Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль психофизиологических нарушений и маркеров субклинического воспаления в определении прогноза у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Ардашова Наталия Юрьевна

РОЛЬ ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И МАРКЕРОВ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово - 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Лебедева Наталия Борисовна

Официальные оппоненты:

Гарганеева Наталья Петровна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, профессор кафедры поликлинической терапии

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ "Научно-исследовательский институт кардиологии" Сибирского отделения РАМН, г. Томск, руководитель отделения реабилитации больных сердечнососудистыми заболеваниями

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_ 2014 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Разумов

РОССИЙСКАЯ 3

[ ОСУ-'ЛЛРО [ЗОННАЯ ЬИЬЛЛО'ГЕКА

2014 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфаркт миокарда (ИМ) остается одной из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения во всем мире (Чукаева И.И., 2009). Сахарный диабет (СД) также представляет серьезную медико-социальную проблему и рассматривается в ряду сердечно-сосудистых заболеваний (Александров A.A., 2011). Наличие СД способствует развитию ишемической болезни сердца (ИБС) в более раннем возрасте и характеризуется более тяжелым поражением коронарных артерий с вовлечением дистального русла (King S.B., 2010), а острые формы ИБС являются основной причиной смерти больных СД (Gerstein Н., 2008). Таким образом, СД и ИБС - взаимно отягощающие заболевания, связанные между собой общими факторами риска и патогенеза (Дедов И.И., 2010).

Известно, что тревожно-депрессивные расстройства занимают важное место в ряду этиологических и прогностических факторов ИБС. Наличие депрессии повышает риск развития ИМ или смерти у пациентов с ИБС. Вместе с тем, у больных СД на 26% возрастает риск депрессии, который объясняют как психологическим стрессом, так и негативным влиянием самого заболевания на ткани мозга (Hamer М., 2010). При сочетании СД и депрессии риск ИМ возрастает на 82%, что более чем в 2,5 раза выше, чем при наличии одного из заболеваний (Scherrer J.F., 2011).

Выявлены поведенческие и биологические механизмы, которые могут лежать в основе связи между депрессией, ИБС и СД. В настоящее время эти заболевания рассматриваются как патологии, имеющие генетические параллели и тесно связанные общими патогенетическими механизмами, такими как воспаление, гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вегетативная дисфункция, тромбоцитарная патология. ^

Степень разработанности темы исследования

Изучению взаимосвязи психосоциальных факторов (депрессия, тревога, психосоциальный стресс) и кардиоваскулярных заболеваний, их психофизиологическому взаимодействию и влиянию на гемодинамические и метаболические процессы, а так же оценке прогноза, посвящены работы R. Gamey, J.M. Murphy, М. Bruce, R. Mayou, Н.П. Гарганеевой, А.Н. Репина, И.И

Дубининой, О.Л. Барбараш, Н.Б. Лебедевой и др. Взаимовлияние тревожно-депрессивных расстройств и СД представлено в работах A.B. Grigsby, S. Moussavi, В. Mezuk, R.I. Holt, A. Pan и др. Влияние СД на течение и прогноз ИМ исследовали G.M. Reaven, W. Kannel, D.J. Betteridge, H.C. Gerstein, И.И. Дедов, О.Л. Барбараш, В.Н. Каретникова и др. W.B. Canon, A.S. Devilliers, R.M. Carney и др. доказали, что СД и тревожно-депрессивные расстройства являются проаритмическими факторами. Роль субклинического воспаления в патогенезе ИМ, СД и тревожно-депрессивных расстройств доказана S. Blankenberg, D. Steinberg, К. Esposito, A. Festa, A. Ravindran, О.Л. Барбараш и др.

Однако, в настоящее время не изучена частота выявления и клиническая значимость тревожно-депрессивных расстройств у больных ИМ в зависимости от наличия СД. Нет данных о степени влияния на прогноз каждого из этих заболеваний, при их сочетании. Влияние тревожно-депрессивных расстройств на активность субклинического воспаления и выраженность вегетативного дисбаланса у пациентов с ИМ на фоне СД также остаются неясными. Дискутируется вопрос о первичности и взаимовлиянии данных нарушений.

Цель исследования: оценить взаимосвязь тревожно-депрессивных расстройств с вегетативной дисфункцией и активностью неспецифического воспаления в реализации неблагоприятного прогноза у пациентов с инфарктом миокарда и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления и клиническую значимость депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета.

2. Выявить взаимосвязь депрессии, личностной и реактивной тревожности с показателями вариабельности ритма сердца, продолжительности интервала QT и его дисперсии у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета.

3. Оценить взаимосвязь депрессии, личностной и реактивной тревожности с показателями субклинического воспаления у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета.

4. Определить прогностическое значение сахарного диабета, депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных инфарктом миокарда.

Научная новизна исследования

Установлено, что у пациентов с инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета, в отличие от пациентов без сахарного диабета, чаще встречаются повышенные уровни личностной тревожности 56% против 39% и депрессии 35% против 17%. Высокая реактивная тревожность встречается одинаково часто в обеих группах - 81% и 89% случаев.

Доказано, что повышение класса тяжести инфаркта миокарда и наличие таких его осложнений, как желудочковые нарушения ритма, систолическая дисфункция миокарда, рецидивирующее течение, характеризуются нарастанием выраженности тревоги и депрессии независимо от сахарного диабета.

Выявлено не зависящее от наличия сахарного диабета и тяжести течения инфаркта миокарда снижение вариабельности ритма сердца и увеличение дисперсии интервала в подостром периоде инфаркта миокарда, у пациентов имеющих тревожно-депрессивные расстройства.

Выявлено не зависящее от наличия сахарного диабета и тяжести течения инфаркта миокарда повышение концентраций ИЛ-8, СРБ, ФНО и снижение ИЛ-10 на фоне тревожно-депрессивных расстройств у пациентов в подостром периоде инфаркта миокарда,

Установлено, что наличие сахарного диабета усугубляет неблагоприятное влияние тревожно-депрессивных расстройств на выживаемость пациентов с инфарктом миокарда.

Впервые выявлены наиболее значимые предикторы отдаленного неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда (депрессия в госпитальном периоде заболевания, сахарный диабет, высокий класс тяжести инфаркта миокарда).

Практическая и теоретическая значимость исследования

Определен комплекс показателей, позволяющих на госпитальном этап^ ИМ выделить группы пациентов высокого риска развития плохого отдаленного исхода, что позволит своевременно выбрать оптимальную тактику лечения, реабилитации и диспансерного наблюдения.

Выявлены механизмы (активация субклинического воспаления, вегетативный дисбаланс), лежащие в основе неблагоприятного прогностического действия тревоги и депрессии у пациентов с ИМ на фоне СД.

Методология и методы исследования

По теме работы изучена отечественная и зарубежная литература, определена актуальность, сформулированы цель и задачи, разработан алгоритм исследования. Объект исследования - пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST. Предмет исследования - механизмы и степень влияния на прогноз тревожно-депрессивных расстройств и СД у больных ИМ. В ходе исследования применялись физикальные (рост, вес), лабораторные (концентрации интерлейкинов, СРБ, ФНО), неинвазивные (ЭХО-КГ с определением вариабельности ритма сердца, CM-ЭКГ) и инвазивные (коронарная ангиография) методы исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие сахарного диабета у пациентов с инфарктом миокарда повышает вероятность развития тревожно-депрессивных расстройств независимо от класса тяжести инфаркта миокарда.

2. Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов с инфарктом миокарда и сопутствующим сахарным диабетом, по сравнению с пациентами без сахарного диабета, в большей степени ассоциированы с наличием и степенью выраженности вегетативной дисфункции и активностью неспецифической воспалительной реакции в подострой стадии инфаркта миокарда.

3. Тревожно-депрессивные расстройства являются самостоятельными, независимыми от наличия сахарного диабета факторами неблагоприятного прогноза у пациентов с инфарктом миокарда.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждена большой выборкой пациентов (198 человек), корректностью методики исследования и проведённых статистических расчётов.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные данные внедрены в практику инфарктного отделения Кемеровского кардиологического диспансера, в учебный процесс Кемеровской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международных конференциях ESC Congress (Munich, 2012), EuroPrevent (Rome, 2013) и ESC

Congress (Amsterdam, 2013), конкурсе молодых ученых «Наука-практике 2011» (Кемерово), Всероссийской конференции «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Барнаул, 2012), III Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, включает в себя введение, три главы основного материала (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 36 рисунками. Указатель литературы содержит 301 источник, из них - 199 зарубежных.

Личный вклад

Анализ литературы по теме диссертации, разработка дизайна исследования, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Набор пациентов осуществлялся в инфарктном отделении МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер». Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом КемГМА. В исследование были включен^ последовательно 412 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в 2005-2006 гг., из них 171 - с СД, 241 - без С Д. Для окончательного анализа отобраны 198 человек, из которых сформированы пары пациентов, составившие 2 группы: фуппа I - с СД, группа II - без СД, всего (Рисунок 1).

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице 1.

ИМ Т 5Т, При поступлении клинико-анамнестические,

п = 412 лабораторные, инструментальные методы исследования

I

Метод подбора пар случай-контроль с учетом возраста, пола, тяжести ИМ, п—198

с СД 2 типа, п = 99

без СД 2 типа, п = 99

Низкая ЛТ, п = 44

Высокая ЛТ, п = 55

Низкая РТ, п = 19

Высокая РТ, п = 80

Без Д, п = 64

Легкая Д, п = 35

На 5-7 сутки течения ИМ

Клиническая характеристика: класс тяжести ИМ - классификация Николаевой Л.Ф., Аронова Д.М. Психологический статус: шкала Спилбергера - Ханина (уровни ЛТ и РТ), шкала Цунга (уровень депрессии) Лабораторные методы обследования: липидограмма, СРВ, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, глюкоза крови, гликозилированный гемоглобин, фибриноген. Инструментальные методы -СМ-ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца.

Низкая ЛТ, п = 44

Высокая ЛТ, п = 38

Низкая РТ, п= 11

Высокая РТ, п = 88

Без Д, п = 82

Легкая Д, п= 17

ОЦЕНКА КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК ЧЕРЕЗ 1 ГОД И 4 ГОДА

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Таблица 1 - Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

Признак, п=198 (100%) СД, п=99 (%) Без СД, п=99 (%) Р

Мужчины 50 (50) 50 (50) 1,0

Возраст 66 (50; 79) 66 (60: 73) 0,7

КлШо I / КНИр II 76(77) / 23(23) 80 (83) /20 (17) 0.3

ФВ.% 51 (44:54) 51(48:58) 0.35

Задний ИМ 55 (56) 53 (55) 0,9

ЧТКА 25 (25) 30 (30) 0,6

АКШ 17(17) 12(12) 0.7

Стенокардия ("анамнез) 61 (62) 56 (58) 0,6

ИМ в анамнезе 44 (44) 16 (17) <0,05

Класс тяжести ИМ II 32 (31) 35 (40) 0,9

III 43 (43) 45 (45) 0.8

IV 24 (24) 19 (20) 0,4

На 5-7 сутки госпитализации пациенты обеих групп делились на подгруппы в зависимости от выраженности тревожно-депрессивных

расстройств - с высокой и низкой JIT; с высокой и низкой РТ, с легкой депрессией и без депрессии. Через год и через 4 года оценивали конечные точки: смерть, реинфаркты, инсульты, прогрессирование стенокардии (ПС). При наличии хотя бы одной конечной точки прогноз расценивался как неблагоприятный.

В течение госпитального периода лечение больных проводили с учетом рекомендаций ВНОК 2007 года по диагностике и лечению больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST.

Критерии включения: пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, возраст от 50 до 79 лет включительно, отсутствие психических заболеваний в анамнезе, ремиссия сопутствующих хронических заболеваний, подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст моложе 50 и старше 79 лет, психические заболевания в анамнезе, стадия обострения хронических заболеваний, смерть на госпитальном этапе, Killip IV, наличие СД I типа, тяжелое течение СД 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе.

Исследование уровня глюкозы в сыворотке венозной крови проводили глюкозооксидазным методом набором реактивов Глюкоза ФС «ДДС». Гликозилированный гемоглобин определяли ионообменным методом. Уровень ФИО, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 определяли конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) с помощью реактивов фирмы BIOSOURCE. СРБ определялся твердофазным ИФА с использованием реагентов фирмы BIOMEDICA (Австрия). ЭКГ записывали на аппарате «MegacarMOO» (Siemens). ЭХО-КГ проводили на аппарате «Acusón» (Германия). CM-ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца проводилось на эхокардиографе «Sonos 2500» (Hewlett Packard). Класс тяжести ИМ определяли по классификации Николаевой Л.Ф., Аронова Д.М. и по классификации Killip (1967 года). Психологический статус оценивали при, помощи шкалы Спилбергера - Ханина (уровни ЛТ, РТ), шкалы Цунга (уровень депрессии).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программ STATISTICA (версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc) и PASW Statistics (версии 18.0.0 компании SPSS, Inc) на базе Windows 7.0.

Качественные значения представляли в абсолютных числах (п) и процентах (%). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для описания центральных тенденций и дисперсий рассчитывали медианы и интерквартильный размах (Me, 25-й и 75-й процентили). При анализе различий количественных признаков использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи критерия %2 (по Пирсону, поправка Йетса, точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью). Сравнение трех и более групп проводили используя Н-критерий Краскела-Уоллиса, при р<0,05 применяли парное сравнение групп с использованием теста Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони. Для оценки динамики параметров использовали критерий Вилкоксона. Прогностическую значимость изучаемых параметров определяли, используя анализ выживания по методу Каплана-Мейера. Идентификация независимых факторов, достоверно влияющих на формирование неблагоприятного прогноза у больных ИМ в течение 4 лет, проводилась с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым вперед методом (Forward: LR).

ROC-кривая (С-статистика) использована с целью определения диагностической силы предложенной модели оценки риска неблагоприятного исхода у больных инфарктом миокарда.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании на 5-7 сутки ИМ повышение ЛТ выявлено у 94 пациентов (47%), а низкий уровень ЛТ - у 104 пациентов (53%). В группе больных с ИМ и СД преобладали пациенты с высокой ЛТ - 55 (56%), тогда как в фуппе без СД пациенты с высокой ЛТ составили лишь 39 (39%) (р=0,023). К году наблюдения выжило 175 пациентов. В динамике через год в целом у пациентов повышенная ЛТ сохранялась у 72 пациентов (41%), низкая у 103 пациентов (59%). Процентное соотношение пациентов с повышенной и низкой ЛТ в фуппах с СД и без СД значимо не изменилось.

При анализе выраженности ЛТ выявлено, что у пациентов с СД средние уровни ЛТ как на 5-7 сутки течения ИМ, так и через год, оказались значимо выше по сравнению с пациентами без СД - 49 (36; 55) и 47 (30; 50) балла в фуппе с ИМ и СД против 45 (37; 51) и 45 (37; 51) балла в группе с ИМ без СД

(Р5-7 сутки =0,037; рчер1:, год =0,031). Следует подчеркнуть, что при наличии СД уровень ЛТ в течение года не снижался, тогда, как в группе без СД через год после перенесенного ИМ уровень ЛТ стал значительно ниже.

В общей группе пациентов с ИМ высокая РТ выявлена у 168 (85%) человек, а низкая - у 30 (15 %). В отличие от ЛТ, в госпитальном периоде ИМ высокая РТ у пациентов с СД и без СД встречалась одинаково часто - в 81% и 89% случаев. В динамике через год в целом у пациентов высокая РТ сохранялась у 154 пациентов (88%), низкая у 21 пациента (12%). Процентное соотношение пациентов с высокой и низкой РТ к году наблюдения в группах с СД и без СД также значимо не изменилось. Вместе с тем средний уровень РТ на как 5-7 сутки течения ИМ, так и через год при наличии СД оказался более высоким, по сравнению с пациентами без СД (р5.7 сутки =0,006; рчерез год =0,015). У пациентов с СД уровень РТ через год не изменился. У пациентов без СД в течение года была отмечена отчетливая тенденция к снижению уровня РТ.

Таким образом, СД у пациентов с ИМ ассоциируется с повышением ЛТ, но не РТ, которая встречается при ИМ одинаково часто во все сроки наблюдения независимо от наличия СД. Вместе с тем в группе с СД как ЛТ, так и РТ более выражены и их уровни не снижаются в течение года, в то время как у пациентов с ИМ, не имеющих СД, происходит снижение уровней тревожности.

В общей группе больных депрессия выявлена у 52 (26%) пациентов с ИМ. При наличии СД депрессия развивалась чаще - у 35 (35%) пациентов, чем без него - 17 (17%) (р=0,004). Через год в целом у пациентов с ИМ депрессия выявлена у 53 пациентов (30%). В группе с СД доля пациентов с депрессией в течение года увеличилась до 40 (48%), р=0,093, по сравнению с 5-7 сутками, тогда как среди пациентов без СД количество лиц с депрессивными расстройствами значимо не изменилось и составило 13 (14%), р=0,586.

Анализ уровня ЛТ, РТ и депрессии в зависимости от класса тяжести течения ИМ показал не зависящую от наличия СД связь тревожно^ депрессивных расстройств с тяжестью ИМ. Так, во все сроки наблюдения у пациентов с ИМ IV класса тяжести средние баллы ЛТ, РТ и депрессии были значимо выше, чем при ИМ II класса тяжести (Рисунок 2). Вместе с тем при наличии СД средние баллы ЛТ, РТ и депрессии были значимо выше, чем у пациентов с ИМ без СД.

ЛТ

РТ

Депрессия

(баллы)

р<0.05 40

III IV II III IV

ЕЗБез СД ВСД

Рисунок 2 - Средние баллы депрессии, личностной и реактивной тревожности и у больных с разными классами тяжести инфаркта миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

Выявлена не зависящая от наличия СД связь высокой ЛТ и депрессии с низкой фракцией выброса левого желудочка, желудочковыми нарушениями ритма и рецидивирующим ИМ, выявляемыми на стационарном этапе (Рисунок 3).

ЛТ

□ безСД ВСД

Депрессия

р<0,05

gP

=

ИВ

£

Рецидив ИМ ИМ без рецидива ЖНР III-IV (Lown) ЖНР I-II (Lown) ФВ < 40 % ФВ > 40 %

=

Рецидив ИМ ИМ без рецидива ЖНР III-IV (Lown) ЖНР 1-И (Lown) ФВ < 40 % ФВ > 40 %

50 40 30 20 10 0 (баллы)

50 40 30 20 10 0 (баллы)

Рисунок 3 - Уровни депрессии и тревоги в зависимости от величины фракции выброса, наличия желудочковых нарушений ритма и рецидивирования инфаркта миокарда у больных инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета

При анализе показателей вариабельности ритма сердца, продолжительности интервала С?Т и его дисперсии выявлена их взаимосвязь с наличием тревожно-депрессивного синдрома при ИМ, зависящая от наличия СД. Так, значимое снижение вариабельности ритма сердца и увеличение продолжи-

тельности интервала рТ и его дисперсии выявлялись у пациентов с высокой личностной тревожностью по сравнению с низкой личностной тревожностью и у пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без депрессии (Рисунок 4). Повышение реактивной тревожности не было связано с изменением показателей вариабельности ритма сердца и дисперсии интервала <ЗТ.

Таким образом, конституционально обусловленная тревога и депрессия при инфаркте миокарда ассоциированы с развитием вегетативного дисбаланса с повышением симпатических и снижением парасимпатическх влияний.

□ Низкая ЛТ @ Высокая ЛТ (мс) 0 20 40 60 80 100 120 140

80Ш ЭБШ! 50АШ1 гМЗЭО

□ Без депрессии Э Легкая депрессия (мс) 0 20 40 60 80 100 120 140

р<0,05

Рисунок 4 - Показатели вариабельности ритма сердца и дисперсии (}Т у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от уровня личностной тревожности и депрессии на 5-7 сутки

В группах одного класса тяжести инфаркта миокарда с высокой личностной тревожностью и депрессией при наличии сахарного диабета показатели вариабельности ритма сердца были ниже, а дисперсия интервала <ЗТ и корригированная дисперсия интервала С/Г - выше, чем у пациентов без сахарного диабета. Следовательно, сахарный диабет усугубляет вегетативный-дисбаланс у пациентов с инфарктом миокарда и тревожно-депрессивными расстройствами (Рисунок 5).

У пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без депрессии определялись более высокие уровни всех анализируемых воспалительных маркеров - ИЛ-1(3 (р=0,041), ИЛ-6 (р=0,009), ИЛ-8 (р=0,001), ФИО (р=0,001), СРБ (р=0,001) при значимом снижении ИЛ-10 (р=0,035), соответственно.

ЛТ

□ без СД ВСД 10 20 30 40 50 60 70 80

р<0

,05

Депрессия □ без СД МСД

(мс) 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Рисунок 5 - Влияние высоких уровней личностной тревожности и депрессии на показатели вариабельности ритма сердца и дисперсию интервала С>Т у пациентов Ш-1У класса тяжести инфаркта миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

Как СД, так и тревожно-депрессивные расстройства у больных ИМ ассоциируются с большей напряженностью субклинического воспалительного ответа.

Так, в группе пациентов с СД, по сравнению с группой без СД, отмечены более высокие значения ИЛ-8 7,5 (5,3; 9,9) нг/мг и 3,8 (2,6; 6,1) нг/мг, р=0,001, ФИО 13,1 (12,1; 18,5) нг/мг и 9,1 (7,8; 14,1) нг/мг, р=0,024 и СРБ 16,2 (15,1; 19,6) мг/л и 13,1 (10,7; 17,1) мг/л, р=0,033 и более низкие значения антивоспалительного ИЛ-10 1,9 (1,7; 3,1) нг/мг и 3,1 (2,7; 4,9) нг/мг, р=0,038 соответственно, что свидетельствует о большей напряженности субклинического воспаления при наличии СД. Имеющееся при СД сосудистое воспаление - важный фактор развития и прогрессирования атеросклероза.

В общей группе больных ИМ у пациентов с высокой ЛТ и РТ определялись более высокие концентрации ИЛ-8, СРБ и ФИО, а при высокой РТ - также ИЛ-6, и более низкие концентрации ИЛ-10 (Рисунок 6).

Таким образом, в настоящем исследовании продемонстрирована значимая связь субклинического воспаления, как с сахарным диабетом, так и с тревожно-депрессивными расстройствами.

ИЛ-1, пг/мл Ц® ИЛ-6, пг/мл РШ ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ^

ФНО, пг/мл СРБ, мг/л

■ высокая ЛТ □ низкая ЛТ О 2 4 6 8 10 12 14 16

-1-1-1-1-1_!_I_1

р<0,05

В высокая РТ О низкая РТ

ИЛ-1, пг/мл Щ ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ФНО, пг/мл СРБ, мг/л

0 2 4 6 8 10 12 14 16

—1-1_I_I_I_I

Рисунок 6 - Плазменные концентрации маркеров воспаления у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от уровней личностной и реактивной тревожности

Вместе с тем, в группах одного класса тяжести ИМ при наличии высокой ЛТ или депрессии при сочетании с СД, концентрации таких воспалительных маркеров, как ИЛ-6, 8, ФНО и СРБ были выше, а антивоспалительного ИЛ-10 -ниже, чем у пациентов без СД. Следовательно, сахарный диабет усугубляет напряженность субклинического воспаления у пациентов с инфарктом миокарда и тревожно-депрессивными расстройствами (Рисунок 7).

ЛТ

В с СД Ш без СД 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

ИЛ-1, пг/мл ^ ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл §21 ФНО, пг/мл СРБ, мг/л

р<0.

,05

Депрессия I с СД И без СД

ИЛ-1, пг/мл Р® ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ФНО, пг/мл

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

J-1_I_I_I_!_I

СРБ, мг/л Р

Рисунок 7 - Влияние высоких уровней личностной тревожности и депрессии на уровни воспалительных маркеров у пациентов одного (Ш-1У) класса тяжести ИМ в зависимости от наличия сахарного диабета

У пациентов с сахарным диабетом смерть, реинфаркты и прогрессирующая стенокардия в течение года и четырех лет наблюдения развивались чаще, чему пациентов без сахарного диабета (Таблица 2, 3).

Таблица 2 - Частота развития конечных точек у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета через 1 год

Кол-во больных на 5-7 сутки ИМ СД, п=99 Без СД, п=99 Р

Конечные точки через I год абс. (%) абс. (%)

ИМ 15(14) 5(5) 0,015

Смерть ОНМК - -

Общая 15(15) 5(5) 0,015

ИМ 9(6) 2(2) 0,029

ПС 23 (23) 7(7) 0,003

Госпитализации АКШ 12(12) 16(16) 0,415

ЧТКА 7(7) 2(2) 0,172

Всего реваскуляризаций 19(19) 18(18) 0,855

Таблица 3 - Частота развития конечных точек у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета через 4 года

Кол-во больных на 5-7 сутки СД, п=99 Без СД, п=99 Р

Конечные точки через 4 года абс. (%) абс. (%)

ИМ 57 (57) 34 (34) 0,001

Смерть ОНМК 1(1) 1(1) 0,751

с-г КО 1(1) 0,751

Общая 59 (59) 36 (36) 0,001

ИМ 27 (27) 7(7) <0,001

ПС 45 (45) 16(16) 0,015

Госпитализации АКШ 15(15) 16(16) 0,845

ЧТКА 10(10) 4(4) 0,096

Всего реваскуляризаций 25 (25) 20 (20) 0,396

Высокие уровни госпитальной личностной тревожности у пациентов с сахарным диабетом были связаны с повышением частоты развития прогрессирующей стенокардии, реинфаркта и смерти, как в течение года, таТс и 4-х лет, а у пациентов без сахарного диабетом - только с прогрессирующей стенокардией в течение 4-х лет (Рисунок 8).

1 ГОД

4 ГОДА

р<0,05

О 10 20 30 40 50 60 70 80

В Высокая ЛТ 0 Низкая ЛТ

(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80

(%)

ИМ, СД Смерть, без СД Смерть, СД

ИМ, без СД

ПС, без СД

ПС, СД

Смерть, без СД

ИМ, без СД

Смерть, СД

ПС, без СД

ИМ, СД

ПС, СД

Рисунок 8 - Влияние госпитального уровня личностной тревожности на частоту развития конечных точек у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

Высокие уровни госпитальной реактивной тревожности были связаны с повышением частоты развития анализируемых конечных точек в течение года и четырех лет только у пациентов с сахарным диабетом (Рисунок 9).

Рисунок 9 - Влияние госпитального уровня реактивной тревожности н§ частоту развития конечных точек у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

У пациентов с госпитальной депрессией конечные точки в течение года и 4-х лет наблюдения развивались чаще, чем у пациентов без депрессии, независимо от наличия СД. Следовательно, депрессия на 5-7 сутки ИМ, в

1 ГОД

В Высокая РТ О Низкая РТ (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80

4 ГОДА

р<0,05

(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80

ПС, без СД ПС, СД ИМ, без СД ИМ,СД

отличие от ЛТ и РТ, оказывает независимое от СД неблагоприятное прогностическое влияние (Рисунок 10).

1ГОД

В Легкая депрессия Ш Без депрессии

(о/о) О 10 20 30 40 50 60 70 80

ПС, без СД ПС, СД ИМ, без СД ИМ, СД Смерть, без СД Смерть, СД

5*"

(%> ПС, без СД ПС, СД ИМ, без СД ИМ, СД Смерть, без СД Смерть, СД

4 ГОДА

р<0,05

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Рисунок 10 - Влияние госпитального уровня депрессии на частоту развития конечных точек у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

У пациентов с неблагоприятным прогнозом, независимо от наличия СД, на 5-7 сутки регистрировались более высокие концентрации ИЛ-8, СРБ, ФНО при снижении ИЛ-10. Однако в группе пациентов с ИМ и СД напряженность субклинического воспаления была более выражена (Рисунок 11).

СД

■ Неблагоприятный Ш Благоприятный

0 2 4 6 8 10 12 14 16

1 I_I_I_I_I_I_I_I

ИЛ-1, пг/мл ^^ ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл

0 ■ '

Без СД

р<0,05 2 4 6 8 10 12 14 16

ИЛ-10, пг/мл 1 | ФНО, пг/мл СРБ, мг/л

ИЛ-1, пг/мл Р^ •■[ ИЛ-6, пг/мл ШИ ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ФНО, пг/мл СРБ, мг/л

Рисунок 11 - Влияние активности субклинического воспаления на 5-7 сутки течения инфаркта миокарда на четырехлетний прогноз у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета

Как в группе с СД, так и без СД пациенты с неблагоприятным прогнозом на 5-7 сутки ИМ отличались низкими показателями БОМЫ и рЬПЧ50, а

пациенты с СД - также высокой дисперсией интервала (/[. Следовательно, связь вегетативной дисфункции на госпитальном этапе с неблагоприятным прогнозом была более выраженной у пациентов с СД.

Полученные кривые выживаемости свидетельствуют о том, что высокие уровни госпитальной тревожности и депрессии оказывают неблагоприятное влияние на выживаемость пациентов с ИМ, более выраженное при наличии СД. Пациенты, имевшие на 5-7 сутки ИМ депрессивные расстройства, умирают чаще пациентов, имевших тревожные расстройства, а пациенты с СД умирают чаще, чем пациенты без СД (Рисунок 13).

ось X - кумулятивная доля выживших (%), ось У - время (год)

Рисунок 13 - Кривые Каплана-Мейера у больных инфарктом миокарда в зависимости от уровня тревожно-депрессивных расстройств в госпитальном периоде и наличия сахарного диабета в течение 4 лет от начала наблюдения

Однофакторный анализ выявил факторы, связанные с неблагоприятным 4-х летним прогнозом пациентов после пренесенного ИМ, которыми явились: депрессия, СД, JIT, тяжесть ИМ (классификация Аронова), наличие вегетативного дисбаланса, оцененное при помощи показателей вариабельности ритма сердца и дисперсии интервала QT, повышение ФНО и ИЛ-8, ряд анамнестических факторов.

Многофакторный логистический регрессионный анализ выявил наиболее значимую совокупность предикторов плохого отдаленного прогноза ИМ, таких как депрессия (ОШ 9,5; 95% ДИ 5,3-12,9; р<0,05), ИМ III-IV степени тяжести по классификации Аронова (OLLI 8,7 95% ДИ 6,1-11,6, р<0,05), наличие СД (ОШ 7,4; 95% ДИ 2,1-16,3; р=0,002), высокий уровень личностной тревожности (ОШ 6,4; 95% ДИ 3,6-12,8; р=0,001), острая сердечная недостаточность Killip III (ОШ 5,22; 95% ДИ 1,55-17,5; р=0,008) и высокий уровень реактивной тревожности (ОШ 3,15; 95% ДИ 1,9-19,8; р=0,008). Прогностическая способность регрессионной модели была оценена с помощью ROC-кривой, показавшей высокую (80%) чувствительность и (93%) специфичность.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом, в отличие от пациентов без сахарного диабета, повышенные уровни депрессии и личностной тревожности в подостром периоде инфаркта миокарда встречаются чаще и в течение года сохраняются более высокими. Высокая реактивная тревожность встречается одинаково часто в обеих группах, но при наличии сахарного диабета ее средний уровень выше во все сроки наблюдения.

2. Уровни депрессии, личностной и реактивной тревожности повышаются по мере увеличения тяжести инфаркта миокарда независимо от наличия сахарного диабета. В подостром периоде инфаркта миокарда наибольшую связь с низкой фракцией выброса, желудочковыми нарушениями ритма и рецидивирующим инфарктом миокарда имеют высокая личностная тревожность и депрессия независимо от факта наличия сахарного диабета.

3. Депрессия и личностная тревожность связаны с низкими значениями вариабельности ритма сердца и с увеличением дисперсии интервала QT в подостром периоде инфаркта миокарда независимо от наличия сахарного диабета. Однако у пациентов с сахарным диабетом более выражена

вегетативная дисфункция, проявляющаяся низкими значениями вариабельности ритма сердца и высокой дисперсией интервала ()Т независимо от класса тяжести инфаркта миокарда.

4. Высокая личностная тревожность и депрессия сопровождаются активацией субклинического воспаления независимо от наличия сахарного диабета и тяжести инфаркта миокарда, однако в группе пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом процессы воспаления более выражены, что проявляется в значимом повышении концентраций ИЛ-8, СРБ и ФНО и снижении ИЛ-10 на 5-7 сутки инфаркта миокарда.

5. Наличие в госпитальном периоде инфаркта миокарда повышенной личностной тревожности или депрессии оказывает неблагоприятное влияние на выживаемость пациентов с инфарктом миокарда. Эта закономерность более выражена у пациентов с сахарным диабетом. Депрессия в большей степени, чем личностная тревожность ассоциирована с неблагоприятным отдаленным прогнозом; ее прогностическое значение увеличивается к 4 году наблюдения.

6. Наиболее значимыми предикторами отдаленного неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда по результатам многофакторного регрессионного анализа с 80% чувствительностью и 93% специфичностью в порядке убывания являются наличие в госпитальном периоде заболевания депрессии, сахарного диабета и высокого класса тяжести инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления депрессии, высокой личностной и реактивной тревожности с последующей оценкой прогноза у пациентов с инфарктом миокарда на 5-7 сутки необходимо использовать шкалу оценки депрессии гиг^, шкалы оценки личностной и реактивной тревожности Спилбергера-Ханина независимо от наличия сахарного диабета.

2. Для стратификации риска неблагоприятных событий (смерть,, реинфаркт, повторные госпитализации, прогрессирование стенокардии) в течение одного года и четырех лет наблюдения у пациентов с (^-образующим инфарктом миокарда на 5-7 сутки от его развития необходимо учитывать наличие депрессии (45 баллов и выше по шкале Zung), СД и тяжесть инфаркта миокарда по классификации Николаевой Л.Ф., Аронова Д.М. (1988), которая является более значимой для отдаленного прогноза, чем классификация КИНр.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Статьи в журналах, рекомендованных ВАК

1. Тендерные различия влияния типа коронарного поведения А на течение инфаркта миокарда / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш и др. // Профилактическая медицина. - 2011. - № 2 (39). - С. 253-256. (0,5 п. л.)

2. Лебедева, Н. Б. Влияние тендерного фактора на клиническую и прогностическую значимость повышенной тревожности при инфаркте миокарда / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш // Проблемы женского здоровья. - 2011. - № 3. - С. 48-54. (0,87 п. л.)

3. Психоэмоциональные аспекты возрастных и тендерных различий при инфаркте миокарда / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш и др. // Сибирский медицинский журн. -2011.-№4.-С. 129-135. (0,87 п. л.)

4. Влияние сертралина на течение инфаркта миокарда и маркеры воспаления / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш и др. // Обозрение психиатрии и клинической психологии. - 2010. - № 1. - С. 63-67. (0,63 п. л.)

5. Прогностическая значимость тревожно-депрессивных расстройств и активации субклинического воспаления при инфаркте миокарда / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш и др. // Цитокины и воспаление. -2012. - № 4. - С. 48-53. (0,75 п. л.)

6. Вариабельность ритма сердца у пожилых пациентов с нестабильной стенокардией и депрессивным синдромом / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш и др. // Сердце. - 2013. - Т. 12, № 4. (72). - С. 214-218. (2,68 п. л.)

7. Значимость тревожно-депрессивных расстройств для годового и долгосрочного прогноза при инфаркте миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа / Н. Ю. Ардашова, Н. Б. Лебедева, С. А. Помешкина, О. Л. Барбараш // Кардиосоматика. - 2013. -Т.4, № 3. - С. 28-34 (0,75 п. л.)

Материалы конференций

8. Influence of type 2 diabetes and depression on subclinical inflammation in patients with myocardial infarction / N. Y. Ardashova, N. B. Lebedeva, S. A. Pomeshkina et al. // ESC Congress. European Society of Cardiology 2013. -Amsterdam, Netherlands, 2013. - Abst. P1338. (0,11 п. л.)

9. Depression, subclinical inflamation and annual prognosis in ST-segment elevation myocardial infarction depending on type 2 diabetes mellitus history / N. Y. Ardashova, N. B. Lebedeva, S. A. Pomeshkina et al. // EuroPrevent. - Rome, Italy, 2013. - Abst. P520. (0,11 п. л.)

10. Impact of depressive syndrome and subclinical inflammation on one-year outcome in myocardial infarction patients depending on type 2 diabetes mellitus presence / N. Y. Ardashova, N. B. Lebedeva, S. A. Pomeshkina et al. // ESC Congress. -2012. - Abst. P5725. (0,11 п. л.)

11. Ардашова, H. Ю. Влияние сахарного диабета 2 типа и депрессии на выраженность субклинического воспаления у пациентов с инфарктом миокарда / Н. Ю. Ардашова, Н. Б. Лебедева, О. Л. Барбараш // Реабилитация и вторичная

профилактика в кардиологии : материалы X Рос. науч. конф. (РосОКР) с междунар. участием-М., 2013. -Прил. № 1. - С. 9. (0,11 п. л.)

12. Возможности поведенческой реабилитации при инфаркте миокарда у пациентов пожилого возраста / Н. Б. Лебедева, Н. Ю. Ардашова, В. В. Васильева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Спец. вып. № 12.-С. 83. (0,11 п. л.)

13. Влияние сертралина на показатели вариабельности ритма сердца у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда / Н. Ю. Ардашова, Н. Б. Лебедева, С. А. Помеппсина и др. // Реабилитация и вторичная профилактика В1 кардиологии : материалы IX Рос. науч. конф. с междунар. участием. - М., 2011. - С. 7. (0,11 п. л.)

14. Долгосрочный прогноз у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа и уровня тревожности / Н. Ю. Ардашова, Н. Б. Лебедева, С. А. Помешкина и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 10, Прил. № 1. - С. 20. (0,11 п. л.)

Методические рекомендации

15. Прогностическая значимость тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета 2 типа : метод, рекомендации / Н. Ю. Ардашова, Н. Б. Лебедева, С.А. Помешкина, О. Л. Барбараш - Кемерово, 2013. - 43 с. (2,68 п. л.)

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкины

ИМ - инфаркт миокарда

КШ - коронарное шунтирование

ЛТ - личностная тревожность

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

пике - постинфарктный кардиосклероз

ПС - прогрессирующая стенокардия

РТ - реактивная тревожность

сд - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фракция выброса

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ЭХО-КГ - эхокардиография

СМ-ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ЭКГ - электрокардиограмма

чкв - чрезкожное коронарное вмешательство

(5Тёс - корригированая дисперсия интервала ОТ

(}Т<1 - дисперсия интервала ОТ

U--302 9

Подписано к печати 23.01.2014 г. Бумага офсетная №1. Печать Konica Minolta Bizhub с224. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «Борнат» 650055, г. Кемерово, ул. Сарыгина, 29, тел.: 28-49-32

2014064377