Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль регуляторных Т клеток CD4+CD25+FOXP3+ в развитии острой "реакции трансплантат против хозяина"т у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Корсунский, Илья Анатольевич :: 2009 :: Москва
Введение.
Глава I. Современные данные (обзор литературы).
Глава II. Материалы и методы исследования.
Глава III. Частота манифестации острой РТПХ.
Глава IV. Корреляция субпопуляционного состава трансплантата и течения посттрансплантационного периода.
Глава V. Приживление трансплантата.
Глава VI. Периферическая кровь и острая РТПХ в посттрансплантационный период.
Глава VII. Введение культивированных ex vivo регуляторных Т клеток.
Глава VIII. Обсуждение результатов исследования и заключение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Корсунский, Илья Анатольевич, автореферат
Актуальность темы
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом лечения ряда гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний [3]. Одним из самых часто встречающихся ранних осложнений ТГСК является острая «реакция трансплантат против хозяина». «Реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ) инициируется после пересадки клеток аллогенного костного мозга (КМ), когда пересаженные клетки здорового донора распознают антигенные детерминанты на антигенпрезентирующих клетках реципиента. Т лимфоциты донора, специфически активированные клетками хозяина, пролиферируют, секретируют каскад цитокинов (так называемый «цитокиновый шторм»), и дифференцируются в эффекторные Т клетки, которые обычно атакуют кожу, печень и гастроинтестинальный тракт реципиента [3]. Острая РТПХ развивается в результате атаки клеток реципиента цитотоксическими CD8+ Т лимфоцитами донора, сопровождается элиминацией лимфоцитов реципиента и тяжёлым иммунодефицитом [91].
Изучение влияния регуляторных Т-клеток CD4+CD25+ Foxp3+ (Т per) донора на поведение CD8+ Т лимфоцитов реципиента показало, что именно Т per CD4+CD25+Foxp3+ могут блокировать активацию донорских CD8+ Тклеток и, следовательно, препятствовать этой субпопуляции Т-лимфоцитов индуцировать острую РТПХ [81]. Напротив, в хронической РТПХ происходит активация CD4+ донорских Т-клеток, которые стимулируют субпопуляцию аутореактивных В лимфоцитов реципиента, что приводит к нарушению аутотолерантности [67].
Для приживления клеток донора и профилактики развития РТПХ, проводится химио- и иммуносупрессивная терапия. Однако применение иммуносупрессантов и миелоаблативной терапии сопряжено с глобальной депрессией иммунной системы, повышенной склонностью больного к инфекции и неоплазии, то есть, с резким ухудшением качества жизни.
Специфические методы терапии РТПХ смогли бы разрешить одну из самых серьёзных проблем трансплантологии. Достижения в изучении супрессорной функции Т клеток и возможности их применения в клинике открывают перспективы для решения этой задачи.
Цель исследования
Изучение роли регуляторных Т лимфоцитов CD4+CD25+FOXP3+ в развитии и тяжести течения острой «реакции трансплантат против хозяина» у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Задачи исследования
1. Оценить частоту манифестации и степень тяжести острой РТПХ у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями после ТГСК, а также определить её связь с типом трансплантации (родственная/неродственная).
2. Определить связь частоты манифестации и степени тяжести острой РТПХ у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями после ТГСК с источником ГСК (костный мозг, стволовые клетки крови).
3. Изучить влияние содержания регуляторных Т клеток трансплантата на последующее развитие острой «реакции трансплантат против хозяина» у детей.
4. Провести количественный анализ регуляторных Т лимфоцитов периферической крови ребёнка и его связь с тяжестью острой РТПХ в момент приживления трансплантата.
5. Провести количественный анализ регуляторных Т лимфоцитов периферической крови ребёнка и его связь с клиническим состоянием пациента в динамике острой РТПХ в посттрансплантационный период.
6. Оценить возможность и перспективы коррекции острой РТПХ с помощью выращенных ex vivo регуляторных Т лимфоцитов.
Научная новизна
Впервые показано, что количественное содержание регуляторных Т клеток в трансплантате напрямую связано с клиническим состоянием детей в посттрансплантационный период. Результаты свидетельствуют о прямой связи малого количества регуляторных Т клеток в донорском трансплантате с повышенной частотой и тяжестью острой РТПХ у реципиента.
Впервые показано, что низкая концентрация регуляторных Т клеток в периферической крови реципиента связана с повышенной частотой манифестации и тяжелыми (III-IV) стадиями острой РТПХ у детей после аллогенной ТГСК в посттрансплантационный период.
Показана перспектива, безопасность и целесообразность профилактики и/или лечения острой РТПХ с помощью ex vivo выращенных регуляторных Т лимфоцитов.
Практическая значимость исследования
Данное исследование отражает частоту манифестации основного осложнения ТГСК и тяжесть его течения, что позволяет более обоснованно подходить к вопросу планирования работы гематологических отделений. Прежде всего, планирования затрат на уход за больными в послеоперационном периоде.
Количество регуляторных Т лимфоцитов в субпопуляционном составе трансплантата является значимым прогностическим фактором состояния больного в ранний посттрансплантационный период, что позволяет лучше планировать работу отделения трансплантации и с более высокой достоверностью прогнозировать вероятность манифестации и тяжесть острой РТТТХ.
Мониторинг регуляторных Т клеток периферической крови пациента во время его нахождения в больнице является ещё одним лабораторным критерием состояния ребёнка, помочь в более точном определении степени тяжести острой РТПХ и помочь в корректировке лечения.
Результаты данного исследования являются основанием для исследования эффекта введения больным выращенных ex vivo регуляторных Т клеток.
Внедрение в практику
Результаты работы применены для планирования работы отделения трансплантации костного мозга РДКБ.
Материалы диссертации представлены на VI симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» (Москва, 2009 год), I международной конференции «Иммунотерапия и иммуномониторинг раковых заболеваний» (Киев, 2009 год).
По материалам диссертации опубликовано 6 работ в журналах, в том числе 2 во включённых в перечень изданий ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 94 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации, библиографического указателя, включающего 133 литературных источника, в том числе 4 отечественных и 129 иностранных. Работа иллюстрирована 20 таблицами и рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль регуляторных Т клеток CD4+CD25+FOXP3+ в развитии острой "реакции трансплантат против хозяина"т у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток"
выводы
1. Неродственная трансплантация даёт ребенку худший прогноз по сравнению с родственной в плане развития острой «реакции трансплантат против хозяина»;
2. Источник гемопоэтических стволовых клеток не влияет на манифестацию и тяжесть острой «реакции трансплантат против хозяина» в посттрансплантационном периоде;
3. Количество регуляторных Т клеток CD4+CD25+FOXP3+ в трансплантате отрицательно коррелирует с частотой манифестации и тяжестью последующей острой «реакции трансплантат против хозяина» у пациента;
4. Содержание цитотоксических (CD3+CD8+) и активированных (CD3+HLA-DR+) Т клеток в периферической крови ребёнка положительно коррелирует со стадией «реакции трансплантат против хозяина» на момент приживления;
5. Концентрация регуляторных Т клеток CD4+CD25+FOXP3+ в периферической крови пациента отрицательно коррелирует со степенью острой «реакции трансплантат против хозяина»;
6. Оценка субпопуляционного состава трансплантата и периферической крови является быстрым и точным тестом для прогнозирования и диагностики острой «реакции трансплантат против хозяина»;
7. Введение ex vivo культивированных регуляторных Т клеток может стать одним из методов профилактики и лечения острой «реакции трансплантат против хозяина».
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Иммунофенотипирование трансплантата рекомендуется проводить перед всеми трансплантациями гемопоэтических стволовых клеток вне зависимости от типа трансплантации для прогнозирования вероятности развития острой «реакции трансплантат против хозяина» и её тяжести.
2. Рекомендуется проводить иммунофенотипирование периферической крови (Т per, Т акт, коэф 4/8) пациентов с острой «реакцией трансплантат против хозяина» для оценки эффективности терапии и возможности клинического применения регуляторных Т клеток.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Корсунский, Илья Анатольевич
1. Воробьев А.А., Быковская С.Н., Пашков Е.П., Быков А.С. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний. // Вестник российской академии медицинских наук. -2006.-(9-10).-С. 24-29
2. Насонов Е.Л., Быковская С.Н. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. // Вестник российской академии медицинских наук 2006. - (9-10). - С. 74-82
3. Румянцев А.Г., Масчан А.А. // Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. 2003.
4. Фриденштейн А.Я., Чайлахян Р.К., Латыкина К.С. О фибробластоподобных клетках в культурах кроветворной ткани морских свинок. // Цитология. 1970. - Sep. - 12(9). — С. 1147-55.
5. Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. // Blood. 2005. - Feb 15. - 105(4). - P. 1815-1822.
6. Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. // Nature immunology. 2004. - Mar. - 5(3). -P. 266-71.
7. Anderson BE, McNiff JM, Matte C, Athanasiadis I, Shlomchik WD, Shlomchik MJ. Recipient CD4+ T cells that survive irradiation regulate chronic graft-versus-host disease. // Blood. 2004. - Sep 1. - 104(5). - P. 1565-73.
8. Baecher-Allan C, Brown JA, Freeman GJ, Hafler DA. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. // Journal of immunology. -2001. Aug 1. - 167(3). -P. 1245-53.
9. Beyth S, Borovsky Z, Mevorach D, Liebergall M, Gazit Z, Asian H, Galun E, Rachmilewitz J. Human mesenchymal stem cells alter antigen-presenting cell maturation and induce T-cell unresponsiveness. // Blood. 2005. - Mar 1.- 105(5).-P. 2214-9.
10. Buckner JH, Ziegler SF. Regulating the immune system: the induction of regulatory T cells in the periphery. // Arthritis research & therapy. — 2004. -6(5).-P. 215-22.
11. Caplan AI. Mesenchymal stem cells. // Journal of orthopaedic research: official publication of the Orthopaedic Research Society. 1991. - Sep. -9(5).-P. 641-50.
12. Carosella ED, Moreau P, Le Maoult J, Le Discorde M, Dausset J, Rouas-Freiss N. HLA-G molecules: from maternal-fetal tolerance to tissue acceptance. // Advances in immunology. 2003. - 81 - P. 199-252.
13. Chakraverty R, Sykes M. The role of antigen-presenting cells in triggering graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia. // Blood. 2007. - Jul 1 - 110(1) -P.9-17.
14. Cohen JL, Trenado A, Vasey D, Klatzmann D, Salomon BL. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells: new therapeutics for graftversus-host disease. // The Journal of experimental medicine. — 2002. Aug 5;196(3) -P.401-6.
15. Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E, Giunti D, Cappiello V, Cazzanti F, Risso M, Gualandi F, Mancardi GL, Pistoia V, Uccelli A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. // Blood. 2006. - Jan 1.- 107(1) -P.367-72.
16. Di Nicola M, Massimo Gianni A. Dendritic cells. // supplementi di Tumori.- 2002. Nov-Dec. - 1(6). - P.29-31.
17. Fehervari Z, Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells. // Current opinion in immunology. 2004. - Apr. - 16(2) — P.203-8.
18. Ghiringhelli F, Menard C, Martin F, Zitvogel L. The role of regulatory T cells in the control of natural killer cells: relevance during tumor progression. // Immunological reviews. 2006. - Dec. -214. - P.229-38.
19. Glennie S, Soeiro I, Dyson PJ, Lam EW, Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells. // Blood. 2005. - Apr 1. - 105(7) - P.2821-7.
20. Godfrey WR, Ge YG, Spoden DJ, Levine BL, June CH, Blazar BR, Porter SB. In vitro-expanded human CD4(+)CD25(+) T-regulatory cells can markedly inhibit allogeneic dendritic cell-stimulated MLR cultures. // Blood. -2004.-Jul 15. 104(2)-P.453-61.
21. Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism. // Journal of immunology.-2005.-Feb 15. 174(4)-P.1783-6.
22. Grossman WJ, Verbsky JW, Barchet W, Colonna M, Atkinson,JP, Ley TJ. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death. // Immunity. 2004. - Oct. - 21(4) - P.589-601.
23. Groux H, O'Garra A, Bigler M, Rouleau M, Antonenko S, de Vries JE, Roncarolo MG. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. // Nature. 1997. - Oct 16. - 389(6652) -P.737-42.
24. Hess AD. Syngeneic/Autologous Graft-vs-Host Disease: Mobilization of Autoimmune Mechanisms as Antitumor Immunotherapy. // Cancer control: journal of the Moffitt Cancer Center. 1994. - May. - 1(3) - P.201-207.
25. Hoffmann P, Eder R, Kunz-Schughart LA, Andreesen R, Edinger M. Large-scale in vitro expansion of polyclonal human CD4(+)CD25high regulatory T cells. // Blood. 2004. - Aug 1. - 104(3)-P.895-903.
26. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. // Science. 2003. - Feb 14. - 299(5609) P P.1057-61.
27. Hsieh CS, Liang Y, Tyznik AJ, Self SG, Liggitt D, Rudensky AY. Recognition of the peripheral self by naturally arising CD25+ CD4+ T cell receptors. // Immunity. 2004. - Aug. - 21(2) - P.267-77.
28. Joffre O, Gorsse N, Romagnoli P, Hudrisier D, van Meerwijk JP. Induction of antigen-specific tolerance to bone marrow allografts with CD4+CD25+ T lymphocytes. //Blood. 2004. - Jun 1. - 103(11)-P.4216-21.
29. Jordan MS, Boesteanu A, Reed AJ, Petrone AL, Holenbeck AE, Lerman MA, Naji A, Caton AJ. Thymic selection of CD4+CD25+ regulatory T cells induced by an agonist self-peptide. // Nature immunology. 2001. — Apr. -2(4) - P.301-6.
30. Kim J, Kim HJ, Choi WS, Nam SH, Cho HR, Kwon B. Maintenance of CD8+ T-cell anergy by CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic graft-versus-host disease. // Experimental & molecular medicine. 2006. - Oct 31.-3 8(5) - P.494-501.
31. Kos FJ, Cornell DL, Lipke AB, Graham LJ, Bear HD. Protective role of IL-2 during activation of T cells with bryostatin 1. // International journal of immunopharmacology. 2000. - Aug. - 22(8) - P.645-52.
32. Krampera M, Glennie S, Dyson J, Scott D, Laylor R, Simpson E, Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide. // Blood. 2003. -May 1.-101(9)-P.3722-9.
33. Krampera M, Pasini A, Pizzolo G, Cosmi L, Romagnani S, Annunziato F. Regenerative and immunomodulatory potential of mesenchymal stem cells. // Current opinion in pharmacology. 2006. - Aug. - 6(4) - P.435-41.
34. Maitra B, Szekely E, Gjini K, Laughlin MJ, Dennis J, Haynesworth SE, K09 ON. Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation. // Bone marrow transplantation. -2004. Mar. - 33(6) - P.597-604.
35. Maitra В, Szekely E, Gjini K, Laughlin MJ, Dennis J, Haynesworth SE, K09 ON. Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation. // Bone marrow transplantation. -2004. Mar. - 33(6) -P.597-604.
36. Majumdar MK, Keane-Moore M, Buyaner D, Hardy WB, Moorman MA, Mcintosh ICR, Mosca JD. Characterization and functionality of cell surface molecules on human mesenchymal stem cells. // Journal of biomedical science. 2003. - Mar-Apr. - 10(2) - P.228-41.
37. McHugh RS, Shevach EM. The role of suppressor T cells in regulation of immune responses. // The Journal of allergy and clinical immunology. -2002. Nov. - 110(5) - P.693-702.
38. McMaster MT, Librach CL, Zhou Y, Lim KH, Janatpour MJ, DeMars R, Kovats S, Damsky C, Fisher SJ. Human placental HLA-G expression is restricted to differentiated cytotrophoblasts. // Journal of immunology. -1995. Apr 15. - 154(8) -P.3771-8.
39. Meignin V, Peffault de Latour R, Zuber J, Regnault A, Mounier N, Lemaitre F, Dastot H, Itzykson R, Devergie A, Cumano A, Gluckman E, Janin A,
40. Bandeira A, Soci6 G. Numbers of Foxp3-expressing CD4+CD25high T cells do not correlate with the establishment of long-term tolerance after allogeneic stem cell transplantation. // Experimental Hematology. 2005. -Aug.-33(8)-P.894-900.
41. Meisel R, Zibert A, Laryea M, Gobel U, Daubener W, Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation. // Blood. -2004. Jun 15. - 103(12)-P.4619-21.
42. Miura Y, Thoburn С J, Bright EC, Phelps ML, Shin T, Matsui EC, Matsui WH, Arai S, Fuchs EJ, Vogelsang GB, Jones RJ, Hess AD. Association of Foxp3 regulatory gene expression with graft-versus-host disease. // Blood. -2004. Oct 1. - 104(7)-P.2187-93.
43. Morris SC, Cheek RL, Cohen PL, Eisenberg RA. Autoantibodies in chronic graft versus host result from cognate T-B interactions. // The Journal of experimental medicine. 1990. - Feb 1. - 171(2) - P.503-17.
44. Mottet C, Uhlig HH, Powrie F. Cutting edge: cure of colitis by CD4+CD25+ regulatory T cells. // Journal of immunology. 2003. - Apr 15. - 170(8) -P.3939-43.
45. Muraglia A, Cancedda R, Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model. // Journal of cell science. 2000. - Apr. - 113 ( Pt 7) - P.l 161-6.
46. Murphy JM, Fink DJ, Hunziker EB, Barry FP. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. // Arthritis and rheumatism. 2003. - Dec. - 48(12) - P.3464-74.
47. Mutis T, Aarts-Riemens T, Verdonck LF. he association of CD25 expression on donor CD8+ and CD4+ T cells with graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusions. // Haematologica. 2005. - Oct. - 90(10) - P. 138995.
48. Panoskaltsis-Mortari A, Price A, Hermanson JR, Taras E, Lees C, Serody JS, Blazar BR. In vivo imaging of graft-versus-host-disease in mice. // Blood. 2004. - May 1. - 103(9)-P.3590-8.
49. Piccirillo CA, Shevach EM. Cutting edge: control of CD8+ T cell activation by CD4+CD25+ immunoregulatory cells. // Journal of immunology. 2001. - Aug 1.- 167(3)-P. 1137-40.
50. Piccirillo CA, Shevach EM. Naturally-occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance. // Seminars in immunology. 2004. - Apr. - 16(2) - P.81-8.
51. Piccirillo CA, Thornton AM. Cornerstone of peripheral tolerance: naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells. // Trends in immunology. 2004. -Jul.-25(7)-P.374-80.
52. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, Moorman MA, Simonetti DW, Craig S, Marshak DR. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. // Science. 1999. - Apr 2 -284(541 l)-P.143-7.
53. Pittenger MF, Martin BJ Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. // Circulation research. 2004. - Jul 9. - 95(1) - P.9-20.
54. Plumas J, Chaperot L, Richard MJ, Molens JP, Bensa JC, Favrot MC. Mesenchymal stem cells induce apoptosis of activated T cells. // Leukemia. -2005. Sep. - 19(9) — P. 1597-604.
55. Porada CD, Zanjani ED, Almeida-Porad G. Adult mesenchymal stem cells: a pluripotent population with multiple applications. // Current stem cell research & therapy. 2006. - Sep. - 1(3) - P.365-9.
56. Read S, Powrie F. Induction of inflammatory bowel disease in immunodeficient mice by depletion of regulatory T cells. // Current protocols in immunology. 2001. - May. - Chapter 15. - Unit 15. - P. 13.
57. Ristich V, Liang S, Zhang W, Wu J, Horuzsko A. Tolerization of dendritic cells by HLA-G. // European journal of immunology. 2005. - Apr. - 35(4) -P.l 133-42.
58. Roncarolo MG, Bacchetta R, Bordignon C, Narula S, Levings MK. Type 1 T regulatory cells. // Immunological reviews. 2001. - Aug. - 182 - P.68-79.
59. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. // Nature immunology.- 2005. Apr. - 6(4) - P.345-52.
60. Shevach EM. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. // Nature reviews. Immunology. - 2002. - Jun. - 2(6) - P.389-400.
61. Shevach EM. Regulatory T cells in autoimmunity. // Annual review of immunology. 2000. - 18 - P.423-49.
62. Sotiropoulou PA, Perez SA, Gritzapis AD, Baxevanis CN, Papamichail M. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer cells. // Stem Cells. 2006. - Jan. - 24(1) - P.74-85.
63. Sundstedt A, O'Neill EJ, Nicolson KS, Wraith DC. Role for IL-10 in suppression mediated by peptide-induced regulatory T cells in vivo. // Journal of immunology. 2003. - Feb 1. -170(3) - P. 1240-8.
64. Taylor PA, Lees CJ, Blazar BR. The infusion of ex vivo activated and expanded CD4(+)CD25(+) immune regulatory cells inhibits graft-versus-host disease lethality. // Blood. 2002. - May 15. - 99(10) - P.3493-9.
65. Taylor PA, Noelle RJ, Blazar BR. CD4(+)CD25(+) immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade. // The Journal of experimental medicine. 2001. -Jun 4.- 193(11) -P.1311-8.
66. Terabe M, Berzofsky JA. Immunoregulatory T cells in tumor immunity. // Current opinion in immunology. — 2004. Apr. - 16(2) -P.157-62.
67. Thornton AM, Shevach EM. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. // The Journal of experimental medicine. 1998. - Jul 20. -188(2) -P.287-96.
68. Thornton AM, Shevach EM. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // Journal of immunology. 2000. - Jan 1. - 164(1)-P.183-90.
69. Tian Y, Deng YB, Huang YJ, Wang Y. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells decrease acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation. // Immunological investigations. 2008. - 37(1) - P.29-42.
70. Tisato V, Naresh K, Girdlestone J, Navarrete C, Dazzi F. Mesenchymal stem cells of cord blood origin are effective at preventing but not treating graft-versus-host disease. // Leukemia. — 2007. — Sep. 21(9) -P. 1992-9.
71. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne В J, Kessler PD. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. // Circulation. 2002. - Jan 1. - 105(1) -P.93-8.
72. Tutschka PJ, Hess AD, Beschorner WE, Santos GW. Suppressor cells in transplantation tolerance. III. The role of antigen in the maintenance of transplantation tolerance. // Transplantation. 1982. - May. - 33(5) - P.510-4.
73. Tutschka PJ, Teasdall R, Beschorner WE, Santos GW. Chronic graft-versus-host disease in the rat radiation chimera. II. Immunological evaluation in long-term chimeras. // Transplantation. 1982. - Nov. - 34(5) -P.289-94.
74. Via CS, Sharrow SO, Shearer GM. Role of cytotoxic T lymphocytes in the prevention of lupus-like disease occurring in a murine model of graft-vs-host disease. // Journal of immunology. 1987. - Sep 15. - 139(6) -P. 1840-9.
75. Via CS, Shustov A, Rus V, Lang T, Nguyen P, Finkelman FD. In vivo neutralization of TNF-alpha promotes humoral autoimmunity by preventing the induction of CTL. Journal of immunology 2001 Dec 15;167(12):6821-6
76. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. // The Journal of experimental medicine. 2004. - Apr 5. - 199(7)-P.971-9.
77. Wakitani S, Saito T, Caplan AI. Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine. // Muscle & nerve. 1995. - Dec. -18( 12) - P. 1417-26.
78. Wood KJ, Ushigome H, Karim M, Bushell A, Hori S, Sakaguchi S. Regulatory cells in transplantation. // Novartis Foundation symposium. -2003. 252 - P.177-88; discussion 188-93, 203-10.
79. Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. // Journal of neuroscience research. 2000. - Aug 15. - 61(4) - P.364-70.
80. Zhang ZX, Yang L, Young KJ, DuTemple B, Zhang L. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression. // Nature medicine. — 2000. — Jul. 6(7) — P.782-9.
81. Zhao DM, Thornton AM, DiPaolo RJ, Shevach EM. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill В lymphocytes. // Blood. 2006. - May 15.- 107(10) -P.3925-32.
82. Zheng SG, Wang J, Wang P, Gray JD, Horwitz DA. IL-2 is essential for TGF-beta to convert naive CD4+CD25- cells to CD25+Foxp3+ regulatory T cells and for expansion of these cells. // Journal of immunology. -2007. Feb 15. - 178(4)-P.2018-27.