Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование новых диагностических критериев развития эндотелиальной дисфункции и их прогностическое значение при термической травме

На правах рукописи

БОЖЕДОМОВ Алексей Юрьевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НОВЫХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ РАЗВИТИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 АПР 2014

Санкт-Петербург 2014

005547460

Работа выполнена в:

Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Федеральном Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович доктор медицинских наук, профессор Гуманенко Евгений Константинович Официальные оппоненты:

Васильев Андрей Глебович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Гринев Михаил Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения колопроктологии ГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе", Заслуженный деятель науки РФ Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «10» июня 2014 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Д 215.002.03 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (http://www.vmeda.org)

Автореферат разослан «> ^ » _2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

Дергунов Анатолий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Проблема термической травмы продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной медицины вследствие неуклонной тенденции к росту её частоты, многофакторности патогенеза, сложности лечения и высокой летальности (Алексеев A.A., Лавров В.А., Дутиков В.Н., 1995; Фисталь Э.Я. и соавт. 2005; Поплавская О.Г., Шипаков В.Е., 2005; Спиридонова Т.Г. и соавт., 2006; Петрачков С.А., 2004). Основной причиной смерти при термической травме является полиорганная дисфункция/недостаточность (ПОД/ПОН). Её доля в структуре смерти пострадавших от ожогов колеблется по разным данным от 75 до 95% (Ермолов A.C. и соавт., 1999; Поплавская О.Г., 2009; Yonov Y., 1997).

Результаты последних исследований в области межклеточных взаимодействий и механизмов регуляции деятельности клеток показали, что эндотелий сосудистой стенки является главной мишенью цитокинов -основных медиаторов ПОД/ПОН (Кетлинский С.А. 2008). Поражение эндотелия при травмах определяется как центральное звено патогенеза, поскольку именно нарушение микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, приводящие к клеточной гипоксии и дистрофии, становятся основной причиной развития системного воспалительного ответа (СВО) и ПОД/ПОН (Гуманенко Е.К., Козлов В.К., 2008; Goris R.J.A., 1985; Yabkowitz R. et al., 1999).

Нормальная работа эндотелия сосудов обеспечивает адекватное энергообеспечение всех органов и тканей (Гомазков O.A., 2000). Развитие представлений о многочисленных функциях эндотелия и их нарушении, объединенных термином «эндотелиальная дисфункция» (ЭД) показало огромную роль эндотелия в развитии практически любой патологии. Множество работ посвящено коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистой патологии, патологии органов дыхания (Визир В.А. и соавт., 2000; Кароли H.A., Ребров А.П., 2004; Хусаинова Д.К. и соавт., 2005;

Альтшулер М.Ю., 2005; Головченко Ю.И. и соавт., 2008). Однако при критических состояниях, в частности, при тяжелых ожогах количество работ по изучению дисфункции эндотелия ограничено (Regel G. et al., 1991; Khadaroo R.G. et al., 2002; Миронов A.B. и соавт., 2009; Семенова A.C., Моррисон В.В., Долишний В.Н., 2008). В связи с этим изучение роли дисфункции эндотелия в патогенезе ожоговой болезни является особенно актуальным.

Степень разработанности темы

Ожоговая болезнь представляет много нерешенных проблем, как в вопросах этиологии и патогенеза, так и с позиции лечебных мероприятий. Введение концепции, объединившей понятия сепсиса и полиорганной недостаточности, стало существенным шагом на пути к пониманию патогенеза ПОН и прогнозированию его развития, в том числе и при ожогах. Для оценки прогноза критического состояния было предложено множество шкал (SAPS, SOFA, APACHE II). Общим недостатком их является высокая погрешность расчета прогноза больного при легкой и при крайнетяжелой травмах, а также недостаточная адаптированность к особенностям термической травмы (Le Gall J.R. et al., 1984; Bane Ph.S., Hydo L.J., Fischer E., 1996; Antonelli M. et al., 1999). Прогностических систем, основанных на использовании показателей дисфункции эндотелия, в литературе не описано.

Кроме этого, в настоящее время создано большое количество лекарственных средств, способных корригировать дисфункцию эндотелия (Петрищев H.H., 2003; Афанасьев В.В., 2005; Григорьев Е.В., Чурляев Ю.А., 2006; Ан Е.С. и соавт., 2009). Эти препараты активно внедряются во многие отрасли медицины, и результаты применения свидетельствуют об их высокой эффективности (Редькин Ю.В., 2003; Кательницкий И.И., Айдинов В.Г., 2003; Мозговая Е.В., Печерина Л.И., Сепиашвили Т.Н., 2003). Однако публикаций о применении этого класса медикаментов при ожогах крайне мало.

С учётом изложенных положений, было принято решение о проведении исследования эндотелиальной дисфункции и её роли в развитии СВО, ПОД/ПОН у пострадавших с термической травмой.

Цель исследования. Определение роли дисфункции эндотелия в развитии системного воспалительного ответа и полиорганной дисфункции/недостаточности при термической травме и разработка на этой основе новых критериев их прогнозирования, диагностики и коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности синдрома системного воспалительного ответа у обожженных на! основе его балльной оценки, определения в крови уровня цитокинов (интелейкина-6, интерлейкина-12), прокальцитонина, С-реактивного белка.

2. Исследовать степень эндотелиальной дисфункции в динамике ожоговой болезни путем определения концентрации фактора роста эндотелия сосудов, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, числа циркулирующих эндотелиальных клеток, общего эндотелина в крови пострадавших с термической травмой.

3. Изучить зависимость между выраженностью синдрома системного воспалительного ответа и дисфункции эндотелия при термической травме.

4. Определить наиболее информативные показатели, способные быть ранними предикторами синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности при термической травме путем применения статистических методов.

5. Изучить влияние включения в лечебные мероприятия препаратов на основе янтарной кислоты на выраженность дисфункции эндотелия и прогноз исхода лечения пострадавших с термической травмой, осложнившейся сепсисом с полиорганной дисфункцией/недостаточностью.

Научная новизна исследования. Впервые проведено систематическое изучение факторов дисфункции эндотелия в разные сроки после получения термической травмы. Показана главная роль дисфункции эндотелия в

патогенезе ПОД/ПОН при термической травме. Предложен способ раннего прогнозирования синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности при термической травме, основанный на использовании методов математического моделирования и показателей прокальцитонина сыворотки крови. Доказано положительное влияние препаратов на основе янтарной кислоты на функцию сосудистого эндотелия у пострадавших с термической травмой.

Теоретическая и практическая значимость. Разработана математическая модель, позволяющая на основании клинико-лабораторных тестов прогнозировать развитие синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности у обожженных. Установлена диагностическая ценность прокальцитонинового теста в ранней диагностике синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности при ожогах. Обоснована целесообразность включения цитопротективных препаратов при лечении термической травмы, сопровождающейся синдромом полиорганной дисфункции/недостаточности. Показана возможность снижения сроков временной нетрудоспособности, медицинской и социальной реабилитации пострадавших с ожогами.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На подготовительном этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 299 источников, из них 149 - отечественных, 150 -зарубежных.

На 1-м этапе проводился ретроспективный анализ историй болезни 152 пациентов с одинаковым возрастом и тяжестью травмы, но с разными исходами травмы.

На 2-м этапе исследования было выполнено изучение динамики уровня цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции у 33 пациентов, проходивших лечение в Саратовском центре термических поражений с 2010 по 2012 годы, разделенных на группы аналогично 1-му этапу.

На 3-м этапе было проведено сравнение результатов лечения пациентов, получавших стандартную терапию и лечение с включением в состав терапии препарата янтарной кислоты («Цитофлавин»), разделенных на группы, аналогично 1-му этапу.

Положения, выносимые на защиту:

1. При тяжёлых ожогах (свыше 30 баллов по Франку) у пострадавших развивается системный воспалительный ответ, следствием которого является эндотелиальная дисфункция, степень её выраженности коррелирует с интенсивностью системного воспалительного ответа.

2. Маркеры дисфункции эндотелия - фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоатграктантный протеин-1, число циркулирующих эндотелиальных клеток, а также сывороточный прокальцитонин - являются важными прогностическими признаками развития ПОД/ПОН при тяжёлых ожогах.

3. Дисфункция эндотелия является ведущим звеном патогенеза ПОД/ПОН при тяжёлых ожогах. От выраженности эндотелиапьной дисфункции зависит вероятность развития и тяжесть течения ПОД/ПОН у тяжелообожжённых.

4. Коррекция дисфункции эндотелия цитопротективными препаратами способствует улучшению исходов лечения пострадавших с тяжелыми ожогами и высоким риском развития ПОД/ПОН.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объёмом выборки обследованных пациентов (п=200) с использованием современных методов исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Результаты исследования получили практическое применение в лечебной работе ожоговых отделений МУЗ «Городская клиническая больница № 7» (Саратов). Материалы исследования используются в учебной

работе кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета (Саратов).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: научно-практическая конференция с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); научно-практическая конференция с международным участием «Инфекции и паразитарные заболевания в практике клинициста. Антибактериальная, антивирусная, антипаразитарная, иммунотерапия и иммунопрофилактика на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2010); 71, 72 и 73 межрегиональные научно-практические конференции студентов и молодых ученых СГМУ «Молодые ученые — здравоохранению региона» (Саратов, 2010, 2011, 2012); III съезд комбустиологов России (Москва, 2010); X всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине (Тула, 2011); аспирантские чтения СГМУ (Саратов, 2011); III межрегиональная научная конференция (Пенза, 2011); XV, XVI всероссийские медико-биологические конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012,2013).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр патологической физиологии и общей хирургии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (протокол № 60 от 03.07.2013 г.) и на совещании кафедры общей хирургии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации (протокол № 4 от 28.11.13 г.)

Личный вклад автора. Тема и план диссертации, её основные идеи и содержание работы разработаны совместно с научными руководителями на основании многолетних целенаправленных исследований.

Автор сформулировал цель и задачи работы, самостоятельно обосновал актуальность темы диссертационного исследования, собрал и проанализировал данные отечественной и зарубежной литературы.

Диссертант лично осуществлял лечение пострадавших с термическими поражениями, вошедших в исследование.

Личный вклад автора в сборе, обобщении, анализе, статистической обработке клинических и лабораторных данных и написании диссертации -100%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 работ, из них 8 — в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка используемой литературы. Работа содержит 68 таблиц, 28 рисунков. Список литературы включает 299 литературных источников (149 отечественных и 150 зарубежных). Текст диссертации изложен на 174 листах машинописного текста.

Методы статистической обработки результатов исследования. Все данные заносились в компьютерную базу данных, построенную в среде Microsoft Office Access 2007. Статистический анализ выполнен при помощи программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica v 8.0 (StatSoft, США). Данные, полученные в исследовании, обобщались и представлялись путем вычисления среднего значения и его ошибки (М±т) для выборок с нормальным распределением, медианы и интерквантипьного размаха — медиана (нижний квартиль; верхний квартиль) для выборок с распределением, отличавшимся от нормального. Определение нормальности выборок проводили путем проведения теста Шапиро-Уилкса. Распределение считали нормальным при р>0,05. Определение достоверности разницы показателей, полученных в группах сравнения, проводили с помощью t-теста Стьюдента для выборок с нормальным распределением и теста Крускала-

Уоллиса, U-теста Манна-Уитни для выборок с распределением, отличавшимся от нормального. Корреляционный анализ проводился путем вычисления коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности, принятый в данном исследовании, принимали равным 0,05.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность кандидату медицинских наук, доценту кафедры микробиологии СГМУ И.О. Луневой, зав. кафедрой математического моделирования СПбГУ С.М. Ермакову, коллективу центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ (зав. лаб. - д.м.н., проф. Н.Б. Захарова), коллективу клинико-диагностической лаборатории МУЗ «ГКБ №7» г. Саратов (зав. лаб. - A.B. Подгорнова) за помощь в проведении исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами проведен ретроспективный и. проспективный анализ ожоговой болезни и её исходов у 200 пациентов с термической травмой, находившихся на лечении в МУЗ «Городская клиническая больница № 7» (Саратовский центр термических поражений) в период с 2000 по 2012 гг. включительно. Все пострадавшие были разделены на 3 группы (табл. 1). В 1 группу вошли пациенты, у которых не отмечено осложнений. Во 2 группу вошли выздоровевшие пациенты с сепсисом, осложнившимся синдромом ПОД/ПОН, в 3 группу - умершие пострадавшие, причиной смерти которых стало развитие синдрома ПОД/ПОН.

Критерием включения было наличие термической травмы в 30 и более баллов по Франку. Критериями исключения были:

1) электротермическое поражение;

2) наличие комбинированной или сочетанной травмы;

3) возраст моложе 16 лет и старше 70 лет;

4) наличие декомпенсированной сопутствующей патологии;

5) беременность;

6) отказ пострадавшего от включения в исследование.

Исследование проводилось в 3 этапа. На 1-м этапе проводился ретроспективный анализ историй болезни 152 пациентов с одинаковым

возрастом и тяжестью травмы, но с разными исходами травмы.

Таблица 1

Характеристика пострадавших, включенных в исследование

Группа Пол (муж/жен) Возраст, лет ИФ, баллов Площадь глубоких ожогов, % п.т. Сроки лечения, койко-дней

1 группа (п=118) 97/21 40,1±1,0 73,8±3,7 16,1±1,3 50,4±2,7

2 группа (п=33) 23/10 36,9±2,7 86,6±5,7 21,6±2,3 59,7±3,7

3 группа (п=49) 31/18 47,1±2,1 101,3±5,5 25,8±2,1 24,8±3,0

Всего (п=200) 151/49 41,7±0,9 82,4±2,6 19,5±0,9 43,8±2,1

На 2-м этапе исследования было выполнено изучение динамики уровня цитокинов и маркеров дисфункции эндотелия у 33 пациентов, проходивших лечение в Саратовском центре термических поражений с 2010 по 2012 годы и разделенных на группы аналогично 1-му этапу.

На 3-м этапе было проведено сравнение результатов лечения пациентов, получавших стандартную терапию и лечение с включением в состав терапии препарата янтарной кислоты («Цитофлавин»), разделенных на группы, аналогично 1-му этапу.

Все пострадавшие были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии и получали терапию, соответствующую протоколу, принятому в клинике. Им были выполнены стандартные клинические и лабораторные исследования.

Кроме этого пострадавшим проводились специальные исследования:

1. Диагностика СВО осуществлялась при помощи клинико-лабораторных критериев, предложенных R. Bone (1992).

2. Выраженность СВО изучали:

1) по концентрации цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-12 (количественный иммуноферментный тест фирмы Biosource, Europe S.A., Бельгия);

2) по концентрации С-реактивного белка (CRP U-hs универсальный/ высокочувствительный тест фирмы DiaSys Diagnostics Systems GmbH, ФРГ);

3) по величине лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа (1941)

3. Диагностика тяжелого сепсиса у пострадавших основывалась на клинико-лабораторных критериях R.Bone (1992) по факту наличия СВО и очага инфекции (бактериологическое исследование ожоговых ран) плюс наличия ПОД/ПОН на основании критериев, предложенных В.В. Чаленко (1998). ПОД/ПОН диагностировали при наличии 3-х и более положительных критериев.

4. Диагностика наличия или отсутствия дисфункции эндотелия проводилась по данным традиционных лабораторных исследований, таких как показатели общего анализа крови (количество тромбоцитов), коагулограммы (ПТИ, общий фибриноген), а также на основании следующих показателей:

1) концентрации фактора роста эндотелия сосудов - VEGF (количественный иммуноферментный тест фирмы Biosource, Europe S.A, Бельгия), моноцитарного хемоаттрактантного протеина — МСР-1 (количественный иммуноферментный тест ЗАО «Вектор Бест», г. Новосибирск), общего эндотелина (количественный иммуноферментный тест фирмы Biomedica Gruppe, Австрия);

2) количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в крови, определенных по методике J. Hladovec (1975) в модификации H.H. Петрищева (2001);

5. Полуколичественное (иммунохроматографическое) измерение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови проводили с использованием диагностических тест-систем "PCT-Q", BRAHMS (ФРГ).

Все исследования выполнялись на 1-м этапе на 1, 3, 7, 14, 21, 35-е сутки, на 2-м - на 1, 3, 7, 15, 30, 45-е сутки, на 3-м — на 1, 3, 7, 15, 30-е сутки с момента получения травмы.

Клинико-лабораторные показатели у пострадавших с термической травмой, осложненной сепсисом и ПОД/ПОН

На 1-м этапе исследования проведено сравнение клинико-лабораторных показателей 152 пациентов, разделенных на 3 группы. У пострадавших исследовательских групп отсутствовали различия по тяжести термического поражения и по возрасту, но имелось разное клиническое течение ожоговой болезни.

В 1 группе пострадавших не отмечалось гнойно-септических осложнений, признаков дисфункции и недостаточности органов и систем. Несмотря на тяжесть полученного ожога, у пострадавших происходило хорошее заживление ожоговых ран и приживление аутодермотрансплантатов.

Во 2 группе отмечались признаки сепсиса: периодический подъем температуры до фебрильных цифр, нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом влево, нарушения в системе свертывания крови.

В 3 группе были отмечены явления дезадаптации в виде запаздывания лейкоцитарной реакции, уменьшения выраженности температурной реакции, клинические и лабораторные проявления гипоксии, которые, несмотря на проводимую терапию, углублялись и приводили к неблагоприятному исходу.

Выявлено, что у пострадавших 2 и 3 групп наибольшее число случаев развития ПОД/ПОН приходилось на срок 7-14 суток с момента получения травмы.

У пациентов 3 группы в среднем отмечена более низкая температура тела по сравнению с выздоровевшими пациентами на 14-е, 21-е и 35-е сутки (р<0,05). У пострадавших 2 и 3 групп зафиксирован более медленный рост температуры тела, который во 2 группе достигал показателей 1 группы к 7-м суткам, а в 3 группе - не достигал их на протяжении всего исследования.

У умерших пациентов отмечали более выраженную протеинурию и эритроцитурию, в особенности в период ожогового шока (1 сутки), что прямо указывало на выраженное нарушение как структуры, так и функции клеток

почек и косвенно - других паренхиматозных органов. У пострадавших 2 группы отмечалось более медленное нарастание числа тромбоцитов в крови, чем в 1 группе. У пострадавших 3 группы оно оставалось на нормальных значениях, а на 3-й и 7-е сутки снижалось ниже нормы. У пациентов 3 группы в период после 7-х суток зафиксированы более низкие уровни фибриногена, чем в 1 и 2 группах.

Низкая концентрация фибриногена, повышенные показатели эритроцитурии и протеинурии косвенным образом отражали более глубокие нарушения в системе микроциркуляции, функции эндотелия, транскапиллярного обмена, функций органов на клеточном уровне и энергообеспеченности тканей у пострадавших 2 и в особенности 3 группы.

Лейкоцитарный индекс интоксикации у пострадавших 1 группы достигал максимальных значений на 1-е сутки, 2 группы — на 1-е и 7-е сутки, 3 группы — на 7-е и 35-е сутки, что при равной тяжести термической травмы может свидетельствовать о задержке ответной реакции на неё. Выраженность СВО по балльным характеристикам с 1-х по 14-е сутки между группами различалась мало.

Таким образом, неблагоприятными факторами течения ожоговой болезни являются: пониженная температурная реакция, низкие показатели тромбоцитов и фибриногена, высокие, начиная с 1-х суток, уровни протеинурии и эритроцитурии.

Дисфункция эндотелия у пострадавших с термической травмой

На 2-м этапе исследования были изучены уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-12), С-реактивного белка, прокальцитонина, а также концентрация маркеров дисфункции эндотелия -УЕвР, МСР-1, общего эндотелина, количества ЦЭК в сыворотке крови у 33 пострадавших с ожогами в разные периоды ожоговой болезни.

Концентрации ИЛ-6, С-реактивного белка значительно превосходили контрольные показатели на всех периодах ожоговой болезни (р<0,05) и имели наибольшие значения на 3-й и 7-е сутки, в период максимальной

активности СВО. Уровень ИЛ-12 на 3-й и 7-е сутки имел минимальные значения, а рост его происходил в период эпителизации ожогов (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация ИЛ-6, ИЛ-12 и С-реактивного белка у пострадавших с ожогами

Показатель 1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки контроль

ИЛ-6, пг/мл 22,6±4,5 287,1±94,0 362,1±67,7 94,6±34,0 62,3±14,8 78,2±36,3 4,2±0,7

ИЛ-12, пг/мл 47,2± 11,0 40,9±9,0 28,3±4,9 55,4±9,3 81,5±10,2 139,6±21,1 3,1±0,7

СРВ, нмоль/мл 73,9± 11,6 113,0±7,0 119,3±9,3 88,4±9,6 80,9±7,5 109,1±20,1 1,2±0,2

Факторы, указывающие на дисфункцию эндотелия, достигали наибольших показателей на 3-й, 7-е и 15-е сутки (табл. 3).

Таблица 3

Маркеры дисфункции эндотелия у пострадавших с ожогами_

Показатель 1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки контроль

VEGF, пг/мл 418,3±130,2* 483,1±133,5* 1014,8±292,8* 687,9±130,4* 594,0± 108,6* 773,6±215,2* 28,7± 3,6

МСР-1, пг/мл 281,8±41,0* 291,6±44,2* 508,8± 129,8* 281,8±46,2* 316,9±49,6* 368,3±61,6* 44,1± 8,3

Эндотелии, фмоль/мл 2,94±0,52* 2,67±0,48* 2,49±0,32* 2,44±0,29* 2,19±0,24* 2,51±0,44* 0,42± 0,09

ЦЭК, х 104/л 4,4±0,7 4,8±0,9 7,6±1,3* 7,2±1,1* 3,8±0,6 3,0±0,5 2,8± 0,5

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Уровень УЕвР был значительно повышен с 1-х по 45-е сутки ожоговой болезни. Наибольшая концентрация наблюдалась на 7-е сутки с момента травмы. МСР-1 был существенно повышен на протяжении всего исследования, наиболее выраженным рост его концентрации был также на 7-е сутки. Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в крови было максимальным на 7-е и 15-е сутки ожоговой болезни, что прямо указывало на наличие выраженной эндотелиальной дисфункции у пострадавших с термической травмой в эти сроки.

Высокие показатели маркеров дисфункции эндотелия, совпадающие по срокам с динамикой уровня провоспалительных цитокинов и факторов

острой фазы, подтверждают взаимосвязь между системным воспалением и дисфункцией эндотелия при термической травме.

Пострадавшие, вошедшие во 2-й этап исследования, подобно 1-му этапу были разделены на 3 группы: 1 группа - 14 пострадавших без признаков сепсиса (ИФ 52,5±4,0); 2 группа - 9 выздоровевших пострадавших с тяжелым сепсисом и ПОД/ПОН (ИФ 81,0±7,4); 3 группа - 10 пострадавших, умерших от сепсиса, осложнившегося ПОД/ПОН (ИФ 105,9±15,2).

Наибольшие значения УЕОР выявлены во 2 группе, а наименьшие - в 3 группе (табл. 4). В связи с этим можно предположить, что низкий уровень УЕвР является прогностически неблагоприятным и указывает как на общее снижение адаптационных возможностей организма, так и на тяжелое поражение эндотелия, проявляющееся подавлением его синтетических

возможностей.

Таблица 4

Уровень УЕвР при наличии и отсутствии ПОД/ПОН, Ме(ц|;ц3)

Группа Концентрация УНвР, пг/мл

1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки

207,3 202,6 446,9 351,0 440,2 551,0

1 группа (75,5; (132,6; (316,8; (176,5; (335,8; (192,0;

412,0) 413,1) 1187,0) 1027,0) 750,8) 773,0)

808,2 324,6 1269,0 555,8 487,7 1002,1

2 группа (537,5; (231,0; (581,5; (284,9; (125,0; (758,8;

1266,5)' 1066,0) 3613,0) 1583,0) 1078,0) 1462,6)

193,3 62,5 330,7 371,0 86,9 269,0

3 группа (121,0; (56,2; (256,2; (183,0; (29,4; (242,6;

274,5) 964,9) 425,0) 581,5) 144,4)' 308,8)2

контроль 31,4 (16,6; 40,2)

Примечание: — разница достоверна (р<0,05) при сравнении с соответствующим показателем 1 группы; 2 - разница достоверна (р<0,05) при сравнении с соответствующим показателем 2 группы.

Концентрация в сыворотке крови МСР-1 различалась как между группами пострадавших, так и в разные сроки ожоговой болезни (табл. 5). Наибольшие значения его были в 3 группе пострадавших, а наименьшие — во 2 группе. Выявлена отрицательная корреляция между числом лейкоцитов и моноцитов в крови и уровнем МСР-1 (г=-0,4 на 15-е сутки, р<0,05). Это указывает на зависимость уровня МСР-1 от активности фагоцитов в

периферических тканях. Так, во 2 группе на фоне наибольших цифр лейкоцитоза выработка МСР-1 ингибировалась, а в 3 группе при менее выраженном лейкоцитозе отмечены максимальные уровни МСР-1 как показатель дефицита фагоцитов в тканях.

Таблица 5

Уровень МСР-1 при наличии и отсутствии ПОД/ПОН, Me(qi;q3)_

Группа 1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки

1 группа 341,6 (279,1; 441,6) 408,3 (170,8; 472,2) 333,9 (117,1; 604,1) 297,9 (208,3; 381,2) 394,8 (57,5; 524,2) 329,1 (291,6; 520,6)

2 группа 38,8 (24,1; 48,7)' 221,5 (102,4; 310,0) 87,2 (59,9; 682,6) 117,1 (46,2; 304,1) 119,9 (55,9; 254,1) 107,1 (55,9; 331,2)

3 группа 40,6 (34,9; 130,6)" 213,0 (79,9; 661,6) 713,2 (168,7; 721,0) 256,2 (150,5; 402,0) 452,0 (397,9; 506,2) ' 579,3 (502,8; 827,2)

контроль 49,2 (24,6; 69,2)

Примечание: '- разница достоверна (р<0,05) при сравнении с соответствующим показателем 1 группы.

У пострадавших всех групп имелись повышенные уровни ЦЭК (табл. 6). Наиболее значимое повышение было выявлено у умерших пациентов, что отражало последствия массивного некробиотического процесса в эндотелии. Это соответствует данным литературы, согласно которым повышение числа ЦЭК коррелирует с тяжестью септического процесса (Семенова A.C., 2005; Петухов В.А., 2008; Асташев П.Е., 2011).

Таблица 6

Динамика изменения числа ЦЭК при наличии и отсутствии ПОД/ПОН,

Me(q,;q3)

Группа 1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки

1 группа 5,0 (1,0;8,0) 3,0 (2,0; 12,0) 5,0 (2,0;8,0) 6,0 (3,0;9,0) 3,0 (1,0;6,0) 4,0 (2,0;5,0)

2 группа 1,0 (0,5;1,5) 5,0 (3,0;6,0) 8,0 (1,0;8,0) 5,5 (3,0;7,0) 3,0 (2,0;6,0) 2,0 (0,5;3,5)

3 группа 4,0 (2,0;6,0)2 2,0 (2,0;9,0) 10,0 (3,0;15,0) 5,5 (4,5;6,0) 4,0 (4,0;4,0) 3,0 (2,0;4,0)

контроль 2,7(1,0;4,0)

Примечание; разница достоверна (р<0,05) при сравнении с соответствующим показателем 2 группы.

Были отмечены значительно повышенные по сравнению с контролем уровни общего эндотелина, мало отличавшиеся между группами (табл. 7).

Этот факт также свидетельствует о значительном поражении эндотелия при ожогах во всех группах пациентов.

Таблица 7

Динамика уровня общего эндотелина при наличии и отсутствии ПОД/ПОН,

Ме(яьяз)

Группа 1 сутки 3 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки 45 сутки

1 группа 2,15 (1,92;3,87) 2,11 (1,96;2,25) 1,69 (1,61;2,43) 1,78 (1,43;2,60) 2,08 (1,48;2,27) 1,98 (1,11;3,17)

2 группа 1,82 (0,46;3,17) 3,33 (1,45;4,12) 2,67 (1,35;4,31) 3,01 (1,97;3,92) 1,79 (1,09;2,43) 1,36 (1,10;2,01)

3 группа 2,24 (1,42;2,45) 1,83 (1,31;3,88) 2,43 (1,66;3,35) 1,60 (1,47;2,71) 2,92 (1,83 ;4,00) 1,96 (1,77;2,40)

контроль 0,25 (0,1; 0,71)

Таким образом, пониженные значения УЕвР, значительное повышение МСР-1, большое число ЦЭК в крови у пострадавших с тяжелой и крайнетяжелой термической травмой являются неблагоприятными прогностическими факторами по развитию ПОД/ПОН.

Прокальцитониновый тест как маркер ранней диагностики ПОД/ПОН при ожоговой болезни

В ходе исследования этот тест определялся у пострадавших на 1, 3, 7, 15 и 30-е сутки ожоговой болезни. Прокальцитониновый тест превышал 0,5 нг/мл в 27,2% случаев. Наиболее часто он повышался в 1, 3 и 15-е сутки ожоговой болезни.

У пострадавших с развившимся синдромом ПОД/ПОН его уровень повышался выше 0,5 нг/мл более чем в 3 раза чаще, чем у пострадавших без септических осложнений (рис. 1). При этом повышенные уровни прокапьцитонина соответствовали срокам развития осложнений или были зафиксированы до их развития. При диагностике ПОД/ПОН прокапьцитонин показал 50% чувствительность, 81,6% специфичность; положительное предиктивное значение было равным 64,1%, отрицательное предиктивное значение - 77,5%.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Контроль Пострадавшие без Пострадавшие с

ПОД/ПОН ПОД/ПОН

Рис. 1. Зависимость уровня прокальцитонина от наличия или отсутствия ПОД/ПОН.

Повышенные хотя бы 1 раз более 0,5 нг/мл значения прокальцитонина у умерших пострадавших были зафиксированы в 1,8 раза чаще, чем у выздоровевших (рис. 2). При уровне прокальцитонина более 0,5 нг/мл у пострадавших были зафиксированы более высокие уровни ИЛ-6, УЕОР, МСР-1.

100%

80% 60% 40% 20% 0%

Контроль Выздоровевшие

пациенты

Погибшие пациенты

■ > 2 нг/мл Ш >0,5 нг/мл О <0,5 нг/мл

Рис. 2. Зависимость уровня прокальцитонина от исхода травмы.

Таким образом, прокальцитониновый тест является маркером системного действия цитокинов в организме пострадавшего с термической травмой, что является одним из ключевых звеньев патогенеза ПОД/ПОН. В то же время, невысокая прогностическая значимость этого теста для ранней диагностики синдрома ПОД/ПОН при ожоговой болезни позволяют использовать его в клинической практике только в совокупности другими информативными клиническими и лабораторными признаками.

Использование статистических методов для прогнозирования развития ПОД/ПОН у пострадавших с ожоговой болезнью Для выполнения задачи прогнозирования развития ПОД/ПОН у пострадавших с ожоговой болезнью использовался дискриминантный анализ. Составлена выборка из данных 184 пациентов с термической травмой различной степени тяжести. Дискриминантный анализ проводился между группами, сформированными подобно 1-му этапу исследования.

Наибольшее прогностическое значение для срока до 2-х суток с момента травмы имели возраст пострадавших, индекс Франка, площадь глубокого ожога, величина протеинурии, количество баллов СВО, величина ЛИИ. С помощью пакета прикладных программ 81айзйса у8.0 была выведена формула (1) линейной дискриминантной функции для срока до 2-х суток ожоговой болезни:

у2 — Ц4 - 1,04 ^возраст (лет) - 0,73 ^площадь глубоких ожогов (%

п.т.) - 0,4хИФ (баллов) - 0,37хпротеинурия (г/л) - 0,42 ^СВО ^

(баллов) - 0,42 у-ЛИИ (ед.) + 0,07 ^а/г (ед.)

Для каждой из 3 групп были рассчитаны центроиды - показатели, обозначающие среднее значение функции в той или иной группе (табл. 8). При дискриминации обучающей выборки выявлено, что наиболее точная дискриминация выполнялась в 1 и 3 группе пострадавших.

Таблица 8

Результаты дискриминации по формуле для срока до 2-х суток ожоговой болезни

Группа Цетроиды групп Доля правильной дискриминации обучающей выборки, % Доля правильной дискриминации экзаменационной выборки, %

1 1,11 89,71 81,82

2 0,20 81,25 66,67

3 -1,37 88,89 80,00

Всего по 3 группам 88,04 76,67

После этого была проведена проверка полученной функции экзаменационной выборкой, составленной из данных 30 пострадавших, не вошедших в обучающую выборку. Было установлено, что дискриминация экзаменационной выборки по точности значительно уступала обучающей выборке.

Поскольку пациенты часто доставлялись в клинику и позже 2-х суток с момента получения травмы, был проведен аналогичный анализ для срока с 3-х по 7-е сутки ожоговой болезни. Получена следующая формула (2) линейной дискриминантной функции:

Г5 = 94,61 - 0,87 х-ИФ (баллов) - 0,85 ^возраст (лет) -0,2 у-сегментоядерные (%) + 0,2*альбумины (%) + 0,1 *гематокрит (ед.)

Наибольшее значение для дискриминации групп имели возраст, ИФ, доля сегментоядерных, альбуминов и величина гематокрита. Проверка формулы, выполненная на данных 30 пострадавших, не вошедших в обучающую выборку, показала, что наиболее точно дискриминация производилась между 1 и 3 группами (табл. 9).

Таблица 9

Результаты дискриминации по формуле для срока с 3-х до 7-х суток

ожоговой болезни

Группа Центроиды групп Доля правильной дискриминации обучающей выборки, % Доля правильной дискриминации экзаменационной выборки, %

1 -0,52 91,58 72,73

2 -0,16 68,75 66,67

3 1,61 73,33 70,00

Всего по 3 группам 83,15 70,00

Всем пострадавшим, которые при проведении прогнозирования по формулам (1), (2) были отнесены к 2 и 3 группам, и у которых имелся высокий риск развития синдрома ПОД/ПОН, производилось включение в состав комплексной интенсивной терапии препаратов янтарной кислоты.

Применение препаратов янтарной кислоты для коррекции эндотелиальной дисфункции при ожоговой болезни

На 3-м этапе исследования проведено сравнение результатов лечения 200 пострадавших с термической травмой, получавших стандартную терапию и составивших основную группу, и 42 пациентов, составивших исследовательскую группу, у которых в состав комплексной интенсивной терапии был включен препарат «Цитофлавин» в стандартной дозировке (10 мл в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 1 р/д в течение 10-14 дней).

Сравнение проводилось между подгруппами, сформированными по принципу 1-го этапа исследования. Отмечено, что у пострадавших, получавших «Цитофлавин», развитие ПОД/ПОН происходило при большей тяжести поражения. У выздоровевших пострадавших, получавших «Цитофлавин», отмечено сокращение сроков лечения по сравнению с аналогичными подгруппами стандартной терапии.

У пострадавших, получавших «Цитофлавин», развитие ожоговой анемии и снижение апьбумин-глобулинового коэффициента происходило медленнее, чем в группе стандартной терапии.

При использовании «Цитофлавина» отмечено снижение концентрации УЕОР у выздоровевших пострадавших (р<0,05), а также повышение этого показателя у погибших пациентов. Данный факт свидетельствует о том, что применение препарата «Цитофлавин», уменьшает гипоксическое повреждение клеток у первых и увеличивает функциональную активность эндотелия у вторых.

При лечении с использованием «Цитофлавина» отмечено снижение уровня МСР-1 у выздоровевших больных (р<0,05), что вместе с меньшим ЛИИ у этих же больных свидетельствует о более стабильной функции клеток естественного иммунитета и о насыщенности тканей функционирующими фагоцитами.

Также при использовании «Цитофлавина» выявлено снижение числа ЦЭК у погибших пострадавших (р<0,05), что в виду большей тяжести травмы у них свидетельствует о меньшем поражении эндотелия сосудов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, изучение клинико-биохимических параметров системного воспаления эндотелиальной дисфункции у пострадавших с ожоговой болезнью позволило выделить следующие типы ответной реакции на термическую травму.

1. Нормальный тип - для него характерен умеренный лейкоцитоз, небольшая транзиторная протеинурия в период ожогового шока, транзиторная эритроцитурия, умеренный тромбоцитоз и гиперфибриногенемия, умеренное повышение уровней УЕвР и МСР-1, небольшое повышение ЦЭК, отсутствие повышения прокальцитонина. В конечном итоге - пострадавшие выздоравливают без осложнений.

2. Гиперреактивный - для него характерен выраженный лейкоцитоз, тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, длительная умеренная протеин- и эритроцитурия, выраженное повышение УЕвР и относительно низкие уровни МСР-1, выраженное повышение ЦЭК. Этот тип характеризуется развитием системного воспаления с поражением собственных тканей и переходом в ПОД/ПОН.

3. Гипореактивный тип - лейкопения или нормальное количество лейкоцитов при выраженном сдвиге влево, гипофибриногенемия, тромбоцитопения или нормальное количество тромбоцитов, массивная длительная протеинурия и эритроцитурия, низкие уровни УБОР, высокие уровни МСР-1, значительно повышенное число ЦЭК с наличием конгломератов клеток. Этот тип характерен для пострадавших с угнетением функции резистентности, в большей мере экзогенным поражением собственных клеток и высоким риском летального исхода от ПОД/ПОН.

Данное деление не является четким, так как возможен переход из одного типа в другой в зависимости от тяжести травмы, состояния организма, проводимого лечения и других факторов.

Включение цитопротективных препаратов наиболее обоснованно при 3-м и в меньшей мере - при 2-м типе ответной реакции.

Данные проведенного исследования позволили сформулировать алгоритм лечения пострадавших с термической травмой (рис. 3).

ВЫВОДЫ

.1. У пострадавших с тяжёлыми ожогами (свыше 30 баллов по Франку) развивается системный воспалительный ответ, проявляющийся повышенными концентрациями интерлейкина-6 и С-реактивного белка. Наиболее выраженных значений эти показатели достигали на 7 сутки ожоговой болезни: (ИЛ-6 превышал контрольные значения в 86,1 раза, С-реактивный белок — в 99,4 раза).

2. У пострадавших с тяжёлыми ожогами на 7-е сутки ожоговой болезни развивается эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся повышением концентрации фактора роста эндотелия сосудов в 35,4 раза по сравнению с контролем, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в 11,5 раз, эндотелина в 5,9 раз, циркулирующих эндотелиальных клеток в 2,7 раз.

3. Наиболее тяжелая эндотелиальная дисфункция развивается при тяжелых и крайне тяжелых ожогах. Срок наибольшей выраженности дисфункции эндотелия совпадает со сроком максимального развития системного воспалительного ответа и соответствует периоду с 7-х по 15-е сутки ожоговой болезни. Развитие дисфункции эндотелия является патогенетическим фактором полиорганной дисфункции/недостаточности, и срок максимальной выраженности дисфункции эндотелия совпадает с периодом её развития.

4. Ранними предикторами полиорганной дисфункции/недостаточности у пострадавших с тяжёлыми ожогами являются: высокий уровень протеинурии и эритроцитурии, снижение концентрации фибриногена и числа

Поступление пострадавшего с термической травмой

Оценка прогноза по формулам дискриминантного анализа

и 1 1 J 1

Низкая вероятность развития ПОД/ПОН

Высокая вероятность развития ПОД/ПОН с благоприятным исходом

Проведение стандартной терапии

Высокая вероятность развития ПОД/ПОН с неблагоприятным исходом

Включение в лечение цитопротективных препаратов

Мониторинг уровня прокальцитонина на 3 - 15 сутки

Уровень прокальцитонина <0,5 нг/мл

Уровень прокальцитонина >0,5 нг/мл

Проведение стандартной терапии

Коррекция терапии (смена антибактериальных препаратов, проведение дезинтоксикационных мероприятий и др.)

Контроль прокальцитонина через 3-5 суток

Рис. 3. Алгоритм лечения пострадавших с тяжелой термической травмой.

тромбоцитов, снижение концентрации фактора роста эндотелия сосудов, повышение числа циркулирующих эндотелиоцитов, повышение сывороточного прокальцитонина свыше 0,5 нг/мл, наблюдаемое в динамике развития ожоговой болезни.

5. Включение в состав комплексной терапии ожоговой болезни препаратов янтарной кислоты способствует улучшению результатов лечения пострадавших с тяжёлыми ожогами - снижает сроки стационарного лечения пострадавших на 6,4 койко-дня (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности мониторинга течения ожоговой болезни при тяжёлых ожогах целесообразно использование предложенной математической модели, позволяющей на основании клинико-лабораторных тестов прогнозировать развитие синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности.

2. Для выделения групп пострадавших с высоким риском развития синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности при тяжёлых ожогах необходимо использование прокальцитонинового теста. При этом его повышение до 0,5 нг/мл свидетельствует о высокой вероятности её развития.

3. Для объективизации определения рациональной лечебной тактики в динамике ожоговой болезни целесообразно использование предложенного алгоритма лечения пострадавших с тяжёлой термической травмой.

4. Для применения препаратов цитопротективного типа при ожогах необходимо учитывать тип ответной реакции организма на травму, а также тяжесть термической травмы. Включение цитопротективных препаратов наиболее обоснованно при 3-м (гипореактивном типе) и в меньшей мере -при 2-м (гиперреактивном типе) ответной реакции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Божедомов А.Ю., Моррисон В.В. Зависимость между выраженностью синдрома системного воспалительного ответа и

дисфункцией эндотелия при термической травме // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии». Саранск, 2010. С. 38-39.

2. Божедомов А.Ю., Островский Н.В., Моррисон В.В. Анализ использования антибактериальных препаратов при термической травме // Материалы научно - практической конференции с международным участием «Инфекции и паразитарные в практике клинициста. Антибактериальная, антивирусная, антипаразитарная иммунотерапия и иммунопрофилактика на догоспитальном и госпитальном этапах». Харьков, 2010. С. 76-77.

3. Божедомов А.Ю. Возможности ранней диагностики синдрома полиорганной недостаточности при термической травме // Материалы 71-ой межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию со дня Победы в Великой отечественной войне «Молодые ученые - здравоохранению». Саратов, 2010. Т. 2. С. 37-38.

4. Божедомов А.Ю., Тиханин A.C. Влияние переливания компонентов крови на выраженность синдрома системного воспалительного ответа и показатели интоксикации у больных с тяжелой термической травмой // Материалы 71-ой межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию со дня Победы в Великой отечественной войне «Молодые ученые -здравоохранению». Саратов, 2010. Т. 2. С. 38-39.

5. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Значение определения концентрации прокальцитонина плазмы крови в диагностике септических состояний // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Том 6, № 2. С. 261-266.

6. Божедомов А.Ю., Моррисон В.В., Островский Н.В., Захарова Н.Б. Изучение зависимости между площадью термического поражения и выраженностью дисфункции эндотелия при тяжелой термической травме // Сборник научных трудов III съезда комбустиологов России. М., 2010. С. 6061.

7. Божедомов А.Ю., Моррисон В.В., Островский Н.В., Захарова Н.Б. Показатели эидотелиальной дисфункции и синдрома системного воспалительного ответа при тяжелой термической травме // Сборник научных трудов III съезда комбустиологов России. М., 2010. С. 61-63.

8. Божедомов А.Ю., Моррисон В.В., Островский Н.В., Шулаева Н.М. Влияние переливания компонентов крови на выраженность синдрома системного воспалительного ответа и показатели интоксикации при тяжелой термической травме // Сборник научных трудов III съезда комбустиологов России. М., 2010. С. 63-64.

9. Божедомов А.Ю., Подгорнова A.B. Изменение уровня фактора роста эндотелия сосудов в крови при ожоговой болезни // Сборник материалов X всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине. Тула, 2011. С. 19-20.

10. Божедомов А.Ю., Коннов И.С. Факторы повреждения эндотелия при ожоговом шоке // Материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодые ученые - здравоохранению региона». Саратов, 2011. С. 243-244.

11. Божедомов А.Ю. Динамика изменения факторов повреждения эндотелия при термической травме у больных разных возрастных групп // Материалы научно-практической конференции молодых ученых СГМУ «Научные чтения». Саратов, 2011. С. 10-14.

12. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Маркеры повреждения эндотелия при ожоговом шоке // Сборник трудов III межрегиональной научной конференции. Пенза. Изд. ПГУ. 2011. С. 25-26.

13. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю., Захарова Н.Б., Подгорнова A.B. Диагностическое значение маркеров повреждения эндотелия сосудов при термической травме // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. №3. С. 629-633.

14. Божедомов А.Ю. Маркеры повреждения эндотелия при термической травме различной степени тяжести // Фундаментальные исследования. 2012. № 2. С. 27-30.

15. Божедомов А.Ю. Опыт использования препарата «Цитофлавин» при термической травме // Материалы 73-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодые ученые - здравоохранению региона». Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 2012. С. 171-172.

16. Божедомов А.Ю., Мысин М.А. Опыт использования прокальцитонинового теста при термической травме //Материалы научно-практической конференции в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной дню российской науки "Молодые ученые - здравоохранению". Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 2012. С. 172173.

17. Божедомов А.Ю., Никифоров П.В. Влияние препарата «Цитофлавин» на показатели интоксикации при термической травме // Материалы научно-практической конференции в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной дню российской науки "Молодые ученые - здравоохранению". Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 2012. С. 173-174.

18. Божедомов А.Ю., Никифоров П.В. Влияние препарата «Цитофлавин» на показатели интоксикации при термической травме // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. 2012. Т. 2, Выпуск 2. С. 80.

19. Божедомов А.Ю., Моррисон В.В., Захарова Н.Б., Островский Н.В. Маркеры повреждения эндотелия сосудов при ожоговом шоке // Вестник новых медицинских технологий. 2012. № 1. С. 106-108.

20. Божедомов А. Ю., Моррисон В.В., Шулаева Н.М., Никитина В.В., Иваненко И.Л. Цитопротекторный эффект цитофлавииа при лечении термической травмы различной степени тяжести // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8, № 1. С. 38-42.

21. Божедомов А.Ю. Диагностические возможности прокальцитонинового теста при термической травме // Сборник трудов XV юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье». СПб. 2012. С. 36-37.

22. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Цитопротекторное действие «Цитофлавина» при термической травме // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. Сборник трудов IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Новосибирск. 2012. С. 189-192.

23. Bozhedomov A.J., Morrison V.V., Shulaeva N.M., Nikitina V.V., Ivanenko I.L. Cytoprotective effect of cytoflavinum in the treatment of thermal injuries of various severity levels. Russian Open Medical Journal. 2012. 1: 0305. (электронный ресурс: http://www.romj.org, дата посещения 29.11.12).

24. Божедомов А.Ю. Влияние препарата «Цитофлавин» на выраженность дисфункции эндотелия у больных с термической травмой // Сборник трудов XVI всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье». СПб. 2013. С. 5455.

25. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Дисфункция эндотелия при синдроме полиорганной недостаточности у больных с термической травмой // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2013. № 2 (46). С. 43—48.

26. Божедомов А.Ю., Гуманенко Е.К., Моррисон В.В. Зависимость между уровнем прокальцитонина и выраженностью эндотелиальной дисфункции у больных с термической травмой Труды 8-й Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. «Здоровье -— основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения». 2013. Т.8, часть 1. с. 465-467.

27. Иваненко ИЛ., Шулаева Н.М., Гладилин Г.П., Островский Н.В., Веретенников С.И., Божедомов А.Ю. Динамика изменения концентрации цитокинов у тяжелообоженных людей // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 9. С. 113.

28. Божедомов А.Ю., Гуманенко Е.К., Моррисон В.В. Различия клинико-лабораторных показателей больных с разными исходами термической травмы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2013. Вып. 4. С. 137-144.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДЭ — дисфункция эндотелия ИЛ — интерлейкин ИФ — индекс Франка

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

п.т. - поверхность тела

ПТИ - протромбиновый индекс

ПОД/ПОН - полиорганная дисфункция (недостаточность) СРБ - С-реакгивный белок

СВО (SIRS) -системный воспалительный ответ (systemic inflammatory response syndrome)

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки N0 - оксид азота

МСР-1 - моноцитарный хемоатграктантный протеин-1 (monocyte chemoattractant protein-1)

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor)

Формат 60x84/16 Заказ № 249

Подписано в печать 09.04.14

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.