Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода анестезиологической защиты)

На правах рукописи

МЕДВИНСКИЙ ИгорьДавьщович

ЮЛЬ СИНДРОМА СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСГОЗА (ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА, ВЫБОР МЕТОДА АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ)

14.00.16- Патофизиология

14.00.37 — Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск — 2004

Работа выполнена в институте иммунологии и физиологии УрО РАН (директор — академик РАН В.А. Черешнев).

Научные консультанты:

Академик РАН В.А, Черешнев Академик РАМН В.Н. Серов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич Доктор медицинских наук, профессор Астахов Арнольд Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Медведев Борис Иванович

Ведущая организация:

Гематологический Научный Центр РАМН, г. Москва

Защита диссертации состоится «_» мая 2004 г. в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.117.02 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии МЗ РФ» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии МЗ РФ».

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук,

профессор Кривохижина Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Охрана здоровья матери и ребенка остается приоритетной задачей государства (ЮЛ.Шевченко, 2000 г.). Однако, несмотря на достижения современной перинатологии, регистрируется негативная тенденция к увеличению числа летальных исходов в результате двух осложнений гестации — гестозов и кровотечений при беременности и в родах. Удельный вес гестозов, начиная с 1995 г. вырос с 15,7% до 19,4% илис 156,8 на 1000родов в 1995г.до203,1 в 1999г. (данные МЗ РФ). В Свердловской области этот показатель в 1999 г. составил 26%, а среди причин материнской смертности - увеличился с 9,9% в 1995 г. до 12,8% в 1999 г. В структуре причин материнской летальности кровотечения выросли с 12,5% в 1995 г. до 18,2% в 1999 г. (данные Госкомстата РФ, 1999 г.). Эта патология является ведущей причиной перинатальной заболеваемости, смертности и инвалидизации новорожденных. Приведенные факты свидетельствуют о необходимости изучения этих тяжелых осложнений беременности не только акушеру-гинекологу, но и анестезиологу-реаниматологу. При этом акцент, на наш взгляд, должен ставиться на этапе прогнозирования и предупреждения с ранних сроков гестации, что позволит своевременно планировать мероприятия по профилактике развития этих осложнений. Аргументом в пользу изучения заявленной темы анестезиологом-реаниматологом является и тот факт, что по данным МЗ РФ среди причин материнской смертности в 1999 г. на долю анестезиологических осложнений приходится 4,1%. В большинстве случаев они обусловлены неадекватным выбором варианта анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении у беременных с гестозом. Данное обстоятельство, по-видимому, объясняется отсутствием единой концепции патогенеза развития тяжелых осложнений гестации.

К началу наших исследований в литературе появились единичные сведения об универсальности пускового механизма развития гестоза и геморрагических осложнений, в основе которых ведущая роль принадлежит синдрому системной воспалительной реакции (ССВР). Однако необходимо отметить, что работы, посвященные изучению данной проблемы в акушерстве, не охватывают всего комплекса заинтересованных систем организма, не отслеживают его стадийность в течении гестации, не выстраивают долгосрочный прогноз развития с ранних сроков беременности и поэтому не имеют существенного теоретического и практического значения. В других разделах медицины настоящая идеология заняла законное место (Р. Боун, 1995;

А.Ю. Вальков, Л.С. Ходасевич, 2000;

1996;

БИБЛИОТЕКА 1

ВА.Гологорский и др.,1988;А.П.Зильбер, 1995;И.Н.Лейдерман, 1999; В.П. Шано и др., 1998; А.Е. Ваш, 1996; R.C. Bone, 1996). Поэтому логично предположить, что ССВР играет важную роль и при развитии тяжелых осложнений гестации. Наши исследования в области ССВР при беременности (1997-2001) (И.Д. Медвинский, Л.Н. Юрченко, 1998; И.Д. Медвинский, Л.Н. Юрченко, Л.А. Пестряева и др., 1999; И.Д. Медвинский, 2000) позволили сделать вывод о том, что изучение этой проблемы весьма актуально, требует развития и свидетельствует о правомочности взгляда на гестоз как модель ССВР. Системные исследования, проведенные с учетом места и роли ССВР в генезе гестоза с исходом в тяжелую форму и кровотечения, позволили бы вплотную подойти к созданию концепции их развития, разработке патогенетически обоснованных методов прогноза и оптимизации анестезиологического пособия при абдоминальном ро-доразрешении. Учитывая выше изложенное, становится очевидным, что изучение этиопатогенеза гестоза и обусловленных им кровотечений представляет собой фундаментальную проблему далекую от решения, а решать ее необходимо совместными усилиями специалистов различного профиля, в том числе и анестезиологами-реаниматологами.

Таким образом, заявленная тема является важнейшей задачей современной акушерской анестезиологии, приоритетным началом которой считается профилактическое направление (В.И. Краснопольский и др., 1989; В.И. Кулаков, В.Н. Серов и др, 2001; Г.А. Рябов, 1999), напрямую связанное с выявлением пусковых механизмов формирования этиопатогенеза гестоза и, наконец, данная проблема далека от завершения, что подтверждает ее несомненную актуальность. На современном этапе она имеет не только медицинский, но и выраженный социальный характер.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка концепции развития гестоза и геморрагических осложнений с учетом роли системной воспалительной реакции и улучшение исходов родов на основе создания системы контроля и долгосрочного прогноза данного патологического синдрома, а также оптимизации выбора анестезиологического обеспечения при абдоминальном родо-разрешении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проспективно изучить состояние основных систем организма (иммунная, эндотелиальная, гемокоагуляционная, гематологическая, проок-сидантно-антиорксидантная, белков острой фазы, гепатобиллиарная,

мочевыделительная, газовый и электролитный гомеостаз, гемодинамики, фетоплацентарная) у пациенток с гестозом разной степени тяжести в III триместре, в том числе у беременных с патологической кровопотерей в родах.

2. С помощью математического аппарата выявить наиболее информативные системы и их признаки, ответственные за формирование данных осложнений, и провести параллель между полученными данными и характером изменений систем организма при ССВР иной этиологии.

3. Изучить динамику информативных признаков ССВР в I и II триместрах, выявленных при математическом анализе в III триместре гестации.

4. Определить роль ССВР при беременности, осложненной развитием гестоза и кровотечением в родах.

5. На основе полученных данных создать систему прогноза развития гестоза и связанных с ним кровотечений в родах с ранних сроков гестации. Разработать шкалу оценки тяжести и мониторинга состояния беременной женщины.

6. На основе изучения закономерностей развития гестоза, с учетом состояния матери и плода, оптимизировать и создать алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родо-разрешении.

7. Изучить медико-социальную и экономическую эффективность предложенной идеологии в зависимости от исходов родов.

НАУЧНАЯНОВИЗНА

Впервые определена роль ССВР при беременности с верификацией его стадий.

На основе комплексного изучения клинико-лабораторных особенностей течения беременности выявлены наиболее информативные признаки и системы гомеостаза, ответственные за генез ССВР, создана функциональная схема его развития, определены алгоритмы долгосрочного прогноза формирования стадий ССВР с ранних сроков беременности, включающие диагностику гестоза, геморрагических осложнений, тип гемодинамики, что позволяет оптимизировать интенсивную терапию в акушерстве.

Для изучения стадий и механизмов развития ССВР впервые предложена и апробирована методология нейронных сетей в качестве математического инструмента анализа клинико-лабораторных данных в динамике гестации.

Разработана и апробирована шкала оценки состояния пациентки при гестозе и сформирован алгоритм мониторинга тяжести состояния.

По результатам долгосрочного прогноза с учетом стадий ССВР оптимизирован выбор анестезиологического обеспечения при абдоминальном родоразрешении у беременных с гестозом.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Работа является фундаментальным исследованием. Тем не менее, отдельные ее положения имеют практическое приложение. Автором было установлено, что внедрение многоуровневого алгоритма прогноза гестоза и геморрагических осложнений беременности с ранних сроков гестации с учетом места и роли ССВР позволяет выделить группы высокого риска развития данных осложнений уже с I триместра гестации.

Разработанная шкала оценки тяжести состояния пациентки с учетом стадии ССВР и сформированная на этой основе программа мониторинга позволяет адекватно оценить состояние беременной женщины, ускорить время диагностического поиска, определить подходы к началу проведения интенсивной терапии и оптимизировать вариант выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

Разработанная система прогноза, шкала оценки тяжести состояния и мониторинга, алгоритм выбора анестезиологического пособия, реализованные в виде программного продукта Doctor Help и адаптированные к условиям различного уровня ЛПУ, позволили снизить частоту инвалидизации и смертности беременных женщин за счет уменьшения тяжелых форм гестоза и геморрагических осложнений в родах.

Разработанный методический подход может быть использован для анализа медико-биологических данных.

Отдельные разделы диссертации вошли как основная часть в монографию «Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии» (2004 г.) Некоторые разделы работы используются в учебном процессе на кафедрах факультета усовершенствования врачей Уральской государственной медицинской академии.

Созданный программный продукт может быть использован в научных исследованиях, проводимых в институтах биохимического, медико-биологического профиля, а также в повседневной практике клинической медицины.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Своевременное, с ранних сроков беременности, выявление групп риска на развитие гестоза и геморрагических осложнений в родах

позволит снизить частоту этих осложнений, уменьшить длительность пребывания в стационаре, сократить расходы на диагностику и лечение на 57927—59518 рублей, соответственно для ЛПУ третьего и пятого уровней.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НАЗАЩИТУ

1. Динамика исследуемых показателей в группе с физиологически протекающей беременностью (напряжение иммунного гомеостаза, повышение коагуляционного потенциала крови, гиперфункция эндотелиальной системы, острофазная реакция) свидетельствует о том, что реакция организма женщины на беременность включает в себя факторы риска развития системной воспалительной реакции и в этом смысле физиологическая беременность является фактором риска развития ССВР.

2. Физиологическая беременность отличается от беременности, осложненной гестозом, лишь степенью выраженности ответной реакции, а не принципиальными различиями в патогенетических механизмах. Выявленный комплекс изменений является компенсаторно-приспособительной реакцией организма беременной на антигенную стимуляцию.

3. Системный анализ результатов позволил обосновать и сформировать схему развития ССВР при беременности. В соответствии с этим комплекс выявленных изменений при физиологической беременности эквивалентен I стадии — стадии риска развития ССВР, при гестозе легкой степени — идентичен таковому при физиологическом течении гестации и аналогичен I стадии ССВР; гестоз средней и тяжелой степени тяжести (без развития полиорганной дисфункции) соответствует II ст. ССВР; гестоз тяжелой степени с развитием полиорганной дисфункции соответствует III ст. ССВР.

4. На основании участия комплекса информативных признаков систем организма в развитии ССВР при физиологическом и патологическом течении беременности научно доказана и сформирована этиопатогенетически обоснованная программа прогноза развития гестоза и геморрагических осложнений в родах с верификацией типа гемодинамики с ранних сроков беременности.

5. Созданная балльная измерительная система позволяет оценивать тяжесть состояния пациентки, мониторировать его, осуществлять прогноз на обратимость/необратимость состояния с последующим определением тактики ведения пациентки.

6. Этиопатогенетический подход с учетом типа гемодинамики матери и плода позволил оптимизировать выбор анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

7. Разработанная программа прогноза развития гестоза и геморрагических осложнений с ранних сроков гестации, оценки тяжести состояния, выбора вида анестезиологического пособия ускоряет принятие решений, повышает качество оказываемой помощи, оптимизирует тактику ведения, подходы к применению интенсивной терапии, а также вид анестезиологического пособия.

8. Разработанный с учетом патогенеза прогностический комплекс развития тяжелых осложнений гестации (гестоз и кровотечение) с ранних сроков беременности, включающий прогноз типа гемодинамики и оптимизацию анестезиологической стратегии, позволил снизить общее число гестоза в 1,1 раза, в том числе тяжелых форм гестозов в 2,2 раза, преэклампсии в 8 раз, геморрагических осложнений в родах в 2,1 раза. Использование возможностей разработанной технологии привело к снижению перинатальной смертности с 24,6 %о (1997 г.) до 7,0 %о в 2002 г.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Нарушения системы гемостаза в акушерско-гинекологи-ческой и неонатологической практике» (г. Екатеринбург, 1998), на секции перинатологов Свердловской области (1998), на III семинаре Европейской школы трансфузионной медицины (г.Екатеринбург, 1998), на Республиканской конференции «Перинатальная кардиология» (г. Екатеринбург, 1998), на совместном заседании Московского общества акушеров-гинекологов и трансфузиологов (г. Москва, 1998), на XXV конгрессе ISBT (г. Осло, Норвегия, 1998), на VI,VII и VIII Всероссийских съездах анестезиологов-реаниматологов (г. Москва, 1998, г. С-Петербург, 2000., г. Омск, 2002), на I Всероссийском учредительном съезде трансфузиологов (г. Москва, 1998), на Всероссийской конференции «Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного» (г. Екатеринбург, 1999), на конгрессе трансфузиологов (г. Фукуока, Япония, 1999) на Всероссийской конференции «Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование» (г. Екатеринбург, 2000), на конференции, посвященной 70-летию Уральской государственной медицинской академии (г. Екатеринбург, 2000), на Европейской конференции «Медицина неотложных состояний» (г. Мюнхен, Германия, 2000), на XXV! конгрессе ISBT (г. Вена, 2000), на конференции «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и окружающей

среде» (г. Кемер,Турция, 2000), на Всероссийской конференции «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных по-терь»(г. Екатеринбург, 2001), на XXI конгрессе патологической и лабораторной медицины (г. Дюссельдорф, Германия, 2001).

Публикации и внедрение По теме диссертации выполнено 100 публикаций, из которых 41 статья в рецензируемых журналах и 49 тезисов, в том числе 25 в иностранной и международной печати, двое методических рекомендаций МЗ РФ, одно пособиедля врачей МЗ РФ. Получены авторские свидетельства на 11 патентов, одно положительное решение и одна приоритетная справка. Издана монография «Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии» (2004). Принято дополнение к унифицированной программе последипломного обучения по разделам «Клиническая лабораторная диагностика» и «Акушерство и гинекология». Получен сертификат МЗ РФ № 061 от 12 сентября 2002 г. на программный продукт «Экспертная оценка и прогнозирование состояния репродуктивного здоровья супружеской пары в связи с воздействием факторов окружающей среды и условиями жизни населения».

Результаты исследований используются в практике акушерских клиник, отделения реанимации и интенсивной терапии ГУНИИ ОММ, выездной трансфузионной бригады ГЦК «Сангвис», лекционном курсе кафедр ФПК и ПП Уральской государственной медицинской академии. Результаты работы внедрены в ряде лечебно-профилактических учреждений Уральского и Сибирского федеральных округов.

Личный вклад автора

Автором разработана программа исследований, выбраны адекватные методики, интегрирована работа различных лабораторий и отделений в наборе необходимого клинического и лабораторного материала. Автор участвовал в обследовании всех тяжелых пациенток, самостоятельно выполнил анализ полученных данных и 70% статистической обработки, сделал выводы, практические рекомендации. Доля участия автора в накоплении научной информации более 80%, в обобщении и анализе полученных результатов — до 100%.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 449 страницах машинописного текста. Состоит из введения, девяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка цитируемой литературы на 695 источников, из которых 269 иностранных, приложения. Иллюстративный материал представлен в 59 таблицах и 29 рисунках.

Автор искренне благодарит коллективы сотрудников ГУ НИИ ОММ и ГЦК «Сангвис» за оказанную помощь в наборе материала.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обзор литературы

В обзоре даны современные представления о месте и роли ССВР в развитии общепатологических процессов. Подробно рассмотрены и критически проанализированы концепции развития гестоза и геморрагических осложнений в родах с акцентом на прогнозирование этих осложнений гестации. Приведены классификации оценочных шкал состояния пациентов в медицине критических состояний и в том числе в акушерской практике. Проанализированы принципы мониторинга состояния в интенсивной терапии с акцентом на возможность прогноза обратимости/необратимости состояния и варианты выбора вида анестезиологического обеспечения при абдоминальном родоразреше-нии. Заканчивается обзор постановкой цели и задач исследования.

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованного контингента

Обследование пациенток проводилось по единой схеме в условиях акушерских клиник, отделения анестезиологии и реанимации, на базе лабораторий ГУНИИ ОММ а также гемостаз-бригады и гемос-тазиологической лаборатории городского центра крови (ГЦК) «Сан-гвис» (г. Екатеринбург).

Для решения поставленных задач исследования проведены у 1261 пациентки в динамике физиологически и патологически (гестоз различной степени тяжести, геморрагические осложнения в родах) развивающейся беременности, поступивших в клиники УНИИ ОММ, у 267 новорожденных в раннем неонатальном периоде и у 30 здоровых не беременных женщин. I группу составили 994 беременные женщины, в том числе 75 пациенток в III триместре с диагнозом тяжелый гестоз, преэклампсия (критерии преэклампсии по Shnider, Levinson 1993) и наличием симптомокомплекса органной дисфункции(шкала SOFA), которые были разделены на две подгруппы: а (714 чел.) и б (280 чел.). В подгруппе а про - и ретроспективно исследовались основные системы организма в течении (I,II,III триместров) патологически развивающейся беременности (гестоз различной ст. тяжести, геморрагические осложнения) с целью создания правил прогноза развития осложнений (гестоз, геморрагические осложнения, ПО Н), балльной шкалы оценки состояния пациентки, принципов мониторинга в до - и послеродовом периоде и отработки вариантов анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении (115 пациенток разделены, в свою очередь, на две подгруппы с эукинетическим

(¡а эу.) и гипокинетическим типом (¡а гип.) кровообращения). В подгруппе б проводилась претестовая проверка разработанных правил прогноза, критериев оценки степени тяжести состояния, мониторинга, выбора анестезиологического пособия. Ретроспективно анализировались истории родов 25 женщин, поступивших в родильные дома г. Екатеринбурга и Свердловской области с клиникой тяжелого гес-тоза в сроке беременности 33—37 недель, беременность которых закончилась летальным исходом. II группа — 150 женщин (в динамике гестации). В ней проверялась эффективность разработанных правил прогноза и критериев выбора анестезиологического пособия. III группа (контрольная) — 117 пациенток с физиологически протекающей беременностью. Она подразделялась на две подгруппы, в которых разрабатывался комплекс правил прогноза (Ша) и отрабатывались варианты выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении (Шб). IV гр. составили новорожденные дети (267 чел.)

!а, Ш, II гр. сопоставимы по возрасту, конституционному фактору, акушерско-гинекологическому и соматическому анамнезу. Более 67,8 % осложнений гестационного периода приходилось на гестозы различной степени тяжести; в 42% случаев проводили абдоминальное родоразрешение. По структуре тяжести гестоза регистрировалась существенная разница между I и II гр. беременных: во II гр. отмечалось достоверно высокое количество доклинических форм гестоза и гестоза легкой степени, в то время как тяжелые формы имели четкую тенденцию к снижению. Данное обстоятельство объясняется применением разработанной и апробированной на II группе пациенток технологии.

Выбор анестезиологического пособия при абдоминальном родо-разрешении беременных с гестозом проводился в !а эу. и !а гип. подгруппах (контрольная - Шб подгруппа), разделенных, в свою очередь, в зависимости от исследуемых трех видов анестезиологического пособия — эпидуральная (ЭА), спинномозговая (СА) и общая анестезия (ОА) — на три подгруппы, сопоставимых по возрасту, сроку гестации, конституционному фактору, характеру течения беременности и наличию осложнений.

Оценка состояния новорожденных проводилась по шкале Апгар (на1и5 мин.), учитывались наличие/отсутствие синдрома задержки развития плода (СЗРП), проведение реанимационных мероприятий при рождении, а также данные параклинических исследований.

Методы исследования

Анализировалось функциональное состояние гематологической системы, гемостаза, острофазных белков, иммунной, эндотелиальной, функциональной системы детоксикации, гемодинамики матери и плода,

кислотно-основное состояние, водно-электролитного обмена, гепато-биллиарной. Кроме рутинных применялись оригинальные методы: гемограмма с подсчетом индекса неспецифической резистентности организма (ИНРО) (М.И. Яблучанский с соавт., 1983), фагоцитирующие мононуклеары на гемоанализаторе «Cell-dyn 3500R», фетальные эритроциты в мазке периферической крови и вагинальном содержимом (цитохимический метод), морфология эритроцитов ( В. В. Меньшиков, 1987), гемостазиограмма с пофакторным анализом (коагулометр CL-4, анализатор «Thromsoluser Chrom»), маркеры тромбинемии и внут-рисосудистого свертывания крови (D-Dimer latex Agglutination test). Протеолиз оценивался в условиях искусственной блокады ЭАКК (В.А. Суханов, 1984), плазминоген, А2-антиплазмин на анализаторе «Thromsoluser Chrom». Для интегральной оценки характера гемокоа-гуляции использовались: ТЭГв условиях низкой и высококонтактной активации гемокоагуляции, гемостатический потенциал (Е.В.Ройт-ман,2001),коэффициенттромбоопасности, антиплазмино-фибрино-литический индекс (АФИ) (В.В. Крашутский, 1995). Эндотелиальная система изучалась путем количественного и качественного определения эндотелиоцитов в периферической крови, образцах замороженной крови, в капиллярном русле плацент (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1998), при морфологическом исследовании плацент и аутопсийных случаев с помощью моноклональных антител S-ENDO-1 и методом непрямого иммунопероксидазного окрашивания на замороженных образцах крови. В плаценте изучали плодовые капилляры, ворсины и микроворсинчатую выстилку синцитиотрофобласта межворсинчатого пространства, подсчитывали удельную плотность межворсинчатого пространства (МВП), площадь сосудов ворсин и соотношение сосудов к строме. Идентификацию вирусных маркеров осуществляли реакциями ПЦР и МФА. Клеточный иммунитет изучался методом лимфоцитограммы(Ю.К. Новодержкина, 1993). Гуморальный иммунитет оценивался определением IL,,IL6,TNFa методом ИФА-анализа в сыворотке крови (тест-системы « Elisa»). Система белков острой фазы оценивалась по определению фибронектина (хромогенным тестом), фибриногена, ф-ра Виллебранда, плазминогена на анализаторе «Thromsoluser Chrom» и комплемента (СН 50, 350). Функциональная система детоксикации — по уровню малонового диальдегида (МДА) (И.Д.Стальная с соавт, 1977), церулоплазмина (ЦП) (анализатор «Thromsoluser Chrom»), каталазы (В.В.Абрамов, 1999), молекул средней массы в эритроците и плазме (МСМ) на спектрофотометре DU7500 фирмы «Beckman» в ультрафиолетовом диапазоне в режиме непрерывного сканирования на длинах волн с 220 до 300 нм.

Параметры гемодинамики, биофизический профиль матери и пло-

да регистрировались на ультразвуковом аппарате «Aloka SSD-650» с допплеровским блоком путем оценки унифицированных показателей центральной и периферической гемодинамики (Л.И. Титченко, 1993, 1995) и структурной точки АД (стр.АД). Изучение гемодинамическо-го статуса плода включало оценку систолической функции сердца по уровню УО и МОК, и диастолической функции—по показателю трансмитрального кровотока Е/А (отношение амплитуды ранней (Е) и поздней (А) волн трансмитрального кровотока). Также исследовали систоло-диастолическое соотношение скорости кровотока в артерии пуповины (S/D). Кислотно-основное состояние и газы крови матери и новорожденного определялись в артериализованной, венозной и капиллярной крови на аппарате ABL-505. Рассчитывался кислородный поток (tO2) и артериовенозная разница по содержанию кислорода (AVR) (Золотокрылина Е.С., 1998).

Анализировались и другие биохимические показатели: свободный гемоглобин, брадикинин (Н. Тица,1997), гистамин, серотонин (В.В. Меньшиков, 1987), общий белок и белковые фракции, ферменты, общие аминокислоты, билирубин, мочевая кислота, азот мочевины, креатинин, амилаза, показатели липидного обмена и электролиты (К, Na, CI) на полуавтоматическом фотометре «Соппау Plus».

Клинические показатели: отеки (шкала Виттлингера); субъективная симптоматика, судорожный синдром, картина глазного дна, фоновые заболевания, толерантность к базовой магнезиальной терапии (оценивались по бинарному принципу — 0/1), длительность гестоза (согласно классификации Г.М.Савельевой), клинический вариант плацентарной недостаточности, срок беременности при родоразре-шении, продолжительность терапии до родоразрешения, продолжительность интенсивной терапии после родоразрешения, продолжительность пребывания пациентки в РАО до и после родо-разрешения, продолжительность искусственной вентиляции легких после родоразрешения.

Кратность исследования. Гемостазиограмма, острофазные белки, лимфоцитограмма, фетальные эритроциты периферической крови и вагинального содержимого, органоспецифичные ферменты, эндоте-лиоциты, цитокины, биофизический профиль и газовый гомеостаз исследовались в динамике гестации (I триместр — в сроке до 12 недель, II триместр — 12—26 недель, III триместр — 26—37 недель и непосредственно перед родами). Кислородный статус - до и после родов каждые 12 часов в течение 3—5 дней. Биофизический профиль пациентки и плода — до родов и пациентки после родов каждые 12 часов в течение 3—5 дней. При абдоминальном родоразрешении в условиях ОА, ЭА, СА биофизический профиль пациентки и плода, а также

газовый гомеостаз матери исследовался на двух этапах: I этап—до анестезии; II этап — на высоте развития анестезиологического пособия.

Полученные результаты анализировались с помощью метода распознавания образов, реализованного в пакете прикладных программ «Квазар» и «Квазар-плюс» (разработка ИММ УрО РАН, гос. регистрация — Гос. Фонда алгоритмов и программ № П006903,1998 г.).

В качестве критериев эффективности применяли стандартные подходы оценки медицинский, социальный и экономический эффективности (В.В. Власов, 1999; Э.Н. Кулагина и др., 1998; М. KlingbeigccoaBT., 1999).

Методологическое и методическое обеспечение работы

Методологией изучения проблемы выбран системно-функциональный подход и закон биологической значимости (Р.П. Нарциссов, 1999; К.В. Судаков и др., 2000), что позволило на основе полученного материала сформировать стадии ССВР. Оценка и мониторинг состояния пациентки и прогноз обратимости/необратимости состояния проводились по реакции на лечение (Г.А. Рябов, 1999). Выбор анестезиологического обеспечения абдоминального родоразрешения производился с учетом состояния не только матери, но и плода. Отправной точкой исследования служил анализ состояния систем организма у пациенток с тяжелым гестозом и кровотечением в родах в режиме сравнения с аналогичными показателями у пациенток в критическом состоянии иной этиологии. Выявлялись общие заинтересованные признаки и системы, которые в дальнейшем отслеживались следующим образом: тяжелый гестоз — гестоз средней степени — гестоз легкой степени — физиологическая беременность - небеременные. Исследования проводились в I— II—III триместрах. Математический анализ позволил выявить информативные признаки и системы организма, ответственные за инициацию и развитие изучаемой патологии, начиная с I триместра. При разработке алгоритмов прогноза мы руководствовались требованиями ВОЗ (О.П. Минцер с соавт., 1986; Р.И. Полоников с соавт., 1995).

Собственные результаты исследования

Функциональная патология гестоза

У 75 пациенток !а подгруппы с клиникой тяжелого гестоза (пре-эклампсия, эклампсия) в III триместре гестации определялись информативные признаки и системы. Затем проводился сравнительный анализ между полученными данными и классическими критериями ССВР, известными в медицине критических состояний. Показатели, идентичные как для ССВР, так и для тяжелого гестоза, принимались за универсальные и прослеживались ретро- и проспективно (III—II—I триместры) у остальных беременных этой подгруппы с

гестозом различной тяжести. Для анализа характера изменений систем организма при физиологическом течении беременности с точки зрения ССВР на основе информативных признаков, выявленных в 1а подгруппе, обследовались проспективно в динамике гестации пациентки с физиологическим течением (30 человек) из III гр. (первая контрольная группа). Группу сравнения составили 30 небеременных женщин.

Системные изменения выглядели следующим образом. В динамике физиологически протекающей беременности изменения в системе гемостаза характеризовались гиперкоагуляцией и снижением фибринолитической активности на фоне начальных признаков интенсификации внутрисосудистого микросвертывания крови в III триместре. При гестозе легкой ст. изменения аналогичны. При гестозе средней ст. тяжести, картина гемостазиологических нарушений соответствует субкомпенсации, характерной для II степени интенсификации внугрисосудистого микросвертывания, а при гестозе тяжелой ст. и при гестозе, независимо от тяжести, осложненном кровотечением в родах, —декомпенсации.

Эндотелиальная система. При физиологическомтечении беременности уровень циркулирующих эндотелиоцитов к III триместру по сравнению с прегравидарным периодом возрастает в 2 раза и составляет 8,4+-0,32» 104/л (р<0,001). Однако при исследовании морфофункци-ональных свойств эндотелиоцита было выявлено, что уже начиная с I триместра отмечается изменение соотношения площади ядра и протоплазмы в сторону увеличения размеров ядра, свидетельствующие о повышении метаболической активности клетки при беременности. Это положение подтвердилось исследованием ультраструктуры клетки методом электронной микроскопии. Таким образом, уже к III триместру физиологически протекающей беременности на уровне клетки можно констатировать изменения в характере клеточного метаболизма. При гестозе легкой ст. характер морфофункциональных изменений идентичен. При гестозе средней ст,, начиная с I триместра, морфофункциональные изменения укладываются в картину клеточной гипоксии, прогрессирующей к III триместру. Изменения, выявленные при гестозе средней ст. во II триместре, идентичны изменениям при гестозе тяжелой ст., но уже в I триместре. Извращенный характер П/Я верифицирует некротические изменения в эндо-телиоците при тяжелом гестозе, начиная со II триместра. Корреляционный анализ между степенью морфофункциональных изменений клетки и продуктами ее метаболизма свидетельствует о выраженной тканевой гипоксии, сопровождающейся высоким уровнем ф.Виллебрацда и фибронектина, достигающим максимальных значений в III триместре при тяжелом гестозе.

Иммунная система. В динамике физиологической беременности отмечалось разнонаправленное изменение уровней лимфоцитов I и

II типов, количество лимфоцитов III типа прогрессивно возрастало к

III триместру (в 1,85 раза по сравнению с прегравидарным, р<0,001), а лимфоциты ГУтипа отсутствовали. Аналогичная картина была и при гестозе легкой ст. В отличии от этого при гестозе средней и тяжелой ст. лимфоциты IV типа верифицировались уже в I триместре, достигая максимального значения к III триместру при тяжелом гестозе. Аналогичные изменения претерпевал ИНРО: от незначительных при гестозе легкой ст. (сопоставим с уровнем при физиологическом течении гестации) до существенных при тяжелом гестозе в III триместре. При гестозе легкой ст. уровни IL,, IL_6H TNFa практически соответствовали физиологическомутечению беременности. При гестозе средней и тяжелой ст. уровень прогрессивно нарастал с I триместра до максимума в III при тяжелом гестозе. Анализ иммунного статуса позволил сделать заключение о том, что ответственными за патологическое течение беременности являются лимфоциты III и IV типов и цитокины. Картина иммунного статуса приблизительно одинакова при физиологической беременности и гестозе легкой ст., но существенно изменяется при более тяжелых формах гестоза, причем начальные проявления верифицируются уже на ранних стадиях беременности. .

Система белков острой фазы изучалась по результатам исследования фибриногена, фибронектина, плазминогена, ф.Виллебранда. Отсутствует существенная разница между уровнем исследуемых показателей при физиологическом течении гестации и легком гестозе, за исключением плазминогена. Остальные показатели вовлекаются в процесс начиная с I триместра при гестозе средней ст. тяжести.

Состояние функциональной системы детоксикации анализировалось по уровню МСМ в плазме и эритроцитах, каталазы, церуллоплазми-на, МДА в плазме крови. При физиологическом течении гестации значения МДА, МСМ в эритроцитах и плазме стабильны в динамике беременности и существенно не отличаются от прегравидарного уровня, в то время как ЦП и каталаза начинают повышаться с I триместра, достигая максимального значения к III (соответственно увеличиваясь на 45% и 54%, р<0,001). Аналогичная ситуация имеет место и при гестозе легкой ст. В то же время при формировании тяжелых форм гестоза отмечается нарастание уровня исследуемых показателей с ранних сроков беременности, проявляющееся максимально к III триместру при тяжелом гестозе.

Исследование гематологической системы вдинамике физиологически развивающейся беременности выявило достоверное нарастание к III триместру числалейкоцитов (в 1,8 раза, р<0,01) и ретикулоцитов (на 26%,

р<0,01). Та же тенденция имеет место при гестозе легкой ст. Развитие гестоза средней ст. характеризуется гемолитической анемией на фоне ретикулоцитоза, в то время как при тяжелом гестозе развивается микро-ангиопатическая гемолитическая анемия, проявления которой регистрируются с I триместра и достигают максимума к III. Исследование показателей гемодинамики и газообмена при физиологическом течении гестации и гестозе легкой ст. не выявило существенной разницы. Развитие более тяжелых форм гестоза сопровождается снижением объемных показателей центральной гемодинамики до минимального уровня при гестозе тяжелой ст. в III триместре на фоне параллельного повышения ОПСС и снижения стрАД, что сопровождается нарастанием циркуля-торной гипоксии и шунтированием с развитием тканевой гипоксии, о чем свидетельствует снижение артерио-венозной разницы по кислороду.

Для выявления степени информативности исследованных показателей при различном течении беременности мы проанализировали данные в группе с тяжелым гестозом (у 47,6% этой группы в родах регистрировалась патологическая кровопотеря). В результате выделены наиболее значимые изменения гомеостаза, которые при клинической интерпретации были условно объединены в следующие синдромы: иммуносупрессии, ДВС, эндотоксикоза на фоне эндоте-лиальной дисфункции.

Данные литературы и проведенный сравнительный анализ между собственными результатами и исследованиями ССВР иной этиологии (табл.1), позволили сделать вывод об идентичности вовлеченных систем и характере изменений их показателей при беременности, осложненной тяжелым гестозом с преэклампсией, и ССВР иной этиологии. Это послужило аргументом к дальнейшему изучению места и роли ССВР при беременности, как вероятно основной причине развития гестоза и связанных с ним акушерских кровотечений.

В результате проведенного многофакторного корреляционного анализа между полученными показателями гомеостаза в динамике физиологической беременности и у пациенток с гестозом различной ст. тяжести выявлены наиболее информативные признаки и системы организма, ответственные за инициацию и развитие ССВР, начиная с I триместра беременности. К ним относятся следующие признаки: макрофаги, интерлейкин I, интерлейкин VI, лимфоциты 3 типа, свободные эндотелиоциты, ф.Виллебранда, фибронектин, «активные» тромбоциты, молекулы сред, массы в эритроците и плазме, фибриноген В, фибриноген, тромбиновое время, ТЭГ (параметр «К» в условиях высококонтакт. активации), Д-димеры, гемостатический потенциал, ОПСС, УИ, стр.АД, фетальные эритроциты в периферической крови, фетальные эритроциты вагинального содержимого, протеинурия.

Таблица 1.

Лабораторные показатели гомеостазау пациентов в критическом состоянии различной этиологии (М£т)

Показатель, еденица измерения Тяжелый гестоз, собственные результаты (п-55 чел.) Тяжелый сепсис (п-62 чел.) Синдром длительного сдавления (п-41 чел.)

Дезорганизация в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе

Лейкоциты, «Ю'/л т т Т

Лимфоциты, % 1 1

В-клетки, % (лимфоциты П типа) 1 >1 1

Палочкоядерные нейтрофи-лы, % т т Т

С04/СБ8 1 i i

Коагулопатия

Тромбоциты, «109/л 1 nJ, i

Фиброген, г/л 1 nT т

Фибринолитическая ак-ть, % t t Nf

Эниотоксикоз

МСМ (плазма), ед. опт. плот. ^ t т

Таблица 2.

Динамика информативности мобильных систем организма в течении гестации

Мобильные системы Коагулопатия

I триместр II триместр III триместр

Иммунная 0,80 0,76 0,76

Гематологическая 0,94 0,80 0,70

Эндотелиальная 0,60 0,72 0,52

Гемостаз 0,69 0,72 0,52

Белки острой фазы 0,50 0,55 0,60

Функциональная система детоксикации 0,50 0,64 0,70

Гепатобиллиарная 0,54 0,58 0,59

Гемодинамики 0,50 0,54 0,70

Мочевыделительная 0,40 0,55 0,80

К наиболее информативным системам с учетом рейтинга составляющих их признаков были отнесены: гематологическая, гемостаза, эндотелиальная, имунная, белков острой фазы, гемодинамики, эндо-токсикоза, фетоплацентарного комплекса, мочевыделительная (табл. 2).

В I триместре наиболее информативными были гематологическая и иммунная системы (табл. 2). Система гемостаза тесно коррелировала с иммунной системой (г = +0,94) и занимала II место. Наибольшую динамику претерпевала эндотелиальная система. Информативность системы белков острой фазы в течении гестации также изменялась, достигая своего пика к Ш триместру. В результате математического анализа была также установлена устойчивая стахостическая связь между количественными показателями информативных признаков и систем и степенью тяжести состояния пациентки (+0,56<г<+0,94). Данное положение позволяет не только положительно ответить на вопрос о наличии первостепенной значимости ССВР в генезе гестоза, но и о необходимости пересмотра критериев оценки состояния пациентки не только с точки зрения степени тяжести гестоза, но и с учетом стадии ССВР.

Результаты морфологического исследования

Исследовали капиллярное русло плацент и образцы замороженной крови 100 беременных женщин с гестозом различной тяжести, 30 практически здоровых беременных, секционный материал новорожденных (легкие, головной мозг), родившихся в сроке 28—36 недель и умерших в перинатальный период, и образцы замороженной крови 25 небеременных женщин. Исследование эндотелиоцитов продемонстрировало, что при физиологической беременности структура клетки не изменена, но по сравнению с небеременными отмечается умеренная активизация метаболизма клетки. У беременных с гестозом легкой ст. — увеличение П/Я эндотелиоцита, количества свободных рибосом, полисом, митохондрий на фоне набухания эндотелиальных клеток и сужения просвета капилляра свидетельствует о прогрессировании состояния «напряжения» функциональной активности клетки. При гестозе средней ст. П/Я не увеличивался, но возрастала вакуолизация цитоплазмы, отмечалась деструкция органелл, исчезновение базального слоя и периваскулярный отек, неравномерное распределение хроматина в ядре, что указывало на начало деструктивных процессов. При тяжелом гестозе регистрировались деструктивные изменения в эндотелиоците, свидетельствующие о некрозе клетки (табл. 3). При наличии симтомокомплексов полиорганнойдисфункции (у беременных с гестозом тяжелой ст.) подобные изменения отмечаются не только в эндотелиоцитах, но и в окружающих тканях. Корреляционный анализ между числом эндотелиоцитов, критериями морфофункционального состояния эндотелиоцита, с одной стороны (табл. 3), и информативными, в плане развития гестоза тяжелой ст., показателями гомеостаза, с другой сто-

роны, продемонстрировал наличие детерминированной стахостической связи от +0,84 до +0,96). Анализ результатов выявил, что в морфологическом субстрате плацентарной недостаточности, наблюдаемой при ге-стозе, преобладают сосудистые и гемокоагуляционные нарушения, основой которых является развивающаяся эндотелиальная дисфункция, протекающая с эксфолиацией эндотелиоцитов и нарастанием тромбогенного потенциала в сосудах плаценты, реализующегося в виде ДВС-синдрома. Таким образом, полученные данные позволяют проследить динамику морфологических изменений при физиологической и патологической гестации в зависимости от тяжести гестоза и сформировать морфологический портрет ССВР, в основе которого эндотелиальная дисфункция.

Таблица 3.

Критерииморфофункциональногосостоянияэндотелиоцитов у беременных в норме и при патологии (Mint)

Группы Параметры

число эндотелиоцитов (Ю4.л-'> индекс П/Я (усл. ед) вакуоли протоплазмы структура ядра

Небеременные 4,2±0,5 0,25±0,05

Физиол.беременные 7,2+0,4 0,35±0,01 1-5 сохранена

Р, <0,001 < 0,001

Гесгоз легкой степени 11,0±0,9 0,64±0,02 1-9 сохранена

Р. <0,001 <0,001

Р2 <0,001 <0,001

Гесгоз средней степени 11,0±0,9 0,64±0,02 4-9 неравномерное распределение хроматина

Р, <0,001 <0,001

Р2 <0,001 <0,001

Рз <0,001

Гесгоз тяжелой степени 21,5+0,3 0,39±0,02 >10 марпшация хроматина, концентрация его по периферии ядра

Р> <0,001 <0,001

Р2 <0,001

Рз <0,001 <0,001

р4 <0,001 <0,001

Р, —достоверность различий с группой небеременных женщин; Р2 —достоверность различий с группой женщин с неосложненной беременостью;

Р3 — достоверность различий с группой женщин с гестозом легкой степени;

Р4 —достоверность различий с группой женщин с гестозом средней степени.

Схема функциональных взаимоотношений при гестозе с учетом роли ССВР при беременности

Динамика информативных показателей и данные морфологического исследования, имевшие место при физиологической и патологической беременности, в сочетании с наличием/отсутствием клинической симптоматики позволили сформировать кластеры (классы) признаков и создать функциональную схему развития ССВР при беременности с выделением стадий. По нашим данным развитие ССВР можно свести к трем основным стадиям (табл.4).

Таблица4

Стадииразвитиясиндрома системной воспалительнойреакциипри беременности

\ Стадии ССВР Характер течения беременности (оценка гесто-за по Савельевой Г.М.) Изучаемые показатели Значения признаков (качественные и количественные)

1 2 3 4

I стадия риска развития ССВР

1а - подста-дия риска Физиологическое течение 1. Макрофага 2. Эндотелиоциты 3. Лимфоциты (3 типа) 4. Комплимент 1.1,41-2,02% 2.6,8-12,6.104 3.38,9-45,94% 4.95-110%

16 — переходная под-стадия Физиологическое течение Гестоз легкой степени 1. Макрофаги 2. Эндотелиоциты а) в кровотоке б) в стенке капилляра плодового русла плаценты (ЭМ) 1.1,41 -2,02% 2. 6,8-12,6.104 + изменения структуры не более 25% площади цитоплазмы гиперплазия органоидов эндотелицидов. увеличение десмо-сомных ко!ггактов, четкость базального слоя

1 2 3 4

3. Тромбоциты 3.165,4-129,8.10'

(актив)

4. Комплимент 4.95-110%

5. Локальный 5.

выброс цитоки-

нов

1Ь-1 0,71-1,25

тага 30,4-47,5

II стадия риска развития ССВР

Па подста- Гестоз сред- 1. Макрофаги 1.2,34-2,53%

дия ней степени 2. Эндотелиоциты 2.12,6-13,5.104

а) в кровотоке + изменения структу-

б) эндотелий ра не более 50%

стенки капилляра площади цитоплазмы

плодового русла эндотелироцита, раз-

мытость базального

слоя, неравномер-

ность распределе-

ния хроматина в

ядре, отек перивас-

кулярной ткани

3. Базофилы 3.1-5%

4. Тучные клетки 4.1-15%

5. Лимфоциты (3 5.45,9-58,6%

типа)

6. Комплимент 6.145-150%

7. Фетальные 7. 2,5-4,6%

эритроциты ве-

нозной крови

8.1Ь-6 8. 5,15-22,0 пкг/мл

9.УИ 9.43,6-34,2 мл/м2

10. ОПСС 10.1100,6-1305,1

дин. сек. см-5

11. стр. АД 11.0,068-0,011

116 подста- Гестоз сред- 1. Макрофаги 1.2,53-4,2%

дия ней степени,

гестоз тяже-

лой степени

1. 2. 3. 4.

2. Эндотелиоциты 2.13,5-18,8.10"

а) в кровотоке + изменения структу-

б) эндотелий ры более 50%, но ме-

стенки капилляра нее 75% платят ци-

плодового русла топлазмы вакуолизации и отек цитоплазмы эндотелиоцитов, очаговая деструкция органоидов, частичная маргинация хроматина в ядрах

3.Тромбоциты 3.129,8-108,3.Ю'/л

(актив)

4. Базофилы 4. 5-8%

5. Тучные клетки 5.15-20%

7. Комплимент 7. 145-150%

8. Фетальные 8.4,6-9,7%

эритроциты ве-

нозной крови

9.1Ь-6 9.22,0-69,9 п кг/мл

10. Фибронектин 10.239,5-320,8 мкг»мл-1

11. Гисгаминвкрови 11.145,4-158,6 нмоль/л

12. Брадикинин 12.118,2-133,4

13. Д-димеры нмоль/л

13.0,1-0,16 нг/мл

14. Проба Раби 14. <1

15. Активность 15.8,05-4,45%

быстродействую-

щих антиплазмгаюв

16. Плазминоген 16.120,0-135,1%

17. Фет. эритро- 17.4,65-10,4%

циты вагин, со-

держимом

18. УИ 18. 37,01-28,9 мл/м2

19. ОПСС 19.1576,64-2385 дин. сек. см-5

20. стр. АД

21. МСМ эритроцита

22. Серопгонин в крови

20.0,064-0,038 21.5,59-6,11

22.455-472 нмоль/л

III стадия риска развития ССВР

III стадия

Гестоз тяжелой степени степени с развитием полиорганной дисфункции

1. Макрофаги

2. Эндотелиоциты

а) в кровотоке

б) эндотелий стенки капилляра плодового русла

3. Тромбоциты (актив)

4. Базофилы

51 Тучные клетки

7. Комплимент

8. Фетальные эритроциты венозной крови 9ЛЬ-6

10. Фибронектин

11. Гистамин в крови

12. Брадикинин

13. Д-димеры

14. Проба Раби

15. Активность быстродействующих антиплазминов

16. Плазминоген

17. Фет. эритроциты вагин, содержимом

I. >4,25%

2.13,5-18,8.10* + изменения структуры 75% площади цитоплазмы тотальная маргинация хроматина в ядрах, лизис отдельных эндотели-оцитов, деструкция окружающей пери-капилярной ткани 3.108,3-80.10»/л 4. >8% 5.20-25% 7.150-175% 8. >10%

9.70-97.3 пкг/мл 10. >320,8 мкг.мл1

II. >160 нмоль/л 12.133,5-150,8 нмоль/л 13.0,2-3 нг/мл 14. <1

15.4,45-2,05%

16.135,1-150% 17. >15,4%

Продолжение таблицы 4.

1 2 3 4

18. Вязкость крови 19. УИ 20. ОПСС 21. стр. АД 21 МСМэршроцига 23. Серогонин в крови 18.1,85-2,14 у.ед. 19.28,9-21,1 мл/м2 20.2385-2663,9 дин. сек. см-5 21.0,038-0,064 22.6,11-8,25 23.470-450 нмоль/л

I стадия — стадия риска развития ССВР — характеризуется начальными признаками его: активация макрофагальной и эндотелиальной систем, комплемента на фоне повышенной активности ИНРО и появления ф. Виллебранда. С учетом коэффициента разделения и разного уровня активации макрофагальной и эндотелиальной систем I стадия разделена на 1а и 1б подстадии. При 1а значимо возрастало количество макрофагов, лимфоцитов 3 типа и свободных эндотелио-цитов по сравнению с прегравидарным уровнем. Комплекс этих изменений свидетельствует о том, что реакция организма женщины на физиологическую беременность включает в себя факторы риска развития синдрома системной воспалительной реакции и в этом смысле физиологическая беременность является фактором риска ССВР, а выявленный комплекс изменений эквивалентен 1а подстадии — стадии риска развития синдрома. В 1б наряду с выше указанными признаками регистрируется выброс первичных цитокинов и появляются качественные морфофункциональные изменения структуры клетки (вакуолизация, нити хроматина, занимающие не более 25% площади цитоплазмы), обуславливающие переход от физиологического к патологическому течению гестации. Поэтому данная подстадия ССВР является переходной и включает комплекс признаков, характерных как для физиологического течения гестации, так и для гестоза легкой ст., когда патологический процесс уравновешивается антицитокино-вой системой, приобретая характер нестабильного динамического равновесия. В целом, I ст. можно расценить как компенсаторную. При отсутствии адекватного компенсаторного эффекта со стороны иммунной системы процесс переходит во II ст. Критериями перехода являются изменения структуры клетки, занимающие более 25% ее площади, нарастание числа лимфоцитов III типа, появление дегенеративных форм нейтрофилов, атакже базофилов, тучных и плазматических клеток, что в целом свидетельствует об изменении метаболической активности

клетки. II ст. также была разделена на две подстадии. На На подстадии, несмотря на имеющиеся изменения на уровне клеток, в процесс не были вовлечены системы в целом, что нашло свое отражение в виде отсутствия ДВС-синдрома (Д-димеры отрицательны), плацентарной недостаточности (отсутствуют фетальные эритроциты в вагинальном содержимом) и синдрома эндогенной интоксикации (накопление МСМ только в эритроците). Параметры гемодинамики укладывались в эуки-нетический тип кровообращения, а клиника соответствовала гестозу средней ст. тяжести. Для Нб характерны изменения со стороны систем в целом: структурная перестройка эндотелиальной системы с повышением проницаемости сосудистой стенки, нарушением микроциркуляции, появлением признаков активации внутрисосудистого микросвертывания крови с развитием ДВС, запуск цитокинового каскада, появление эндотоксикоза, нарушение фетоплацентарного барьера. В итоге развитие плацентарной недостаточности и нарастающая внутриутробная гипоксия плода. Со стороны электролитного обмена—дос-товерное увеличение Na в плазме и резкое снижение уровня К. Газовый гомеостаз характеризовался признаками циркуляторной гипоксии, коррелирующей с гипокинетическим типом гемодинамики, который имел место в данной стадии наряду с эукинетическим типом. Клиническая характеристика пациенток при Иб подстадии соответствовала гестозу как средней, так и тяжелой ст. по шкале в модификации Г.М.Савельевой. Таким образом, II ст. характеризуется наличием микроцир-куляторных расстройств в различных органах и тканях. Они не всегда сопровождаются клинически значимыми проявлениями органной недостаточности. Отмечается предельное развитие мобилизационных механизмов, нередко с элементами их декомпенсации и истощения. Критериями перехода Иб подст. в III ст. были следующие: коэффициент разделения — 0,9999; степень вовлеченности в процесс информативных параклинических показателей колебалась от 0,75 до 1 усл.ед; степень вариабельности информативного показателя для конкретной пациентки с учетом ее конституционного фактора была в пределах 50% отклонения от минимального референтного значения; циркуляторная гипоксия, развившаяся во Пб подст., приводила, в том числе, к значимому увеличению интегральных показателей, характеризующих взаимоотношение электролитов в плазме (в 2,5 раза), белкового обмена (в 1,25 раза), ингибицию эритропоэза, синтез гемоглобина и гемолиз эритроцитов (в 0,75 раза), нефротический синдром (в 2,75 раза), гемодинамики (1,15 раза) по сравнению со значениями их во Иб подст., и развитию тканевой гипоксии с формированием III ст. К критериям перехода были отнесены также: 1. Состояние клетки — некроз; 2. Увеличение уровня вторичных медиаторов (цитокины, брадикинин, гистамин)

более чем на 75% от верхней границы нормы. Последовательность формирования III ст. нам представляется следующей: активация цитокинами (генерализованный выброс имеет место со II ст.) эндотелиоцитов и гранулоцитов является центральным звеном в создании и усилении воспалительного каскада и приводитк синтезу и экспрессии наповерхности мембран клеток молекул адгезии (для III ст. характерен высокий уровень ф. Виллебранда), способствующих маргиналии и прилипанию нейтрофилов к эндотелитальным клеткам. В дальнейшем происходит воздействие на эндотелий лизосомальных ферментов и вторичных медиаторов активированных лейкоцитов, мембраноатакующего комплекса системы комплемента, атакже циркуляторной гипоксии. Формируется порочный круг воздействия на эндотелиальную систему, приводя на III ст. к некрозу клетки и возникновению тканевой гипоксии, что ведет к новому выбросу ф. Виллебранда, а также к обнажению коллагена базальной мембраны сосуда—более мощного активатора ф. Хагемана. Следствием этого является: ДВС-синдром, сопровождающийся развитием геморрагического диатеза и диссеминированным выпадением фибрина в микроциркуляторном русле с ишемией органов-ми -шеней и микроангиопатической гемолитической анемией; изменение реологических свойств крови (стахостическая связь между ПМЯЛ и гемостатическим потенциалом=+0,72); синдром «капиллярной утечки» с ги-поволемией, редукцией венозного возврата и сердечного выброса, гипопер-фузией органов и тканей, усиливающей тем самым тканевую гипоксию, и сопровождающийся органной дисфункцией (в нашем случае РДСВ); лим-фоцитарно-лейкоцитарная диссоциация со значимымувеличениемлимфо-цитов Ш типа и появлением лимфоцитов ГУтипа. С переходом в Ш ст. тип гемодинамики менялся на гипокинетический. Корреляционный анализ между ОПСС, с одной стороны, и уровнем вторичных медиаторов (IL-6, бради-кинин), с другой, показывает колебательный характер корреляции от плюсового кминусовому значению, что является свидетельством смены типа гемодинамики при переходе в III ст. на гипокинетический, который характеризуется уже устойчивой отрицательной связью (r= -0,48 для интерлейкина 6; r= -0,64 для брадикинина). Помимо воздействия выше перечисленных медиаторов повышение базального тонуса сосудистой стенки обусловлено высоким уровнем в крови серотонина (серотонин и ОПСС, r=+0,64), в двараза превышающем этот показатель при физиологическом течении беременности. Клиническим эквивалентом Ш стадии ССВР был тяжелый гестоз с полиорганной дисфункцией.

Процесс развития ССВР при беременности, благодаря протектив-ным механизмам организма и лечебным воздействиям, может быть остановлен уже на I или II стадии.

Обобщая изложенное, механизм развития ССВР при беременности можно представить следующим образом (схема 1).

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ССВР ПРИБЕРЕМЕННОСТИ

Пациентка (клетки-мишени, органы-мишени)

Схема 1.

Механизм развития ССВР при беременности

Взаимодействие аллоантигена (плод) с рецепторами клеток (макрофаги, эндотелиоциты, тромбоциты) приводит к активации ихи выделению первичных цитокинов IL_, и TNFa, которые, в свою очередь, способствуют выбросу вторичных цитокинов и активации биорегу-ляторных ферментных систем. Эти процессы реализуются в повышенной сосудистой проницаемости, вазодилятации или ангиоспазме, повреждении эндотелия и гиперкоагулянтном состоянии с исходом в ДВС-синдром.

Последний, наряду с гемодинамическими нарушениями и снижением тканевой перфузии, лежит в основе ишемии плаценты, обуславливая плацентарную недостаточность, и тканевую гипоксию, приводящую к развитию ПОН.

В заключение следует отметить, что ССВР при беременности соответствует по параклиническим, морфологическим, клиническим признакам ССВР иной этиологии. В тоже время течение его при беременности имеет свою специфику. Его своеобразие заключается прежде всего в особенностях функционирования систем организма при физиологической беременности (активация иммунной, эндоте-лиальной систем, «физиологической» гиперкоагуляции беременных), характер изменений которых сопоставим с начальными проявлениями ССВР, описанными Bone для I ст. классического ССВР. В дальнейшем (при наличии отягощенного акушерского анамнеза, экстрагенитальной патологии, респираторно-вирусной инфекции и т.д.) имеет место избыточная стимуляция системы коагуляции, включая и уровень сосудистого ложа плаценты (ишемия-некроз сосудов плаценты - плацентарная недостаточность) и развитие генерализованного ДВС-синдрома. Очевидно, это связано и с особым характером функционирования системы детоксикации при беременности, приводящей при определенных условиях к несостоятельности элементов данной системы и развитию эндотоксикоза. В этом случае эндотоксин запускает альтернативный путь активации системы свертывания, исходом которого также является развитие тяжелых гемокоагуляци-онных расстройств, обуславливающих возникновение тканевой гипоксии и ПОН. Вероятнее всего, при беременности оба пути развития ССВР протекают параллельно, представляя собой своеобразный порочный круг, обуславливающий как быстроту развития ССВР, так и особенность его течения.

Прогноз развития ССВР

Полученные результаты позволили нам прийти к выводу, что изменения в органах и системах при ССВР являются базой для формирования гестоза и кровотечений в родах. В соответствии с этим

возникает необходимость прогнозировать развитие стадий ССВР и на этой основе осуществлять прогноз осложнений гестации. Были получены информативные признаки ССВР и создана функциональная схема развития ССВР. Кроме того, такой подход позволяет оценить тяжесть состояния женщины, страдающей гестозом. С учетом поставленной задачи была разработана базовая модель и на ее основе сформированы алгоритмы долгосрочного прогноза развития стадий ССВР, включающие в себя диагностику гестоза, геморрагических осложнений, типа гемодинамики матери, а также оценку состояния пациентки на момент исследования.

Базовая модель имеет следующий вид:

М = ЕЮ-К,

где: М — критерий прогноза развития осложнений гестации; Е — сумма значений признаков; К — коэффициент перерасчета; К — значение признака.

На I этапе прогнозировалось течение гестации начиная с I триместра. Для этого было сформировано сквозное правило: Р=0,18К1 + 0,145 к2 + 0,001кЗ + 0,0159к4 + 0,0012к5-1,182к6-1,144,

где: к1 — лимфоциты 3 типа (%); к2 — Д-димеры (нг/мл); кЗ — стр. АД (усл.ед); к4 — фетальные эритроциты (%); к5 —протеинурия (г/л); к6 — эндотелиоциты

При Б>1,25 прогнозируется физиологическое течение беременности с вероятностью 82% (р<0,001), при Б<1,25 прогнозируется патологическое (прогрессирование ССВР — переход I ст. во II и далее с риском развития на этом фоне гестоза и / или геморрагических осложнений) течение беременности с вероятностью 74% (р<0,001). Чувствительность составляет 85%, специфичность — 80%.

Для прогноза течения гестации в зависимости от триместра была сформирована группа уточняющих правил, основанных на гематологической системе, что обусловлено ее высокой степенью информативности и интегрирующим характером среди систем организма.

Правило для I триместра:

Б = -0,26483 • х1 + 1,98190 -х2 + 0,29954 • хЗ - 0,64648,

где: х1 — Ш (л/л);

х2 — эритроциты (1012/л); хЗ — лейкоциты (109/л).

При F<0 с вероятностью 92% (р<0,001) классифицируют физиологическое течение беременности (1 класс); при F>0 с вероятностью 88% (р<0,001) классифицируют группу риска на развитие патологического течения беременности (прогрессирование ССВР — переход I ст. во II и дальше с возможностью развития на этом фоне гестоза и / или геморрагических осложнений) (2 класс). Чувствительность и специфичность правила 92% и 96%.

Для II триместра:

F=-0,38529 • x1 + 1,50943 • х2 + 0,06050 • х6 + 1,52376,

где: xl — Ht (л/л);

х2 — эритроциты (1012/л); х6-НЬ(г/л).

При F<0 с вероятностью 96% (р<0,001) прогнозируют развитие 1 класса; при F>0 с вероятностью 92% (р<0,001) прогнозируют развитие 2 класса. Чувствительность и специфичность правила 91 % и 94 %.

Для III триместра:

F=-0,34691-x1+1,57559-х2 • 0.04429-х6 - 0,13473-х7 - 0,14480-х8 ++14,1904,

где: xl — Ht (л/л);

х2 — эритроциты (10,2/л);

х6 — НЬ (г/л); х7 — сегментоядерные нейтрофилы (%); х8—лимфоциты (%).

При F<0 с вероятностью 96% (р<0,001) прогнозируют развитие 1 класса; при F>0 с вероятностью 98% (р<0,001) прогнозируют развитие 2 класса. Чувствительность и специфичность правила 90% и 93%.

После выделения групп риска на развитие патологии следующей задачей было создание правила прогноза развития стадий ССВР с I триместра. Оно состоит из двух дискриминантных функций:

F1 = -0,045x1+1,345x2+0,247x3-0,009x4+1,112x5-0,121x6+0,846

F2 = 0,011x1-0,039x2-0,087x3-0,011x4+0,564x5+0,723,

где: xl — «активные» тромбоциты х2 —макрофаги (%); хЗ-фибронектин (мкгмл _1); х4 — эндотелиоциты (xlO4); х5-УИ(мл/м2); х6 - ф. Виллебранда (%).

При F1 >0 прогнозируется вероятность прогрессирования I ст. ССВО, при F1 от 0,34 до 0,45 прогнозируется отсутствие динамики ССВО, при F1 от 0,51 до 0,69 пациентки попадают в гр. риска на развитие Нб, при Fl>0,88 пациентки относятся к группе риска на развитие III ст.

Пограничные интервалы составляют зону неопределенного прогноза. При FK0 и F2>0 подтверждается II ст. При F2 от -0,38 до -0,55 подтверждается На ст., от 0,28 до 0,39 подтверждается Иб ст., свыше 0,79 подтверждается III ст.

С вероятностью 78% прогнозируется дальнейшее развитие I ст. ССВР: с вероятностью 81 % до уровня На ст., 89% до Нб ст. и 91% до III ст. (р<0,01). С учетом потриместрового прогноза вероятность правильной классификации в I триместре: 84% -прогноз дальнейшего развития I ст., 77% - прогноз На ст., 69% - прогноз Иб ст., 67% -прогноз III ст.; во II триместре: 81% - прогноз развития I ст., 74% -прогноз На ст., 70%- прогноз Нб ст., 69% - прогноз III ст; в III триместре: 79% - прогноз дальнейшего развития I ст., 89% - прогноз На ст., 91% - прогноз Иб ст., 94% - прогноз III ст. Чувствительность и специфичность правила 84% и 88%.

По результатам I этапа выделялась группа риска на развитие патологического течения беременности. На II этапе, для уточнения вида патологии, был разработан индекс риска развития гестоза. Это правило позволяет на основании ключевых звеньев 4 информативных систем (иммунной, гемостаза, белков острой фазы, эндотелиальной) прогнозировать развитие гестоза в динамике беременности с I триместра:

Fl= -0,067 XI + 1,55 X 2 + 0,24 ХЗ - 0,001 Х4 + 0,66 F2= 0,037 XI - 0,062 Х2 - 0,049 ХЗ - 0,044 Х4 + 7,34, где: X1—лимфоциты III типа (%);

Х2 — Д-димеры (нг/мл);

Х3 — фибронектин (г/л);

Х4 —эндотелиоциты (10 4/л). Для I триместра — при Fl>0 с вероятностью 84% (р<0,01) прогнозируется физиологическое течение гестации, при F K 0 и F2>0 с вероятностью 77% (р<0,01) пациентки попадают в группу неопределенного прогноза, при F K0 и F2<0 с вероятностью 69% (р<0,01) прогнозируется развитие гестоза. Для II триместра — при Fl>0 с вероятностью 81% (р<0,01) прогнозируется физиологическое течение гестации, при F1<0 и F2>0 с вероятностью 74% (р<0,01) пациентки попадают в группу неопределенного прогноза, при FK0 и F2<0 с вероятностью 82% (р<0,01) прогнозируется развитие гестоза. Для III триместра — при Fl>0 с вероятностью 90% (р<0,01) прогнозируется физиологическое течение гестации, при FK0 и F2>0 с вероятностью 82% (р<0,01) пациентки попадают в группу неопределенного прогноза, при FK0 и F2<0 с вероятностью 86% (р<0,01) прогнозируется развитие гестоза. Чувствительность и специфичность индекса составляет 7 9 % и 83 %. Для уточнения диагноза у пациенток, попавших в зону неопреде-

ленного прогноза, разработано уточняющее правило развития гесто-задля I - II триместра беременности, в основе которого заложена степень эндотелиальнойдисфункции: Р=0,018 • Kj + 0,044 • Kj ,где: К, — ф. Виллебранда(%); Kj-число свободныхэндотелиоцигов (104/л). При Р>0 прогнозируется развитие гестоза с вероятностью 96%, а при Р< 0 с вероятностью 92% (р<0,001) прогнозируется физиологическое течение гестации. Чувствительность и специфичность 91 % и 96%.

Для III триместра было разработано уточняющее правило для пациенток, попадающих в группу неопределенного прогноза:

У= Kj -0,01 + К, -0,1 + Кз • 0,175 + К4 • 0,354 + К5 • 0,118 - 0,001

где: К1 — вес (кг);

К—рост (см); К3 - лимфоциты III типа (усл.ед);

К4—Д-димеры (нг/мл);

К — тромбиновое время (сек).

При У>0 с вероятностью 92% (р<0,01) подтверждается развитие гестоза. При У<0 с вероятностью 76% (р<0,01) подтверждается физиологическое течение гестации. Чувствительность и специфичность 82% и 85%.

При отнесении пациенток к группе риска на развитие гестоза следующим шагом была верификация возможной степени тяжести гестоза. Данное правило работает со II триместра:

Г= 0,18-Х1-2,14-Х2 - 0,15-ХЗ + 0,01-Х4 - 10,5,

где: XI — фетальные эритроциты периферической крови (%);

Х2 —Д-димеры (нг/мл);

ХЗ — ИАЛ (усл.ед); Х4 - тромбоциты (10 9/л).

Гестоз легкой ст. прогнозируется при Б>0,25; средней при Г<-0,25, тяжелой при Р<-0,11. Значение Г от -0,11 до 0,25 находится в зоне неопределенного прогноза. Вероятность правильной классификации 90% (р<0,05) для диагностики гестоза легкой ст., 91% - для средней ст., 94% -для гестоза тяжелой ст. Чувствительность и специфичность правила 81% и 88%.

Предыдущие правила позволяют выделить группу риска на развитие тяжелого гестоза со II триместра. У этих пациенток, а также у беременных с клиникой тяжелого гестоза на момент поступления, для прогнозирования развития полиорганной дисфункции нами сформирован комплекс оригинальных правил.

1-е правило, прогнозирующее полиорганную дисфункцию поданным гомеостаза II триместра:

F=0,34xA- 0,47хВ - 0,13хС+0,02х 0,lxF-Const,

где: А — уровень IL-6 (пкг/мл);

В — D-димеры (нг/мл);

С—эндотелиоцитов (х 104/л);

D — лимфоциты III типа (%);

Е - ОПСС (дин.сек.см-5); G - тромбоциты (х109/л);

F — индекс активности лейкоцитов (усл.ед);

Const = 1.

При F<0 с вероятностью 82% (р<0,001) прогнозируется развитие полиорганной дисфункции. При F>0 с вероятностью 71% (р<0,001) прогнозируется гестоз тяжелой ст. без полиорганной дисфункции. Чувствительность и специфичность 91 % и 94%.

2-е правило прогнозирует развитие полиорганной дисфункции на фоне гестоза по данным гомеостаза III триместра: F=кl0,0018-к20,2021865+к30,42014-к40,00301+к50,01114+0,04018,

где: К1 — стр. точка АД (усл.ед);

К2 — Д-димеры (нг/мл);

КЗ — «активные» тромбоциты (10 9/л);

К4 — фетальные эритроциты периферической крови (%);

К5 — фибронектин (г/л).

При F<0,05 с вероятностью 76% полиорганная дисфункция не прогнозируется (класс 1), при F>0,05 с вероятностью 89% прогнозируется развитие полиорганной дисфункции (класс 2). При F от 0,07 до 0,1 с вероятностью 84% (класс 3) прогнозируется развитие полиорганной дисфункции с повреждением более двух функциональных систем, а при F—от 0,1 —до 0,2 с вероятностью 71 % (класс 4) более трех систем. Кроме того, при F от 0,1 —до 0,2 выделяется группа риска на развитие тромбогеморрагических осложнений в родах с вероятностью 79%. При F от 0,2 до 0,4 с вероятностью 77% (класс 5) прогнозируется развитие необратимого состояния с летальным исходом на фоне тяжелого гестоза и полиорганной дисфункции. Уровень значимости р < 0, 001. Чувствительность и специфичность составила 91 % и 98%.

Необходимо отметить, что использование правил в клинике, начиная с ранних сроков беременности, позволяет прогнозировать риск развития патологического течения гестации в 61,1% случаев в I триместре, во II—72,7% и в III—82,6%. Из этого следует, что чем раньше протестированы пациентки с использованием данных правил, тем выше возможность превентивного вмешательства для предотвращения патологического течения гестации. Включение в комплексное обследование правил, позволяющих параллельно оценить и степень тяжести гестоза, объективизирует диагностику от 86,6% во II триместре до 91,4%; в III.

Для прогноза геморрагических осложнений в родах, развившихся на фоне гестоза, а также объема кровопотери также была разработана группа правил прогноза. По диапазону кровопотери при спонтанных родах все родильницы разбиты на две группы: 1 группа (физиологическая) кровопотеря - не превышает 0,5% массы тела беременной женщины, 2 группа (патологическая) кровопотеря — превышает 0,5% массы тела беременной женщины. По результатам I этапа пациентки, попавшие в группу риска на развитие патологии, обследуются на возможность возникновения геморрагических осложнений в родах.

1-ое правило позволяет прогнозировать геморрагические осложнения в родах по результатам обследования в I триместре:

F = l,27xFib + 0,14хТг-9,31

F2= -0,115xFib + 0,127хТг - 2,274,

где: Fib — фибриноген (г/л),

Тг — тромбиновое время (сек)

При Ft<0 и F2<-0,3 с вероятностью 60% (р<0,001) у беременных женщин прогнозируется физиологическая кровопотеря в родах в объеме <0,5% массы тела. При F1 >0 и F2<-0,3 с вероятностью 67% (р<0,001) у беременных прогнозируется кровопотеря в родах в объеме от 0,5% до 0,7% массы тела. При F1<0 и F2>-0,3 с вероятностью 80% (р<0,05) у беременных женщин прогнозируется кровопотеря в родах >0,7% массы тела. Чувствительность и специфичность составили 91 % и 86%.

Для прогнозирования геморрагических осложнений в родах по данным II триместра было сформировано следующее правило: F= 0,96 х Fib— 0,042 х Тг — 2,51, где Fib - фибриноген (г/л), Тг - тромбиновое время (сек). При F>0,31 с вероятностью 83,3% (р<0,03) прогнозируется физиологическая кровопотеря <0,5% массы тела, а при F< - 0, 27 с вероятностью 84,6% (Р<0,03) в родах прогнозируется патологическая кровопотеря >0,5% массы тела. Значение F в диапазоне от -0,27 до 0,31 составляет зону неопределенного прогноза. Чувствительность и специфичность составили 81% и 86%.

У пациенток в III триместре для прогноза геморрагических осложнений в родах создано следующее решающее правило:

F= - 0,89хС - 0,59хД + 0,014хЕ + 0,012 xG -1,14,

где: С — фибриноген В (г/л), Д—Д-димеры (нг/мл), Е—тромбоциты (10 9/л),

G—параметр «К»ТЭГ (мм) в условиях высококонтактной активации.

При F>0, 2 с вероятностью 88, 8% (Р<0,05) прогнозируется физио -логическая кровопотеря, а при F<-0,2 с вероятностью 88,4% (Р<0,05)

прогнозируется патологическая кровопотеря. Значение F от -0,2 до 0,2 составляет зону неопределенного прогноза. Чувствительность и специфичность составили 81 % и 86%.

Анализ информативных признаков в III триместре позволил сформировать правило, прогнозирующее индивидуальный объем кровопотери:

F,= -1,012хА - О.ООЗхВ - 0,038хС + 4,16

F2= -0,36хА + 0,02хВ + 0,03хС -4,96,

где: А — фибриноген В (г/л), В—тромбоциты (х109/л),

С—гшамего «К»ТЭГвусловияхвысококоитактнойактиващш (мм).

При Fj>0,2 и F2>0,5 свероятностью83,3% (Р<0,05)прогнозирует-ся кровопотеря в родах менее 500 мл; при F,>0,2 и F2<-0,2 с вероятностью 84,7% (Р<0,05) прогнозируется кровопотеря в родах от 500 до 1000 мл; при F,<-0,5 и F2>0,2 с вероятностью <?6,1% (Р<0,05) прогнозируется кровопотери в родах >1000 мл. Значение F, от -0,5 до 0,2 и F2 -0,2 до 0,5 составляет зону неопределенного прогноза. Чувствительность и специфичность правила 84% и 86%.

Таким образом, представленная концепция развития осложнений гестации с учетом роли ССВР позволила создать комплекс прогностических правил, предопределяющих «сценарий течения» беременности. Отмечается нарастающая вероятность правильного прогноза от 67 до 100% в динамике гестации и возможность прогнозирования с высокой степенью уже с ранних сроков беременности. Клиническая апробация комплекса правил прогноза позволила проводить превентивную терапию, снизить частоту тяжелых осложнений гестации и уменьшить долю ятрогенной агрессии.

Выбор анестезиологического пособия

Анализ гемодинамики пациенток с гестозами средней и тяжелой ст. в III триместре беременности, которым проводилось абдоминальное родоразрешение, позволил выявить два основных типа гемодинамики. В зависимости от этого данная категория женщин !а подгруппы разделилась на !а эу. (с эукинетическим типом) и !а гип. (с гипокинетическим типом) подгруппы. Гиперкинетический тип регистрировался крайне редко и не выделялся в отдельную подгруппу. Сравнение центральной, фетоплацентарной гемодинамики и газового гомеостаза у этих женщин с аналогичными показателями Шб подгруппы (неосложненное течение гестации) позволило констатировать, что в отличие от эукинетического, гипокинетический тип у пациенток !а гип. подгруппы является наименее благоприятным гемодина-мическим вариантом, при котором отмечается наибольшая степень

нарушения фетоплацентарной циркуляции, прогрессирование анемии, снижение транспорта кислорода к тканям и проявления метаболического ацидоза.

Проведение корреляционного анализа между информативными показателями пациенток Ы эу. и Ы гип. подгрупп, характеризующими тип гемодинамики и стадии ССВР, установило высокую степень зависимости между рядом показателей гомеостаза («активные» тромбоциты, макрофаги, фибронектин, эндотелиоциты) и типом гемодинамики (УИ, ОПСС), что позволило сформировать правило прогноза развития типа гемодинамики с учетом стадии ССВР в I, И, III триместрах гестации:

Fl=-0,045 • Xj+1,345 • Xj+0,247 • Xj-0,009 • x4+l,112 • • ^+0,846

F2= 0,011 • х,-0,039 • Xj-0,087 • X,- 0,011 • x4 +0,564 • Xj +0,723,

где: х1— «активные» тромбоциты (х 109/л); X2— макрофаги (%); X—фибронектин (г/л); х4—эндотелиоциты (х 104/л); х5-УИ; х6-ОПСС.

При Fl>0 прогнозируется Па ст. ССВР: при значении F1 от 0,34 до 0,45 прогнозируется эукинетический тип, при значении F1 от 0,51 до 0,69 - гипокинетический тип. Пограничные интервалы и значение Fl>0, 88 составляют зону неопределенного прогноза.

При FK0 и F2>0 прогнозируется Пб ст. ССВР: при F1 от -0,38 до -0,55 прогнозируется эукинетический тип, F2 от 0,28 до 0,39 — гипокинетический тип. Пограничные интервалы и значение функции >0,79 составляют зону неопределенного прогноза.

При F1<0 и F2<0 прогнозируется Шст. ССВР: при значении функции от —0,26 до —0,35 прогнозируется эукинетический тип, в интервале от 0,47 до 0,88 - прогнозируется гипокинетический тип. Пограничные интервалы и значение функции >0,88 составляют зону неопределенного прогноза.

Вероятность правильной классификации в I триместре составляет 84% для Па ст. ССВР, 77% - для Пб ст. ССВР, 69% - для III ст. ССВР; во II триместре - Па ст. ССВР прогнозируется в 81 %, Пб ст. СС В Р - в 79%, III ст. ССВР—в 74 %; в III триместре гестации—Па ст. ССВР прогнозируется в 70%, Пб ст. ССВР - в 89%, III ст. ССВР - в 91 % при р<0,01. Чувствительность и специфичность правила составляет 83% и 85%. Данное правило прогнозирует тип гемодинамики и стадию ССВР в III триместре уже с ранних сроков гестации, что позволяет заранее определить тактику и вид анестезиологического пособия. Оно

гармонично входит в комплекс правил прогноза осложнений геста-ции и применяется у пациенток группы риска на прогрессирование ССВР и тяжести гестоза.

Для решения вопроса о выборе варианта анестезиологического пособия у пациенток с гестозами средней и тяжелой ст. при абдоминальном родоразрешении в зависимости от прогнозируемого типа гемодинамики мы изучили влияние ОА, ЭА и СА на системную гемодинамику и газовый гомеостаз матери и плода в !а эу. и !а гип. подгруппах. Для сравнения использовали Шб подгруппу. Оптимальность выбора варианта анестезии подтверждалась и с помощью оценки состояния новорожденного по шкале Апгар. Мы пришли кзаключению:

ЭА оказывает благоприятное влияние на гемодинамический статус матери и плода, особенно у беременных с гестозом. Независимо от типа гемодинамики применение ЭА ведет к увеличению объемных параметров гемодинамики и фетоплацентарной перфузии с улучшением диастолического наполнения левого желудочка сердца плода. СА в отличие от ЭА не сопровождается увеличением преднагрузки и объемных параметров гемодинамики, вызывая у ряда беременных с гипокинетическим типом синдром недостаточного наполнения сосудистого русла, сопровождающийся критическим снижением АД. Состояние кровообращения фетоплацентарного комплекса при СА зависело от типа гемодинамики женщины. При эукинетическом типе плацентарный кровоток и кровообращение плода ничем не отличались от таковых при ЭА. У пациенток с гипокинетическим типом при СА, в отличие от ЭА, снижение постнагрузки не приводило к увеличению Е/А трансмитрального кровотока. Эти параметры оставались на исходном (неблагоприятном) уровне. Поэтому, если при ЭА отмечалась устойчивая тенденция к увеличению всех объемных показателей плода, то при СА этого не происходило, более того, отмечалось некоторое снижение объемных показателей гемодинамики плода. ОА, независимо от типа гемодинамики, не оказывала благоприятного влияния на гемодинамический статус матери и плода. У пациенток с гес-тозом сохранялись вазоконстрикция и редукция фетоплацентарного кровотока, что приводило к перестройке диастолического наполнения сердца плода за счет возрастания доли активного сокращения правого предсердия. Кроме того, исследование артерио-венозного градиента газов крови пуповины у беременных с гипокинетическим типом гемодинамики, оперированных в условиях ОА, позволило зафиксировать признаки гистотоксической гипоксии плода, сопровождающейся значительным снижением потребления кислорода и экскреции углекислоты.

Врезультате исследований:

1. Разработаны дифференцированные показания к выбору метода анестезии при абдоминальном родоразрешении: ЭА - метод выбора при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом независимо от типа гемодинамики и различной степенью фетоп-лацентарной недостаточности. СА может с успехом применяться при оперативном родоразрешении женщин с физиологической беременностью и гестозом при эукинетическом типе, сопровождающимся компенсированной и субкомпенсированной формами ПН. ОА может быть использована при оперативном родоразрешении женщин с физиологической беременностью, а также при гестозе с отчетливыми проявлениями нарушений мозгового кровообращения (как безальтернативный метод).

2. По результатам индекса долгосрочного прогноза развития стадий ССВР и типа гемодинамики с учетом разработанных дифференцированных показаний для выбора варианта анестезии был сформирован алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешения (рис. 1).

3. При отсутствии долгосрочного прогноза выбор анестезии может основываться на типе гемодинамики на момент исследования (рис.2).

Рисунок1.

Алгоритм выбора анестезиологического пособияпри абдо-минальномродоразрешении (порезультатам долгосрочного прогноза сучетом стадий ССВР)

Рисунок2.

Алгоритм выбораанестезиологическогопособия при абдоминальномродоразрешении намомент исследования

ЭХО КГ матери и плода

Физиологическая протекающая беременность

Мать Плод Анастезия

УИ — 37,51± 1,04 мл/м2 СИ -3,19+0,07 л/мин/м2 ОПСС- 1275,24± 22,56 дин»с-'»см-5

Б/Б- -2,26±0,03

Е/А- -0,83+0,01

ЭА

—► СА

ОА

I. Гестоз с эукинетическим типом кровообращения

Мать Плод Анастезия

УИ - 37,73±0,72 мл/м2 СИ-3,17+0,07 л/мин/м2 ОПСС- 1604,79±31,09дин.с-'.см-5

Б/О—3,04±0,17 ЭА

Е/А—0,70± 0,01 СА

II. Гестоз с гипокинетическим типом кровообращения

Мать

Плод

Анастезия

УИ-28,29+0,57 мл/м2 СИ 2,16±0,04 л/мин/м2 ОПСС - 2453,75± 68,78 дин.с-'.см"5 5/0-3,77+0,16 Критическое состояние кровотока в артерии пуповины Е/А—0,62± 0,01 —► ЭА

Эклампсия ОА

Нарушение мозгового кровообращения

Оцепка состояния,

принципы мониторинга беременнойженшины, страдающей гестозом

Для разработки шкалы оценки состояния беременной женщины, страдающей гестозом, был сформирован комплекс признаков, эквивалентных объективному статусу пациентки как с физиологическим, так и патологическим течением беременности (осложненной гестозом),

имевших устойчивые стахостические связи между их количественным выражением и клиническим проявлением, и отнесенных по результатам математического анализа к 3-4 уровню мобильности, т.е. изменяющихся в интервале времени от 0 мин. до 12 часов (табл.5). Каждому из представленных в таблице признаков присваивался 1 балл. Оценка признака проходила по бинарному принципу (наличие признака и отклонение его значения от референтных интервалов оценивалось как 1 балл, его отсутствие или уровень в пределах референтных интервалов — 0 баллов). Затем баллы суммировались, максимальная сумма при этом составила 16. Сумма баллов от 0 до 4 характеризовала компенсированное состояние, что соответствовало вовлечению в процесс 25% (или <) признаков от используемых в шкале; субкомпенсированное равнялось 5—9 баллам и соответствовало вовлечению в процесс более 25%, но менее 50% признаков; при превышении процента вовлеченных признаков свыше 50% регистрировалось состояние декомпенсации (10-16 баллов).

Таблица 5.

Критическиезначенияпризнаков, ответственныхза оценку состоянияпациентки

Показатели Значение показателей

I триместр II триместр III триместр

1. Имунная система

ИНРО (усл. ед) 2,14±0,01 3,18±0,04 6,20±0,08

2. Гематологическая система

Интегральные показатели гемо-поэза (усл. ед) 1,14±0,01 2,18±0,02 3,18±0,01

3. Гемостаз

Д-димеры (нг/мл) 0,5-0,7 0,5-0,9 1,0 и >

«активные» тромбоциты (109/л) 160.2±14,1 150.1110,2 95,4±5,1

Фабриноген (г/л) 3,75±0,18 3,0±0,41 2,2±0,20

Проба на гиперфибринолизсЭАКК(%) -2,2+0,01 14,8±0,02 22,5±0,02

4. Гемодинамика

Стр. АД (усл. ед) 0,624+0,004 0,7942зЩЮ4 20,848±0,0018

5. Мочевыводительная система

Интегральный показатель нефро-тического синдрома (усл. ед) 2,2±0,04 4,1±0,02 8,0±0,03

6. Фетоплацитарная система

Фетальные эритроциты (%) в вагинальном секрете 1-3 10-16 16-24

Фетальные эритроциты (%) в пе-рифирической крови 0-1 3-6 6-10

Эффективность разработанной шкалы определялась в сравнении с оценкой тяжести гестоза по Г.М.Савельевой и оценкой тяжести состояния по системе APACHE II по исходам родов и состоянию новорожденного ребенка на фоне проводимого, исходя изданной оценки, комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Сравнительный анализ позволил сделать вывод о том, что при использовании нашей шкалы отмечается снижение числа пациенток с прогрессированием гестоза в 1,8-3 раза, уменьшение числа пациенток с акушерскими кровотечениями и длительным (свыше трех суток) пребыванием в палате интенсивной терапии соответственно в 2,4-2 и 2-2,5 раза и уменьшение в 2,3-2,6 раза числа пациенток, которым проводилась пролонгированная ИВЛ. Необходимо констатировать увеличение числа новорожденных в 1,5-1,15 раза, оцененных при рождении по шкале Апгар свыше 7 баллов. Все это свидетельствует об объективности предлагаемой шкалы. Эффективность шкалы оценивалась также по изучению влияния комплекса терапевтических мероприятий на изменение суммы баллов, лежащих в основе оценки состояния. По нашим данным в 85% случаев наблюдалась положительная динамика (в 15% случаев динамика не наблюдалась в связи с крайне тяжелым состоянием), что позволило использовать разработанную шкалу для оценки обратимости/необратимости состояния.

Для мониторирования состояния среди признаков, характеризующих его (табл.5), а также показателей газового гомеостаза были выявлены показатели, значение которых, во-первых, менялось в интервале до 6 часов (4 группа мобильности) и ,во-вторых, они имели высокую степень корреляции (от +0,81 до +0,96) с суммой баллов, характеризующих тяжесть состояния, и исходом родов. Отправной точкой для начала мониторинга показателей считалось отклонение параклинического показателя на 10% от значения его референтного интервала. К данным показателям были отнесены: САД, ДАД, Д-ди-меры, тромбоциты, лейкоциты, гемограмма, ТЭГ в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции, проба на гиперфибринолиз с ЭАКК, протеинурия, фетальные эритроциты периферической крови, StcO2. В дальнейшем определялся временной интервал кратности исследования каждого из выбранных показателей. В основу этого был положен биологический принцип периода полураспада ряда ферментных показателей, быстрота ответной реакции клинического показателя на интенсивную терапию и степень корреляции между параклиническим и клиническим показателями, что и определило кратность исследования показателей, составивших систему мониторинга (табл.6).

Таблица б.

Мониторируемые показатели гомеостаза, кратность исследования

Показатели Значение показателей

САД 30 мин

ДАД 30 мин.

Тромбоциты 120 мин.

Д-димеры 360 мин.

ТЭГ в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции 360 мин.

Фабринолиз с ЭАКК 15 мин.

Лейкоциты 360 мин.

Гемограмма (лейкоцитарная формула) 360 мин.

Б1с02 15 мин.

Протеинурия 360 мин.

Схема оценки состояния и мониторинга следующая: состояние пациентки оценивается при поступлении и в динамике через каждые 6 часов. В промежутках между оценкой состояния производится мо-ниторирование показателей, указанных в табл.6.

Эффективность разработанной комплексной программы прогноза, включая вариант выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении

Эффективность разработанной программы оценивалась на беременных II. группы. Критериями оценки были следующие: частота развития тяжелого гестоза, геморрагических осложнений в родах, показатели перинатальной и материнской смертности. Полученные результаты сравнивались с данными архива ГУНИИ ОММ и ГУЗ г. Екатеринбурга.

На фоне внедрения в 2000 г. в ГУ НИИ ОММ разработанной технологии было зарегистрировано снижение по сравнению с 1997 г. в 1,1 раза общего числа гестозов за счет гестоза тяжелой ст. (в 2,2 раза) и пре-эклампсии (в 8 раз), нарастание в 1,2 раза гестоза легкой ст. Динамика геморрагических осложнений в родах свидетельствовала о снижении их в 2,1 раза с 4,5% в 1997 г. до 2,1% в 2000 г. На фоне снижения числа тяжелых осложнений гестации произошло снижение перинатальной смертности с 24,6%0 в 1997 г. до 7,0%0 в 2000 г. В то же время сравнение полученных данных со статистикой ГУЗ г. Екатеринбурга подтвердила

предполагаемые выводы, а именно, внедрение в ГУ НИИ ОММ, где концентрируются наиболее тяжелые формы гестоза, разработанной технологии сопровождалось снижением числа случаев преэклампсии с 1,6% в 1997 г. до 0,2% в 2000 г. по сравнению с ЛПУ г. Екатеринбурга, где этот показатель в динамике практически не изменился.

Анализ экономической эффективности проводился с учетом исходов родов пациенток II группы, затрат на проведение комплекса интенсивной терапии в отделении реанимации у беременных с тяжелой формой гестоза (преэклампсия) и при развитии на этом фоне патологической кр о -вопотери, стоимости эксплуатации разработанной нами технологии, в том числе, превентивной терапии. Он проводился для родовспомогательных учреждений III и V уровней. В целом расчеты убедительно свидетельствуют о высоком уровне экономической эффективности разработанной технологии. Так, при ее использовании экономия бюджетных средств составляет 57927 - 59518 рублей, соответственно в ЛПУ III и Vуровней.

Итак, в зависимости от уровня ЛПУ расходы на ведение одной беременной женщины с учетом исходов беременности и при необходимости выбора вида анестезиологического пособия при использовании экспертной программы снижаются в 9,18 (V уровень ЛПУ) -11,8 (III уровень ЛПУ) раза (табл. 7).

Таблица 7.

Экономическаяэффективностьэкспертнойпрограммы

прогнозаразвитиятяжелыхосложнений гестации сраннихсроков беременности вусловияхиспользования

впрактикеперинатальных центров

Расходы перинатального центра при отсутствии экспертной программы (п-20чел.) Расходы перинатального цешра при отсутствии экспертной программы (п-20 чел.) Экономическая эффективность (п-20 чел.)

1300000 рублей Стоимость обследования в ЛПУ III уровня Стоимость обследования в ЛПУ V уровня Для ЛПУ III уровня Для ЛПУУ уровня

65040 рублей 96860 рублей 1190360 рублей 1158540 рублей

Стоимость экспертной программы 44600 рублей

Общая стоимость для ЛПУ III уровня Общая стоимость для ЛПУ Vуровня

109640 рублей 141460 рублей

, Приведенные данные подтверждают высокую эффективность разработанной технологии, позволяющей с ранних сроков выявлять среди беременных группы риска на развитие тяжелых осложнений гестации, проводить превентивную терапию, направленную на их предотвращение, и таким образом, позитивно влиять на структуру осложнений гестации, а значит и на здоровье матери и на уровень перинатальной смертности.

ВЫВОДЫ

1. Ответная реакция организма женщины на беременность включает в себя факторы риска развития системной воспалительной реакции.

2. Системная воспалительная реакция при гестозе средней и тяжелой степени укладывается в картину прогрессирующей эндотели-альной дисфункции, диссеминированного внутрисосудистого микросвертывания крови, эндогенной интоксикации на фоне измененной реактивности иммунной системы.

3. Технология слоистых нейронных сетей как инструмент математического анализа в сочетании с критериями закона биологической значимости позволила сформировать примерную функциональную схему развития ССВР при беременности с верификацией стадий синдрома уже с первого триместра гестации, что позволило объективизировать критерии степени тяжести гестоза.

4. Экспертная система прогноза, разработанная с учетом выявленной значимости ССВР в генезе гестоза и кровотечений, позволяет прогнозировать развитие осложнений с ранних сроков гестации в 67- 94% случаев.

5. Разработанная шкала оценки состояния позволяет дать адекватную оценку тяжести состояния у беременных с гестозом. Снижение индекса тяжести состояния на 4 и более балла в сутки свидетельствует о положительном ответе организма на лечение и обратимости патологического процесса.

6. Алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении, разработанный с учетом стадий ССВР, оценки состояния матери и плода позволяет оптимизировать анестезиологическое обеспечение.

7. Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение за период 1999 — 2002 гг. позволило снизить общее число гестоза в 1,1 раза за счет доклинической диагностики и увеличения доли гестоза легкой степени тяжести (в 1,2 раза), тяжелых форм гестоза в 2,2 раза, преэклампсии в 8 раз, геморрагических осложнений в

родах в 2,1 раза, перинатальной смертности с 24,6%0 до 7,0%0.

8. Внедрение в практику разработанной экспертной системы позволило достичь существенной экономии бюджетных средств. В зависимости от уровня ЛПУ расходы на ведение одной беременной женщины с учетом исходов беременности и при необходимости выбора вида анестезиологического пособия при использовании экспертной системы снижаются в 9,18 (V уровень ЛПУ) -11,8 (III уровень ЛПУ) раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработка концепции развития ССВР на примере гестоза позволили сделать вывод о возможности прогнозирования сценария течения беременности (выявления групп риска развития основных осложнений гестации - гестоз, геморрагические осложнения) с ранних сроков на основе созданного многоуровневого алгоритма.

2. Выявление в I триместре гестации группы риска на развитие гес-тоза возможно и требует исследования уровня ф. Виллебранда и числа свободно циркулирующих в крови эндотелиоцитов.

3. Для выявления в I триместре группы риска на развитие геморрагических осложнений в родах требуется исследование концентрации фибриногена в плазме и тромбинового времени.

4. Выявление групп риска на развитие геморрагических осложнений в родах во II и III триместрах гестации требует исследования соответственно концентрации фибриногена в плазме, тромбиново-го времени и концентрации фибриногена В в плазме, уровня Д-димеров, числа тромбоцитов, параметра "К" ТЭГ, регистрируемого в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции.

5. Для долгосрочного выявления объема кровопотери в родах требуется исследование уровня фибриногена В в плазме, числа тромбоцитов, параметра «К» ТЭГ в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции.

6. Выявление III ст. ССВР (полиорганной дисфункции) возможно начиная с I триместра гестации, для чего необходимо определение числалимфоцитов III типа, свободных эндотелиоцитов, тромбоцитов, уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови, индекса активности лейкоцитов, концентрации фибриногена, уровня D-димеров и ОПСС.

7. Прогнозирование типа гемодинамики и стадии ССВР, начиная с ранних сроков гестации, создает необходимую для анестезиолога

информативную базу, позволяющую заранее определить тактику и вид анестезиологического пособия. Для этого требуется исследование числа "активных" тромбоцитов, макрофагов, эндотелио-цитов, уровня фибронектина, величины УИ и ОПСС в I триместре гестации. При F1 от 0,34 до 0,45 прогнозируется развитие На ст. ССВР с эукинетическим типом гемодинамики, что требует применения ОА, СА при анестезиологическом обеспечении абдоминального родоразрешения, при F1 от 0,51 до 0,69 прогнозируется На ст. ССВР с гипокинетическим типом гемодинамики и в этом случае вариантом выбора является ЭА; при F1 от —0,38 до —0,55 прогнозируется Пб ст. ССВР с эукинетическим типом гемодинам-ки — и в этом случае применяется ЭА и СА, а при F2 от 0,28 до 0,39 прогнозируется Иб ст. ССВР с гипокинетическим типом гемоди-намки, где ЭА является вариантом выбора; при F ^ и F2<0 прогнозируется III ст. ССВР с развитием эукинетического типа при F1 от —0,26 до —0,35 — в этом случае варианты анестезии - ЭА, СА и гипокинетического типа гемодинамики при F2 от 0,47 до 0,88 и применением ЭА (рис. 1).

8. При отсутствии долгосрочного прогноза дифференцированный подход к выбору вида анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении определяется типом гемодинамики матери и плода (рис. 2).

9. На основе разработанной концепции развития ССВР была сформирована шкала оценки тяжести состояния пациентки с учетом ст. ССВР и программа мониторинга, что позволило адекватно оценить состояние беременной женщины, ускорить время диагностического поиска. Для оценки тяжести состояния пациентки использовали следующие признаки: ИНРО, интегральный показатель гемопоэза, Д-димеры, число «активных» тромбоцитов, уровень фибриногена, стрАД, интегральный показатель нефротического синдрома, уровень фетальных эритроцитов в вагинальном секрете и периферической крови. Каждый из признаков оценивался по бинарному принципу, в сумме составляя максимально 16 баллов. В зависимости от суммы баллов выделялось компенсированное (от 0 до 4), субкомпенсированное (5-9 баллов) и декомпенсирован-ное состояние (10-16 баллов).

СПИСОКОСНОВНЫХРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Медвинский, И.Д. Клинический опыт применения спинальной анестезии в акушерской практике / И.Д.Медвинский, В.А.Бабаев// Актуальные вопросы перинатологии: Сб.тр. - Екатеринбург, 1996.-С. 34-37.

2. Медвинский, И.Д. Анестезиологическое пособие при кесаревом сечении у беременных с преждевременными сроками гестации / И.Д.Медвинский, Н.В.Башмакова // Проблемы ОПГ-гестозов: Сб.тр.-Чебоксары, 1996.-С.197.

3. Медвинский, И.Д. Влияние эпидуральной анестезии маркаином на гемодинамический статус плода / И.Д.Медвинский, С.В.Кин-жалова // Актуальные проблемы спино-эпидуральной анестези-и:Сб.тр.- Екатеринбург, 1997. -С.59-60.

4. Цывьян, П.Б. Гемодинамика плода при абдоминальном родораз-решении беременных женщин с ОПГ-гестозом в условиях эпидуральной анестезии/П.Б.Цывьян, И.Д.Медвинский, В.А. Бабаев/ /Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии: Сб.тр.- Уфа, 1997.-С.81-85.

5. Башмакова, Н.В. Многомерная регрессионная модель факторов оценки степени тяжести гестоза / Н.В. Башмакова, И.Д.Медвин-ский, Л.Н. Юрченко// Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов.-Москва,1997.-С.85-86.

6. Медвинский, И.Д. Аспекты анестезиологического пособия преждевременных родов / И.Д.Медвинский, В.А.Бабаев // Анестезиология и реаниматология. - 1997.- №6.- С. 18-20.

7. Якубович, О.И. Способ диагностики геморрагических осложнений в родах по данным гемостазиологического скрининга / О.И.Якубович, И.Д.Медвинский, Н.В.Башмакова // Сб.тр. II сьезд акушеров и гинекологов Северного Кавказа.-Ростов-на-Дону, 1998.-С.319.

8. Юрченко, Л.Н. Прогностическая значимость индекса неспецифической резистентности организма для определения степени тяжести ОПГ-гестоза /Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский, О.И.Якубович // Международный журнал по иммунореабилитации.-1998.-№8.-С.154.-реф.597.

9. Черданцева, Г.А. Экспертная система оценки состояния беременных жен-щин в интенсивной терапии тяжелых гестозов /Г.А.Чер-данцева, Н.В.Башмакова, И.Д.Медвинский // Конкурс МФКХ.-Швейцария, 1998.С. -1028-1029.

10. Башмакова, Н.В. Методологические подходы к оценке тяжести гестоза / Н.В.Башмакова, ИД.Медвинский, О.И. Якубович // Акушерство и гинекология.-1998.- №5.- С.32-34.

11. Юрченко, Л.Н. Диагностическое исследование системы гемостаза у беременных и его значение для ранней диагностики патологии гестационного периода / Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский, Н.А.Царегородцева// Проблемы гематологии и трансфузиологии.-1998.-№ 4.-С. 21-25.

12. Медвинский, И.Д. Expert system of blood loss prognosis using hemostasiogram data in pregnant women with PIH / И.Д.Медвинский, Ю.С.Нижечик, Л.Н.Юрченко '// Сб.тр. XXV конгрессе ИСВТ.- Осло (Норвегия). -1998-реф. 1644.

13. Юрченко, Л.Н. Программа гемостазиологического мониторинга в интенсивной терапии тяжелых гестозов / Л.Н.Юрченко, И.Д. Медвинский, О.И.Якубович // Сб.тр I Учредительного съезда трансфузиологов. -Москва, 1998.-С. 166.

14. Медвинский, И.Д. Использование показателей гомеостаза для построения объективной шкалы оценки тяжести гестоза / И.Д. Медвинский, Л.Н.Юрченко // Сб.Тр.VI Всероссийского сьезда анестезиологов-реаниматологов.-1998г.-СЛ69.

15. Медвинский, И.Д. Влияние эндотелиальной дисфункции на характер гемодинамики беременной женщины при тяжелом гестозе / И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко // там же, С.267.

16. Цывьян, П.Б. Анестезия и развивающееся сердце/П.Б. Цывьян, И.Д. Медвинский, С.В. Кинжал ова //Перинатальная кардиология: Сб.тр. Всероссийской конференции.- Екатеринбург, 1998. — С.14-22.

17. Медвинский, И.Д. Маркеры эндотелиальной дисфункции / И.Д. Медвинский, Л.Н.Юрченко //тамже, С.157-163.

18. Медвинский, И.Д. Биорегуляторная роль цитокинов в межклеточном взаимодействии при тяжелом гестозе/ И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Ю.С.Нижечик//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: Сб.тр. - Москва, 1998. - С.46-47.

19. Пестряева, Л.А Диагностическая значимость показателей кислото-растворимой фракции крови при гестозе /Л АПестряева, Л.Н.Юрченко, И Д. Медвинский //В естникУрГМА- 1998.-№7.-С90-92.

20. Эпидуральная анестезия — метод интранатальной защиты плода при абдоминальном родоразрешении беременных женщин с фе-топлацентарной недостаточностью и гестозом. Методические рекомендации, МЗ РФ, №98/130./ П.Б.Цывьян, ИД.Медвинский, О.И.Якубович, Н.В.Башмакова, О.Ю.Севостьянова, СВ. Кинжа-лова.- Екатеринбург, 1998.-13 с.

21. Регионарные методы анестезии при абдоминальном родоразреше-нии беременных женщин с гестозом. Пособие для врачей, МЗ РФ/ П.Б.Цывьян, И.Д.Медвинский, О.И.Якубович, Н.В.Башмакова, О.Ю.Севостьянова, СВ. Кинжалова,- Екатеринбург, 1998.- 25 с.

22. Юрченко, Л.Н. Варианты патологии системы гемостаза и принципы их коррекции в комплексе интенсивной терапии тяжелых форм ОПГ-гестоза / Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский, О.И.Якубович// Вестник интенсивной терапии.-1999.-№1, С.60-62.

23. Медвинский, ИД. Hemostasiological markers ofhepatocyte pathology / ИД.Медвинский, Л.Н.Юрченко // Transfusion today.- Голландия.- 1999.- №40.

24. Medvinsky, I.D. Methodological approaches to the programme of infusion therapy formation in obstetrical practice / I.D.Medvinsky, L.N.Iurchenko // Abstracts VI regional congress of the international society ofblood transfusion, Israel.-1999.- p. 123.

26. Способ определения групп риска на развитие геморрагических осложнений при скрининговом гемостазиологическом обследовании беременных женщин в первом триместре беременности / О.И.Якубович, И.Д.Медвинский, Н.В.Башмакова, Л.Н.Юрченко. - Патент на изобретение РФ №2126972 от 27.02.99 г.

27. Медвинский, И.Д. Способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности / И.Д. Медвинский, О. И.Якубович, Л.Н.Юр-ченко. - Патент на изобретение РФ №2156469 от 20.09.00 г.(соавт.).

28. Способ прогнозирования индивидуального обьема кровопотери в родах путем исследования системы гемостаза в третьем триместре беременности / О.И.Якубович, И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Б.Д.Зислин, Н.В.Башмакова, ГАЛерданцева, АД.Мазуров - Патент на изобретение РФ №2155349 от 27.08.00 г.

29. Медвинский, И.Д. Способ прогноза развития гестоза с ранних сроков беременности. / И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко. - Патент на изобретение РФ №2154823 от 20.08.00 г.

30. Александрова, Н.Н. Роль цитокинов в иммунном гомеостазе при осложненной беременности / Н.Н.Александрова, И.Д.Медвинский, Г.Н.Чистякова // Спид, рак и родственные проблемы: Сб.тр. 7-й Международной конференции.- С-Петербург.-1999.-С.49-50.

31. Принципы мониторинга системы гемостаза в течение беременности / ИД.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Ю.С.Нижечик, Н.В.Башмакова, Н.А.Царегородцева // Trans-fusion today.- Нидерланды, Гронинген.-1999.-№43.-С. 3-5.

32. Multifactorial analysis of hemostasiograms in evaluation of hepatocyte lunction/L.N.Iurchenko, I.D.Medvinsky, S.Tzvirenko, N.Tzaregorodtseva //An international Simposium blood Transfusion in the New Millenium.-Fukuoka, Japan. -1999. - p 104.

33. Medvinsky, I.D. Preeclampsia as the variant of SIRS / I.D.Medvinsky, L.N.Iurchenko, S.Tzvirenko //там же, р 108, abstract 105.

34. Medvinsky, I.D. Dynamic prognosis of preeclampsia development during pregnancy /I.D.Medvinsky, L.N.Iurchenko // там же, р 106, abstract 103.

35. Сравнительная оценка гемодинамика беременной женщины и плода при абдоминальном родоразрешении в условиях различных видов анестезиологического пособия / И. Д.Медвинский, П.Б.Цы-вьян, С.В.Кинжалова, Б.Д.Зислин, О.ГАртемьева// Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного: Сб.тр. Всероссийской конференции.-Екатерин-бург.-1999.-С.14-22.

36. Медвинский, И.Д. Современный взгляд на концепцию развития полиорганной недостаточности при гестозе / И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко,Л.А.Пестряева//тамже, С.25-33.

37. Тактика родоразрешения беременных женщин с тяжелыми формами гестоза/Н.В.Башмакова, И.Д.Медвинский, О.Ю. Севость-янова, Е.Н.Ерофеев, ОЛ.Селиванов//тамже, с.46-52.

38. Changes in maternal and fetal hemodynamics under the influence of different kinds of anesthesia during delivery of women with severe preeclampsia / I.D.Medvinsky, S.V.Kinjalova, P.B.Tsivian, O.CArtemieva//12th World Congress ofAnaesthesiologists, Canada.-2000.

39. Способ лечения хронической фетоплацентарной недостаточнос-ти/Т.А. Пронина, Г.Б.Мальгина, Н.В.Башмакова, Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский. -Патент на изобретение РФ №2145859 от 27.02.00 г.

40. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / И.Д. Медвинский // Вестник интенсивной терапии. -2000.-№1.-С.21-24.

41. Medvinsky, I.D. Obstetrical patients status severity/ I.D. Medvinsky// Медицина неотложных состояний: Сб.тр. 13 Европейская международная конференция.-2000.- р. 121.

42. Medvinsky, I.D. Possibility ofthe prognosis ofpolyorganic insufficiency development from the early terms of pregnancy on the preeclampsia model / I.D.Medvinsky, L.N.Iurchenko //там же, р.164.

43. Прогноз, мониторинг и интенсивная терапия в профилактике развития геморрагических осложнений в родах/ О.И.Якубович, И.Д.

Медвинский, Б.Д.Зислин, Л.Н.Юрченко // Анестезиология и ре-аниматология.-2000.- №3.-С.43-48.

44. Медвинский, И.Д. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза / И.Д.Медвинский, БД.Зислин, Л.Н.Юрченко // Анестезиология и реаниматология.-2000.- №3.-С.48-52.

45. Дифференциальный скрининг анализ гемостазиограммы при нео-сложненном и осложненном течении беременности / ГА.Чердан-цева, Н.В.Башмакова, О.И.Якубович, И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Н.А.Царегородцева // Дополнение к унифицированной, программе последипломного обучения врачей по разделам "Клиническая лабораторная диагностика" и "Акушерство и гинекология",-1999.

46. Гемостазиологический мониторинг при беременности и в родах в прогнозе коагулопатий. Методические рекомендации МЗ РФ / ГАЛерданцева, О.И.Якубович, Н.В.Башмакова, И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко. - Екатеринбург, 2000.-10с.

47. Medvinsky, I.D. Peculilarities of hemostasis system function in pregnancy complicated by preeclampsia / I.D.Medvinsky, O.I.Yakoubovich, L.N.Iurchenko // 26th congress of the international society of blood transfusion, Austria.-2000.-p 215.

48. Медвинский, И.Д. Прогностические критерии развития синдрома полиорганной недостаточности у пациенток акушерского профиля / И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко // сб.тр. VII Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов, С-Петер-бург.-2000г.-С.178.

49. Юрченко, Л.Н. Прогностическая значимость маркеров крови в развитии патологической беременности/Л.Н. Юрченко, ИД.Мед-винский, С.В.Королева //VI European Symposium on Platelet, Granulocyte and Red Cell Immunology, Netherlands.-2000.- p 106.

50. Юрченко, Л.Н. Имитационное моделирование в диагностике и прогнозировании неотложных состояний в практике анестезиолога-реаниматолога /Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский// Сб.тр. республиканской научно-практической конференции, г.Екатеринбург.- 2000 Г.-С.189-191.

51. Юрченко, Л.Н. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эн-дотоксикозапри беременности, осложненной гестозом/Л.Н. Юрченко, Л.А.Пестряева, И.Д.Медвинский // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 10. - С7.

52. Патология гепатоцита как фактор риска геморрагических осложне-ний/Л.Н. Юрченко, С.В.Королева, С.В.Цвиренко, ИД. Медвинский, Н.А.Царегородцева // Клиническая лабораторная диагностика.-2000.-№ 11.-С.12-13.

53. Королева, СВ. Способ доклинической диагностики функционального состояния гепатоиита/СВ.Королева, Л.НЛОрченко, И Д. Медвинский. - Патент на изобретение РФ №2175448 от 27.10.01 г.

54. Shabunina-Basok, N.R. Thrombosis ofintervelious space as the manifist sign ofplacental insufficiency in preeclampsia / N.R. Shabunina-Basok, I.D.Medvinsky, L.NJurchenko// 17ISTH, Paris.-2001.-P.115.

55. Анализ динамических показателей гомеостаза при беременности с позиции патогенеза SIRS / ГАЧерданцева, Л.Н.Юрченко, И.Д. Медвинский, Н.Р.Шабунина-Басок// Реабилитация в медицине и иммунореабилитация: Сб.тр. 7 Международного конгресса, С-ША.-2001.-С.155.

56. Homeostasis in pregnamcy: the interpretation of possibilities/Г.А.-Черданцева, Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский, Н.Р. Шабунина,

A.Д.Мазуров //14-th IFCC-FESCC, EUROMEDLAB 2001. -Prague.- 2001.-H055. - Р.213.

57. Экспертная оценка и прогнозирование состояния репродуктивного здоровья супружеской пары в связи с воздействием факторов окружающей среды и условиями жизни населения (электронный ресурс) / Г.А.Черданцева, Н.В.Башмакова, О.И.Якубович, Л.Н.Юрченко, ИД.Медвинский. - Сертификат МЗ РФ № 061 от 12 сентября 2000 г.

58. Шабунина-Басок, Н.Р. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на модели гестоза / Н.Р.Шабунина-Басок, ИД.Медвинский, Л.Н.Юрченко // Вестник интенсивной терапии.-2001.-№2.- С.58-61.

59. Прогноз "сценария течения беременности " с ранних сроков ге-стации: возможности и перспективы / Л.Н.Юрченко, И.Д.Медвинский, Н.В.Башмакова, Н.Р.Шабунина-Басок// Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы: Сб.тр. I Международная конференция .-2002 Г.-С.26-30.

60. Башмакова, Н.В. Гестоз: новые аспекты "старой" проблемы / Н.В.Башмакова, Л.Н.Юрченко, Н.Р.Шабунина-Басок // Мать и дитя: Сб.тр. IY Российского Форума, Москва.-2002 Г.-С.398-401.

61. Юрченко, Л.Н. Концепция развития ССВО с верификацией его стадий на модели гипертензии беременных/Л.Н.Юрченко, И.Д. Медвинский // XXI World Congress of Pathology and Labarotory Medicine, Germany.-2001.-P.1018-1019.

62. Синдром системного воспалительного ответа и его роль в формировании тяжелых форм гестоза /И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко,

B.Н.Серов, Н.Р.Шабунина-Басок // Сб.тр. VIII Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов, 0мск.-2002 г.- 53 стр.

63. Концепция развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза / ИД.Медвинский, В.Н.Серов, С.Б.Тка-ченко, Л.Н.Юрченко, Н.Р.Шабунина- Басок //Журналъ акушерства и женскихъ бользней.-2002.-выпуск 1, том II-C. 33-39.

64. Способ параклинической оценки тяжести эндотоксикоза при патологическом течении беременности/Л.А.Пестряева, О.М.Пана-сенко, Л.Н.Юрченко, ИД.Медвинский. - Патент на изобретение РФ №219006 от 2002 г.

65. Способ доклинической диагностики аутоиммунного эндотоксикоза при гестации/Л.Н.Юрченко, Л.А.Пестряева, О.М.Панасен-ко, И.Д.Медвинский. - Патент на изобретение РФ № 2192007 от 27.10.02 г.

66. Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома при ОПГ-гес-тозе / К.М.Атаянц, О.Ю.Севостьянова, Л.Н Юрченко, И.Д. Мед-винский, С.В.Королева. - Патент на изобретение РФ № 2179319 от 10.02.02 г.

67. Медвинский, И.Д. Способ прогноза развития ПОН в III триместре беременности / ИД.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Г.А.Чердан-цева - Патент на изобретение РФ №2189045 от 10.09.02 г.

68. Медвинский, И.Д. Способ прогноза развития ПОН на основании информативных показателей гомеостаза в I триместре беременности / И.Д.Медвинский, Л.Н.Юрченко, Н.А.Царегородцева -Патент на изобретение РФ №2204833 от 20.05.03 г.

69. Медвинский, И Д. Тяжелый гестоз с позиции синдрома системного воспалительного ответа / ИД.Медвинский, В.Н.Серов, Н.Р.Шабу-нина-Басок // Вестник интенсивной терапии. -2003. - № 1 .-С. 19-26.

70. Цитокины при тяжелом гестозе / Л.Н.Юрченко, В.А.Черешнев, ИД.Медвинский, Е.Ю.Гусев //Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины. Екатеринбург,2003 г.- Екатерин-бург,2003.- с. 30-34.

71. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии. /Л.Н.Юрченко, В.А.Черешнев, В.Н.Серов, Е.Ю.Гусев, ИД.Медвинский, Н.А.Царегородцева.- Екатеринбург, «Наука» УрО РАН.-2004г.-197 с.

На правах рукописи

МЕДВИНСКИЙ Игорь Давидович

РОЛЬ СИНДРОМАСИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА (ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА, ВЫБОР МЕТОДА АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ)

14.00.16- Патофизиология

14.00.37 — Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск — 2004

Отпечатано в цехе оперативной печати «Св. ж. д.» -филиале ОАО «РЖД». Лицензия Плр № 02011 от 22.07.99 г. Подписано в печать 13.04.2004 г. Набор компьютерный. Формат 60х84'/16 Объем 3,25 печ. л. Гарнитура «NewtonC». Тираж 100 экз.

1-8163

Актуальность

На фоне снижения показателей материнской смертности [89] регистрируется увеличение числа летальных исходов в результате двух осложнений гестации - гестозов и кровотечений при беременности и в родах. Так, удельный вес гестозов, начиная с 1995 по 1999 г. по данным МЗ РФ вырос с 15,7% до 19,4% или с 156,8 на 1000 родов в 1995 г. до 203,1 в 1999 г. В Свердловской области этот показатель в 1999 г. составил 26%, а среди причин материнской смертности - увеличился с 9,9% в 1995 г. до 12,8% в 1999 г. В структуре причин материнской летальности кровотечения выросли с 12,5% в 1995 г. до 18,2% в 1999 г. (данные Госкомстата РФ, 1999). Кроме того, кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах в России стабильно встречаются в 2,5% случаев [178].

К началу работы в литературе появились единичные сведения об универсальности пускового механизма развития гестоза и геморрагических осложнений, в основе которого ведущая роль принадлежит синдрому системной воспалительной реакции. Свидетельством тому может быть взгляд на полиорганную недостаточность, как критическое состояние при тяжелых формах гестоза, рассматриваемое эквивалентным III стадии ССВР [154,233,236,237,270,327]. Однако имеющиеся работы, посвященные изучению данной проблеме в акушерстве, не охватывают всего комплекса заинтересованных систем организма, не отслеживают динамику ССВР, его стадийность в течении гестации, не выстраивают долгосрочный прогноз его развития с ранних сроков беременности и поэтому не имеют существенного теоретического и практического значения. В других разделах медицины данная идеология заняла законное место [42,48,84,91,127,128,129,130,131, 132,133,166,194,195,196,390,391,430,431,444,445]. Логично предположить, что

ССВР играет важную роль и при развитии тяжелых осложнений гестации.

Наши исследования в области ССВР при беременности (1997-2001 г.) [231,232,233,236,237] позволяют сделать вывод, что данное направление исследований весьма актуально и требует развития и, кроме того, свидетельствуют о правомочности взгляда на гестоз, как модель ССВР в акушерстве. Системные исследования, проведенные с учетом роли ССВР в генезе основных осложнений гестации (гестоз с исходом в тяжелую форму, кровотечения), позволили бы не только вплотную подойти к созданию концепции их развития, но и разработке патогенетически обоснованных методов прогноза и оптимизации анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

Все выше изложенное убедительно свидетельствует о том, что изучение этиопатогенеза гестоза и обусловленных им кровотечений представляет собой фундаментальную проблему, решать которую необходимо совместными усилиями специалистов различного профиля, в том числе, и анестезиологами-реаниматологами. При этом акцент, на наш взгляд, должен ставиться на этапе прогнозирования и предупреждения их с ранних сроков гестации, что позволит своевременно планировать мероприятия по профилактике развития этих осложнений. Аргументом в пользу необходимости подключения анестезиолога-реаниматолога может служить и тот факт, что по данным МЗ РФ среди причин материнской смертности в 1999 г. имеют место анестезиологические осложнения, на долю которых приходится 4,1%. В большинстве случаев они обусловлены неадекватным выбором варианта анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении у беременных с гестозом. Сам факт обилия исследований, посвященных данной проблеме, лишь указывает на фактическое отсутствие адекватного ее решения.

Таким образом, приведенные данные убедительно доказывают, что, во-первых, заявленная тема является важнейшей задачей акушерской анестезиологии, приоритетным началом которой считается профилактическое направление [172,184,186,295], а решение ее напрямую связано с выявлением пусковых механизмов формирования этиопатогенеза гестоза и связанных с ним акушерских кровотечений, во-вторых, она далека от завершения. Учитывая это данная тема является несомненно актуальной и имеет не только медицинскую, но и выраженную социальную значимость.

Это определило цель и задачи исследования.

Целью работы является разработка концепции развития гестоза и геморрагических осложнений с учетом роли системной воспалительной реакции и улучшение исходов родов на основе создания системы контроля и долгосрочного прогноза данного патологического синдрома, а также оптимизации выбора анестезиологического обеспечения при абдоминальном родоразрешении.

Задачи исследования:

1 .Проспективно изучить состояние основных систем организма (имунная, эндотелиальная, гемокоагуляционная, гематологическая, прооксидантно-антиоксидантная, белков острой фазы, гепатобиллиарная, мочевыделительная, газовый и электролитный обмен, гемодинамики, фетоплацентарная) у пациенток с гестозом разной степени тяжести в III триместре, в том числе, у беременных с патологической кровопотерей в родах.

2.С помощью математического аппарата выявить наиболее информативные системы и их признаки, ответственные за формирование данных осложнений, и провести параллель между полученными данными и характером изменений систем организма при ССВР иной этиологии.

3.Изучить динамику информативных признаков ССВР в I и II триместрах, выявленных при математическом анализе в III триместре гестации.

4.0пределить роль ССВР при беременности, осложненной развитием гестоза и кровотечением в родах.

5.На основе полученных данных создать систему прогноза развития гестоза и ,связанных с ним, кровотечений в родах с ранних сроков гестации.

Разработать шкалу оценки тяжести и мониторинга состояния беременной женщины.

6.На основе изучения закономерностей развития гестоза, с учетом состояния матери и плода, оптимизировать и создать алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

7.Изучить медико-социальную и экономическую эффективность предложенной идеологии в зависимости от исходов родов.

Научная новизна.

Впервые определена роль ССВР при беременности с верификацией его стадий.

На основе комплексного изучения клинико-лабораторных особенностей течения беременности выявлены наиболее информативные признаки и системы организма, ответственные за генез ССВР, создана функциональная схема его развития, определены алгоритмы долгосрочного прогноза с верификацией стадий ССВР с ранних сроков беременности, включающие диагностику гестоза, геморрагических осложнений, тип гемодинамики, что позволяет оптимизировать интенсивную терапию в акушерстве.

Для изучения стадий и механизмов развития ССВР впервые предложена и апробирована методология нейронных сетей в качестве математического инструмента анализа клинико-лабораторных данных в динамике гестации.

Разработана и апробирована шкала оценки состояния пациентки при гестозе и сформирован алгоритм мониторинга тяжести состояния.

По результатам долгосрочного прогноза с учетом стадий ССВР оптимизирован выбор анестезиологического обеспечения при абдоминальном родоразрешении у беременных с гестозом.

Практическое значение.

Работа является фундаментальным исследованием с непосредственным выходом в практическое здравоохранение. Внедрение многоуровневого алгоритма прогноза гестоза и геморрагических осложнений беременности с ранних сроков беременности с учетом места и роли ССВР позволяет выделить группы высокого риска развития данных осложнений уже с I триместра гестации.

Разработанная шкала оценки тяжести состояния пациентки с учетом стадии ССВР и сформированная на этой основе программа мониторинга позволяет адекватно оценить состояние беременной женщины, ускорить время диагностического поиска, определить подходы к началу проведения интенсивной терапии и оптимизировать вариант выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

Разработанная система прогноза, шкала оценки тяжести состояния и мониторинга, алгоритм выбора анестезиологического пособия, реализованные в виде программного продукта Doctor Help и адаптированные к условиям различного уровня ЛПУ, позволили снизить частоту инвалидизации и смертности беременных женщин за счет уменьшения тяжелых форм гестозов и геморрагических осложнений в родах.

Разработанные методологический и методический подходы могут быть использованы для анализа медико-биологических данных.

Материалы диссертации вошли как основная часть в монографию "Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии" (Издательство «Наука» УрО РАН, 2004 г., стр.197). Некоторые разделы работы используются в учебном процессе на кафедрах ФПК и ПП Уральской государственной медицинской академии.

Созданный программный продукт может быть использован в научных исследованиях, проводимых в институтах биохимического, медико-биологического профиля, а также в повседневной практике клинической медицины.

Экономическая эффективность.

Своевременное, с ранних сроков беременности, выявление групп риска на развитие гестоза и геморрагических осложнений в родах позволяет снизить частоту этих осложнений, уменьшить длительность пребывания в стационаре, сократить расходы на диагностику и лечение на 57927 - 59518 рублей, соответственно для ЛПУ III и V уровней.

Основные положения выносимые на защиту.

1.Динамика исследуемых показателей в группе с физиологически протекающей беременностью (напряжение иммунного гомеостаза, повышение коагуляционного потенциала крови, гиперфункция эндотелиальной системы, острофазная реакция) свидетельствует о том, что реакция организма женщины на беременность включает в себя факторы риска развития системной воспалительной реакции и в этом смысле физиологическая беременность является фактором риска развития ССВР.

2. Физиологическая беременность отличается от беременности, осложненной гестозом, степенью выраженности ответной реакции, а не принципиальными различиями в патогенетических механизмах. Выявленный комплекс изменений является компенсаторно-приспособительной реакцией организма беременной на антигенную стимуляцию.

3. Системный анализ результатов позволил обосновать и сформировать схему развития ССВР при беременности. В соответствии с этим комплекс выявленных изменений при физиологической беременности эквивалентен I стадии - стадии риска развития ССВР, при гестозе легкой степени - идентичен таковому при физиологическом течении гестации и аналогичен I стадии ССВР; гестоз средней и тяжелой степени тяжести (без развития полиорганной дисфункции) соответствует II ст. ССВР; гестоз тяжелой степени с развитием полиорганной дисфункции соответствует III ст. ССВР.

4.На основании участия комплекса информативных признаков систем организма в развитии ССВР при физиологическом и патологическом течении беременности научно доказана и сформирована этиопатогенетически обоснованная программа прогноза развития гестоза и геморрагических осложнений в родах с верификацией типа гемодинамики с ранних сроков беременности.

5. Созданная балльная измерительная система позволяет оценивать тяжесть состояния пациентки, мониторировать его, осуществлять прогноз на обратимость/необратимость состояния с последующим определением тактики ведения пациентки. б.Этиопатогенетический подход с учетом типа гемодинамики матери и плода позволил оптимизировать выбор анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении.

7.Разработанная программа прогноза развития гестоза и геморрагических осложнений с ранних сроков гестации, оценки тяжести состояния, выбора вида анестезиологического пособия ускоряет принятие решения, повышает качество оказываемой помощи, оптимизирует тактику ведения, подходы к применению интенсивной терапии, а также вид анестезиологического пособия.

8. Разработанный с учетом патогенеза прогностический комплекс развития тяжелых осложнений гестации (гестоз и кровотечение) с ранних сроков беременности, включающий прогноз типа гемодинамики и оптимизацию анестезиологической стратегии, позволил снизить общее число гестоза в 1,1 раза, в том числе, тяжелых форм гестозов в 2,2 раза, преэклампсии в 8 раз, геморрагических осложнений в родах в 2,1 раза. Использование возможностей разработанной технологии привело к снижению перинатальной смертности с 24,6%0 (1997 г.) до 7,0%0 в 2000 г.

Внедрение результатов работы в практику.

Разработанная концепция патогенеза гестоза с учетом современных представлений о ССВР, как универсальном механизме развития критической ситуации, реализованная в единой экспертной программе внедрена в практику работы акушерских клиник, отделения реанимации и интенсивной терапии ГУ НИИ ОММ, лечебно-профилактических учреждений акушерского профиля Уральского и Сибирского регионов, трансфузионной бригады МП Службы крови "Сангвис."(г.Екатеринбург). Теоретические и практические аспекты диссертационной работы включены в лекционный курс кафедр ФПК и ПП Уральской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликованы двое методических рекомендаций МЗ РФ («Эпидуральная анестезия - метод интранатальной защиты плода при абдоминальном родоразрешении беременных женщин с фетоплацентарной недостаточностью и гестозом»г.Екатеринбург,1998, «Гемостазиологический мониторинг при беременности и в родах в прогнозе коагулопатий» г.Екатеринбург, 1999) и пособие для врачей МЗ РФ («Регионарные методы анестезии при абдоминальном родоразрешении беременных женщин с гестозом» г. Екатеринбург, 1998). Утверждено МЗ РФ дополнение к унифицированной программе последипломного образования по разделам «Клиническая лабораторная диагностика» и «Акушерство и гинекология». Получен сертификат МЗ РФ № 061 от 12 сентября 2000 г. на программный продукт «Экспертная оценка и прогнозирование состояния репродуктивного здоровья супружеской пары в связи с воздействием факторов окружающей среды и условиями жизни населения», 7 авторских свидетельств на изобретения, одно положительное решение, приоритетная справка:

Патенты: I. Способ определения групп риска на развитие геморрагических осложнений при скрининговом гемостазиологическом обследовании беременных женщин в первом триместре беременности. Патент RU № 2126972 от 27.02.99 г.; Бюл.изобр. РФ; II. Способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности. Патент RU № 2156469 от 20.09.00 г., Бюл.изобр. РФ; III. Способ прогнозирования индивидуального объема кровопотери в родах путем исследования системы гемостаза в третьем триместре беременности. Патент RU № 2155349 от 27.08.00 г., Бюл.изобр. РФ; IV. Способ прогноза развития гестоза с ранних сроков беременности. Патент RU № 2154823 от 20.08.00 г., Бюл.изобр. РФ; V. Способ прогноза развития ПОН в III триместре беременности. Патент RU № 2189045 от 10.09.02 г., Бюл.изобр. РФ; VI. Способ параклинической оценки тяжести эндотоксикоза при патологическом течении беременности. Патент RU № 219006, Бюл.изобр. РФ 2002, №30; VII. Способ прогноза развития ПОН на основании информативных показателей гомеостаза в I триместре беременности. Патент RU № 2204833 от 20.05.03 г.

Положительные решения: Способ прогноза развития полиорганной недостаточности (ПОН) на основании информативных показателей гомеостаза, исследованных во втором триместре беременности. Положит. Решение № 33/48 от 16.02.2002.

Приоритетные справки: Способ оценки степени риска тромбофилических осложнений у пациенток гинекологического профиля.

Апробация работы.

Работа апробирована на научно-практической конференции «Нарушения системы гемостаза в акушерско-гинекологической и неонатологической практике» (г.Екатеринбург, 1998), на секции перинатологов Свердловской области (1998), на III семинаре Европейской школы трансфузионной медицины (г.Екатеринбург, 1998), на Республиканской конференции «Перинатальная кардиология» (г.Екатеринбург, 1998), на совместном заседании Московского общества акушеров-гинекологов и трансфузиологов (г.Москва, 1998), на XXV конгрессе ISBT (г.Осло, Норвегия, 1998), на VI, VII и VIII Всероссийских съездах анестезиологов-реаниматологов (г.Москва, 1998 г., г.Петербург, 2000 г., г.Омск, 2002 г.), на I Всероссийском учредительном съезде трансфузиологов (г.Москва, 1998), на Всероссийской конференции «Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного» (г.Екатеринбург, 1999), на международном конгрессе трансфузиологов (г. Фукуока, Япония, 1999) на Всероссийской конференции «Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование» (г.Екатеринбург, 2000), на конференции, посвященной 70-летию Уральской государственной медицинской академии (г.Екатеринбург, 2000), на Европейской международной конференции «Медицина неотложный состояний» (г.Мюнхен, Германия, 2000), на XXVI конгрессе ISBT (г.Вена, Австрия, 2000), на международной конференции «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и окружающей среде» (г.Кемер, Турция, 2000), на Всероссийской конференции "Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь" (г.Екатеринбург, 2001), на XXI Международном конгрессе патологической и лабораторной медицины (г.Дюссельдорф, Германия, 2001).

Публикации.

По теме диссертации выполнено 128 публикаций, из которых 12 - статьи в рецензируемых журналах, 28 в иностранной и международной печати, двое методических рекомендаций МЗ РФ, одно пособие для врачей МЗ РФ, два отчета по плановым НИР ГУ НИИ ОММ, получены авторские свидетельства на 7 патентов, издана монография «Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии» Издательство «Наука» УрО РАН, 2004 г. 197 с.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 400 стр. машинописного текста. Состоит из введения, девяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии на 695 источник, из которых 285 иностранных, приложения.

ВЫВОДЫ

1. Ответная реакция организма женщины на беременность включает в себя факторы риска развития системной воспалительной реакции.

2. Системная воспалительная реакция при гестозе средней и тяжелой степени укладывается в картину прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, диссеминированного внутрисосудистого микросвертывания крови, эндогенной интоксикации на фоне измененной реактивности иммунной системы.

3. Технология слоистых нейронных сетей как инструмент математического анализа в сочетании с критериями закона биологической значимости позволила сформировать примерную функциональную схему развития ССВР при беременности с верификацией стадий синдрома уже с первого триместра гестации, что позволило объективизировать критерии степени тяжести гестоза.

4. Экспертная система прогноза, разработанная с учетом выявленной значимости ССВР в генезе гестоза и кровотечений, позволяет прогнозировать развитие осложнений с ранних сроков гестации в 67- 94% случаев.

5. Разработанная шкала оценки состояния позволяет дать адекватную оценку тяжести состояния у беременных с гестозом. Снижение индекса тяжести состояния на 4 и более балла в сутки свидетельствует о положительном ответе организма на лечение и обратимости патологического процесса.

6. Алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении, разработанный с учетом стадий ССВР, оценки состояния матери и плода позволяет оптимизировать анестезиологическое обеспечение.

7. Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение позволило снизить общее число гестоза в 1,1 раза за счет доклинической диагностики и увеличения доли гестоза легкой степени тяжести (в 1,2 раза), тяжелых форм гестоза в 2,2 раза, преэклампсии в 8 раз, геморрагических осложнений в родах в 2,1 раза, перинатальной смертности с 24,6%0 до 7,0%0.

8. Внедрение в практику разработанной экспертной системы позволило достичь существенной экономии бюджетных средств. В зависимости от уровня ЛПУ расходы на ведение одной беременной женщины с учетом исходов беременности и, при необходимости, выбора вида анестезиологического пособия при использовании экспертной системы снижаются в 9,18 (V уровень ЛПУ) -11,8 (III уровень ЛПУ) раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработка концепции развития ССВР на примере гестоза позволили сделать вывод о возможности прогнозирования «сценария течения беременности» (выявления групп риска развития основных осложнений гестации - гестоз, геморрагические осложнения) с ранних сроков на основе созданного многоуровневого алгоритма.

2. Выявление в I триместре гестации группы риска на развитие гестоза возможно и требует исследования уровня ф. Виллебранда и числа свободно циркулирующих в крови эндотелиоцитов.

3. Для выявления в I триместре гестации группы риска на развитие геморрагических осложнений в родах требуется исследование концентрации фибриногена в плазме и тромбинового времени.

4. Выявление групп риска на развитие геморрагических осложнений в родах во II и III триместрах гестации требует исследования соответственно концентрации фибриногена, тромбинового времени и концентрации фибриногена В, уровня Д-димеров, числа тромбоцитов, параметра "К" ТЭГ, регистрируемый в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции.

5. Для долгосрочного выявления объема кровопотери в родах требуется исследование уровня фибриногена В, числа тромбоцитов, а также параметра «К» тромбоэластограммы в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции.

6. Выявление III ст. ССВР (полиорганной дисфункции) возможно начиная с I триместра гестации, для чего необходимо определение числа лимфоцитов III типа, свободных эндотелиоцитов, тромбоцитов, уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови, индекса активности лейкоцитов, концентрации фибриногена, уровня D-димеров и ОПСС.

7. Прогнозирование типа гемодинамики и стадии ССВР, начиная с ранних сроков гестации, создает необходимую для анестезиолога информативную базу, позволяющую заранее определить тактику и вид анестезиологического пособия. Для этого требуется исследование числа "активных" тромбоцитов, макрофагов, эндотелиоцитов, уровня фибронектина, величины УИ и ОПСС в I триместре гестации. При F1 от 0,34 до 0,45 прогнозируется развитие у пациентки Па ст. ССВР с эукинетическим типом гемодинамики, что требует применения OA, СА при анестезиологическом обеспечении абдоминального родоразрешения, при F1 от 0,51 до 0,69 прогнозируется На ст. ССВР с гипокинетическим типом гемодинамики и в этом случае вариантом выбора является ЭА; при F1 от -0,38 до -0,55 прогнозируется Иб ст. ССВР с эукинетическим типом гемодинамки - и в этом случае применяется ЭА и СА, а при F2 от 0,28 до 0,39 прогнозируется Иб ст. ССВР с гипокинетическим типом гемодинамки, где ЭА является вариантом выбора; при F1<0 и F2<0 прогнозируется III ст. ССВР с развитием эукинетического типа при F1 от -0,26 до -0,35 - в этом случае варианты анестезии - ЭА, С А и гипокинетического типа гемодинамики при F2 от 0,47 до 0,88 и применением ЭА.

8. При отсутствии долгосрочного прогноза, дифференцированный подход к выбору вида анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении определяется типом гемодинамики матери и плода (см. алгоритм 1,2).

9. На основе разработанной концепции развития ССВР была сформирована шкала оценки тяжести состояния пациентки с учетом стадий ССВР и программа мониторинга, что позволило адекватно оценить состояние беременной женщины, ускорить время диагностического поиска. Для оценки тяжести состояния пациентки использовали следующие признаки: ИНРО, интегральный показатель гемопоэза, Д-димеры, число «активных» тромбоцитов, уровень фибриногена, стр.АД, интегральный показатель нефротического синдрома, уровень фетальных эритроцитов в вагинальном секрете и периферической крови. Каждый из признаков оценивался по бинарному принципу, в сумме составляя максимально 16 баллов. В зависимости от суммы балов выделялось компенсированное (от 0 до 4), субкомпенсированное (5-9 баллов) и декомпенсированное состояние (10-16 баллов).

Алгоритм 1

Алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении с ранних сроков беременности (по результатам долгосрочного прогноза с учетом стадий ССВР)

Обследование матери (1,11,III триместр): «активные» тромбоциты, макрофаги, фибронектин, эндотелиоциты, УИ, ОПСС

F1 от 0,34 до 0,45 Эукинетический тип

OA, СА

F1 от-0,38 до-0,55 Эукинетический тип

ЭА, СА от-0,26 до-0,35 Эукинетический тип

ЭА, СА 1 при Г1>0 На ст. ССВР

F1<0 и F2>0 Иб ст. ССВР

F1<0 и F2<0 IIIct. ССВР

F1 от 0,51 до 0,69 Гипокинетический тип

ЭА

F2 от 0,28 до 0,39 Гипокинетический тип

ЭА от-0,47 до -0,88 Гипокинетический тип

ЭА

Агоритм 2

Алгоритм выбора анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении на момент исследования

ЭХО КГ матери и плода

Физиологически протекающая беременность Мать Плод Анестезия

УИ -37,51 ±1,04 мл/м2 ЭА СА OA

СИ - 3,19±0,07 л/мин/м2 S/D - 2,26±0,03

ОПСС-1275,24±22,56 дин «с"1 «см"5 Е/А - 0,83±0,01

Гестоз с эукинетическим типом кровообращения Мать Плод Анестезия

Гестоз с гипокинетическим типом кровообращения Мать Плод Анестезия