течения заболевания по шкале APACHE II показал наличие прямой взаимосвязи у больных с тяжелым сепсисом на 3-5 сутки (г=0,503, р=0,046) и 7-10 сутки (г=0,760, р=0,033). Тромбиновое время находилось в прямой связи с тяжестью состояния по шкале APACHE П (г=0,692, р=0,038) у больных с тяжелым сепсисом на 7-10 сутки.

Такие же данные получены по результатам оценки динамики генерации тромбина в тесте калиброванной тромбографии. Образование тромбина в плазме крови задерживалось во времени (по показателю Lagtime, мин), а формирование тромбина в плазме крови было редуцировано (по показателям Peak thrombin, нмоль/л и ЕТР, нмольхмин), причем в большей мере у больных с тяжелым сепсисом. Проведенный корреляционный анализ связи показателей теста генерации тромбина с тяжестью состояния по шкале SOFA показал наличие обратной связи по Lagtime (г= -0,416, р=0,010) на 1 сутки и (г= -0.410, р=0,024) на 3-5 сутки, прямой связи по Peak thrombin (r=0,429 р=0,017) на 3-5 сутки и ЕТР (г=0,430, р=0,027) на 1 сутки у больных с сепсисом без ПОН.

Выявлена умеренно подавленная активность природных антикоагулянтов -антитромбина III и протеина С.

Таким образом, несмотря на снижение способности крови к свертыванию и удовлетворительной активности физиологических антикоагулянтов, у больных

острой эмпиемой плевры формируется генерализованное потребление тромбоцитов, фибринообразование и усиленный фибринолиз, а также, сочетание высокого уровня D-димеров у наиболее тяжелых больных с проявлениями депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза, документируемой удлинением времени ХИа-зависимого лизиса, динамичным снижением уровня плазминогена и изменением соотношения концентраций t-PA/PAI-1 в сторону последнего, что приводит к снижению трансформации плазминогена в плазмин в толще фибрина.

Проведенный корреляционный анализ связи длительности ХПа-зависимого фибринолиза с тяжестью течения заболевания по шкале APACHE II показал наличие прямой взаимосвязи (г=0,576, р=0,012) у больных острой эмпиемой плевры без ПОН на 7-10 сутки наблюдений. Также найдена обратная связь между уровнем плазминогена и тяжестью состояния по шкале SOFA (г= -0,244, р=0,032) на 3-5 сутки у больных с сепсисом без ПОН и у пациентов с тяжелым сепсисом (г= -0,605, р=0,036) на 3-5 и (г= -0,425, Р=0,027) на 7-10 сутки.

Найденные изменения и закономерности сочетались у обследованных больных с проявлениями системной воспалительной реакции, с повышением уровня С-реактивного белка в сыворотке крови. Раннее сочетанное нарастание в крови этих интегральных маркеров, соответственно, воспалительных и гемостатических реакций, определяло неблагоприятное течение заболевания и формировало предпосылки к возникновению полиорганной недостаточности.

Имелась прямая взаимосвязь между уровнем IL-1 (r=0,416, р=0,027), TNF-a (r=0,418, р=0,023) и тяжестью течения заболевания (по шкале SOFA) у больных с сепсисом без ПОН, отмеченная на 3-5 сутки наблюдений. Выявлена обратная взаимосвязь IL-6 с тяжестью состояния по шкале APACHE II (г= -0,660, р=0,010).

Усиление гемостатических реакций и системного воспаления у больных острой эмпиемой плевры показало свое влияние на повреждение эндотелия кровеносных сосудов, следствием чего явилось стабильное увеличение содержания в крови классических маркеров эндотелиоза - фактора Виллебранда и эндотелина-1. Выявлена прямая взаимосвязь между активностью фактора Виллебранда и тяжестью состояния пациентов по шкале SOFA на 3-5 сутки наблюдений (г=0,313, р=0,031) у больных с сепсисом без ПОН и (г=0,417, р=0,030) у больных с тяжелым сепсисом. Также найдена прямая связь между уровнем эпдотелина 1 и тяжестью состояния пациентов по шкале SOFA (г=0,556, р=0,031) у больных с тяжелым

сепсисом на 7-10 сутки, что может рассматриваться как признак неблагоприятного течения заболевания.

Выявлена диспротеинемия у больных острой эмпиемой плевры, особенно выраженная у больных с тяжелым сепсисом. Обнаружена гипопротеинемия, что свидетельствовало о выраженной проницаемости капилляров, а также о повышении катаболизма белков. Получена обратная связь между концентрацией общего белка в плазме крови и тяжестью состояния по шкале SOFA у больных с тяжелым сепсисом (г= -0,501, р=0,014) на 1 сутки и (г= -0,312, р=0,024) на 3-5 сутки исследования.

Проанализированы возможные взаимосвязи между рядом показателей, характеризующих течение и сопряжение гемостатических и воспалительных реакций у больных острой эмпиемой плевры с учетом деления их на подгруппы в соответствии с тяжестью заболевания.

Получена прямая взаимосвязь роста уровней тромбоцитов и фибриногена в начальные сроки наблюдений у больных с тяжелым сепсисом (вторая подгруппа). У пациентов с сепсисом без ПОН (первая подгруппа), выявлена обратная взаимосвязь на 3-5 сутки наблюдений (таблица 1). Одновременное повышение количества основных субстратов свертывания крови на ранних сроках наблюдений у больных имеет неблагоприятную прогностическую значимость.

Выявлена прямая взаимосвязь между ростом количества тромбоцитов и уровнем ЕТР на 3-5 и 7-10 сутки наблюдений у больных с тяжелым сепсисом, что свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении этого феномена.

Таблица 1 - Взаимосвязь концентрации тромбоцитов (х109/л) в крови и уровня фибриногена (г/л), уровня ЕТР (нмольхмин) в плазме крови у больных острой эмпиемой плевры

Подгруппа больных Показатель Коэффициенты корреляции (г; р) в динамике после госпитализации (суток)

1 3-5 7-10

Первая Тромбоциты и фибриноген 0,203 (р=0,465) -0,745 (р=0,037) -0,304 (р=0,212)

Тромбоциты и ЕТР -0,150 (р=0,659) -0,357 (р=0,431) 0,192 (р=0,241)

Вторая Тромбоциты и фибриноген 0,678 (р=0,015) 0,142 (р=0,735) -0,600 (р=0,284)

Тромбоциты и ЕТР 0,495 (р=0,060) 0,738 (р=0,036) 0,942 (р=0,004)

Изменения уровней О-димеров и плазминогена у обследованных больных острой эмпиемой плевры, проявились обратной взаимосвязью в ранние сроки наблюдений у больных с сепсисом без ПОН. Следовательно, в этой, менее тяжелой группе больных, процессы фибринолиза происходят наиболее эффективно, что может быть признано в качестве предиктора более благоприятного течения заболевания.

Расчет взаимосвязи уровня О-димеров с маркерами воспалительной реакции интерлейкина 1 и ЮТ-а показал наличие обратной взаимосвязи между ними. Эти изменения сопутствовали более легкому течению заболевания и, следовательно, могут быть отнесены к предикторам благоприятного течения процесса (таблица 2).

Повышение уровня СРБ и О-димеров у больных острой эмпиемой плевры с тяжелым сепсисом на ранних сроках наблюдения можно рассматривать как прогностический критерий утяжеления патологического процесса.

Таблица 2 - Взаимосвязь концентрации О-димеров (нг/мл) и плазминогена (%), уровня интерлейкина-1 (иг/мл) и ТОТ-а (пг/мл) в сыворотке крови у больных острой

эмпиемой плевры

Подгруппа больных Показатель Коэффициенты корреляции (г; р) в динамике после госпитализации (суток)

1 3-5 7-10

Первая О-димеры и Плазминоген -0,670 (р=0,012) 0,148 (р=0,751) 0,630 (р=0Д28)

О-димеры и СРБ -0,136 (р=0,340) 0,037 (р=0,802) -0,014 (р=0,931)

О-димеры и 1Ь-1 -0,578 (р=0,023) -0,142 (р=0,611) 0,023 (р=0,955)

О-димеры и ТіЧР-« -0,545 (р=0,035) -0,192 (р=0,491) -0,095 (р=0,822)

Вторая О-димеры и Плазминоген 0,143 (р=0,610) -0,131 (р=0,684) 0,150 (р=0,905)

О-димеры и СРБ 0,495 (р=0,043) 0,115 (р=0,707) 0,079 (р=0,828)

О-димеры и 1Ь-1 -0,428 (р=0,396) -0,122 (р=0,223) 0,067 (р=0,852)

О-димеры и ТОТ-а -0,428 (р=0,396) 0,300 (р=Д623) 0,375 (р=0,462)

ТОТ-« коррелировал с фактором Виллебранда, являющегося свидетелем повреждения стенки кровеносных сосудов. Между этими показателями на 3-5 сутки исследования выявлена прямая взаимосвязь в первой подгруппе больных и обратная взаимосвязь во второй подгруппе пациентов (таблица 3).

Таблица 3 - Взаимосвязь концентрации Т№-а (пг/мл) и уровня фактора Виллебранда (%) в сыворотке крови у больных острой эмпиемой плевры

Подгруппа больных Показатель Коэффициенты корреляции (г; р) в динамике после госпитализации (в сутках)

1 3-5 7-10

первая Фактор Виллебранда иЮТ-а -0,128 (р=0,609) 0,718 (р=0,011) 0,258 (р=0,416)

вторая Фактор Виллебранда и ТЫР-а 0,402 (р=0,286) -0,442 (р=0,026) 0,500 (р=0,482)

Выявленные закономерности, касающиеся сочетанных сдвигов гемостатических и воспалительных реакций у больных острой эмпиемой плевры, могут использоваться для прогнозирования тяжести течения заболевания.

У больных острой эмпиемой плевры выявлены значительные нарушения в различных звеньях системы гемостаза, воспаления. Эти изменения свидетельствуют о наличии у них признаков внутрисосудистого свертывания крови и высокой склонности к микротромбообразованию.

Представилось целесообразным применение у больных эмпиемой плевры в комплексном лечении свежезамороженной плазмы с гепарином. Свежезамороженная плазма в этом случае используется в качестве донатора всех необходимых проферментов и их естественных ингибиторов, в том числе антитромбина III, плазминогена и его активаторов, а также ингибиторов протеаз.

При применении свежезамороженной плазмы в комплексном лечении у больных эмпиемой плевры при сопоставлении с группой сравнения на 3-5 сутки после госпитализации отмечено, что число пациентов с нормальной температурой было больше на 23,7% (р<0,01), с уровнем лейкоцитов от 9-15x10% - меньше на 22,3% (р<0,01). Уровень фибриногена у них был ниже на 0,6 мг/л (р<0,01). На 7-10 сутки наблюдения при применении свежезамороженной плазмы число больных с удовлетворительным состоянием стало больше на 19,5% (р<0,01), с отсутствием одышки - меньше на 19,3% (р<0,01), а уровень гемоглобина был выше на 9,91 г/л (р<0,01).

Несмотря на то, что в группе больных, в лечении которых применялась свежезамороженная плазма (основная группа), число пациентов в тяжелом

состоянии было больше на 12,6% (р<0,02), чем в группе сравнения, выздоровление

і

достигалось чаще на 24,9% (р<0,001), полное выздоровление - на 28,6% (р<0,001); (таблица 4).

Таблица 4 - Результаты комплексного лечения пациентов с эмпиемой плевры

Результат Все больные (п-158) Группа больных

основная (п-56) сравнения (п-102) Р

абс. число % абс. число % абс, число %

Выздоровление, 110 69,9 . 48 85,7 62 60,8 <0,001

в том числе:

полное 47 29,7 27 48,2 20 19,6 <0,001

клиническое 63 39,8 21 37,5 42 41,2 >0,05

Улучшение 40 25,3 6 10,7 34 33,3 <0,01

Летальный исход 8 5,1 2 3,6 6 5,8 >0,05

Применение в комплексном лечении пиопиевмоторакса клапанной бронхоблокации «свищевого» бронха

У больных пиопневмотораксом, в комплексном лечении которых! применялась бронхоблокация бронхоплевральной фистулы, при сопоставлении с группой сравнения на 18-21 сутки наблюдения реже на 22,7% (р<0,02) отмечалась боль в груди, на 22,6% (р<0,02) - кашель. У данных больных уровень гемоглобина к этому сроку стал выше на 11,73 г/л (р<0,01), а показатель гематокрита - на 3,19% (р<0,02).

У больных, в комплексном лечении которых применялась клапанная бронхоблокация, чаще на 39,7% (р<0,001) происходила ликвидация остаточной плевральной полости, на 47,1% (р<0,001) уменьшалась инфильтрация и деструкция легочной ткани (таблица 5), длительность пребывания в стационаре сокращалась в среднем на 8,3 койко-дня (р<0,05).

Таблица 5 - Рентгенологические изменения у больных пиопневмотораксом после

комплексного лечения

Рентгенологическое изменение Все больные (п-110) Группа больных

основная (п-43) сравнения (п-67) Р

абс. число % абс. число % абс. число %

Расправление легкого (ликвидация полости пиопневмоторакса) 68 61,8 37 86,0 31 46,3 <0,01

Формирование локального пневмофиброза 51 46,4 24 55,8 27 40,3 >0,05

Формирование пневмоплевросклероза 57 51,8 21 48,8 36 53,7 >0,05

Уменьшение инфильтрации и деструкции в легком 58 52,7 35 81,4 23 34,3 <0,001

Включение в комплексное лечение пиопневмоторакса клапанной бронхоблокации бронхоплевральной фистулы позволило у данных пациентов при сопоставлении с группой сравнения чаще на 32,4% (р<0,001) достигнуть полного и клинического выздоровления, на 22,8% (р<0,05) чаще — полного выздоровления (таблица 6).

Таблица б - Результаты комплексного лечения пациентов с пиопневмотораксом,

в лечении которых применялась клапанная бронхоблокация

Все больные Группы больных

Результат (п-110) основная (п-43) сравнения (п-67)

абс. число % абс. число % абс, число % Р

Выздоровление, 74 66,4 37 86,1 36 53,7 <0,001

в том числе:

полное 41 37,3 22 51,2 19 28,4 <0,05

клиническое 32 29,1 15 34,9 17 25,3 >0,05

Улучшение 34 29,1 5 11,6 27 40,3 <0,001

Летальный исход 5 4,5 1 2,3 4 5,9 >0,05

ВЫВОДЫ

1. У всех больных острой эмпиемой плевры имеются нарушения со стороны системы гемостаза, наиболее значимыми из которых являются сдвиги по тромбиновому потенциалу плазмы крови (в тесте генерации тромбина), угнетение активности физиологических антикоагулянтов и депрессия плазмин-опосредованных фибринолитических реакций. Оценка сопряжения гемостатических и воспалительных реакций, эндотелиальной дисфункции, их взаимосвязь с тяжестью течения болезни (по клиническим шкалам APACHE II и SOFA) у больных с сепсисом и тяжелым сепсисом позволила выявить отдельные патогенетические механизмы в развитии процесса, определить прогностические маркеры тяжести течения болезни.

2. У больных острой эмпиемы плевры предиктором тяжести течения сепсиса с первых суток обследования является снижение активности в плазме крови антитромбина III, а предиктором тяжелого сепсиса на поздних стадиях наблюдения - повышение плазменной активности ингибитора активатора плазминогена со снижением активности тканевого активатора плазминогена.

3. Повышение в плазме крови больных острой эмпиемой плевры содержания D-димеров отражает выраженность внутрисосудистой свертываемости крови и активацию протеолиза, что может служить критерием оценки тяжести процесса, соответствующей клиническим шкалам APACHE II и SOFA, а также сепсиса, но не зависимо от клинической его формы.

4. Активация провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a) и С-реактивного белка является ранней реакцией на инфекцию. Уровень провоспалительных цитокинов на всем протяжении исследования оставался значительно повышен у более тяжелых больных.

5. Выявление у больных острой эмпиемой плевры раннего, сочетанного нарастания в крови интегральных маркеров воспалительных и гемостатических реакций (С-реактивного белка и D-димеров), увеличения маркеров эндотелиоза (фактора Виллебранда и эндотелина-1) может рассматриваться как признаки неблагоприятного течения заболевания.

6. Дискордантное содержание D-димеров и концентрации IL-1 или TNF-a в ранние сроки наблюдений, явилось предиктором благоприятного течения острой эмпиемы плевры.

7. Применение в комплексном лечении эмпиемы плевры криоплазмы с гепарином способствовало увеличению частоты выздоровления на 24,9%, полного выздоровления - на 28,6%, уменьшению выраженности признаков воспаления (одышки, температуры тела, уровня лейкоцитов, гемоглобина, фибриногена крови).

8. Использование клапанной бронхоблокации у больных пиопневмотораксом с бронхиальным свищем увеличивает число лиц с полным и клиническим выздоровлением на 32,4%, с полным выздоровлением - на 22,8%, частоту ликвидации остаточной плевральной полости - на 39,7%, уменьшение инфильтрации и легочной деструкции - на 47,1%, способствует уменьшению одышки и сокращению времени пребывания в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острой эмпиемой плевры целесообразно исследовать маркеры активации гемостатических и воспалительных реакций, выявлять эндотелиальную дисфункцию для прогнозирования тяжести течения заболевания и коррекции применяемого лечения.

2. В комплексном лечении больных эмпиемой плевры целесообразно применение свежезамороженной плазмы с гепарином.

3. В комплексном лечении больных пиопневмотораксом целесообразно использовать клапанную бронхоблокацию бронхоплеврального свища.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кашпулнн, С.Ю. Определение у больных острой эмпиемой плевры D-димера и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и плевральной жидкости для оценки тяжести состояния и прогноза заболевания / С.Ю. Капитулин, Я.Н. Шойхет, С.Д. Фокеев, А.П. Момот, Е.С. Казанцева// Научная дискуссия: Вопросы медицины : I междунар. заочная науч.-практ. конф. - М., 2012. - С. 33-39.

2. Шойхет, Я.Н. Связь гемостатических реакций воспаления у больных острой эмпиемой плевры / Я.Н. Шойхет, А.П. Момот, С.Ю. Капитулин, И.А. Карбышев // Пробл. клинич. медицины. - 2012. - № 1-4. - С. 49-64.

3. Шойхет, Я.Н. D-димеры и С-реактивный белок в сопряжении гемостатических и воспалительных реакций у больных острой эмпиемой плевры / Я.Н. Шойхет,

А.П. Момот, С.Ю. Капитулин, И.В. Балацкая, И.А. Карбышев // Пробл. клинич. медицины. - 2013. -№ 1 (30).-С. 18-23.

4. Шойхет, Я.Н Эффективность применения клапанной бронхоблокации при пиопневмотораксе / Я.Н. Шойхет, В.А. Куртуков, С.Ю. Капитулин, В.К. Седов // 2-й съезд врачей Неотложной медицины : материалы съезда. - М.: НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, 2013. - С. 118.

5. Капитулин, С.Ю. Тест генерации тромбина (ТТГ) в оценке тромбогенности при эмпиеме плевры / С.Ю. Капитулин, Я.Н. Шойхет, А.П. Момот // Актуальность направления современной кардио-торакальной хирургии : материалы II Междунар. конгр. - СПб., 2012. - С. 118-119.

6. Капитулин, С.Ю. Значение современных методов оценки системы гемостаза и воспалительных реакций для прогнозирования тяжести течения эмпиемы плевры / С.Ю. Капитулин, А.П. Момот, Я.Н. Шойхет, И.А. Карбышев // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. -Электрон, журн. - 2013. - № 5. - Режим доступа к журн. : http://www.science-education.ru/l 11-10616.

7. Капитулин, С.Ю, Видеобронхоскопические методы в комплексном лечении острых гнойных деструктивных процессов легких и пиопневмоторакса / С.Ю. Капитулин, М.К. Сыздыкбаев, В.А. Куртуков, Я.Н. Шойхет // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - Электрон, журн. - 2013. - № 6. - Режим доступа к журн.: http://www. science-educati on.ru/113-10759.

8. Мартыненко, Т.И. Клинический вариант тяжелой пневмонии / Т.И. Мартыненко, И.В. Балацкая, С.Ю. Капитулин, Я.Н. Шойхет // Клинич. медицина. - 2013. - № 10.-С. 48-52.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время.

ПОН - полиорганная недостаточность

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗП - свежезамороженная плазма

СРБ - С-реактивный белок

APACHE II - Acute Physiology Age and Chronic Health Evaluation ЕТР - эндогенный тромбиновый потенциал IL-1 - интерлейкин - 1 IL-6 - интерлейкин - б

Lagtime - время запаздывания образования тромбина PAI-l - ингибитор активатора плазминогена 1 типа PEAK - пиковая концентрация тромбина

SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment

TNF-a - туморнекротический фактор-альфа t-PA - тканевой активатор плазминогена ХП а-ЗЛ - ХП а-зависимый фибринолиз

Подписано в печать 20.11.2013 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п.л. Заказ № 98

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40