Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением

Никонорова, Наталья Геннадьевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением

ДИССЕРТАЦИЯ

Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Никонорова, Наталья Геннадьевна Кемерово 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением

На правах рукописи 4839921)

Никонорова Наталья Геннадьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 ПАР 2011

Кемерово-2011

4839920

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Григорьев Евгений Валерьевич

доктор медицинских наук,

профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Макшанова Галина Парфиловна

доктор медицинских наук,

профессор Кошельская Ольга Анатольевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохраненшо и социальному развитию» г.Томск

Защита диссертации состоится «_»_2011г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.035.02. при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

За последние 10 лет заболеваемость и смертность от патологии сердечнососудистой системы стала одной из самых актуальных проблем современности (Оганов Р.Г. и соавт., 2010). Диагностика и лечение острого коронарного синдрома приобретает наибольшую важность для практической медицины. Большинство осложнений острого коронарного синдрома - повторные эпизоды ишемии миокарда, дисфункция левого желудочка, электрическая нестабильность (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок и внезапная смерть), кардиогенный шок, повторный инфаркт, инсульт или смерть - встречаются чаще у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Последнее обстоятельство объясняет повышенный интерес кардиологов к дашгой патологии (Александров А. А., 2011; Ажахангиров Т. Ш. и соавт., 2005). Наличие абдоминального ожирения приобретает не меньшую актуальность в данном контексте, так как основная масса больных сахарным диабетом 2 типа - это люди с излишним весом (Еганян Р.А. и соавт., 2000). Вместе с тем, общее снижение за последние годы госпитальной и отдаленной смертности после перенесенного инфаркта миокарда не характерно для пациентов с абдоминальным ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Повышение уровня качества медицинской помощи не приносит им такую же пользу, как больным без ожирения и диабета (Мычка В.Б. и соавт., 2002).

В последние годы установлено, что сахарный диабет 2 типа сопровождается воспалением жировой ткани, играющим важную патогенетическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений (вгшк Т.1 й е1., 2007). В настоящее время доказано, что жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функциями и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами. Появились публикации о том, что жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, интелейкины-6, -8, ФНО-а, лептин, резистин и многие другие биологически активные вещества (НеппсЬо! Е. й е!., 2005), которые играют первостепенную роль в механизмах дисфункции эндотелия. До сих пор не ясна патогенетическая значимость этих маркеров у пациентов с абдоминальным ожирением и сахарным диабетом 2 типа в отношении развития сердечно-сосудистых событий после перенесенного острого инфаркта миокарда.

Цель исследования:

Определить патогенетическую и прогностическую значимость неспецифического субклинического воспаления и эндотелиалыюй дисфункции в развитии ранних и поздних осложнений у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

Задачи исследования:

1. Оценить патогенетическую значимость маркеров неспецифического субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8,-12 и ФНО-а) и эндотелиалыюй дисфункции (бР- и эЕ-селектинов, неоптерина, эСВ40Ь и эндотелина) у пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

2. Оценить прогностическую значимость маркеров неспецифического субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8, -12 и ФНО-о) и эндотелиалыюй дисфункции (вР- и яЕ-сслектиноп, неоптерина, вСВ40Ь и эндотелина) у пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

3. Оценить частоту выявления патогенетических факторов сердечнососудистого риска и клинико-анамнестических показателей у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

4. Оценить клинические и лабораторные различия в тяжести острого инфаркта миокарда и его прогноза в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

Научная новизна исследования

Установлено, что одними из патогенетически значимых факторов развития ранних и поздних осложнений при остром инфаркте миокарда являются неспецифическое субклиническое воспаление и дисфункция эндотелия, показатели которых увеличиваются с нарастанием абдоминального ожирения, независимо от наличия сахарного диабета 2 типа, пола и возраста пациентов, а наличие сахарного диабета 2 типа определяет более высокие значения биомаркеров независимо от выраженности ожирения.

Показано, что наибольшей прогностической значимостью в позднем госпитальном периоде острого инфаркта миокарда обладают такие показатели неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции, как игггерлейкин-12, ФНО-а, неоптерин, 5СБ40Ь, которые в отличие от С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8, бР-, яЕ-селектинов и эндотелина с учетом пола, возраста пациентов, классом тяжести инфаркта миокарда и общим холестерином существенно повышают объективность годового прогноза и течения индексного события.

Установлено, что у больных острым инфарктом миокарда наибольшая частота выявления абдоминального ожирения характерна для лиц более молодой возрастной категории - 63,0 (59,0:71,0) - не зависимо от наличия сахарного диабета 2 типа. При этом у больных с сахарным диабетом 2 типа чаще выявляется перенесенный ранее инфаркт миокарда, независимо от абдоминального ожирения. Другие патогенетические факторы сердечнососудистого риска и клшшко-анамнестические показатели, в частности курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, стенокардия, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, передняя локализация инфаркта миокарда, трепетание/фибрилляция предсердий, ранний постинфарктный склероз, по частоте выявления не имеют отличий.

Показано, что у пациентов с абдоминальным ожирением наличие сахарного диабета 2 типа повышает риск возникновения высоких классов острой сердечной недостаточности (КлШр) в 6 раз по сравнению с пациентами без сахарного диабета (р=0,021) и у пациентов с пограничными значениями окружности талии - в 5 раз (р=0,031). У больных острым инфарктом миокарда с сахарным диабетом 2 типа наличие абдоминального ожирения сопровождается достоверно значимым увеличением максимальной концентрации МВ-фракции креатинфосфокиназы - 71,5 (31:107,4) - по сравнению с пациентами без ожирения - 20 (7,1:42) - р=0,0182, что отражает большую выраженность деструктивных процессов в миокарде.

Практическая значимость исследования

Установленные различия патогенетической и прогностической значимости неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных острым инфарктом миокарда, в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа, позволяют повысить эффективность оценки тяжести и прогноза у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Неспецифическое субклиническое воспаление и дисфункция эндотелия являются ведущими патогенетическими звеньями формирования механизмов системного воспалительного ответа у пациентов с острым инфарктом миокарда, определяющими ранние и поздние осложнения.

2. Абдоминальное ожирение как фактор, способствующий большей выраженности проявления неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции, является прогностически неблагоприятным Признаком развития высоких классов острой сердечной недостаточности и большей выраженности деструктивных процессов миокарда.

3. Патогенетически обоснованное включение в комплексную оценку долгосрочного прогноза поздних осложнений острого инфаркта миокарда маркеров неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции (интерлейкин-12, ФНО-а, неоптерин и 8СБ40Ь) с учетом выраженности абдоминального ожирения, наличия сахарного диабета 2 типа, а так же пола, возраста пациента, класса тяжести острой сердечной недостаточности и общего холестерина позволяет повысить его объективность и информативность.

Внедрение результатов исследования в практику

Критерии оценки эффективности прогноза острых сердечно-сосудистых событий у больных острым инфарктом миокарда с СД 2 типа и ожирением внедрены в работу инфарктного отделения МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и отделения кардиологии Учреждения РАМН Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН (г. Кемерово), в учебно-методический процесс кафедр патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Апробация работы

2009), на конференции «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Москва,

2010) и на международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010).

Объем п структура диссертации

Работа изложена иа 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 28 таблиц и 12 рисунков. Библиографический указатель включает 232 источника, из них 141 - зарубежных авторов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ н статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации выполнены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование было включено 102 пациента с ОИМ (острый инфаркт миокарда). Среди них - 68 женщин (66,7%), 34 - мужчины (33,3%). Все пациенты поступили на лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии Кемеровского кардиологического диспансера. Пациенты были разделены на группы: больные острым инфарктом миокарда с СД 2 типа (сахарным диабетом 2 типа) (п=51); больные острым инфарктом миокарда без сахарного диабета (п=51). В каждой группе было равное число мужчин и женщин, п=17 (33,3%) и п=34 (66,7%) соответственно (рис. 1).

Больные ОИМ п=102

Метод подбора пар «случай-контроль»

ОТ муж. 94-102см, жен. 80-88см

I этап

ОТ муж. >102,1см, жен. >88,1см

В первые сутки госпитализации: лабораторные методы исследования (КФК, МВ-КФК, тропонин Т, глюкоза, креатинин, гемоглобин, калий, натрий, фибриноген) Инструментальные методы исследования (ЭКГ, ЭХО-КГ, КАГ)

На 10-14 сутки госпитализации: лабораторные методы исследования (липидограмма, глюкоза, НЬ А1 с, СРВ, ИЛ-6, -8, -12, ФНО-а, 5Р-, ьЕ-селектины, неоптерин, эндотелии, вСО 40 Ц

Год - оценка «конечных точек»

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Диагноз острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ЯТ устанавливался согласно критериям диагноза по рекомендациям ВНОК 2007г. В исследование не включались пациенты моложе 50 и старше 79 лет, с указанием на психические заболевания в анамнезе, со стадией обострения хронических заболеваний и наличием сахарного диабета I типа. Средний возраст обследованных больных составил 66,5 лет.

Для выявления лиц с абдоминальным ожирением (согласно критериям ОТ (окружность талии), принятым Международной диабетической Федерацией в 2005 году) используются следующие показатели окружности талии: у мужчин более 94 см, у женщин - более 80 см. Данные показатели ожирения (при наличии артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе) позволяют отнести обследуемых пациентов к категории лиц с метаболическим синдромом. При сахарном диабете 2 типа критериями ожирения является окружность талии: у мужчин более 102 см, у женщин - более 88 см. В исследовании был установлен высокий процент больных с метаболическим синдромом 83,3%. Далее представилось

целесообразным рассмотрение групп с различными показателями окружности талии. Первую подгруппу составили пациенты со значениями окружности талии у мужчин 93,9 см и менее, у женщин 79,9 см и менее, что соответствует нормативным значениям. Вторую подгруппу - мужчины 94-102 см, женщины -80-88 см, что является пограничными значениями окружности талии. И третью подгруппу составили мужчины с окружностью талии - 102,1 см и более, женщины - 88,1 см и более, что указывает на наличие у пациентов ожирения. На этапе рандомизации соответственно приведенным критериям ожирения все больные с острым инфарктом миокарда (табл. 1), а также группы с сахарным диабетом 2 типа и без него были разделены на три аналогичные подгруппы.

В госпитальный период всем пациентам проводилась коронароактивная терапия, включающая бета-блокаторы, нитраты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, дезагреганты, антикоагулянты прямого действия. Группы больных сопоставимы по методам обследования и лечения.

При поступлении проводился сбор анамнеза с забором крови на уровень гликемии, исследование кардиоспецифичечких ферментов, уровня креатинина на биохимическом анализаторе Sapphire 400 (Япония), показатель фибриногена определяли в свежей плазме (количествешгый метод Clauss, (1957)).

При включении больных в исследование на 10-14 сутки проводился дополнительный сбор анамнеза, в стационаре оценивались антропометрические параметры (ОТ, ИМТ (индекс массы тела)), измерялось артериальное давление и ЧСС (частота сердечных сокращений). Одновременно анализировались биомаркеры: СРБ; интерлейкинов-б, -8, -12; ФНО-а, вР-^Е-селектинов, эндотелина, неоптерина, SCD40L с помощью иммуноферментного аналнзатора-ридера «Униплан», «ПИКОН» (г. Москва) и стандартного набора планшет ELISA группы компаний «Биохиммак», тест-систем Biomerica (USA) и тест-набора IBL (Hamburg). В то же время исследовался липидный спектр крови холестеринэстеразным и колориметрическим методами на биохимическом анализаторе Сапфир (производство Японии) и методом осаждения. Вместе с тем быстрым ионообменным методом определялся уровень пикированного гемоглобина, эхокардиография, допплерография сонных артерий, суточное мониторирование ЭКГ (электрокардиограмма).

Оценка прогпоза осуществлялась через 12±4 месяца с проведением обследования конечных точек: повторный ИМ, ОНМК, стенокардия высокого ФК (III-IV), НКIII-IV по NYHA, летальный исход и повторные госпитализации.

Таблица 1 - Сравнительная исходная клипико-анамнестическая характеристика больных острым инфарктом миокарда с различиями по

показателям окружности талии

Показатели Окружность талии Р

норма муж. <93,9см жен. <79,9см 1 подгр., п=17 погран. значения муж. 94-102см жен. 80-88см 2 подгр., п=40 ожирение муж. >102,1см жен. >88,1см 3 подгр., п=45

Возраст (годы) 69,0 (60,0:72,0) 71,0 (64,0:76,0) 63,0 (59,0:71,0) Ри2=0,32 Р1-з=0,31 Р2.3=0,01

Пол: муж., жен. 8(47,1) 9 (52,9) 12(30,0) 28 (70,0) 14(31,1) 31 (68,9) Р|.2=0,31 Р|-з=0,34 Рг.з=0,92

Окружность талии: муж., жен. 90,2 (89,1:93,5) 75,6 (74,9:79,1) 100,5(96,1:101,8) 85,2 (84,5:87,5) 103,5(102,9:105,3) 89,5 (88,8:95,3) Р|-2=0,00 Рм=0,00 Рг-з-0,00 Р1-2=0,00 Р|.з=0,00 Р2.з=0,00

ИМТ (кг/рост2) 22,89(21,97:23,8) 27,46 (26,03:28,67) 31,34(31,11:35,11) Р,.2=0,00 Рм=0,00 Р2.г 0,00

СД 2-го типа в анамнезе 8 (47,1) 19(47,5) 24 (53,3) Р|.2=0,81 Риз=0,99 Рм=0,72

Наследственность ИБС 5 (29,4) 9 (22,5) 9 (20,0) Р|.2=0,36 Р.-з=0,19 Рг-з=0,62

Наличие АГ в анамнезе 16(94,6) 38 (95,9) 44 (98,9) Р].2=0,69 Рм=0,89 Рм=0,98

Наличие ПИКС в анамнезе 5 (27,0) 11 (28,5) 18(40,0) Р.-2=0,91 Р[.з=0,52 Р2-з=0,32

Наличие стенокардии в анамнезе 11(62,7) 25 (63,5) 31 (68,9) Р1.2=0,89 Р1.з=0,80 Р2.з=0,61

Инсульт в анамнезе 0(0) 8 (20,0) 8 (17,8) Риг=0,24 Рм=0,28 Р2.з=0,86

Наличие ХСН в анамнезе 3 (15,7) 6(16,0) 9 (20,5) Ри2=0,88 Р|-з=0,87 Рг-з=0,67

Передняя локализация ИМ (ЭКГ) 7(41,2) 18(45,0) 25 (55,6) Р1-2=1,00 Р1-з=0,47 Р2.з=0,45

Трепетание/ фибрилляция предсердий 3(18,0) 2(5,0) 5(11,0) Р|-2—0,56 Рг-з=0,65 Р2-з=0,47

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка материала произведена по стандартной программе STATISTICA, версия 6.2 (лицензия STA. 6.2 862D175437Q) и Microsoft Excel с вычислением достоверности различий непараметрическим методом Спирмена (U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона) для сравнения групп по количественному признаку на персональном компьютере IBM "Pentium 4".

Центральные тенденции и дисперсии количественных признаков, не имеющих приближенно нормального распределения, описаны медианой и интерквартильным размахом (25-й и 75-й прцентили). Статистически значимыми считались показатели, у которых р-уровень не превышал 0,05. Учитывая п < 5. значение р рассчитывалось с помощью точного критерия Фишера. Для сравнения качественных показателей проводился частотный анализ с помощью критерия %2 с поправкой Йетса. Для выяснения значимости показателей в определении годового прогноза был предпринят дискриминаптный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нормальные показатели ОТ (мужчины 93,9 см и менее, женщины 79,9 см и менее) выявлены у 17 человек (16,7%). Пограничные значения ОТ (мужчины 94-102см, женщины 80-88см) зафиксированы у п=40 (39,2%), а у п=45 (44,1%) (мужчипы 102,1см, женщины 88,1см и более) обнаружено абдоминальное ожирение.

Наличие СД 2 типа у пациентов с ОИМ не увеличило частоту выявления ожирения. Нормальные значения ОТ выявлены только у п=8 (15,7 %) больных с СД 2 типа, пограничные - у п=19 (37,3 %) и значения ОТ, указывающие на ожирение, - у п=24 (47,0 %) пациентов. В группе без СД нормальные показатели ОТ установлены для п=9 (17,6%), ОТ с пограничными значениями для п=21 (41,2%) и ОТ, свидетельствующая об ожирении, - для п=21 (41,2%). Таким образом, как в выборке в целом, так и в группах с ОИМ с СД 2 типа и без него, пациенты с пограничными значениями ОТ и ожирением составили большинство.

При увеличении показателя ОТ выявлена тенденция к росту частоты регистрации факторов риска. Однако достоверные различия обнаружены только в среднем возрасте этих пациентов и в наличии ПИКС (постинфарктный кардиосклероз). Пациенты с ожирением оказались самыми молодыми как в

группе с диабетом, так и без него. Обратная линейная зависимость ОТ и возраста установлена только для больных с СД. У пациентов без диабета эта закономерность носила Ц-образный характер. Кроме того обнаружено, что несмотря на то что пациенты с ожирением являются самой молодой группой, частота выявления в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда выше, чем у пациентов с пограничными значениями окружности талии. У больных с СД выявляемость перенесенного ранее инфаркта миокарда больше в 2 раза, чем у пациентов без диабета. Достоверно значимые различия (р=0,037) наличия 1ТИКС обнаружились у пациентов с нормальными значениями ОТ как с СД 2 типа так и без него (рис. 2).

90 т 80 70 60 50 40 30 20 ЮН

Е1 ОТ-норма

Я ОТ-пограничные

значения □ ОТ-ожирение

Возраст ПИКС С СД 2 типа

Возраст ПИКС

Без СД

Рисунок 2 - Сравнение пациентов с острым инфарктом миокарда с наличием и отсутствием сахарного диабета по среднему возрасту (лет) и частоте выявления постинфарктного кардиосклероза в анамнезе в зависимости от значений показателя окружности талии

По основным клинико-анамнестическим показателям больные с ОИМ с разной выраженностью ожирения не имеют достоверно значимых различий. Эта закономерность справедлива как для больных с СД, так и без него. При сравнении пациентов с различной ОТ по частоте возникновения ОСН (острая сердечная недостаточность) КННр Ш-1У классов установлено, что несмотря на молодой возраст, только у больных с СД 2 типа ожирение в 29,2% случаев ассоциируется с высоким риском развития острой сердечной недостаточности КлШр Ш-1У классов, а без диабета с ожирением - лишь в 4,7% (р=0,021).

Такие же различия наблюдаются и в пограничных по значениям окружности талии группах с высокими классами острой сердечной недостаточности: 26,3% и 4,8% соответственно при р=0,031.

Кроме того, у больных с диабетом имеется прямая зависимость между показателями максимального значения МВ-фракции креатинфосфокнназы и ОТ (норма ОТ 20 (7,1:42) и ожирение 71,5 (31:107,4) р=0,0182), что отражает большую выраженность деструктивных процессов в миокарде при ожирении.

Сахарный диабет 2 типа и ожирение повышают прогностическую важность воспалительной реакции для развития повторных сердечнососудистых событий. Данные настоящего исследования утверждают, что одним из основных патофизиологических механизмов, ведущим к развитию острого инфаркта миокарда и его отдаленных осложнений у пациентов с абдоминальным ожирением, особенно на фоне сахарного диабета 2 типа, является, в том числе, и специфическая гормональная активность жировой ткани в организме.

Этот факт является основой к планированию активных мер вторичной профилактики осложнений после инфаркта миокарда с позиции коррекции гликемии, избыточной массы тела и, как следствие, - активности процессов субклинического воспаления и дисфункции эндотелия.

Проведенный анализ показателей биомаркеров больных ОИМ при делении их на группы по нашгчию и отсутствию СД 2 типа не показал достоверно значимых различий. При делении пациентов с ОИМ по показателям ОТ обнаружилось одно достоверно значимое различие концентраций sP-селектина между подгруппами с нормой ОТ 85,8 (68,23:172,13) и ожирением 273,73 (170,91:555,33) при р=0,03.

Итак, наличие ожирения у пациентов с ОИМ ассоциировалось с трехкратным увеличением содержания молекул адгезии - sP-селектина -основного маркера эндотелиальной дисфункции, отражающего процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов, по сравнению с аналогичными показателям! пациентов с нормой ОТ. Данные, рассматривающие факторы риска, клинико-анамнестические показатели и исходы ОИМ продемонстрировали, что подгруппы пациентов с различными значениями ОТ, с СД и без него отличались по возрасту, что, по-видимому, явилось главной характеристикой, определившей различия по площади поражения миокарда и, соответственно, осложнениям острого периода заболевания. Для исключения

этих различий анализируемые подгруппы были уравнены по возрасту, полу и классу тяжести ОСН (ЮШр).

После уравнивания анализ корреляций между маркерами воспаления и эндотелиальной дисфункции продемонстрировал наличие положительной связи между биомаркерами и возрастом пациентов (табл. 2). Однако у пациентов с СД данные связи были более выражены.

Таблица 2- Корреляционные связи в группе с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа, (г,р)

Корреляционные связи т Р

в группе с СД 2 типа

Возраст - ИЛ-6 Возраст-ИЛ-12 Возраст - БЕ-селектин 0,71 0,52 0,39 0,03 0,02 0,04

в группе без диабета

Возраст-ИЛ-12 Возраст - ИЛ-6 0,38 0,40 0,04 0,04

У больных как с диабетом, так и без него, прослеживаются также положительные корреляционные связи между значениями маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, с одной стороны, и показателями ОТ - с другой, что свидетельствует о прямой зависимости процессов воспаления от ожирения. Обращает на себя внимание и тот факт, что у пациентов с диабетом связь показателя ОТ с биомаркерами более выражена (табл.3).

Кроме того, у пациентов с СД имеет место прямая корреляционная зависимость между маркерами нарушения углеводного обмена (уровень гликированного гемоглобина) и такими маркерами воспаления, как ФНО-а (г=0,31; р=0,01) и зС040Ь (г=0,49; р=0,02). У пациентов без СД таких связей выявлено не было. Вместе с тем, у пациентов как с СД, гак и без него, выявлена прямая корреляционная связь уровня гликемии при поступлении в стационар и ИЛ-6 (с СД - г=0,29; р=0,04 и без СД - 1-0,21; р=0,04). Приведенные данные указывают на то, что нарушения углеводного обмена в сочетании с ожирением явились важными факторами, определившими активность процессов субклинического воспаления у пациентов с ОИМ в конце госпитального периода. В то же время, у пациентов с СД 2 типа ОТ не коррелировала с содержанием еС040Ь, хотя подобная корреляционная связь выявлена у пациентов без СД (табл. 3).

Таблица 3 -Корреляционные связи в группе с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа, (г,р)

Корреляционные связи г Р

в группе с СД 2 типа

ОТ-ИЛ-6 0,57 0,01

ОТ-ФНО-а 0,41 0,03

ОТ-ИЛ-8 0,49 0,04

ОТ-СРБ 0,36 0,04

ОТ-ИЛ-12 0,22 0,04

ОТ - эР-селектан 0,36 0,02

ОТ - неоптерин 0,45 0,04

в группе без диабета

ОТ-ИЛ-6 0,34 0,04

ОТ-ИЛ-8 0,29 0,02

ОТ - вР-селектин 0,30 0,04

ОТ - вСБ40Ь 0,21 0,02

ОТ - неоптерин 0,36 0,03

Маркеры, синтезируемые в том числе и жировой тканью, у больных СД 2 типа показали достоверно значимые различия между всеми подгруппами: ИЛ-6 в сыворотке у пациентов с СД: Р1.2=0,04, Р].у=0,04, Р2-з=0,03; ИЛ-8: Р|.2=0,04, Р,. з=0,03, Р2.3=0,04 и ФНО-а: Р,„2=0,04, Р,.3=0,03, Ры=0,04 (рис. 3).

В группе без диабета только уровень СРБ у пациентов с ожирением оказался достоверно выше группы без ожирения р4_6=0,043. Наличие у больных с ожирением СД 2 типа ассоциируется с повышением на 23,2%, (ри=0,58) содержания СРБ по сравнению с пациентами без СД с ожирением. ФНО-а, показав тенденцию к увеличению в зависимости от ожирения во всех подгруппах, выявил лишь незначительные различия (1,5-8,8%) между больными с диабетом и без него (рис. 3).

Самые значимые различия при анализе эндотелиальной дисфункции обнаружили показатели эР-селектина у больных СД (рис. 4). Таким образом, наличие ожирения у больных диабетом обусловливает большую способность (более, чем в 2 раза (р=0,039)) к адгезии нейтрофилов и моноцитов к активированному эндотелию в процессе острого воспаления, чем у подгруппы с нормой ОТ. Кроме того, все рассматриваемые показатели у больных с СД 2 типа оказались выше значений таковых в группе без диабета.

35 301 25 20 15 10 5 0

ОТ- норма

С СД 2 типа

ОТ-пограничные значения

ОТ-ожирение

И СРБ ш ИЛ-6 ^ ИЛ-8 [3 ФНО-а

30 25 20 151 10ч 5 ! 0

Без СД

ОТ-норма

ОТ-пограничные ОТ-ожирение значения

Рисунок 3 - Показатели маркеров воспаления у пациентов с острым инфарктом миокарда ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа и без диабета относительно значений окружности талии, определяемые на 10-14-е сутки с момента госпитализации

400

350

300

250

□ 8Р веке ■ вЕ эекгс

200

НИ. 12

150

100

; 0]

ОТ-норма ОТ-пограничные ОТ-ожирение | значения

Рисунок 4 - Показатели маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым инфарктом миокарда, ассоциированного с сахарным диабетом относительно значений окружности талии, определяемые на 10-14-е сутки с момента госпитализации

Среди показателей крови (рис. 5) неоптерина, эндотелина и бС040Ь достоверные различия в группе с СД 2 типа установлены только для эндотелина. Так, содержание эндотелина у больных с ожирением было на 21,6% (р=0,04) выше, чем у пациентов с нормой ОТ. В группе без диабета содержание неоптерина было достоверно выше (р=0,02) у пациентов с ожирением, чем у больных с нормой окружности талии. При сравнении пациентов с диабетом и без него установлено, что значения вСВ40Ь не зависят от наличия ожирения, но при СД 2 типа во всех аналогичных группах он достоверно выше, чем без него: рм=0,02, р2.5=0,04, р3_б=0,04. В группах без ожирения у больных с диабетом 8СБ40Ь отличался на 42,7% от пациентов без ожирения и без диабета.

Таким образом, увеличение ОТ у пациентов с ОИМ, независимо от возраста и пола, ассоциируется с повышением активности процессов неспецифического воспаления и дисфункции эндотелия. У больных с СД данная закономерность проявилась ростом ИЛ-6, -8, ФНО-а, вР-селектина и эндотелина, у пациентов без диабета - только СРБ и неоптерина. Наличие СД

определяет более высокие значения маркеров воспаления независимо от размеров ОТ.

С СД 2 типа

ОТ-норма ОТ-пограничные ОТ-ожирение 30 значения

0 №ор!епп О ЕпёоШеНп О 8СР40Ь

Без СД

ОТ-норма

ОТ-пограничные значения

ОТ-ожирение

Рисунок 5 - Показатели маркеров эндотеяиальной дисфункции у пациентов с острым инфарктом миокарда, ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа и без диабета относительно значений окружности талии, определяемые на 10-14-е сутки с момента госпитализации

Сравнительный анализ уровня биомаркеров на 10-14-е сутки ОИМ у пациентов в зависимости от годового прогноза показал, что только по уровню интерлейкина-12, ФНО-а, неоптерина и бСВ40Ь в сыворотке крови выявлены достоверные различия. Кроме того, уровни неоптерина и §С040Ь у пациентов с неблагоприятным исходом были почти в 2 раза выше, чем у пациентов с благоприятным годовым исходом заболевания (табл. 4). Неблагоприятные исходы предопределяются более высокими показателями неспецифического воспаления и дисфункции эндотелия.

Таблица 4 - Концентрации биомаркеров в сыворотке крови пациентов с острым инфарктом миокарда на 10-14-й день заболевания в зависимости от течения постинфарктного периода, Ме (25%,75%)

Маркеры воспаления Благоприятный исход, п=30 (29,4%) Неблагоприятный исход, п=57 (55,9%) Р

СРБ, мг/л 14,9 (7,98:18,1) 16,8 (12,1:25,1) 0,51

ИЛ-6, пг/мл 3,96(1,58:7,15) 7,49(2,95:13,25) 0,30

ИЛ-8, пг/мл 3,89(1,94:8,44) 4,6 (2,29:7,59) 0,65

ИЛ-12, пг/мл 92,1 (65,59:104,3) 128,0 (123,4:202,8) 0,01

ФНО-а, пг/мл 9,04(7,35:1019) 11,84 (8,9:15,31) 0,02

8Р-зе1, пг/мл 172,13 (85,8:372,37) 256,1 (170,91:311,93 0,71

БЕ-ве!, пг/мл 51,19(41,72:66,95} 68,45 (55,95:81,85) 0,90

Неоптерин, ммоль/л 9,94 (6,33:11,08) 15,74(9,2:30,62) 0,02

Эндотелии, фмоль/мл 0,44 (0,26:1,41) 0,73 (0,37:1,43) 0,55

бСВ40Ь, нг/мл 4,4 (2,5:8,45) 7,85(4,2:13,25) 0,048

ОХ, ммоль/л 5,06 (4,44:6,03) 5,58 (4,67:6,42) 0,65

Проведение дискриминантного анализа влияния маркеров воспаления на риск развития неблагоприятного течения постинфарктного периода подтвердило значимость определения биомаркеров в качестве критериев неблагоприятных исходов ОИМ. Изначально в анализ были включены все рассматриваемые показатели. Особую значимость в данном контексте приобретают: показатель неспецифического субклинического воспаления -интерлейкин-12 и общий холестерин, определяемые на 10-14-е сутки с момента развития индексного события. Следующими по значимости влияния на прогноз у больных с ОИМ оказались: ХС ЛПНП, интерлейкин-8 и фибриноген, исследуемые в тех же временных рамках. Высокие значения эндотелина и

неоптерина, согласно результатам дискриминантного анализа, также ассоциируются с неблагоприятным прогнозом ОИМ (табл. 5).

Таблица 5- Результаты пошагового дискриминантного анализа для показателей, отражающих негативное влияние на долгосрочный прогноз постинфарктного периода; Wilks 1 Lambda модели 0,748944, р<0,0037

Признаки Шаг Wilks' Lambda функции классификации

Р I II

ИЛ-12 1 0,818986 0,004 0,175 0,212

ИЛ-8 2 0,755842 0,140 0,108 -0,048

Фибриноген 3 0,752831 0,172 2,160 2,459

Неоптерин 4 0,747345 0,254 0,210 0,278

Эндотелия 5 0,748944 0,226 0,705 0,841

ОХ 6 0,779752 0,032 6,875 8,010

хслпнп 7 0,758218 0.119 -0,411 -1,471

С-константа -40.631 -46,027

Итак, для пациентов с острым инфарктом миокарда в качестве критериев неблагоприятного исхода заболевания в течение года после индексного события наряду с такими факторами, как пол, возраст пациента, класс тяжести ОСН и общий холестерин могут быть использованы следующие биомаркеры: интерлейкин-12, ФНО-а, неоптерин и

ВЫВОДЫ

1. Патогенетически значимыми факторами развития ранних и поздних осложнений острого инфаркта миокарда являются неспецифическое субклиническое воспаление и эндотелиальная дисфункция, показатели которых повышаются с увеличением окружности талии у пациентов независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета 2 тигга, возраста и пола. При отсутствии сахарного диабета увеличиваются в крови только С-реактивный белок и неоптерин. При наличии сахарного диабета 2 типа также увеличиваются интерлейкины-6, -8, ФНО-а, вР-селектин, и эндотелии. Наличие сахарного диабета 2 типа у больных острым инфарктом миокарда определяет качественные и количественные различия выраженности неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции независимо от выраженности ожирения.

2. Показатели неспецифнческого субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции (интерлейкина-12, ФНО-а, неоптерина, бС040Ь), являющиеся патогенетическими факторами развития ранних и поздних осложнений острого инфаркта миокарда, обладают высокой прогностической значимостью и позволяют в совокупности с показателями ожирения у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа, с учетом таких факторов как пол, возраст пациента, класс тяжести инфаркта миокарда и общий холестерин существенно повысить объективность и информативность годового прогноза и течения индексного события.

3. Абдоминальное ожирение, являющееся одним из основных факторов сердечно-сосудистого риска, выявляется в 44,1% случаев у больных острым инфарктом миокарда (при наличии сахарного диабета 2 типа - 47,0%, без него - 41,2%). Абдоминальное ожирение ассоциируется с более молодым возрастом пациентов, а сахарный диабет 2 типа - с ранее перенесенным инфарктом миокарда независимо от наличия ожирения.

4. Наличие сахарного диабета 2 типа у больных острым инфарктом миокарда повышает риск развития высоких классов острой сердечной недостаточности (КлШр) у пациентов с пограничными значениями окружности талии в 5 раз (р=0,031), а при абдоминальном ожирении - в 6 раз (р=0,021) по сравнению с пациентами без сахарного диабета. Наличие ожирения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопровождается большей деструкцией миокарда - МВ-фракция креатинфосфокиназы - 71,5 (31:107,4), с пограничными значениями окружности талии - 27,2 (16,2:75,3), с нормальными -20 (7,1:42).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения объективности и информативности оценки тяжести течения и прогноза осложнений острого инфаркта миокарда необходимо учитывать наличие абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

2. Всем пациентам с острым инфарктом миокарда рекомендуется расширять риск-стратификацию за счет включения показателей окружности талии и биомаркеров (интерлейкинов-б, -8, -12, ФНО-а, неоптерина, бОМОЬ). Показатель окружности талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин является прогностически неблагоприятным признаком ранних и отдаленных событий перенесенного острого инфаркта миокарда. Увеличение концентраций

интерлейкина-12 более 128,0 пг/мл, ФНО-а более 11,84 пг/мл, неоптерина более 15,74 мМоль/л, вСБ40Ь более 7,85 нг/мл являются показанием для выделения пациентов в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Работы в журналах, рекомендованных ВАК

1. Прогноз неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т, подвергшихся коронарному стентированию / С. А. Берне, Е. А. Шмидт, Н, Г. Никонорова и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - № 3. - С. 24-27.

2. Роль 5С040-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ЙТ и сахарным диабетом / О. Л. Барбараш, А. В. Осокина, Н. Г. Никонорова и др. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 25-29.

Материалы конференций

3. Анализ предикторов неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом после чрескожных коронарных вмешательств / А. А. Азаров, Е. В. Тавлуева, Н. Г. Никонорова и др. // Вести. Кузбасс, науч. центра. - 2008. - Т. 1, вып. №7 - Кемерово, 2008. - С. 76.

4. Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом / С. А. Берне, О. Л. Барбараш, Н. Г. Никонорова и др. // Вести. Кузбасс, науч. центра. -2008. - Т. 1, вып. №7: Актуальные вопросы здравоохранения : материалы шестой гор. науч.-практ. конф., пятой науч.-практ. конф. «Ведомственная медицина». - Кемерово, 2008. - С. 78.

5. Маркеры неблагоприятного прогноза у пациентов с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента 8Т и нарушением углеводного обмена / А. В. Осокина, О. Л. Барбараш, Н. Г. Никонорова и др. // Человек и лекарство : сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. -М., 2010. - С. 211.

6. Неоптерин в роли маркера неблагоприятного течения постинфарктного периода у пациентов с нарушением углеводного обмена / А. В. Осокина, Н. Г. Никонорова, Н. Ю. Ардашова, О. Л. Барбараш // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 4. - Прил.: Материалы конференции (Москва, 2010) - С. 9.

7. Особенности воспалительного ответа при остром коронарном синдроме и сахарном диабете / О. Е. Авраменко, А. В. Клименкова, Н. Г. Никонорова и др. // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 3, (вып. 2). - С. 143.

8. Осокина, А. В. Оценка прогноза пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа с использованием биомаркеров / А. В. Осокина, Н. Г. Никонорова, О. Л, Барбараш // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. междунар.

конгр.; V Междунар. симпоз. по ультразвуку; Актуальные вопросы кардиологии : XVII ежегод. науч.-практ. конф. - Тюмень, 2010. - С. 210.

9. Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / Е. А. Шмидт, С. А. Берне, Н. Г. Никонорова и др. // Бюл. НЦССХХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6. - Прил.: Пятнадцатый Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, (г. Москва, нояб.-дек. 2009 г.). - С. 307.

10. Прогностические факторы у больных острым коронарным синдромом с высоким риском по шкале CADILLAC / Е. А. Шмидт, Е. С. Киприна, Н. Г. Никонорова и др. // Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 19-20 июня 2009 г.). - Кемерово, 2009. - С. 69.

АГ ИБС

ХСН ЧСС ЭКГ

ИЛ-6, -8,-12

ИМТ

НК

ОИМ

онмк

ОСН ОТ

ох пике

СД 2 типа СРБ ФНО-а ХС ЛПНП

Список сокращений

- артериальная гипертензия

- ишемическая болезнь сердца

- интерлейкины-6, -8, -12

- индекс массы тела

- нарушение кровообращения

- острый инфаркт миокарда

- острое нарушение мозгового кровообращения

- острая сердечная недостаточность

- окружность талии

- общий холестерин

- постинфарктный кардиосклероз

- сахарный диабет 2 типа

- С-реактивный белок

- фактор некроза опухоли

- холестерин липопротеидов низкой плотности

- хроническая сердечная недостаточность

- частота сердечных сокращений

- электрокардиография

Подписано в печать 22.02.2011. Формат 60х84'/|б. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 68

Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 58-29-34

Оглавление диссертации Никонорова, Наталья Геннадьевна :: 2011 :: Кемерово

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ!. .'.

ВВЕДЕНИЕ.:.:. .л.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:. .;.;.I.12:

1.1. Эпидемиологические проблемы ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, ассоциированного' с сахарным диабетом 2 типа.'.12!

1.2. Роль традиционных факторов риска в развитии сердечнососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа.

1.3. Особенности патогенетических механизмов поражения сердечнососудистой системы у пациентов с СД.

1.3.1. Гипергликемия — фактор сердечно-сосудистого риска. .17 1.312. Дисфункция эндотелия.19'

1.3.3. Процессы субклинического неспецифического воспаления.

1.3.4. Роль абдоминального ожирения в развитии сердечнососудистых осложнений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Лабораторные методы исследования.

2.2.2. Инструментальные методы исследования.

2.2.3. Статистическая обработка полученных результатов:.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Частота встречаемости факторов сердечно-сосудистого риска у больных ОИМ в зависимости от окружности талии и наличия СД 2 типа

3.2. Различия клинико-анамнестических показателей больных ОИМ ассоциированного с СД 2 типа и без диабета с разной окружностью талии.

3.3. Благоприятные и неблагоприятные исходы ОИМ в зависимости от окружности талии и наличия СД 2 типа.

3.4. Различия в содержании основных биомаркеров у пациентов с ОИМ в зависимости от показателей окружности талии и наличия СД 2 типа.

3.5. Роль биомаркеров в прогнозировании неблагоприятных сердечнососудистых событий у пациентов с ОИМ.

3.6. Дискриминантный анализ влияния биомаркеров на риск развития неблагоприятного течения постинфарктного периода больных ОИМ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Никонорова, Наталья Геннадьевна, автореферат

Актуальность темы исследования

За, последние 10 лет заболеваемость и смертность, от сердечнососудистых заболеваний^ (ССЗ) представляет собой одну из актуальных проблем современности [56]. Наибольшую важность для практической медицины приобретают вопросы диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС). Большинство осложнений ОКС — повторные эпизоды ишемии миокарда, дисфункция левого желудочка, электрическая нестабильность (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок и внезапная смерть), кардиогенный шок, повторный инфаркт, инсульт или смерть — встречаются чаще у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, что объясняет повышенный интерес кардиологов к данной патологии. Наличие ожирения приобретает неменьшую актуальность в »данном контексте, так как основная масса больных СД 2 типа — это люди с излишним весом [32].

К сожалению, общее снижение за последние годы госпитальной и отдаленной смертности после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), не характерно для пациентов с СД 2 типа и ожирением. Повышение уровня^ качества медицинской помощи не приносит им такую- же пользу,, как больным без ожирения и диабета [32]. Наличие СД и абдоминального' ожирения — удел женщин [11]. В связи с этим фактом риск общей летальности при СД (с учетом различий, обусловленных исходными характеристиками пациентов, сопутствующими заболеваниями или первоначальной терапией) выше у женщин по сравнению с мужчинами.

Нарушение функции эндотелия» является одним из универсальных механизмов развития многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и другие. В последние годы установлено, что СД, 2 типа; сопровождается воспалением жировой ткани, играющим важную патогенетическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [193].

В'настоящее время доказано, что жировая;ткань обладает ауто-, пара- и. эндокринной функциями и секретирует большое количество, веществ; обладающих различными биологическими эффектами. Появились публикации о том; что- жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, интелейкин-6, -8, ФНО-а, лептин, резистин,и многие другие биологически активные вещества [125, 179], которые играют первостепенную роль в развитии и прогрессировании дисфункции эндотелия. Однако до сих пор не ясна прогностическая и диагностическая ценность этих маркеров у пациентов с СД 2 типа и ожирением в. отношении развития сосудистых, событий после перенесенного ИМ.

Цель исследования

Определить патогенетическую и прогностическую значимость неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии ранних и поздних осложнений у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

Задачи исследования

1. Оценить патогенетическую значимость маркеров неспецифического субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8; -12 и ФНО-а) и эндотелиальной дисфункции (бР- и эЕ-селектинов, неоптерина, зСБ40Ь и эндотелина) у пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

2. Оценить прогностическую значимость маркеров неспецифического субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8, -12 и ФНО-а) и эндотелиальной дисфункции (бР- и эЕ-селектинов, неоптерина, зСБ40Ь и эндотелина) у пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

3. Оценить, частоту выявления патогенетических факторов сердечнососудистого риска и ютинико-анамнестических показателей у больных острым^ инфарктом миокарда в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа.

Научная новизна

Показано, что наибольшей прогностической значимостью в позднем госпитальном периоде острого инфаркта миокарда обладают такие показатели неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции, как интерлейкин-12, ФНО-а, неоптерин, зС040Ь, которые в отличие от С-реактивного белка, интерлейкинов-6, -8, бР-, эЕ-селектинов и эндотелина с учетом пола, возраста пациентов, классом тяжести инфаркта миокарда и общим холестерином существенно повышают объективность годового прогноза и течения индексного события.

Установлено, что у больных острым инфарктом; миокарда наибольшая, частота выявления абдоминального' ожирения характерна для лиц? более? молодой возрастною категории»— 63,0 (59,0:71,0) — не зависимо от наличия; сахарного диабета 2 типа. При этом у больных с: сахарным диабетом 2 типа, чаще выявляется перенесенный ранее инфаркт миокарда,, независимо; от абдоминального ожирениям Другие патогенетические факторы- сердечнососудистого . риска и клинико-анамнестические показатели, в частности^ курение, артериальная- гипертензия, гиперхолестеринемия, стенокардия; инсульт, хроническая сердечная недостаточность, передняя локализация инфаркта миокарда, трепетание/фибрилляция предсердий, ранний постинфарктный склероз, по частоте выявления не имеют отличий.

Показано, что у пациентов с абдоминальным ожирением наличие сахарного диабета» 2 типа повышает риск возникновения высоких классов острой сердечной^ недостаточности (КПНр) в 6 раз по сравнению с пациентами без сахарного диабета (р=0,021) и у пациентов с пограничными значениями5 окружности талии — в 5 раз (р=0,031). У больных острым: инфарктом миокарда с сахарным диабетом 2 типа наличие абдоминального? ожирения сопровождается достоверно значимым увеличением максимальной» концентрации МВ-фракции креатинфосфокиназы — 71,5 (31:107,4) — по сравнению ^ пациентами без ожирения — 20 (7,1:42) — р=0,0182, что отражает большую выраженность деструктивных процессов в миокарде;

Практическая значимость

Установленные различия патогенетической и прогностической значимости неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных острым инфарктом миокарда, в зависимости от выраженности абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа, позволяют повысить эффективность оценки тяжести* и прогноза: у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Неспецифическое субклиническое воспаление и дисфункция-эндотелия являются ведущими патогенетическими звеньями формирования;, у механизмов системного воспалительного ответа у пациентов- с острым инфарктоммиокарда, определяющими ранние и поздние осложнения.

2. Абдоминальное ожирение как фактор, способствующий большей выраженности проявления неспецифического субклинического'воспаления-и эндотелиальной дисфункции, является прогностически неблагоприятным признаком развития высоких классов острой сердечной недостаточности и большей выраженности деструктивных процессов миокарда.

Апробация работы

Апробация состоялась 29 сентября 2010 года на объединенном заседании межкафедральной проблемной комиссии по кардиологии и внутренним болезням ГОУ ВПО КемГМА Росздрава, в составе сотрудников, кафедр факультетской терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, последипломной подготовки врачей первичного звена и СМП ФППС и Ученого Совета УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний с клиникой Сибирского отделения РАМН», сотрудников отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер».

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на городской научно-практической конференции «Ведомственная медицина» (Кемерово, 2008), на пятнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва,' 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и. перспективы» (Кемерово, 2009), на конференции «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»- (Москва, 2010) и на международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 28 таблиц и 12 рисунков. Библиографический указатель включает 232 источника, из них 141 — зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением"

ВЫВОДЫ

1. Патогенетически значимыми факторами развития ранних и поздних осложнений острого инфаркта миокарда являются неспецифическое субклиническое воспаление и эндотелиальная дисфункция, показатели которых повышаются с увеличением окружности талии у пациентов независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета 2 типа, возраста' и пола. При отсутствии сахарного диабета увеличиваются в- крови только О-реактивный белок и неоптерин. При наличии сахарного диабета 2 типа также увеличиваются интерлейкины-6, -8, ФНО-сс, эР-селектин, и эндотелии. Наличие сахарного диабета 2 типа у больных острым инфарктом миокарда определяет качественные и количественные различия выраженности неспецифического субклинического воспаления и энд отелиальной дисфункции независимо от выраженности ожирения.

2. Показатели- неспецифического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции (интерлейкина-12, ФНО-а, неоптерина, 5СБ40Ь), являющиеся патогенетическими факторами развития ранних и поздних осложнений острого инфаркта миокарда, обладают высокой прогностической значимостью и позволяют в совокупности с показателями ожирения у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа, с учетом таких факторов как пол, возраст пациента, класс тяжести инфаркта миокарда и общий холестерин существенно повысить объективность и информативность годового прогноза и течения индексного события.

4. Наличие сахарного диабета 2 типа у больных острым инфарктом миокарда повышает риск развития высоких классов острой сердечной недостаточности (Killip) у пациентов с пограничными значениями окружности талии в 5 раз (р=0,031), а при абдоминальном ожирении - в 6 раз (р=0,021) по сравнению с пациентами без сахарного диабета. Наличие ожирения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопровождается большей деструкцией миокарда - МВ-фракция креатинфосфокиназы - 71,5 (31:107,4), с пограничными значениями окружности талии - 27,2 (16,2:75,3), с нормальными - 20 (7,1:42).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Всем пациентам с острым инфарктом миокарда рекомендуется расширять риск-стратификацию за счет включения показателей окружности талии и биомаркеров (интерлейкинов-6, -8, -12, ФНО-а, неоптерина, SCD40L). Показатель окружности талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин является прогностически неблагоприятным признаком ранних и отдаленных событий перенесенного острого инфаркта миокарда. Увеличение концентраций интерлейкина-12 более 128,0 пг/мл, ФНО-а более 11,84 пг/мл, неоптерина более 15,74 мМоль/л, sCD40L более 7,85 нг/мл являются показанием для выделения пациентов в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

121

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Никонорова, Наталья Геннадьевна

1. Абрамович, С. Г. Показатели качества жизни и индекс массы тела у больных гипертонической болезнью пожилого возраста / Абрамович, С. Г. // Клин, медицина. 2004. - № 6. - С. 27-29.

2. Ажахангиров, Т. Ш. Сахарный диабет как проблема современной кардиологии / Т. Ш. Ажахангиров // Кардиология. — 2005. № 10. — С. 5561.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В.Шестаковой. М.: Медицина, 2007. - 112 с.

4. Александров, А. А. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности её коррекции / А. А. Александров, И. И. Дедов // Качество жизни. Медицина. — 2003. — № 1. — С. 16-22.

5. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию и течение стенокардии / А. Н. Закирова, Л. Н. Мингазетдинова, Ф. X. Камилов и др. // Терапевт .арх. — 1996. № 9. — С. 24-28.

6. Аронсон, Ф. Наглядная кардиология / Ф. Аронсон, Дж. Вард, Г. Винер; пер. с англ. / под ред. С. Л. Дземешкевича. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 120 с.

7. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца : в 2 т. : пер. с англ. / под ред. В. Фустера, Р. Росса, Т. Фустер. -М.: Медицина, 2004.

8. Балаболкин, М. И. Диабетология / М. И. Балаболкин. М.: Медицина,2000. 521 с.10: Балаболкин, М. И. Эндокринология / М. И. Балаболкин. М.: Универсум ' паблишинг, 1998. — 582 с.

9. Барбараш, Н. А. Сердце женщины / Н. А. Барбараш, О. Л. Барбараш. -Кемерово: Кузбассвузиздат, 2010:- 217 с.

10. Баркаган, 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. — 2-е изд., доп. — М.: Ньюдиамед,2001.-296 с.

11. Белки острой фазы и их клиническое значение / В. А. Алешкин, Л. И. Новикова, А. Г. Мотов, Т. Н. Алешкина II Клин, медицина. 1988. - № 8. -С. 39-48.

12. Бова, А. А. Метаболический синдром и артериальная гипертензия -нужны ли особенные терапевтические подходы / А. А. Бова // Воен. медицина. 2006. - № 1. - С. 41-45.

13. Богова, О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукаева // Рос. кардиол. журн. 2003. - № 4. - С. 53-59.

14. Бокарев, И. Н. Атеротромбоз и острый коронарный синдром / И. Н. Бокарев, Е. Н. Немчинов, О. А.Ермолаева // Клин, медицина. 2005. - № 2.-С. 4-9.

15. Бокарев, И. Н. Атеротромбоз проблема современности / И. Н. Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 1. - С. 6-8.

16. Бурдули, Н. М. Острый коронарный синдром / Н. М. Бурдули. Ростов н/Д: Феникс, 2007. - 96 с.

17. Бышевский, А. Ш. Биохимия для врача / А. Ш. Бышевский, О. Ф. Терсенов. Екатеринбург: Урал, рабочий, 1994. - 384 с.

18. Вейцман, И. А. Взаимосвязь сосудистой воспалительной реакции с гипергомоцистеинемией и нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдромом : дис: канд. мед. наук: 14.00.05 / И. А. Вейцман. Барнаул, 2009. - 119 с.

19. Бельков, В. В. С-реактивный белок: новые возможности для лабораторной .-диагностики / В. В. Вельков // Лаборатория. 2006. - № 3: -С. 6-10.

20. Влияние сахарного диабета 2 типа* на цитокиновый профиль у коронарных больных / Н. В. Орлова, И. И: Чукаева, А. Л. Пухальский и др. // Человек и лекарство : тез. докл. 15-го Рос. нац. конгр. М., 2008. -С. 253-254.

21. Волков, В. С. Масса тела больного ишемической болезнью сердца: спорные и нерешенные вопросы / В. С. Волков, Д. А. Гнедов // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 90-92.

22. Гавриленко, Т. И. Апоптоз и остеопороз / Т. И. Гавриленко, Л. Ф. Клубова, В. Н. Залесский // Укр. ревматол. журн. -2000.-№1.-С. 1922.

23. Голикова, А. А. Особенности течения острого инфаркта миокарда с летальным исходом при различных формах начала заболевания у • больных с сахарным диабетом / А. А. Голикова // ТОП-медицина. 1997. — № 6. — С. 18-20.

24. Гундаров, И. А. Недостаточная масса тела как фактор риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний / И. А. Гундаров, С. В. Матвеева // Терапевт, арх. 2000. - № 1. - С. 72-74.

25. Дегтярева, О. В. Сывороточный неоптерин и С-реактивный белок у больных с разными клиническими вариантами острого коронарного синдрома / О. В. Дегтярева, О. В. Петюнина // Укр. терапевт, журн.2008. -№1.- С. 41-44.

26. Дедов, И. И. Сахарный диабет и артериальная гипергензия : руководство для врачей / И. И. Дедов, М. В.Шестакова. М.: МИА, 2006. - 344 с.

27. Дедов, И. И. Эндокринология: учебник / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

28. Демографический ежегодник населения России. М.: Госкомстат, 2003.- 185 с.

29. Еганян, Р. А. Коррекция избыточной массы тела — необходимое условие профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Р. А. Еганян, А. М. Каменина // Терапевт, арх. 2000. - № 9. - С. 22-25.

30. Зайчик, А. Ш. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии) / А. ШЗайчик, JI. ПЛурилов. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 656 с.

31. Закирова, А. Н. Роль перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и реологических нарушений в развитии ишемической болезни сердца / А. К Закирова, Н. Э. Закирова // Рос.кардиол. журн. 2006. - № 2. - С.24-27.

32. Залесский, В. Н. Апоптоз кардиомиоцитов, сердечная недостаточность ж постинфарктное ремоделирование / В. Н. Залесский, С. Н. Поливода // Запорож. мед. журн. 2003. - № 5. - С. 55-58.

33. Залесский, В. Н. Апоптоз при ишемии/реперфузии миокарда / В. Н. Залесский, Т. И. Гавриленко, А. А. Фильченков //Врачеб. дело. 2002. — № 1.-С. 8-15.

34. Залесский, В. Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нугриенопрофилактика и терапия / В. Н. Залесский, Т. 1С Гавриленко. -Киев: Dinol, 2008. 592 с.

35. Залесский, В. Н. Цитокины и клетки мишени в регуляторной системе атеросклероза/В. Н. Залесский, Р. С. Стойка, А. А*. Фильченков// Успехи' соврем, биологии. 2003. - Т. 123, № 1. - С. 81-97.

36. Зимин, Ю. В. Артериальная гипертония при, сахарном диабете: особенности патогенеза'и лечения (обзор) / Ю. В: Зимин // Терапевт, арх. — 1998. № 10.-С. 15-20:

37. Зотова» И; В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В.Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. — 2002. — № 4. — С.58-67.

38. Зубаиров, Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров. Казань: ФЭН, 2000. - 367 с.

39. Ивлева, А. Я. Ожирение — проблема медицинская, а не косметическая / А. Я. Ивлева, Е. Г. Старостина. М., 2002. - 176 с.

40. Изучение влияния воспаления на прогноз острой кардиоваскулярной патологии. Пути коррекции / И. И. Чукаева, Н. В. Орлова, Ф. А. Евдокимов и др. // Рос. кардиол. журн. — 2009. № 5. - С. 30-35.

41. Капкаева, А. Я. Иммунологическое изучение острофазовых белков в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда / А. Я. Капкаева // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней : сб. науч. ст. М., 1992. - С. 236-240.

42. Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. — 156 с.

43. Киричук, В. Ф. Показатели сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза и ближайший прогноз нестабильной стенокардии / В. Ф. Киричук, Ю. Г. Шварц // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 14-17.

44. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда / И. М. Корочкин, И. В. Орлова В А. Алешкин и др. // Кардиология. 1990. — № 12. — с. 20-23.

45. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека / Д.Фукго М. Ю. Самсонов, Ж. Рейбнигер и др. // Терапевт, арх. — 1993 — 5 — О 80-87.

46. Клиническое руководство по лабораторным тестам : пер. с англ. / под ред. Р. У. Тица. -М.: ЮНИМЕД-прес, 2003. 960 с.

47. Колуэлл, Дж. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении : пер о англ. / Дж. Колуэлл. М: Бином, 2007. - 288 с.

48. Коррекция Ш-зависимых сердечно-сосудистых нарушений с помощью адаптации к гипоксии / С. Ю. Машина, Б. В. Смири н, И. Ю. Малышев идр. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2001. — Т 87 N° 1 С110.117.

49. Лебедева, М. Индекс массы тела / М. Лебедева // Врач. 2004 - № 91. С. 66-67.

50. Лечение ожирения : рекомендации для врачей / под ред. С. А. Бутровой М.: Ф. ХоффманнЛя Рош ЛТД, 2001. - 21 с.

51. Мамедов,М.Н. Дебаты о целесообразности применения фибратов ддд первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений:

52. М. Н. Мамедов // Обзоры клин, кардиологии. —2007. Прил № 11. С.25-35.

53. Маркёры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии / С. А. Ельчаниыова, Н. А. Кореняк, И. В. Дрыгина и др. // Клин. лаб. диагностика. 2007. — зуъ 2. - С. 40-43.

54. Медведева, И. Современные принципы алиментарной коррекции ожирения / И. Медведева, Т. Пугачева // Врач. — 2004. — № 9. — С. 67-68

55. Меерсон, Ф. 3. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф. 3. Меерсон. М.: Hypoxia Medical Ltd:, 1993. -331с.

56. Метаболический синдром / под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007.-224 с.

57. Новикова, JI. И. Определение белков острой фазы в клинике методом радиальной' иммунодиффузии / Л. И. Новикова // Количественное определение белков плазмы человека: материалы науч.-метод. семинара / НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. М., 1995. - С. 20.

58. Носков, С. М. Сахарный диабет / С. М. Носков. Ростов н/Д: Феникс, 2007.-574 с.

59. Оганов, Р. Г. Развитие профилактической кардиологии в России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2004. — №3.-С. 11-14.

60. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда / О. М. Драпкина, О. О. Задорожная, В: Т. Ивашкин и др. // Клин, медицина. -2000. -№3.- С. 19-23.

61. Осокина, А. В. Показатели субклинического воспаления как маркеры неблагоприятного прогноза у пациентов с инфарктом миокарда, ассоциированным с сахарным диабетом 2 типа : дис. канд. мед. наук: 14.01.04 / А. В. Осокина. Кемерово, 2010. - 126 с.

62. Остроумова, О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам ХШ Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-62.

63. Остроумова, О. Д. Применение ингибитора АПФ зофеноприла в лечении ишемической болезни сердца: возможности и перспективы / О. Д. Остроумова // Рос. кардиол. журн. 2006. - № 6. - С. 64-70.

64. Панченко, Е. П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет — коварный тандем / Е. П. Панченко // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 9-11.

65. Патофизиология : учебник для медицинских вузов / под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - 290 с.

66. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарнот^г синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов и др. // Рое. кардиол. журн. 2006. - № 2. - С. 42-48.

67. Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся по поводу острого коронарного синдрома / Р. Т

68. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов и др. // Рос. кардиол. журн.2006. -№3.- С. 41-48.

69. Пулкова, В. И. Гиперлипопротеинемия : информ.-метод. пособие / В. Пулкова. — Новосибирск: ЗАО «Вектор-Бест», 2006. — 14 с.

70. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома бех^. стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ//Кардиология. -2004. — №4. —-15.

71. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развити^^зс диабетических микроангиопатий / М. В. Шестакова, Т. В. Кочемасовэ^ В. А. Горелышева и др. // Терапевт, арх. — 2002. — № 6. С. 24-27.

72. Секреторная функция эндотелия как фактор регуляции сосудистог~<с1г> тонуса в норме и при патологии сердечно-сосудистой системы / Н. Медведева, С. А. Гаврилова, М. А. Графов и др. // Рос. физиол. журн.

73. И. М. Сеченова. 2001. - Т. 87, № 11. - С. 1518-1525.

74. Соотношение эндотелийзависимого расслабления аорты и артериальыоц-ж^з давления крысы при инфаркте миокарда / Ф. 3. Меерсон, Е. Б. Манухиз^^э^

75. А. В. Лапшин, Е. Е. Устинова // Бюл. эксперим. биологии и медицины.--1989. Т. 108, № 7. - С. 21-24.

76. Терещенко, С: Н1Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет / С. Н. Терещенко; Н. А. Джаниани, А. В. Голубев // СошШит тесИсит. 2005.-Т. 7,№5.-С. 364-368.

77. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном* инфаркте миокарда / А. Ф. Ванин, Е. Б. Манухина, А. В: Лапшин, Ф. 3. Меерсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - Т. 116, № 8.-С. 142-144.

78. Фетисова, Т. В. Биохимия инфаркта миокарда / Т. В. Фетисова, Р. Ф. Фролькис. — Киев: Здоров'я, 1976. — 166 е.

79. Хаитов, Р. М: Иммунология / Р. М. Хаитов. М:. ГЭОТАР-Медицина, 2006. -317 с.

80. CD40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О. П. Шевченко, О. Ф. Природова, О. В.» Орлова, А. О. Шевченко // Рос. кардиол. журн. 2006. - № 5. - С. 23-28.

81. Чурилов, Л. П. Новое о патогенезе ожирения / Л. И. Чурилов // Мир? медицины. 2001. 3. - С. 15-16; № 4. - С. 11-12.

82. Шварц, В. Воспаление жировой ткани и атеросклероз / В. Шварц, Б. Колберг // Кардиология. 2009. - № 12. - С. 80-81.

83. Шевченко, А. О. Новые лабораторные маркёры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки : лекция / А. О. Шевченко // Клин. лаб. диагностика. — 2006. — № 6. — С. 23-34.

84. A functional CD40 receptor is expressed in pancreatic beta cells / D. Klein, F. Barbe-Tuana, A. Pugliese et al. // Diabetologia. 2005. - Vol. 48, № 2. - P. 268-276.

85. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus / K. S. Polonsky, B. D. Given, L. J. Hirsch et al. // N. Engl. J. Med. -1988.-Vol. 318, № 19.-P. 1231-1239.

86. Adequacy of NCEP recommendations for total cholesterol, triglycerides, HDLC, and LDLC measurements / S. P. Caudill, S. J. Smith, G. R. Cooper et al. // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1063-1066.

87. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers / D. Rothenbacher, H. Brenner, W. Marz et al. // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26, № 16. - P. 1640-1646.

88. Antman, E. M. Guidelines for the diagnosis and management of unnstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International Cardiology Forum / E. M. Antman, K. M. Fox // Am. Heart J. — 2000. Vol. 139, № 3. - P. 461-475.

89. Aronson, D. Mechanisms determining course and outcome of diabetic patients who have had acute myocardial infarction / D. Aronson, E. J. Rayfield, J. Hi Chesebro // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126. - P. 296-306.

90. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study / R. Schnabel, C. M. Messow, E. Lubos et al. // Eur. Heart J. 2008. - Vol. 29, № 5. - P. 649-657.

91. Benderly, M. Relation of body mass index to mortality among men with coronary heart disease / M. Benderly, V. Boyko, U. Goldbourt // Am. J. Cardiol. 2010. - Vol. 106, № 3. - P. 297-304.

92. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. Poll, H. R. Buller et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2698-2704.

93. Bienvenu, J. Marker proteins in inflammation / J. Bienvenu. NY, 1982. -Vol. l.-P. 139-158.

94. Blockade of Interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis / A. D. Hauer, C. Uyttenhove, P. de Vos et al. // Circulation. — 2005.-Vol. 112.-P. 1054-1062.

95. Bray, G. A. Clinical evaluation and, introduction to treatment of overweight / G. A. Bray // Contemporary Diagnosis and Management- of Obesity. — Newtown, 1998.-P. 131-166.

96. Brook, R. D. Obesity, weight loss, and vascular function / R. D. Brook // Endocrine. 2006. - Vol. 29, №1.-P: 21-25.

97. Brooks, G. C. Relation of C-reactive protein to abdominal adiposity / G., G. Brooks, M. J. Blaha, R. S. Blumenthal // Am. J. Cardiol. 2010: - Vol. 106, № l.-P. 56-61.

98. Caspase-containing complexes in the regulation of cell death and inflammation / N. Festiens, S. Cornelis, M. Lamkanfi, P. Vandenabeele // Biol. Chem. — 2006: Vol. 387, № 8. - P. 1005-1016.

99. Ceriello, A. The post-prandial state and cardiovascular disease: relevance to diabetes mellitus / A. Ceriello // Diabetes Metab. Res. Rev. 2000. - Vol. 16, №2.-P. 125-132.

100. Coronary artery disease progression is associated with C-reactive protein and conventional risk factors but not soluble CD40 ligand / K. W. Liang, W. H. Sheu, W. L. Lee et al. // Can. J. Cardiol: 2006. - Vol. 22. - P. 691-696.

101. Cortisol anti-inflammatory effects are maximal at postoperative plasma concentration / M. P. Yegger, A. J. Rassias, M. P. Fillinger et al. // Crit. Care Med. 2005. - Vol. 33, № 7. - P. 1507-1512.

102. C-reactive protein; an independent risk factor for type 2 diabetes in the Mexico City Diabetes Study / S. M. Haf&er, K. Williams, R. P. Trasy et al. // Circulation.-2000.-Vol. 102.-P. 871.

103. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P. Ridker, C. Hennekens, J. E. Buring et al: // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

104. C-Reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than, an epiphenomenon? / W. K. Lagrand, C. A. Visser, W. T. Hermens et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 96-102.

105. C-reactive protein in offspring is associated with the occurrence of myocardial infarction in first-degree relatives / M'. Margaglione, G. Cappucci, D: Colaizzo et ah // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P: 198-203.

106. Dandona, P.Insulin may have anti-inflammatory and anti-Atherosclerotic Effect / P. Dandona // J: Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 25722575.

107. Davenport, P. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / P. Davenport, PI G. Tipping//Am. J. Pathol.-2003.-Vol. 163.-P. 1117-1125.

108. Despres, J. P. Intra-abdominal obesity: an untreated risk factor for Type 2idiabetes and cardiovascular disease / J. P. Despres // J. Endocrinol. Invest. — 2006. Vol. 29, № 3. - P. 77-82.

109. Deten, A. Cardiac cytokine expression is upregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats / A. Deten, H. C. Volz, W. Briest // Cardiovasc. Res. 2002.- Vol. 55. - P. 329-340.

110. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial / J. Stamler, O.

111. Vaccaro, J. D. Neaton, D. Wentworth // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 434-444.

112. Douketis, J. D. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and potential benefits of weight reduction / J. D. Douketis, A. M. Sharma // Semin. Vase. Med. 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 25-33.

113. Druce, M. The regulation of appetite / M. Druce, S. R. Bloom // Arch. Dis. Child.-2006.-Vol. 91.-P. 183-187.

114. Du Clos, T. W. Function of C-reactive protein / T. W. Du Clos // Ann. Med. -2000. Vol. 32, № 4. - P. 274-278.

115. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged^patients with.NIDDM / S. Lehto, T. Ronnemaa, S. M: Haffher et al. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1354-1359.

116. Eckel, R. H. The metabolic syndrome: epidemiology, mechanisms, and therapy / R. H. Eckel, S. M. Grundy, P. Z. Zimmet // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 1415-1428.

117. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, I. Mayer et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 223.-P. 236-241.

118. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with Unstable angina predict recurrent instability / L. M. Biasucci, G. Liuzzo, R. L. Grillo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 855-860.

119. Evaluation of four automated high-sensitive C-reactive protein methods; implications for clinical and epidemiological applications / W. L. Roberts, R. Sedrick, L. Moulton et al. // Clin. Chem. 2000. - Vol. 46. - P. 461-468.

120. Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. Special communication // JAMA. 2001. - Vol. 285, № 19. - P. 24862497.

121. Feedback inhibition of nitric oxide synthase activity by nitric oxide / J. Assreuy, F. Q. Cunha, F. Y. Liew, S. Moncada // Br. J. Pharmacol. 1993. -Voli 108.-P. 833-837.

122. Felder neural' regulation of the proinflammatory cytokine response to acute myocardial- infarction, / F. Joseph, X. Zhi-Hua, X. Zhang et al. // Am. J. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 791-797.

123. Freedman, J. E. CD40-CD40L and platelet function beyond hemostasis / J. E. Freedman // Circ. Res. 2003. - Vol. 92. - P. 944-946.

124. Furchgott, R. F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R. F. Furchgott, P. M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - Vol. 3. - P. 2007-2018.

125. Furchgott, R F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Lawadz // Nature. -1980. Vol. 288. - P. 373-376.

126. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation* / C. Gabay, I. Kushnewr // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 488-454.

127. Gibbons, G. H. The emerging concept of vascular remodeling / G. H. Gibbons, V. J. Dzau//N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. -P. 1431-1438.

128. Giblett, E. R Haptoglobin / E. R. Giblett // Genetic markers in human blood. -Oxford, 1969.-P. 55-71.

129. Grundy, S. V. Metabolic complications of obesity / S. V. Grundy // Endocrine. 2000. - Vol. 13. - P. 155-165.

130. Gurm, H. S. The impact of body mass index on shot- and long-term outcomes in patients under-going coronary revascularization / H. S. Gurm, P. L. Whitlow, K. E. Kip // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39. - P. 834-840.

131. Habbu, A. The obesity paradox: fact or fiction? / A. Habbu, N. M. Lakkis, H. Dokainish // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol. 98. - P. 944-948.

132. Hansson, G. K. Inflammation, atherosclerosis, & coronary artery disease / G.

133. K. Hansson // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol: 352. - P. 1685-1695. 149: Heinz, B'. Sistemische modulation* der entzundung / B. Heinz;. H. Rolf // J: Clin. Med: - 1987. - Vol. 42, № 10. -P: 839-846.

134. Hotamisligil, G. S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin-resistance / G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill,.B:

135. M. Spiegelman // Science. 1993. - Vol. 259, № 5091. - PI87-91.

136. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and? their importance for cardiac cachexia / S. D. Anker, T. P. Chua, P. Ponikowski et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 526-534.

137. Hurlock, E. C. Interferons: potential roles in affect / E. C. Hurlock // Med. Hypotheses: 2001. - Vol. 56, № 5. - P. 558-566.

138. Impact of the third cholesterol report from the adult treatment panel of the National Cholesterol Education Program on the clinical laboratory / G. R. Warnick, G. L. Myers, G. R. Cooper, N. Rifai // Clin. Chem. 2002. - Vol. 48. —P. 11-17.

139. Increased concentrations of tumor necrosis factor in «cachectic» patients with severe chronic heart failure / J. McMurray, I. Abdulian, H. J. Dargie, D. Shapiro // Br. Heart J. 1991. - Vol. 66. - P. 356-358.

140. Increased plasma concentrations of soluble CD40 ligand in acute coronary syndrome depend on in vitro platelet activation / B. T. Ivandic, E. Spanuth, D. Haase etal. // Clin. Chem. -2007. Vol. 53. -P. 1231-1234.

141. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men / P. M.-Ridker, M. Cushman, M. J. Stampfer et al. // N. Engl. J. Med: 1997. - Voli 336, № 14. - P. 973-979.

142. Inflammatory and» vasoactive factors in the aspirate from the culprit coronary artery of patients with acute myocardial infarction / Y. G. Ko, J. H. Jung, S: Park et al. // Int. J. Cardiol. 2006. - Vol. 112.-P. 66-71.

143. Influence of pre-analytical and analytical factors on soluble CD40L measurements / N. Varo, R. Nuzzo, C. Natal et al. // Clin. Sci. (Lond.). 2006. -Vol. Ill, №5.-P. 341-347.

144. Interferon-7 inhibits the steroidogenic acute regulatory protein messenger ribonucleic acid expression and protein levels in primary cultures of rat Leydig cells / T. Lin, J. Hu, D. Wang, D. M. Stocco // Endocrinology. 1998. - Vol. 139.-P: 2217-2222.

145. Interleukin-1 receptor antagonist expression in human endothelial cells and atherosclerosis / R. Dewberry, H. Holden, D. Crossman et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 2394-2400.

146. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity / V. Wallenius, K. Wallenius, B. Ahren et al. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8, № 1. - P. 75-79.

147. Interleukin-18 Is a Strong Predictor of Cardiovascular Death in Stable and! Unstable Angina / S. Blankenberg, L. Tiret, C. Bickel et al. // Circulation. -2002. Vol. 106. - P. 24-30.

148. Juge-Aubry, C. E. Adipose tissue: a regulator of inflammation / C. E. Juge-Aubiy, E. Henrichot, C. A. Meier // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. —Vol. 19, № 4. P. 547-566.

149. Kannel, W. B. Diabetes and cardiovascular risk factors: theFraminghamstudy / W. B. Kannel, D. L. McGee // Circulation. 1979. - Vol. 59. - P. 8-13.

150. Klein, R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes / R. Klein // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P. 258-268.

151. Kockx, M. M. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? / M. M. Kockx, A. G. Herman // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 45. - P: 736746.

152. Leptin1 is associated with- increased risk of myocardial« infarction' / S. Soderberg, B. Ahren, J. H. Jansson et al. // J. Intern. Med. 1999: -Vol. 246, №4.-P. 409-418.

153. Littlewood, T. D. Apoptotic cell death in atherosclerosis / T. D. Littlewood, M. R. Bennett // Curr. Opin. Lipidol. -2003. Vol. 14. -P. 469-475.

154. Liuzzo, G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina / G. Liuzzo, L. M. Biasucci // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331, № 7. -P. 417-424.

155. Luscher, T. F. Biology of the endothelium / T. F. Luscher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, № 11 (Suppl. 2). -P. 3-10.

156. Luscher, T. F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T. F. Luscher, G. Noll // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 118, suppl. 1. -P. 81-90.

157. Lusis, A. J. Atherosclerosis / A. J. Lusis // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 233241.

158. Luster, A. D. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation / A. D. Luster // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, № 7. - P. 436-445.

159. Mallat, Z. Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease / Z. Mallat, A. Tedgui // Circ. Res. 2001. - Vol. 88. - P. 998-1003.

160. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction / F. C. De Beer, C. R. K. Hind, K. M. Fox et. al. // Br. Heart J. 1982. - Vol. 47. - P. 239-243.

161. Miller, J. Childhood Obesity / J. Miller, A. Rosenbloom, J. Silverstein // j Clin.' Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 4211-4218.

162. Moncada, S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R. M. Palmer, E. A. Higgs // Hypertension. 1988. - Vol. 12, Jsp«4.-P. 363-372.

163. Monnier, L. Is postprandial1 glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? / L. Monnier // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 30; suppl. o. -P. 3-11.

164. Montani, J. P. Ectopic fat storage in heart, blood vessels and kidneys in- the pathogenesis of cardiovascular diseases / J. P. Montani, J. F.Carroll, T. Jvj Dwyer // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004. -Vol. 28, suppl. 4. — p 58-65.

165. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of .glycaemia: the Whitehall Study / J. H. Fuller, M. J. Shipley, G. Rose et al. // BMJ. 1983. - Vol. 287. - P. 867-870.

166. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S. Haffher,

167. Lehto, T. Ronnemaa et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 229234.

168. Mortality from coronary heart disease in the Tecumsech Study. Long-term effect of diabetes mellitus, glucose tolerance and other risk factors / W. J. Butler,

169. D. Ostrander, W. J. Carman, D. E. Lamphiear // Am. J. Epidemol. 1985. -Vol. 121.-P. 541-547.

170. Ndumele, C. E. Interrelationship between inflammation, C-reactive protein and insulin resistant / C. E. Ndumele, A. D. Pradham // J. Cardiometab. Syndr. -2006.-Vol. 1, № 3. — P. 190-196.

171. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of the acute-phase reactants and interIeukin-6 with metabolic syndrome X / J. C. Pickup M. B. Mattock, G. D. Chusney et al. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - p. 1286-1292.

172. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study / R. C. Bonadonna, L. Groop, N. Kraemer et al. // Metabolism. 1990. -Vol. 39. - P 452-459.

173. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 participants from 52 countries: a case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, L. Bautista et al. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1640-1649.

174. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S. P. Weisberg, D. McCann, M. Desai et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - • P. 1796-1808.

175. Pacileo, M. The role of neopterin in cardiovascular disease / M. Pacileo, P. Cirillo, S. De Rosa // Monaldi. Arch. Chest Dis. 2007. - Vol. 68, № 2. - P. 68-72.

176. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus / W. K. Ward, J. C. Beard, J. B. Halter et al. // Diabetes Care. 1984. ' -Vol. 7.-P. 491-502.

177. Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction / T. J. Guzik, P. J. Marvar, M. Czesnikiewicz-Guzik, R. Korbut // J. Physio. Pharmacol. 2007. - Vol. 58. -P. 591-610.

178. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease / P. M. Ridker, M. Cushman, M. J. Stampfer et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 425-428.

179. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A. I. Vinik, T. Erbas, T. S. Park et al. // Diabet Care. 2001. - Vol. 24. - P. 1476-1485.

180. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction

181. SOLVD) / G. Torre-Amione, S. Kapadia, C. Benedict et al. // J. Am. Coll: Cardiol. 1996. - Vol1. 27. - P. 1201-1206.

182. Pye, M. Study of serum C-reactive protein concentration.in cardiac failure / M. Pye, A. P. Rae, S. M. Cobbe // Br. Heart J. 1990. - Vol. 63. - P. 228-230.

183. Remnant lipoprotein cholesterol and triglyceride reference ranges from the Framingham Heart Study / J. R. McNamara, P. K. Shah, K. Nakajima et al. // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1224-1232.

184. Ruiz-Ortega, M. The regulation of the inflammatory response through NF-kB pathway in cardiovascular disease / M. Ruiz-Ortega, V. Esteban, J. Egido // Trends Cardiovasc. Med. -2007. Vol. 17, № 1. - P. 19-25.

185. Scherrer, U. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic over activity and cardiovascular morbidity / U. Scherrer, C. Sartori // Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol. 142, № 4. - P. 315323.

186. Schonbeck, U. CD40 Signaling and Plague Instability / U. Schonbeck, P. Libby // Circ. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 1092-1093.

187. Sequential changes of plasma proteins after myocardial infarction / B. G. Johansson, C. O. Kindmark, E. Y. Irele, F. A. Wollheim // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1972.-Vol. 124.-P. 117-126,134-141.

188. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men / W. Koenig, N. Khuseyinova, J. Baumert et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 48, № 7. -P. 1369-1377.

189. Smith, S. J. Acute phase proteins from the liver and enzymes from myocardial infarction, a quantitative relationship / S. J: Smith, G. Bos, R. Essvild // Glin. Chem. Acta. - 1977. - Vol: 81. - P. 75-85.

190. Soluble receptor for tumor, necrosis factor and" neopterin as cell-mediated immune activation / P. G. Tilz, A. Diez-Ruiz, G. Baier-Bitterlich et-al. // ACF International. 1997.-Voh 9:-P. 110-118.

191. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from1 adipose tissue stroma cells / V. Planat-Benard, C. Menard, M: Andre et al. // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. -P. 223-229.

192. Systemic hypoxic and inflammatory syndrome: An alternative designation for «sepsis» syndrome / E. Benjamin, A. B. Leibowitz, J. Oropello et al. // Crit. Care Med. 1992. - Vol. 20. - P. 680-683.

193. Thalmann, S. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors / S. Thalmann, C. F. Meier // Cardiovasc. Res. 2007. - Vol. 75. - P. 690-701.

194. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure / M. Samsonov, J. Lopatin, G. P. Tilz et al. // J. Intern. Med. 1998. - Vol. 243. -P. 93-98.

195. The chemokine KC, but not monocyte chemoattractant protein-1, triggers monocyte arrest on early atherosclerotic endothelium / Y. Huo, C. Weber, S. B. Forlow et al. // J. Clin. Inves. 2001. - Vol: 108. - P. 1307-1314.

196. The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and'mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. — 1999. № 354. - P. 617621.

197. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure / H. L. Haber, J. A. Leavy, P. D. Kessler et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 353358.

198. The practical guide; identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults (NIH Publication 00-4084) / National Institutes of Health. -Bethesda: National Institutes of Health, 2000. 123 p.

199. The role of interleukin 12 in the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice / T. S. Lee, H. C. Yen, C. C. Pan, L. Y. Chau // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 734-742.

200. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases / D. Fuchs, G. Weiss, G. Reibnegger, H. Wachter // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1992. -Vol. 29.-P. 397-341.

201. Turner, R. C. The U.K. Prospective Diabetes Study: a review / R. C. Turner // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21, suppl. 3. - P. 35-38.

202. Trayhurn, P. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity / P. Trayhurn, I. S. Wood // Biochem. Soc. Trans. 2005. - Vol. 33. -P. 1078-1081.

203. Tumor necrosis factor alpha triggers proliferation of adult neural stem cells via Dl/NF-Kappa B signaling / D. Widera, L. Mikenberg, M. Elvers, C. Kaltschmidt // BMC Neurosci. 2006. - Vol. 20, № 7. - P. 64-67.

204. Vane, J. R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J. R. Vane, E. E. Anggard, R. M. Batting // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

205. Vanhoutte, P. M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P. M. Vanhoutte, J. V. Mombouli // Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229-238.

206. Von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabetic subjects : the Hoorn Study / A. Jager, V. W. M. van Hinsbergh, P. J. Kostense et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 3071-3078.

207. Wallace, A. M. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) / A. M. Wallace,

208. A. D. McMahon, C. J. Packard // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 25. - P. 3052-3056.

209. Warner, S. J. Human interleukin 1 induced interleukin 1 gene expression in human VSM cells / S. J. Warner, K. R. Anger, P. Libby // J. Exp. Med. 1987. -Vol. 165.-P. 1316-1331.

210. Wellen, K. E. Obesity-induced inflammatoiy changes in adipose tissue / K. E. Wellen, G. S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 17851788.

211. Yamagishi, S. Diabetic vascular complications: pathophysiology, biochemical basis and potential therapeutic strategy / S. Yamagishi, T. Imaizumi // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11, № 18. - P. 2279-2299.

212. Yeh, E. T. High-sensitivity (HS) C-reactive protein (CRP) as a risk assessment fool for cardiovascular disease / E. T. Yeh // Clin. Cardiol. — 2005. — Vol. 28,№9.-P. 408-412.

213. Yudkin. J. S. «Vasocrine» signaling from perivascular fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease / J. S. Yudkin, E. Eringa, C. D. Stehouwer// Lancet. 2005. -Vol. 365, № 9473. - P.1817-1820.

214. Zemel, M. B. Insulin resistance, obesity and hypertension: an overview / M. B. Zemel // J. Nutr. — 1995. Vol. 125.-P 1715-1717.

Оглавление диссертации Никонорова, Наталья Геннадьевна :: 2011 :: Кемерово

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Никонорова, Наталья Геннадьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Никонорова, Наталья Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций