Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе

Филькина, Елена Викторовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Филькина, Елена Викторовна Иваново 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе

004600734

На правах рукописи

ФИЛЬКИНА Елена Викторовна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭЦЦОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В СОСУДАХ ПУПОЧНОГО КАНАТИКА ПРИ ГЕСТОЗЕ

14.01.01. - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 ДПР 2010

Иваново 2010

004600734

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Поснсссва Любовь Валентиновна

доктор медицинских наук,

профессор Назаров Сергей Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Качалина Татьяна Симоновна

(ГОУ ВПО «Нижегородская государственная

медицинская академия Росздрава»)

доктор медицинских наук,

профессор Дубисская Лариса Арсеньевна

(ГОУ ВПО «Ивановская государственная

медицинская академия Росздрава»)

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

г Защита диссертации состоится « » СО ЦПЛХ! А_ 2010 г. в ! часов на заседании диссертационного совета Д 208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ИвНИИ МиД им. В. Н. Городкова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «!/)» 1 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор медицинских наук

Панова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Гестоз по-прежнему остается одной из ведущих причин осложнений беременности, родов и играет определяющую роль в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Сидорова И. С., 2008; Джобава Э. М., 2009). Частота его колеблется от 7 до 19% случаев и не имеет тенденции к снижению (Савельева Г. М., 2005; Стрижаков А. Н., 2004; ТоковаЗ. 3., 2004).

В настоящее время установлено, что в патогенезе гестоза важная роль отводится развитию эндотелиальной дисфункции (Петрищев И. Н., 2003). Эндотелиальная дисфункция - патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов. Это в свою очередь приводит к нарушению функции систем и органов, а применительно к организму беременной - к комплексным нарушениям в системе «мать - плацента - плод» (Климов В. А., 2008). Однако механизмы развития и маркеры эндотелиальной дисфункции в плацентарно-пуповинной системе у женщин с гестозом практически не изучены.

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции может иметь гомоцистеин, который, накапливаясь в организме, оказывает повреждающее действие на структуру стенки сосудов и функцию эндотелия. В литературе последних лет имеются отдельные сообщения о прогностической значимости гипергомоцестеинемии при гестозе и внутриутробной задержке развития плода, хронической артериальной гипертензии, ожирении, антифосфолипидном синдроме (Lopez-Quesada Е., 2004; Джобава Э. М., 2009).

Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота, который свободно проникает через клеточные мембраны, в том числе и через плацентарный барьер, образуется в сосудах пуповины. Отмечено, что снижение концентрации оксида азота в пуповинной крови у беременных с преэклампсией приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки (Блошинская И. А., 2003; Wand Y. et al., 2006). Отмечено, что на ранней стадии дисфункции эндотелия отмечается повышение содержания оксида азота в сыворотке крови беременной с гестозом, свидетельствующее о компенсаторной реакции организма, гестоз при этом чаще всего не имеет клинических проявлений. При истощении компенсаторных возможностей организма снижение

уровня оксида азота сопровождается клиническими проявлениями гестоза (Джобава Э. М., 2009).

Одним из важных маркеров повреждения эндотелия является определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови (Vanhoutte Р. М., 1999; Петрищев И. Н., 2001).

Функциональное состояние сосудистой стенки во многом зависит от белков, отвечающих за межклеточное взаимодействие, к которым относится VE-кадгерин и sP-селектин. При изучении молекулы VE-кадгерина была установлена его роль в контроле проницаемости сосудистого эндотелия, поддержании гематоэнцефалического барьера, капиллярной архитектуры, а также участие в последовательной диф-ференцировке эндотелиальных клеток, апоптозе и ангиогенезе (Risau W., 1995). Высокий уровень sP-селектина наблюдается при респираторном дистресс-синдроме взрослых (Mulligan М. S., 1999).

Другим маркером эндотелиальной дисфункции является мат-риксная металлолротеиназа-9 (ММП-9). Основная роль этого фермента состоит в том, что ММП-9 принимает активное участие в тканевом морфогенезе (Соболева Г. М., Сухих Г. Т., 2007).

Одним из представителей эндотелиальных маркеров является фактор роста эндотелиальной стенки (VEGF), отвечающий за проницаемость сосудистой стенки, который регулирует ангиогенез, усиливающий и ускоряющий процессы образования и формирования эндотелиальных клеток и эндотелиального слоя в целом. Его эффект проявляется в предотвращении десквамации эндотелия и развития склероза (Цуканов 10. Т., 2006).

Активно изучается маркер эндотелиальной дисфункции — атри-альный натрийуретический пептид, влияющий на сосудистый тонус. Получены данные о его диагностическом значении при сердечнососудистых заболеваниях (Wilkins М., 1997; Андреев Д. А., 2003).

Однако, по данным литературы, исследование вышеперечисленных маркеров эндотелиальной дисфункции в пуповинной крови ранее не проводилось. В связи с этим предметом нашего исследования стало изучение функционально-метаболического состояния эндотелия сосудов пуповины при гестозе.

Цель научного исследования - установить патогенетическое значение функционально-метаболических нарушений функции эндотелия в сосудах пупочного канатика при гестозе, на основании чего разработать новые критерии ранней диагностики нарушений здоровья новорожденных.

Задачи исследования

1. Установить нормативные значения функционалыю-метаболиче-ских показателей состояния эндотелия сосудов пуповины при неосложненной беременности.

2. Выявить характер нарушения функции эндотелия в сосудах пуповины при гестозе.

3. Определить информативные маркеры эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе.

4. Установить взаимосвязь между эндотелиальной функцией в сосудах пуповины и клинико-лабораторными показателями у матери и ребенка.

5. Разработать новый способ ранней диагностики гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы у доношенных новорожденных от матерей с гестозом путем исследования пуповинной крови.

Научная новизна

Впервые установлено, что при гестозе в сосудах пупочного канатика развивается эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся повреждением сосудистого эндотелия и нарушением барьерной функции сосудистой стенки, о чем свидетельствует повышение содержания количества десквамированных эндотелиоцитов, УЕ-кадгерина, зР-селектина и ММП-9 в пуповинной крови.

Выявлена связь между повышенной концентрацией атриального натрийуретического пептида в пуповинной крови и наличием гипок-сически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом в раннем неонатальном периоде.

Практическая значимость исследования

Впервые определены нормативные значения функционально-метаболических показателей состояния эндотелия сосудов пуповины при нормальной беременности: количества десквамированных эндотелиоцитов, уровня суммарных нитратов и нитритов, гомоцистеина, атриального натрийуретического пептида, сосудистого фактора роста (УБвР), альбумина, БР-селектина, УЕ-кадгерина, матриксной метал-лопротеиназы-9.

Предложены новые дополнительные критерии для оценки функционального состояния эндотелия у беременных женщин, основанные

на определении в сыворотке пуповинной крови содержания десквами-рованных эндотелиоцитов, УЕ-кадгерина, эР-селектина, ММП-9, атриального натрийуретического пептида. Определены наиболее информативные лабораторные маркеры для диагностики эндотелиаль-ной дисфункции: повышение содержания УЕ-кадгерина, десквамиро-ванных эндотелиоцитов, вР-селектина, ММП-9.

Разработан и предложен в клиническую практику новый способ ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом, основанный на определении в пуповинной крови содержания атриального натрийуретического пептида.

Положения, выносимые на защиту

При гестозе изменяется функциональное состояние эндотелия сосудов пупочного канатика, характеризующееся нарушением проницаемости и структурной целостности эндотелия.

Концентрация в пуповинной крови атриального натрийуретического пептида может использоваться для ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом в раннем неонатальном периоде.

Внедрение результатов в практику

Разработанный способ ранней диагностики гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом прошел предрегистрационное испытание в акушерской клинике ФГУ «ИвНИИ МиД им. В. Н. Городкова Росмедтехнологий».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки -2007» и «Неделя науки - 2008» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2007, 2008), на I Дальневосточном симпозиуме с международным участием «Актуальные проблемы перинатальной медицины» (Хабаровск, 2009), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы, медицинские и организационные технологии, межведомственная поддержка охраны репродуктивного здоровья населения» (Владимир, 2009).

Личное участие автора

Автором самостоятельно проведены набор материала по теме диссертации, биохимические анализы, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных данных, осуществлен анализ результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 202 источника, в том числе 130 отечественных и 72 иностранных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (директор - д-р мед. наук А. И. Малышкина). В условиях акушерской клиники обследовано 112 рожениц в III периоде своевременных родов.

При проспективном исследовании были выделены следующие клинические группы.

Основную группу составили 70 женщин, у которых течение гес-тационного процесса осложнилось развитием гестоза легкой и средней степени тяжести, и родившиеся у них 70 доношенных новорожденных. Степень тяжести гестоза определяли по шкале Ооеске в модификации Г. М. Савельевой (1989). В состав группы входили 30 (42,8%) женщин с гестозом легкой степени тяжести (7 баллов и менее) и 40 (57,2%) женщин с гестозом средней степени тяжести (8-11 баллов). У наблюдаемых не было ни одного случая моносим-

птомного течения гестоза. Сочетание отеков и протеинурии из классической триады Цангемейстера (отеки, протеинурия, гипертензия) чаще встречались при гестозе легкой степени тяжести -в 59,4% случаев против 17,5% в группе со средней степенью тяжести гестоза (р < 0,01), а сочетание отеков и гипертензии отмечалось у женщин со средней степенью тяжести гестоза - в 12,5% случаев против 26,4% случаев в группе с легкой степенью тяжести гестоза (р > 0,05). Наличие всех трех основных симптомов чаще встречалось при гестозе средней степени тяжести по сравнению с гестозом легкой степени тяжести (70 и 13,2% соответственно, р < 0,001).

Контрольную группу составили 42 женщины, у которых в течение гестационного периода гестоз не развивался, и 42 их новорожденных.

Были выделены общие для обеих групп критерии исключения: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, бесплодие в анамнезе, наличие тяжелой соматической патологии, анти-фосфолипидного синдрома, резус-конфликт во время беременности.

Лабораторные исследования проводились в лаборатории клинической биохимии (зав. лабораторией - канд. мед. наук Г. Н. Кузьмен-ко). На каждую пациентку заполнялась специально разработанная «Карта обследования женщин», в которую выкопировывались результаты исследований и наблюдений из истории болезни женщины, индивидуальной карты беременной и родильницы, истории родов, истории развития новорожденного.

Методы исследования:

• клинические - сбор акушерского анамнеза, клинический осмотр, выкопировка данных из истории родов и истории новорожденного;

• биохимические - определение в пуповинной крови:

уровня суммарных нитритов и нитратов по методике К. Miranda, М. G. Espey and D. A. Wink;

количества десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови по методу J. Hladovec;

содержания альбумина в сыворотке крови с помощью наборов фирмы Cormey;

уровня VE-кадгерина (VE-cadherin), sP-селектина (Human sP-selektin), концентрации васкулоэндотелиального фактора (Human VEGF), матриксной металлопротеиназы-9 (HUMAN ММР-9), атриапьного натрийуретического пептида (pro-ANP), гомоцистеина методом иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных. Расчет средней арифметической и её стандартной ошибки проводился с использованием программы Microsoft Excel из комплекта Microsoft Office 2000. Достоверность различий сравниваемых показателей определялась по t-критерию Стыодента. Рассчитывали доверительные интервалы для изученых лабораторных показателей (р = 0,95). Оценка информативности производилась по Е. В. Гублеру (1978). Выявление взаимосвязи между изучаемыми показателями осуществлялось путем расчета коэффициента парной корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст женщин обеих групп не различался. Подавляющее большинство обследованных было в возрасте от 21 до 30 лет: в основной группе - 63%, в контрольной - 62%. В контрольной группе по сравнению с основной было в 1,5 раза больше женщин старше 30 лет (24 и 16% соответственно).

Анализ структуры экстрагенитальной патологии показал, что у женщин обеих групп первое место по частоте встречаемости занимали болезни системы кровообращения. На втором месте у женщин основной группы стояли болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, на третьем месте - болезни глаза и его придаточного аппарата (миопия). У пациенток контрольной группы второе место занимали болезни глаза и его придаточного аппарата (миопия), третье - болезни органов дыхания. В основной группе достоверно чаще, чем в контрольной, диагностировали болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, в основном за счет ожирения. Несмотря на одинаковую частоту встречаемости болезней системы кровообращения в обеих группах, у женщин с гестозом чаще диагностировали вегетососудистую дистонию по гипертоническому типу. По другим классам болезней среди обеих групп достоверных различий не отмечено.

При анализе распространенности гинекологических заболеваний у женщин основной группы достоверно чаще, чем контрольной, выявлялись нарушение менструальной функции (дисменорея) и миома матки. Частота встречаемости воспалительных заболеваний у женщин с гестозом и с неосложненной беременностью достоверно не различалась. В основной группе, так же как в контрольной, с одинаковой частотой встречались аднексит (20 и 16% соответственно), эндометрит

(8,5 и 4,7% соответственно), эктопия шейки матки (31 и 21% соответственно), киста яичника (7 и 4,7% соответственно) (р > 0,05). В анамнезе у женщин обеих групп наблюдалась высокая частота кольпита (45 и 34 % соответственно) (р > 0,05).

Анализ акушерского анамнеза показал, что в основной группе в отличие от контрольной было больше первородящих. Число медицинских абортов было меньше у женщин с гестозом, чем у женщин контрольной группы. У обследованных основной группы чаще встречались самопроизвольные выкидыши.

Анализ динамики массы тела женщин за период беременности показал, что в контрольной группе прибавка массы тела беременных составила 10,82 ± 0,79 кг, а в основной группе - 15,25 ± 0,54 кг, что 1,5 раза больше.

При оценке степени риска перинатальной патологии выявлены достоверные различия между контрольной и основной группами. В основной группе балльная оценка степени риска перинатальной патологии была выше, чем в контрольной, в 1,56 раза.

Анализ течения беременности у женщин обеих групп показал, что в основной группе в 1 триместре беременности несколько чаще, чем в контрольной, имела место угроза прерывания беременности и реже определялась острая респираторная вирусная инфекция. Во II триместре в основной группе достоверно чаще диагностировался плаценгит (4,2%, р < 0,001). В III триместре отмечалось повышение частоты анемии до 40% в контрольной группе и до 28% - в основной. В основной группе достоверно чаще, чем в контрольной, встречались хроническая внутриутробная гипоксия плода (38 и 13% соответственно, р < 0,02), фетоплацентарная недостаточность (26 и 16% соответственно, р < 0,05) и реже диагностировался кольпит (2,8 и 7% соответственно). Угроза прерывания, многоводие, маловодие, синдром задержки внутриутробного развития плода, как осложнения III триместра, диагностировались одинаково редко в обеих группах. У всех обследованных беременность была доношенной, роды своевременными.

Состояние здоровья при рождении и в течение раннего неона-тального периода проанализировано у 42 новорожденных от женщин контрольной группы и у 70 новорожденных от женщин основной. Оценку по Апгар 8-9 баллов имели 33 ребенка от женщин контрольной группы и 48 детей от женщин основной (78,5 и 68,6% соответственно). Оценка по Апгар 7-8 баллов была у 28,5% новорожденных от женщин основной группы и 19% новорожденных - контрольной

(р > 0,05). Оценку по Апгар 6-8 баллов имели с одинаковой частотой новорожденные от женщин обеих групп (2,3 и 2,9% соответственно) (р > 0,05).

Анализ заболеваемости новорожденных выявил, что у женщин основной группы, по сравнению с контрольной, здоровые дети рождались в 2 раза реже (р < 0,05). Перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) и конъюгационная желтуха диагностировались чаще у детей основной группы по сравнению с контрольной (в 2,2 и 3,3 раза соответственно, р < 0,01, р < 0,05).

У новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС контрольной группы частота встречаемости гипертензивного синдрома составила 26% случаев, церебральная ишемия 1 степени отмечалась у 19% детей, церебральная ишемия 2 степени — у 9%, внутрижелудочко-вые кровоизлияния - у 4,7%. У новорожденных от женщин основной группы гипертензивный синдром встречался в 27% случаев, церебральная ишемия 1 степени - в 20%, церебральная ишемия 2 степени -в 14,2%, церебральная ишемия 3 степени - в 1,4%, внутрижелудочко-вые кровоизлияния - в 4,2%, симптом угнетения - в 27%. Церебральная ишемия 3 степени, симптом угнетения диагностировались только у детей, рожденных от матерей с осложненной гестозом беременностью (р < 0,001).

Число нарушений соматического здоровья у одного ребенка от матерей контрольной группы составило 0,6; у детей от матерей с гестозом - 2,4. При оценке средних показателей массы и длины тела новорожденных обеих групп достоверных различий не выявлено. Средний показатель массы тела новорожденных от женщин основной группы составил 3 281 ± 55,76 г, у новорожденных от женщин контрольной группы - 3 418±69,2 г; средняя длина тела новорожденных от женщин основной группы составляла 52,11 ± 0,37 см, новорожденных от женщин контрольной группы - 52,82 ± 0,35 см.

Следовательно, для женщин с гестозом в отличие от женщин с неосложненной гестозом беременностью характерны высокая степень риска перинатальной патологии, большая прибавка массы тела, высокая частота хронической внутриутробной гипоксии плода, фетопла-центарная недостаточность. Новорожденные от женщин с осложненной гестозом беременностью имели более высокую частоту нарушений соматического здоровья и их сочетаний.

Учитывая большое влияние состояния плаценты и сосудов пупочного канатика на течение беременности и формирование здоровья

плода, важно исследовать эндотелиальную функцию сосудов пупочного канатика при гестозе. С целью выявления маркеров повреждения сосудистой стенки сосудов пупочного канатика проведено исследование пуповинной крови на количественное содержание десквамиро-ванных эндотелиоцитов, суммарных нитратов и нитритов и гомоци-стеина у женщин контрольной и основной групп.

Одним из показателей функционального состояния эндотелия сосудов является количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, нормативное значение которого составило от 9,6 до 11,2 (104/л). При исследовании пуповинной крови у женщин с неос-ложненной гестозом беременностью установлено, что среднее число десквамированных эндотелиоцитов в сосудах пупочного канатика составило 10,38 ± 0,79 (104/л), при гестозе - 22,83 ± 1,46 (104/л) (р < 0,001). Изменение этого показателя свидетельствует о повреждении сосудистого эндотелия пупочного канатика. По мнению ряда авторов, увеличение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови свидетельствует о степени поражения сосудистой стенки (Vanhoutte Р. М., 1999; Петрищев Н. Н., 2001). Согласно другим литературным данным, количество десквамированных эндотелиоцитов в крови отражает не только повреждение сосудов, но и интенсивность регенераторных процессов в эндотелии (Greer J. А., 1991).

Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота. Определено нормативное значение содержания суммарных нитратов и нитритов, которое варьировало от 28,3 до 41,0 мкмоль/л. Уровень суммарных нитратов и нитритов в пуповинной крови у женщин основной группы составил 32,84 ±2,51 мкмоль/л, контрольной -38,75 ±3,39 мкмоль/л, без достоверных различий между группами (р > 0,05).

Содержание гомоцистеина у женщин контрольной группы было равно 4,93 ± 0,36 мкмоль/л, а основной - 5,72 ±0,61 мкмоль/л (р > 0,05), нормативные показатели концентрации гомоцистеина в данном исследовании находились в пределах от 4,57 до 5,29 мкмоль/л. Нормальное содержание гомоцистеина в крови у небеременных составляет 5-15 мкмоль/л. Однако у беременных концентрация гомоцистеина в крови значительно ниже, чем у небеременных, -3-4 мкмоль/л (Бадоева О. Я., 2004; Шевченко О. П., 2008). В данном исследовании уровень гомоцистеина в пуповинной крови при гестозе

в среднем превышал нормальные показатели крови беременных. По данным литературы, гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку, при этом происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций (в итоге понижается эластичность внутрисосудистой выстилки). Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин также угнетает синтез оксида азота N0 (релаксирующего фактора, расширяющего кровеносные сосуды) и сульфатированных гликозами-ногликанов (Бадоева О. Я., 2004; Шевченко О. П., 2008).

Проведена оценка нарушений регуляции проницаемости сосудов пупочного канатика по показателям содержания сосудистого эндоте-лиального фактора роста (\ZEGF), атриального натрийуретического пептида, альбумина.

УВвР является одним из основных факторов роста, регулирующих ангиогенез, который усиливает и ускоряет процессы образования и формирования эндотелиальных клеток и эндогелиального слоя в целом. Его регуляторное воздействие проявляется и в предотвращении десквамации эндотелия, и развитии склероза. Выявленное нормативное значение УЕвЕ составило от 176 до 263 пг/мл. Показатели УБвР' в основной группе - 269,8 ± 30 пг/мл, в контрольной - 219,9 ± 43,2 пг/мл (р > 0,05).

Определено нормативное значение содержания атриального натрийуретического пептида, которое составило от 0,25 до 0,37 нмоль/мл. Концентрация атриального натрийуретического пептида в основной группе - 0,38 ± 0,09 нмоль/мл, в контрольной - 0,31 ± 0,06 нмоль/мл (р > 0,05).

Нормативное значение уровня альбумина, выявленное в результате исследования, составило от 33 до 34 г/л. Концентрация альбумина в основной и контрольной группах также достоверно не различалась (р>0,05).

Барьерную функцию эндотелия сосудов пупочного канатика при гестозе оценивали по показателям зР-селектина, матриксной металло-протеиназы-9, УЕ-кадгерина.

Определено нормативное значение концентрации БР-селектина: от 738,45 до 1 184,81 нг/мл. Установлено, что в основной группе показатели зР-селектина выше, чем в контрольной, в 1,4 раза (1 422,6± 104,3 и 961,6 ± 113,9 нг/мл соответственно, р <0,01), что может свидетельствовать о повышении адгезии лейкоцитов к активированному эндотелию в процессе воспаления.

Нормативное значение уровня VE-кадгерина составило от 0,49 до 1,17 нг/мл. В основной группе содержание VE-кадгерина было выше, чем в контрольной, в 2,4 раза (1,91 ±0,31 и 0,83 ± 0,17 нг/мл соответственно, р < 0,01). Это свидетельствует о нарушении обеспечения структурной целостности эндотелия, способствует инициации оседания циркулирующих клеток крови на эндотелий, увеличивает межклеточную проницаемость для молекул с высоким молекулярным весом и степень миграции клеток через поврежденную область, нарушает диффсренцировку эндотелиальных клеток, апоптоз и ангиогенез.

Нормативное значение показателя ММП-9, по результатам исследования, составило от 193,53 до 392,41 нг/мл. Установлено, что количество ММП-9 в пуповинной крови в основной группе в 1,8 раза превышало значение контрольной (458 ± 47,7 и 293 ± 50,7 нг/мл соответственно, р < 0,05). Увеличение содержания ММП-9 свидетельствует об усилении деградации коллагеновых нитей в процессе ремодели-рования экстрацеллюлярного матрикса. Экспериментальное изучение роли ММГ1-9 в клеточных культурах свидетельствует об их участии в процессах пролиферации, апоптоза и дифференциации (Johnson S., KnoxA., 1999).

Таким образом, увеличение количества десквамированных эндо-телиоцитов в пуповинной крови указывает на развитие эндотелиаль-ной дисфункции в сосудах пуповины при гестозе, которая может быть основным механизмом формирования нарушений в системе «мать -плацента - плод». Повышение уровня sP-селектина, ММП-9 и VE-кадгерина свидетельствует о нарушении барьерной функции эндотелия сосудов пупочного канатика при гестозе.

Повреждение эндотелия способствует развитию изменений, лежащих в основе гестоза - повышению проницаемости сосудов и их чувствительности к вазоактивным веществам, потере их тромборези-стентных свойств с формированием гиперкоагуляции, созданием условий для генерализованного вазоспазма, нарушению барьерной функции. Это приводит к ишемическим и гипоксическим изменениям в жизненно важных органах с нарушением их функции.

Для выявления взаимосвязей изменений в сосудах пуповины при гестозе был проведен корреляционный анализ.

Выявлены отрицательная связь количества эндотелиальных клеток и концентрации ММП-9 (г = -0,27, р < 0,05) и положительная взаимосвязь содержания VE-кадгерина и уровня суммарных нитритов и нитратов (г = 0,46; р < 0,001). Это демонстрирует взаимосвязь между

повреждением сосудистой стенки и нарушением барьерной функции эндотелия.

Между уровнем УЕ-кадгерина и прибавкой массы тела женщин основной группы во время беременности наблюдалась положительная корреляционная связь (г = 0,57, р < 0,001), что свидетельствует о роли снижения барьерной функции сосудов в развитии патологической прибавки массы тела при гестозе.

Корреляционные связи наблюдались между концентрацией эндо-телиальных маркеров и показателями коагулограммы женщин основной группы. Выявлены три положительные взаимосвязи: между количеством эндотелиальных клеток и уровнем фибринолитической активности (г = 0,52, р < 0,05), концентрацией атриального натрийурети-ческого пептида и уровнем фибринолитической активности (г = 0,53, р < 0,05), содержанием УЕвР и уровнем фибринолитической активности (г = 0,44, р < 0,05), и две отрицательные связи: между концентрацией зР-селектина и уровнем фибринолитической активности (г = -0,3 7, р<0,05), содержанием УЕ-кадгерина и тромбиновым временем (г = -0,41, р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о нарушениях сосудистой стенки, повышении ее проницаемости и изменениях в системе свертывания крови.

Проведен анализ связей значений сосудистых маркеров с показателями физического развития новорожденного. Выявлены четыре положительные связи: между содержанием атриального натрийуретиче-ского пептида и размером большого родничка (г = 0,37, р<0,01), уровнем яР-селектина и ростом (г = 0,27, р < 0,05), концентрацией зР-селектина и окружностью грудной клетки (г = 0,32, р < 0,05), содержанием зР-селектина и окружностью бедра (г = 0,37, р < 0,01), и четыре отрицательные взаимосвязи: между количеством эндотелиальных клеток и массой тела (г = -0,29, р < 0,05), количеством эндотелиальных клеток и ростом (г = -0,25, р < 0,05), количеством эндотелиальных клеток и окружностью грудной клетки (г = -0,33, р < 0,05), количеством эндотелиальных клеток и окружностью бедра (г = -0,29, р < 0,05). Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о том, что показатели эндотелиальных маркеров влияют на физическое развитие плода и новорожденного.

При анализе изученных показателей в зависимости от состояния здоровья новорожденных выявлено достоверное увеличение концентрации атриального натрийуретического пептида с 0,20 ± 0,03 нмоль/л в случае рождения здорового ребенка до 0,58±0,16 нмоль/л при разви-

тии у новорожденного гипоксически-ишемического поражения ЦНС (р < 0,05). У новорожденных, развивавшихся в условиях внутриутробной гипоксии, имеет место нарушение микроциркуляции, повышение тонуса сосудов головного мозга и ишемия. В этом случае усиление секреции рго-АИР приводит к повышению проницаемости сосудов мозга, перераспределению жидкости, отекам и повышению внутричерепного давления. Возможно, повышение концентрации рго-АОТ в пуповинной крови при гестозе можно объяснить тем, что этот белок вырабатывается не только у плода, но и попадает от матери через плацентарный барьер в организм плода, где выполняет свои функции.

На основании полученных данных предложен способ ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденного от матери с гестозом. Техническим решением способа является ранняя диагностика гипоксически-ишемических поражений ЦНС у доношенных новорожденных от матерей с гестозом (с точностью 80%) путем определения в пуповинной крови концентрации атриаль-ного натрийуретического пептида (рго-АОТ). При её значении, равном или более 0,15 нмоль/мл, диагностируют гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Преимущество способа: простота, быстрота и доступность выполнения методики; для получения значения показателя не требуются математические расчеты, диагностическая ценность истинно положительного результата (т.е. подтверждения диагноза гипоксически-ишемического поражнения ЦНС) составляет 90,6%, в то время как диагностическая ценность истинно положительного результата по способу-прототипу составляет 88%; является одним из ранних и информативных тестов гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

Таким образом, у женщин с гестозом в сосудах пуповины развивается эпдотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением барьерной функции эндотелия и межклеточной интеграции. Эти изменения можно рассматривать как один из возможных механизмов нарушения развития плода и формирования перинатальной патологии у новорожденных. Установлено, что наиболее информативными показателями для выявления эндотелиальной дисфункции в пуповинной крови при гестозе являются увеличение количества десквамирован-ных эндотелиоцитов, повышение содержания УЕ-кадгерина, матрикс-ной металлопротеиназы-9, зР-селектина, что может служить теоретической основой для разработки новых методов диагностики и прогнозирования в акушерстве и неонатологии.

выводы

1. Установлены нормативные значения функционально-метаболических показателей эндотелия сосудов пуповины при нормальной беременности: количество десквамированных эндотелиоцитов, уровень суммарных нитратов и нитритов, гомоцистеина, атриаль-ного натрийуретического пептида, сосудистого фактора роста (УЕвР), альбумина, зР-селектина, УЕ-кадгерипа, матриксной ме-таллопротеиназы-9.

2. В сосудах пуповины при гестозе развиваются нарушения функционального состояния сосудистой стенки. Происходит повышение содержания УЕ-кадгерина, десквамированных эндотелиоцитов, БР-селектина, матриксной металлопротеиназы-9. Данные показатели характеризуют нарушение структурной целостности и барьерной функции эндотелия в сосудах пупочного канатика.

3. Выявлены информативные маркеры эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика у беременных с гестозом: повышение концентрации УЕ-кадгерина более 1,17 нг/мл; количества десквамированных эндотелиоцитов - более 12,7 х 104/л; содержания матриксной металлопротеиназы-9 - более 392,4 нг/мл, бР-сслск-тина - более 1185 нг/мл.

4. Установлены взаимосвязи между количеством десквамированных эндотелиоцитов и содержанием матриксной мсталлопротеиназы-9, между уровнем суммарных нитратов и нитритов и концентрацией УЕ-кадгерина, демонстрирующие зависимость между повреждением сосудистой стенки и нарушением барьерной функции эндотелия. Установлена связь между маркерами эндотелиальной дисфункции сосудов пупочного канатика и нарушением белкового обмена, системы гемостаза, лейкоцитарного баланса у женщин с осложненной гестозом беременностью.

5. Установлены взаимосвязи между маркерами эндотелиальной дисфункции и клинико-лабораторными показателями новорожденного, которые свидетельствуют о том, что эндотелиальные факторы влияют на физическое развитие плода и новорожденного и приводят к формированию гопоальбуминемии.

ной системы у новорожденных. При значении этого показателя, равном или более 0,15 нмоль/мл, диагностируется гипоксически-ишемическое поражение ЦНС у новорожденных с точностью 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки функционального состояния эндотелия сосудов пуповины предлагается включить в программу лабораторного обследования родильниц с гестозом определение количества десквамиро-ванных эндотелиоцитов, уровня УЕ-кадгерина, матриксной метал-лопротеиназы-9, БР-селектина, атриального натрийуретического пептида (pro-ANP).

2. Для ранней диагностики гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы у новорожденного предлагается определять концентрацию атриального натрийуретического пептида (рго-АЫР) в пуповинной крови. При значении этого показателя, равном или более 0,15 нмоль/мл, диагностируется гипокси-чески-ишемическое поражение центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом с точностью 80%.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндотелиальная дисфункция в сосудах пупочного канатика при гестозе / Е. В. Филькина, Л. В. Посисеева, С. Б. Назаров, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения основателя института, профессора, заслуженного деятеля науки РФ, заслуженного врача РФ В.Н. Городкова. - Иваново,

2007.-С. 86-87.

2. Эндотелиальная дисфункция в сосудах пупочного канатика / Е. В. Филькина, С. Б. Назаров, Л. В. Посисеева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // IV Международная конференция «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2007. - С. 70.

3. Клиническая и морфофункциональная характеристика эндотели-альной дисфункции в сосудах пуповины при гестозе / Е. В. Филькина // Материалы научно-практической конференции «Молодые ученые - развитию Ивановской области». - Иваново,

2008.-С. 23.

4. Клиническая и морфофункциональная характеристика эндотели-альной дисфункции в сосудах пуповины при гестозе /

Е. В. Филькина, С. Б. Назаров, Л. В. Посисеева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Мать и дитя : матер. IV съезда акушеров-гинекологов. - М., 2008. - С. 266.

5. Биохимические показатели плацентарно-пуповинной крови, характеризующие эндотелиальную дисфункцию у женщин с гестозом / Е. В. Филькина, С. Б. Назаров, Л. В. Посисеева, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Проблемы перинатальной медицины : матер. I Дальневосточного симпозиума. - Хабаровск, 2009. -С. 229-233.

6. Лабораторная оценка функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных / И. Г. Попова, Т. В. Чаша, С. Б. Назаров, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова, Е. В. Филькина // Клиническая лабораторная диагностика.-2009.-№6 .-С. 12-15.

7. Информативные биохимические показатели плацентарно-пуповинной крови, характеризующие эндотелиальную дисфункцию при гестозе / Е. В. Филькина, С. Б. Назаров, Л. В. Посисеева, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Мать и дитя : матер. X Юбилейного всероссийского форума. -М., 2009. - С. 222-223.

8. Лабораторная оценка состояния эндотелия сосудов пуповины у женщин с гестозом / Е. В. Филькина, С. Б. Назаров, Л. В. Посисеева, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Актуальные проблемы, медицинские и организационные технологии, межведомственная поддержка охраны репродуктивного здоровья населения: матер, межрегиональной науч.-практ. конф. - Владимир, 2009. -С. 118-119.

9. Клинико-лабораторная оценка эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика / Е. В. Филькина, Л. В. Посисеева, С. Б. Назаров, О. Г. Ситникова, И. Г. Попова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2009. - № 3. - С. 73-75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

УЕОБ сосудистый эндотелиальный фактор роста ММП-9 матриксная металлопротеиназа-9 ЦНС центральная нервная система

ФИЛЬКИНА Елена Викторовпа

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В СОСУДАХ ПУПОЧНОГО КАНАТИКА ПРИ ГЕСТОЗЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать {J_.03.2010 г. Формат 60 х 84 '/i6.

Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8

Оглавление диссертации Филькина, Елена Викторовна :: 2010 :: Иваново

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе гестоза. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии гестоза и её маркёры.

1.2. Эндотелиальная дисфункция в системе «мать — плацента - плод». Диагностика нарушений здоровья новорожденного по биохимическим показателям пуповинной крови.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и объем исследований.

2.2. Материал и методы исследований.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ

ЖЕНЩИН И НОВОРОЖДЕННЫХ.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ СОСУДОВ ПУПОЧНОГО КАНАТИКА ПРИ ГЕСТОЗЕ.

4.1. Характеристика маркеров эндотелиальной дисфункции (десквамированные эндотелиоциты, гомоцистеин, суммарные нитраты и нитриты) сосудов пупочного канатика при неосложненной и осложненной гестозом беременности.

4.2. Характеристика маркеров нарушения регуляции проницаемости сосудов пупочного канатика у обследуемых женщин (сосудистого фактора роста (Human VEGF), атриального натрийуретического пептида, альбумина).

4.3. Характеристика маркеров барьерной функции эндотелия сосудов пупочного канатика при гестозе (sP-селектина, матриксной металлопротеиназы-9, VE-кадгерина).

4.4. Информативность показателей эндотелиальной дисфункции сосудов пупочного канатика при гестозе.

ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ СОСУДОВ ПУПОЧНОГО

КАНАТИКА И ЗДОРОВЬЕМ НОВОРОЖДЕННЫХ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Филькина, Елена Викторовна, автореферат

Актуальность научного исследования

Гестоз по-прежнему остается одной из ведущих причин осложнений беременности, родов и играет определяющую роль в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Сидорова И. С., 2008; Джо-бава Э. М., 2009). Частота его колеблется от 7 до 19% случаев и не имеет тенденции к снижению (Савельева Г. М., 2005; Стрижаков А. Н., 2004; Токо-ва 3. 3., 2004).

В настоящее время установлено, что в патогенезе гестоза важная роль отводится развитию эндотелиальной дисфункции (Петрищев И. Н., 2003). Эндотелиальная дисфункция - патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов. Это в свою очередь приводит к нарушению функции систем и органов, а применительно к организму беременной- к комплексным нарушениям в системе «мать -плацента - плод» (Климов В. А., 2008). Однако механизмы развития и маркеры эндотелиальной дисфункции в плацентарно-пуповинной системе у женщин с гестозом практически не изучены.

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции может иметь гомоцистеин, который, накапливаясь в организме, оказывает повреждающее действие на структуру стенки сосудов и функцию эндотелия. В литературе последних лет имеются отдельные сообщения о прогностической значимости гипергомоцестеинемии при гестозе и внутриутробной задержке развития плода, хронической артериальной гипертензии, ожирении, анти-фосфолипидном синдроме (Lopez-Quesada Е., 2004; Джобава Э. М., 2009).

Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота, который свободно проникает через клеточные мембраны, в том числе и через плацентарный барьер, образуется в сосудах пуповины. Отмечено, что снижение концентрации оксида азота в пуповинной крови у беременных с преэк-лампсией приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки (Бло-шинская И. А., 2003; Wand Y. et al., 2006). Отмечено, что на ранней стадии дисфункции эндотелия отмечается повышение содержания оксида азота в сыворотке крови беременной с гестозом, свидетельствующее о компенсаторной реакции организма, гестоз при этом чаще всего не имеет клинических проявлений. При истощении компенсаторных возможностей организма снижение уровня оксида азота сопровождается клиническими проявлениями гес-тоза (Джобава Э. М., 2009).

Функциональное состояние сосудистой стенки во многом зависит от белков, отвечающих за межклеточное взаимодействие, к которым относится VE-кадгерин и sP-селектин. При изучении молекулы VE-кадгерина была установлена его роль в контроле проницаемости сосудистого эндотелия, поддержании гематоэнцефалического барьера, капиллярной архитектуры, а также участие в последовательной дифференцировке эндотелиальных клеток, апоптозе и ангиогенезе (Risau W., 1995). Высокий уровень sP-селектина наблюдается при респираторном дистресс-синдроме взрослых (Mulligan М. S., 1999).

Другим маркером эндотелиальной дисфункции является матриксная метаилопротеиназа-9 (ММП-9). Основная роль этого фермента состоит в том, что ММП-9 принимает активное участие в тканевом морфогенезе (Соболева Г. М., Сухих Г. Т., 2007).

Одним из представителей эндотелиальных маркеров является фактор роста эндотелиальной стенки (VEGF), отвечающий за проницаемость сосудистой стенки, который регулирует ангиогенез, усиливающий и ускоряющий процессы образования и формирования эндотелиальных клеток и эндотелиального слоя в целом. Его эффект проявляется в предотвращении десквама-ции эндотелия и развития склероза (Цуканов Ю. Т., 2006).

Активно изучается маркер эндотелиальной дисфункции - атриальный натрийуретический пептид, влияющий на сосудистый тонус. Получены данные о его диагностическом значении при сердечно-сосудистых заболеваниях (Wilkins М., 1997; Андреев Д. А., 2003).

Однако, по данным литературы, исследование вышеперечисленных маркеров эндотелиальной дисфункции в пуповинной крови ранее не проводилось. В связи с этим предметом нашего исследования стало изучение > функционально-метаболического состояния эндотелия сосудов пуповины при гестозе.

1. Установить нормативные значения функционально-метаболических показателей состояния эндотелия сосудов пуповины при неосложнен-ной беременности.

2. Выявить характер нарушения функции эндотелия в сосудах пуповины при гестозе.

3. Определить информативные маркеры эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе.

Научная новизна

Впервые установлено, что при гестозе в сосудах пупочного канатика развивается эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся повреждением сосудистого эндотелия и нарушением барьерной функции сосудистой стенки, о чем свидетельствует повышение содержания количества десквамированных эндотелиоцитов, VE-кадгерина, sP-селектина и ММП-9 в пуповинной крови.

Выявлена связь между повышенной концентрацией атриального на-трийуретического пептида в пуповинной крови и наличием гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом в раннем неонатальном периоде.

Практическая значимость исследования

Впервые определены нормативные значения функционально-метаболических показателей состояния эндотелия сосудов пуповины при нормальной беременности: количества десквамированных эндотелиоцитов, уровня суммарных нитратов и нитритов, гомоцистеина, атриального натрий-уретического пептида, сосудистого фактора роста (VEGF), альбумина, sP-селектина, VE-кадгерина, матриксной металлопротеиназы-9.

Предложены новые дополнительные критерии для оценки функционального состояния эндотелия у беременных женщин, основанные на определении в сыворотке пуповинной крови содержания десквамированных эндотелиоцитов, VE-кадгерина, sP-селектина, ММП-9, атриального натрийуре-тического пептида. Определены наиболее информативные лабораторные маркеры для диагностики эндотелиальной дисфункции: повышение содержания VE-кадгерина, десквамированных эндотелиоцитов, sP-селектина, ММП-9.

Положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов в практику

Заключение диссертационного исследования на тему "Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе"

ВЫВОДЫ

1. Установлены нормативные значения функционально-метаболических показателей эндотелия сосудов пуповины при нормальной беременности: количество десквамированных эндотелиоцитов, уровень суммарных нитратов и нитритов, гомоцистеина, атриального натрийуретического пептида, сосудистого фактора роста (VEGF), альбумина, sP-селектина, VE-кадгерина, матриксной металлопротеиназы-9.

2. В сосудах пуповины при гестозе развиваются нарушения функционального состояния сосудистой стенки. Происходит повышение содержания VE-кадгерина, десквамированных эндотелиоцитов, sP-селектина, матриксной металлопротеиназы-9. Данные показатели характеризуют нарушение структурной целостности и барьерной функции эндотелия в сосудах пупочного канатика.

3. Выявлены информативные маркеры эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика у беременных с гестозом: повышение концентрации VE-кадгерина более 1,17 нг/мл; количества десквамированных эндотелиоцитов - более 12,7 х 104/л; содержания матриксной металлопротеиназы-9 - более 392,4 нг/мл, уровня sP-селектина — более 1185 нг/мл.

4. Установлены взаимосвязи между количеством десквамированных эндотелиоцитов и содержанием матриксной металлопротеиназы-9, между уровнем суммарных нитратов и нитритов и концентрацией VE-кадгерина, демонстрирующие зависимость между повреждением сосудистой стенки и нарушением барьерной функции эндотелия. Установлена связь между маркерами эндотелиальной дисфункции сосудов пупочного канатика и нарушением белкового обмена, системы гемостаза, лейкоцитарного баланса у женщин с осложненной гестозом беременностью.

6. Разработан способ ранней диагностики гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы у новорожденных, основанный на взаимосвязи между уровнем атриального натрийуретического пептида (pro-ANP) в пуповинной крови и частотой развития гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных. При значении этого показателя, равном или более 0,15 нмоль/мл, диагностируется гипоксически-ишемическое поражение ЦНС у новорожденных с точностью 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки функционального состояния эндотелия сосудов пуповины предлагается включить в программу лабораторного обследования родильниц с гестозом определение количества десквамированных эндотелиоци-тов, уровня VE-кадгерина, матриксной металлопротеиназы-9, sP-селектина, атриального натрийуретического пептида (pro-ANP).

2. Для ранней диагностики гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы у новорожденного предлагается определять концентрацию атриального натрийуретического пептида (pro-ANP) в пуповинной крови. При значении этого показателя, равном или более 0,15 нмоль/мл, диагностируется гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы у новорожденных от матерей с гестозом с точностью 80%.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Филькина, Елена Викторовна

1. Адо А. Д. Патологическая физиология: учеб. пособие для вузов / под ред. А. Д. Адо. — М.: Триада-Х, 2000. — 573 с.

2. Айламазяи Э. К., Репина М. А. Медицинские и социальные аспекты материнской смертности в регионах Северо-Запада Российской Федерации // Мать и дитя : материалы V Российского форума. — М., 2003.1. С. 559—560.

3. Айламазян Э. К., Соколов Д. И., Сельков С. А. Гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов // Журн. акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LVIII, вып. 1. — С. 4—15.

4. Альфа-фетопротеин в прогнозировании осложнений у новорожденного / О. А. Пустотина и др. // Акушерство и гинекология. — 2006. — № 1.1. С. 23.

5. Андреев Д. А. Натрийуретический пептид В-типа при предсердной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективность лечения // Лаб. медицина. — 2003. — № 6. — С. 42—46.

6. Афанасьева А. Н., Евтушенко В. А. Связывающая способность альбумина у больных раком желудка // Клин. лаб. диагностика. — 2005. — №6. —С. 18—20, 34.

7. Бабак О. Я., Топчий И. И. Окислительный стресс, воспаление и эндоте-лиальная дисфункция — ключевые звенья патогенеза сердечнососудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек // Украинский терапевтический журн. — 2004. — № 4. — С. 10—16.

8. Бадоева 3. Т. Разработка прогностических критериев гестоза на основании оценки уровня гомоцистеина: автореф. дис. . канд. мед. наук.

9. Барашнев Ю. И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенитическая характеристика и прогноз // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 1996. — №2. —С. 29—35.

10. Белокриницкая Т. Е., Витковская Ю. А., Казанцев Е. В. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2003. — № 3. — С. 7—6.

11. Блошинская И. А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога. —-2003.—№4. —С. 7—10.

12. Бурмистров С. О., Дубинина Е. Е., Арутюнян Е. В. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых // Акушерство и гинекология. — 1997. — № 6. — С. 36—40.

13. Валленберг X. С. С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. —С. 56—58.

14. Ванин А. Ф. Оксид азота: регуляция клеточного метаболизма без участия системы клеточных рецепторов // Биофизика. — 2001. — Т. 46, №4. —С. 631—641.

15. Ветров В. В., Бутаев Г. К. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе // Журн. акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. 40, №3. —С. 83—87.

16. Ветров В. В. Гестоз и эфферентная терапия. — СПб., 2000. — 102 с.

17. Ветров В. В. Синдром эндогенной интоксикации в акушерско— гинекологической практике // Эфферентная терапия. — 2001. — Т. 7, № 1. — С. 4—9.

18. Ветров В. В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз // Акушерство и гинекология. — 2001. — № 4. — С. 7—9.

19. Волков В. Г., Павлов О. Г. Исследование методами системного анализа роли наследственной отягощенности гипертонической болезнью в возникновении гестозов // Вестн. новых медицинских технологий. — 2006.

20. Т. XIII, Х« 1. — С. 92—94.

21. Гестоз: новые аспекты старой проблемы / И. Д. Медвинский и др. // Мать и дитя : матер. IV Российского форума. — 4.1. — М., 2002. — С. 398—400.

22. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия / А. Д. Макацария и др. // Мать и дитя : матер. IV Российского форума. 4.1. — М., 2002. — С. 385—387.

23. Голосная, Г. С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных // Педиатрия. — 2005. — № 3. — С. 30—35.

24. Гридчик A. JL Эклампсия — фактор риска в жизни женщины // Пробл. беременности. — 2001. —№ 3.— С. 23—26.

25. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — М. : Медицина, 1978. — С. 296.

26. Gunaseker С., Dillon М. Эндотелий сосудов и окись азота при артериальной гипертензии у детей // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии.

27. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. — М., 2003. — С. 55—139.

28. Диагностика гипоксии плода по данным показателей перекисного окисления липидов и антиокислителъной активности / А. Т. Мусаев и др. // Педиатрия. — 1991. — № 12. — С. 88.

29. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н. Н. Петрищев и др. // Клин. лаб. диагностика. — 2001. — № 1. — С. 50—54.

30. Добронецкий Д. В., Суджан Е. В., Устюшина С. И. Эндотоксин в патогенезе гестозов // Актуальные проблемы общей и частной патологии : сб. науч. тр. — М., 1993. —С. 20—21.

31. Дубинина Е. Е., Раменская Н. П., Софронова JI. Н. Особенности антиокислительной системы крови у новорожденных с асфиксией // Педиатрия. — 1986. — № 5. — С. 72—75.

32. Ершов Ф. И. Интерфероновый статус в норме // Иммунология. — 1986. — №3. —С. 52—54.

33. Ершов Ф. И., Григорян С. С. Характеристика индукторов интерферона. Индукторы интерферона и другие иммуномодуляторы в радиологии и онкологии. — Обнинск, 1989. — С. 34—45.

34. Забродина JI. В. Показатели перекисного окисления липидов у здоровых новорожденных // Лаб. дело. — 1991. —№ 9. — С. 16—18.

35. Загородняя Э. Д., Месяцев Ж. В., Тиханова JI. А. Прогностическое значение антигенов системы HLA при ОПГ-гестозах // Проблемы ОПГ-гестозов : тез. докл. — Чебоксары, 1996. — С. 39.

36. Джобава Э. М. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеина и оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета I типа. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты // Пробл. репродукции. — 2009. — Т. 15, № 3. — С. 104—109.

37. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний / Д. А. Винк и др. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 7. — С. 948—957.

38. Значение эндогенного образования оксида азота в акушерской и гинекологической практике / И. Ю. Геранина и др. // Вестн. Ивановской медицинской академии. — 1998. — Т. 3, № 3. — С. 25—28.

39. Иванова JI. А. Роль провоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе: автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 25 с.

40. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе / В. В. Авруцкая и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. ■—■ 2007. — № 1. — С. 4—6.

41. Иммунные механизмы развития гестоза / JT. В. Посисеева и др.. — Иваново : Изд-во «Иваново», 2008. — 240.

42. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии / К. А. Габелова и др. // Вестн. Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2000. — № 1. — С. 22—24.

43. Изучение динамики развития матриксных металлопротеиназ (ММП) после пересадки дермального эквивалента на модели незаживающей раны у крыс / И. В. Воронкина и др. — СПб., voron@mail.cytspb.rssi.ru,

44. Климов В. А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 7—10.

45. Климов В. А. Стадии эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе при осложненном течении беременности // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 4. — С. 25—28.

46. Клинико-иммунологическая характеристика течения нейтропений у детей при лечении препаратами интерферона / Е. Н. Долгина и др. // Гематология и трансфузиология. — 1997. —№6. — С. 21—27.

47. Коррекция эндогенной интоксикации при гестозе / Д. В. Елютин и др. // Вестн. интенсивной терапии. —2001. — № 4. — С. 11—15.

48. Крукиер И. И. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение в прогнозировании церебральных повреждений новорожденных // Клин, лаб. диагностика. — 2006. — № 1. — С. 19—21.

49. Кузьмина И. Ю. Состояние иммунологических факторов и цитокинов при хронической гипоксии плода // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии : сб. науч. матер. (2001—2002 гг.). — М., 2002. — С. 39^—40.

50. Кулаков В. И., Мурашко JI. Е., Бурлев В. А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза // Акушерство и гинекология. — 1996. — №6. —С. 3—5.

51. Кулаков В. И., Прошина И. В. Экстренное родоразрешение. — Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1996. — С. 276.

52. Кулаков В. И., Мурашко JI. Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. — 1998. — №5, —С. 3—6.

53. Кулаков В. Н., Серов В. Н., Абубакирова П. Р. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: рук-во для врачей. — М. : Лит-терра, 2005. —С. 11—52.

54. Кулида J1. В., Панова И. А., Перетятко JI. П. Клиническое значение плацентарных факторов в генезе перитонеальной патологии при беременности, осложненной гестозом // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 25—28.

55. Малахова М. Я. Оболенский С. В., Юркевич О. И. Эндогенная интоксикация при гестозах // Эфферентная терапия. — 1996. — № 1. — С. 54—58.

56. Медвединский И. Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе // Вестн. интенсивной терапии. — 2000. — № 1. — С. 21—24.

57. Милош Т. С., Максимович Н. Е. NO-зависимые механизмы дисфункции эндотелия — фактор патогенеза нарушений потомства при экспериментальном введении липополисахарида. file:G:/files.

58. Мозговая Е. В., Зайнулина М. С. Новые решения вопросов гестоза: современная классификация и комплекс профилактических мер для беременных группы риска // Журн. акушерства и женских болезней. —2008. — Т. LVII, вып. 4. — С. 3—14.

59. Морфологические особенности маточно-плацентарного кровотока при гестозе / Т. В. Павлова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. —2009,—№5. —С. 15—19.

60. Муравьев А. В., Чепоров С. В. Гемореология (экспериментальные и клинические аспекты). —Ярославль : Изд-во ЯГПУ, 2009. — 178 с.

61. Мурашко Л. Е., Ткачева О. Н. Оценка эффективности гипотензивных средств, применяемых при гестозе и их влияние на эндотелиально-сосудистый фактор гипертензивного синдрома при беременности // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 2. — С. 32—36.

62. Мурашко Л. Е. Оксид азота в генезе преэклампсии // Акушерство и гинекология. — 2009. — № 6. — С. 24—27.

63. Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М. : Медицина, 2006. — С. 454—455.

64. Насонов Е. Л., Баранов А. А. Маркеры активации эндотелия, их клиническое значение // Клин, медицина. — 1998. — № 11. — С. 4—8.

65. Некоторые актуальные вопросы акушерства / Г. М. Савельева и др. // Акушерство и гинекология. — 2006. — № 3. — С. 3—7.

66. Нецеевская М. А. Клин ико-иммунологические критерии прогнозирования гестозов : автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2000. — 34 с.

67. Никитина JI. А., Демидова Е. М., Радзинский В. Е. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 3. — С. 5—10.

68. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. — 2006. — № 6. — С. 10—14.

69. Новые иммунные механизмы развития гестоза беременных Текст. / И. А. [и др.] // Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии : матер, республ. науч.-практ. конф. — Иваново, 2006. — С. 62—67.

70. Нурутдинова Р. А., Мурашко Л. Е., Сухих Г. Т. Система HLA в патогенезе иммунологических нарушений при гестозе // Пробл. беременности. — 2006. — № 3. — С. 9—13.

71. Павлова Т. А. Структурно-функциональные свойства клеточных мембран и их коррекция у новорожденных, перенесших острую гипоксию : дис. . канд. мед. наук. — М., 1992. — С. 120.

72. Панова И. А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин : автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 2007. — 46 с.

73. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 6. — С. 13—17.

74. Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье / О. М. Филькина и др.. — Иваново, 2007. — 240 с.

75. Посисеева Л. В. «Новые» плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека : автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Иваново, 1991. — С. 8—9.

76. Посисеева Л. В., Назаров С. Б., Татаринов Ю. С. Трофобласт-специфический бета-гликопротеин в акушерстве и гинекологии. — Иваново, 2004. — 240 с.

77. Продукция оксида азота и содержание активной формы супероксид-дисмутазы в плаценте и пуповине новорожденных при гестозе (исследование методом ЭПР-спектроскопии) / JI. Е. Мурашко и др. // Пробл. беременности. — 2000. — № 1. — С. 30—33.

78. Репина М. А. Гестоз как причина материнской смертности // Журн. акушерства и женских болезней. — 2000. — № 3. — С. 11—18.

79. Савельева Г. М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы // Мать и дитя : матер. VII Российского форума. — М., 2005, —С. 222—223.

80. Савельева Г. М. Проблема гестоза в современном акушерстве // Материалы 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. — С. 194—196.

81. Савельева Г. М., Шалина Р. И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 6—9.

82. Салов И. А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — № 6. — С. А—9.

83. Салов И. А., Чеснокова Н. П., Глухова Т. Н. Особенности периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести // Пробл. беременности. — 2002. — № 5. — С. 34—36.

84. Саложин К. В., Насонов Е. JL, Беленков Ю. Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии // Терапевт, арх. — 1992. — № 3. — С. 150—157.

85. Свободнорадикальное окисление и механизмы клеточной адаптации у новорожденных / Ф. X. Камилов и др. // Здравоохранение Башкортостана. — 1999. — № 3. — С. 94—98.

86. Свободнорадикальное окисление у доношенных новорожденных детей с различной патологией / И. И. Евсюкова, и др. // Педиатрия. — 1996.1. — С. 13—16.

87. Связь уровней мозгового и предсердного натрийуретического пептидов с концентрациями маркеров воспаления у пациентов с застойной сердечной недостаточностью / О. В. Орлова и др. // Клин. лаб. диагностика. — 2006. — № 8. —С. 9—14.

88. Сидорова И. С., Боровкова Е. И., Мартынова И. В. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза // Акушерство и гинекология. — 2007.3. —С. 3—5.

89. Сидорова И. С., Галинова И. JI. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. —№ 1. —С. 75—81.

90. Соболев Г. М., Сухих Г. Т. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 1. — С. 5—8.

91. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза / Г.М. Савельева и др. : метод, рекомендации МЗ РФ №99/80. — М., 1999. —С. 27.

92. Сорокин E. В.,. Карпов Ю. А Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 9, № 9. — С. 352—351.

93. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и растворимые рецепторы у беременных с внутриутробным инфицированием плода / В. А. Бурлев и др. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 13—17.

94. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом / Г. Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 22—25.

95. Стрижаков А. Н., Мусаев 3. Н. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. — М. : Медицина, 2000. — С. 34—49.

96. Сухих Г. Т. Роль мутаций в генах, контролирующих функции системы кровообращения, в развитии гестоза / Г. Т. Сухих и др. // Мать и дитя : матер. IV Российского форума. — Ч. 1. — М., 2002. — С. 589—590.

97. Сухих Г. Т., Ванько JI. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. — Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1997. — С. 224.

98. Талаева Т. В. Механизмы взаимодействия клеток и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответа // Украинский ревматологический журн. — 2001. — № 3—4 (5—6). — С. 45—52.

99. Татаринов Ю. С., Посисеева JT. В., Петрунин Д. Д.Специфический альфа 2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. — Иваново : МИК, 1998. — 127 с.

100. Татаринов Ю. С., Тагирова А. А., Терентьев А. А. Иммунохимическая идентификация бета-глобулина в семенной плазме человека // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1990. — № 11. — С. 469—471.

101. Титов В. Н. Транспорт в крови жирных кислот // Клин. лаб. диагностика. — 2003. — № 2. — С. 23—37.

102. Токова 3. 3. Гестоз, нерешенные вопросы (обзор литературы) // Пробл. репродукции. — 2004. — № 3. — С. 46—51.

103. Торчинов А. М., Кахраманова В. А. Динамические изменения функции печени при физиологически протекающей беременности и гестозе // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т 5, № 6.1. С. 49—53.

104. Уразаева Ф. А. Хамадьянов У. Р. Эндоваскулярное лазерное облучение крови и энтеросорбция в комплексной терапии гестоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — № 3. — С. 46—48.

105. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета. Современные подходы к терапий. Роль фолиевой кислоты / Э. М. Джобава, и др. // Пробл. репродукции. — 2009. — Т. 15, №3. —С. 104—109.

106. Фаткуллин И. Ф., Ризванов Е. В., Ослопов В. Н. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 4. — С. 19—23.

107. Ходжаева 3. С., Мусиенко Е. В., Куземин А. А. Роль полиморфизма ан-гиогенных факторов в развитии акушерской патологии // Вестн. РУДН.2009. — № 6. — С. 19—24.

108. Цитокины и преждевременные роды / Н. Н. Володин и др. // Педиатрия. — 2001. — № 4. — С. 72—78.

109. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю., Прыткина Т. В. Биохимические и иммунологические особенности соединительной ткани при варикозной болезни вен нижней половины туловища // Вестн. Санкт-Петербургского университета. — 2006. — № 4. — С. 88—94.

110. Чечуга С. Б. Сучасш аспекти патогенезу, д1агностики i лжування ппергомоцистешемп в жшок з невиношуванням ваптност1 // Жшочий литр. — 2008. — № 5. — С. 14.

111. Шалина Р. И. Гестоз. Современное состояние вопроса // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 5. — С. 27—33.

112. Шевченко О. А. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки // Клин. лаб. диагностика. — 2006.6. —С. 23—30.

113. Шевченко О. П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике // Клин. лаб. диагностика. — 2008. — № 11. — С. 25—30.

114. Шевченко О. П., Олиференко Г. А., Червякова Н. В. Гомоцистеин — патохимия крови : пособие для врачей. — М. : Реафарм, 2002. — 48 с.

115. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. — М. : Медицина, 1999. — 600 с.

116. Шифман Е. М. Преэклампсия, эклампсия и HELLP-синдром. — Петрозаводск : Интеллект, 2000. — 430 с.

117. Шишкин А. Н. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов // Клин. лаб. диагностика. — 1992. — № 1—2. — С. 49—58.

118. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Альфа-фетопротеин: диагностическое значение в акушерстве // Акушерство и гинекология. — 2002. — № 5.1. С. 8—10.

119. Щербавская Е. А. Изменение цитокинового профиля как адаптивный процесс в ходе прогрессирования гестоза // Пробл. репродукции. — 2003. — Т. 9, № 3. — С. 49—53.

120. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения / А. И. Мартынов и др. // Рос. кардиол. журн. — 2005. — № 4. — С. 94—97.

121. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells toward apoptotic stimuli: important role of nitric oxide / J. Hoffmann et al. // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89.—P. 709—715.

122. Aliefendioglu D., Yurdakok M., Oran O. Neonatal morbidity and mortality associated with maternal HELLP syndrome // The Turkish Journal of Pediatrics. — 2000. — Vol. 42, № 4. — P. 308—311.

123. Analisis of the role of HLA-G in preeclampsia / M. O'Brein et al. // Hum. Immunol. —2000. —Vol. 61, № 11. —P. 1126—1131.

124. Anim-Nyame N. Microvascular permeability is related to circulating levels of tumour necrosis factor-alpha in pre-eclampsia / N. Anim-Nyame et al. // Cardiovasc. Res. — 2003. — Vol. 58 (1). — P. 162—169.

125. Atrial natriuretic peptide inhibits cardiomyocyte hypertrophy through mito-gen-activated protein kinase phosphatase-1 / D. Hayashi et al. // Human Reproduction. — 2007. — Vol. 135. — P. 1123—1127.

126. Billington W. D. The nature and possible functions of MHC antigens on the surface of human trophoblast in Reproductive immunology / W. D. Billington. — New Delhi : Narosa Publishing House, 1999. — P. 71—77.

127. Boudreau N., Werb Z., Bissel M. J. Endothelial dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 3509—3513.

128. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic. Res. — 1999. — Vol. 31, № 6. — P. 577—596.

129. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic. Res. — 1999. — Vol. 31, № 6. — P. 577—596.

130. Budd R. C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — № 4. — P. 437—442.

131. Cai, H., Harrison D. G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. — 2000. — № 87. — P. 840—844.

132. Chambers J. C. Obeid O. A., Kooner J. S. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects // Arteriosclerosis. — 1999. — № 19. — P. 2922—2927.

133. Cobalamin Status and Its Biochemical Markers Methylmalonic Acid and Homocysteine in Different Age Groups from 4 Days to 19 Years / A. L. Bjorke Monsen et al. // Clin. Chem. — 2003. — Vol. 13. — P. 112—117.

134. Cytokine expression in peripheral blood lymphocytes indicates a switch to T(HELPER) cells in patients with preeclampsia / D. T. Rein et al. // J. Re-prod. Immunol. — 2002. — Vol. 54, № 1—2. — P. 133—142.

135. Developmental regulation of NO-mediated VEGF-induced effects in the lung. / V. Bhandari et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 39, № 4. — P. 420—430.

136. Differential levels of interleukin 6 in maternal and cord sera and placenta in women with pre-eclampsia / S. Al-Othman et al. // Gynecol Obstet Invest.2001. —Vol. 52, № 1. —P. 60—65.

137. Dorup I. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium-dependent flow-mediated vasodilation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol.1999. — Vol. 276, № 3. — P. 821—825.

138. Eis A. L., Brockman D. E., Myatt L. Iminunolocalization of the inducible nitric oxide synthase isoform in human fetal membranes // Am. J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 38, № 4. — P. 289—294.

139. Endothelial Cell Dysfunction Correlates Differentially With Survival in Primary and Secondary Pulmonary Hypertention / A. Lopes et al. // Am Heart J. —2000.—Vol. 139, №4. —P. 618—623.

140. Endothelial dysfunction and hypertension / C. Fisher et al. // Dev. Biol. — 1994. — Vol. 162. — P. 499— 510.

141. Eremina, V., Quaggin S. E. The role of VEGF-A in glomerular development and function // Curr. Opin. Nephro. Hypertens. — 2004. — Vol. 13 (1). — P. 9—15.

142. Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin lbeta, and interleukin 10 is increased in preeclampsia / В. K. Rinehart et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 181, № 4. — P. 915—920.

143. Falter D. V. Endothelial cell responses to hypoxic stress // Clin. Exp. Phar-mac. Physiol. — 1999. — Vol. 26 (1). — P. 74—84.

144. Fas antigen expression on the decidual lymphocytes of pre-eclamptic patients / D. Darmochwal-Kolarz et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2000.1. Vol. 43, №4. —P. 197—201.

145. Functional propertysis of human vascular endothelial cadherin (7В4/ cad-herin-5), an endothelialium-specific cadherin / F. Breviario et al. // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1995. — Vol. 15 (8). — P. 1229—1239.

146. Globits S., Frank H., Pacher B. Atrial natriuretic peptide release is more dependent on atrial filling volume that on filling pressure in chronic congestive heart failure // Am. Heart J. — 1998. — № 135. — P. 592—597.

147. Greer J. A. Endothelin, elastase and endothelian disfunction in pregnancy-induced hypertension // Lancet. — 1991. — Vol. 337. — P. 558—559.

148. Gunaseker C., Dillon M. Children healthcare institute, Childrens hospital of London // Pediatr. Nephrol. — 1998 — Vol. 12. — P. 676—689.

149. Hajjar K. A. Homocysteine indused modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 91. — P. 2873—2879.

150. Harma, M. Defective placentation and resultant oxidative stress play a similar role in complete hydatidiform mole to that in preeclampsia and early pregnancy loss // Med. Hypotheses. — 2006. — Vol. 66 (1). — P. 100—102.

151. Hibbs J. В., Taintor R. R., Zdenek V. Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite// Science. — 1987. — Vol. 235. — P. 473—476.

152. HLA-DQB1 and HLA-DPB1 genotypes in severe preeclampsia / K. Honda et al. // J. Reprod. Immunol. — 2003. — Vol. 2. — P. 38.

153. Homocysteine indused endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways / G. H. Werstuck et al. // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107. — P. 566—578.

154. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase / O. Feron et al. // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103, № 6. — P. 897 — 905

155. Increased T-helper-l-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia / S. Saito et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol. 41, № 5. — P. 297—306.

156. Infantsof mothers with HELLP syndrome compensate intrauterine growth retardation faster than unffected premature infants: does HELLP change fetal programming / T. Brune et al. // Biologyin Neonate. — 2002. — Vol. 82, №3. —P. 174—180.

157. Influence of biochemical and genetic factors on homocysteine concentrations / J. I. Gutierrez Revilla et al. // An. Pediatr. (Bare). — 2004. — Vol. 60 (3). —P. 215—221.

158. Influence of pre-eclampciaon fetal growth / R. Xiao et al. // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. — 2003. — Vol. 13, № 3. — P. 157— 162.

159. Interleukin-6 concentrations in the placenta and blood in normal pregnancies and preeclampsia / M. Hayashi et al. // Horm. Metab. Res. — 2005. — Vol. 37 (7). —P. 419—424.

160. Interleykin-8 production by CD16-CD56 bright naturai killet cells in the human early pregnancy deciduas / S. Saito et al. // Biochem. and Biopgys. Res. Commun. — 1994. — Vol. 200, № 1. — P. 378—383.

161. Johnson S. // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 277. — P. LI 109—LI 117.

162. Kangawa, K., Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of a-human atrial natriuretic peptide (a-hANP) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1984. —Vol. 118. —P. 131—139.

163. Khalil R. A. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons of animal models // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. — 2002. — Vol. 283, № 1. — P. 29—45.

164. Leukocyte interactions mediated by P-selectin. Structure, Function and Regulation of Molecules involved in Leukocyte Adhesion / R. P. McEver et al. // Springer Verlag. — 1991. — P. 135—150.

165. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium — dependent vasodilation in hypertension // Blood Pressure. — 2000. — Vol. 9. — P. 4—15.

166. Loscalzo, J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia // J. Clin. Invest.1996. — Vol. 98. — P. 5—7.

167. Lotan, R., Raz A. Endogenous lectins as mediators of tumor cell adhesion // J. Cell. Biochim. — 1988. — Vol. 37. — P. 107.

168. Maternal and perinatal surgical complications in low platelet count for HELLP syndrome in severe preeclampsia — eclampsia in intensive care / R. H. Basavilvaso et al. // Ginecol obstetmex. — 2003. — Vol. 71. — P. 379—386.

169. Navarro P., Ruco L., Dejana E. Differential localization of VE-and-N-cadherins in human endothelial cells: VE-cadherin competes with N-cad-herin for junctional localization // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 140 (6).1. P. 1475—1484.

170. Neutrophil-dependent acute lung injuri-requirement for P-selectin / M. S. Mulligan et al.) // GMP. — 1999. — Vol. 140.

171. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension / A. Giaid et al. // Chest. — 1998. — Vol. 114. — P. 208—212.

172. Ohara Y., Peterson Т. E., Harrison D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91, № 6. — P. 2546—2551.

173. Oxidative Stress causes vascular dysfunction in the placenta / L. Myatt et al. // J. Matern. Fetal. Med. —2000. — Vol. 9, № 1. — P. 79—82.

174. Plasma interleukin-12 is elevated in patients with preeclampsia / Y. Daniel et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1998. — Vol. 39, № 6. — P. 376—380.

175. Quantitative analysis of peripheral blood ThO, Thl, Th2 and the Thl:Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia / S. Saito et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1999. — Vol. 117, № 3. — P. 550—555.

176. Quyyumi, A. A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105, № 1A. —P. 32—39.

177. Requirement of a GT box (Spl site) and two Ets binding sites for vascular endothelial cadherin gene transcription / S. Gory et al. // Histopathology.1998. — Vol. 273 (12). — P. 6750—6755.

178. Risau W. I. Flamme Vasculagenesis // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. — 1995.1. Vol. 11. —P. 73—91.

179. Role of peroxynitrite in altered fetal-placental vascular reactivity in diabetes or preeclampsia / W. Kossenjans et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 278, № 4. — P. 1309 — 1311.

180. Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis / N. Hiraoka et al. // Cell. — 1998. — Vol. 95. — P. 355—367.

181. Saito S. Cytokine network in the human deciduas // Am. J. Reproductive Immunology. — 1998. — Vol. 40, № 4. — P. 252.

182. Seria plasma fibronectin levels in preeclamsia / S. Sud et al. // Intern. J. Obstet. Gynec. — 1999.

183. Smith M. E., Jones T.A., Hilton D. Vascular endothelial cadherin Expressed by perineurial cells of peripheral nerve // Histopathology. — 1998. — Vol. 32 (5). — P. 411—413.

184. Smith C. Activities of Alpha-Fetoprotein / ed. Ph. Kelleher G. Mizejeweski, H. Jacobson. // Biological. — 1989. — Vol. 2. — P 35^—43.

185. The clinical role of vascular endothelial growm factor (VEGF) system in the pathogenesis of retinopathy of prematurity / P. Kwinta et al. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthamol. — 2008. — Vol. 246 (10). — P. 1467—1475.

186. Ueland P. M., Monsen A. L. Hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiencies in infants and children // Clin. Chem. Lab. Med. — 2003. — Vol.41 (11). —P. 1418—1426.

187. Van Beck, E., Peeters L. L. Pathogenesis of preeclampsia: a comprehensive model // Obstet. Gynecol. Surv. — 1998. — Vol. 53, № 4. — P. 233—239.

188. Vanhoutte, P. M. How to assess endothelial function in human blood vessels //J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17, № 8. — P. 1047— 1058.

189. VE-Cadherin mediates endothelial cell capillary tube formation in fibrin and collagens gels / T. L. Bach et al. // Exp. Cell. Res. — 1998. — Vol. 1, № 238 (2). — P. 324—334.

190. Wu G. X., Li F. G., Ruan C. G. Detection of plasma alpha-granule membrane protein GMP-140 using radiolabeled monoclonal antibodies in thrombotic diseases // Haemostasis. — 1993. — Vol. 23. — P. 121.

191. Yoneyama Y., Suzuki S., Sava R. Relation between adenosine and T-helper 1/ T-helper 2 imbalance in women with preeclampsia // Obstet Gynecol. — 2002. — Vol. 99, № 4. — P. 641—646.

Автореферат диссертации по медицине на тему Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе

Оглавление диссертации Филькина, Елена Викторовна :: 2010 :: Иваново

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Филькина, Елена Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Филькина, Елена Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций