Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Роль неоптерина и антител к катепсину G в комплексной оценке прогноза развития гестоза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль неоптерина и антител к катепсину G в комплексной оценке прогноза развития гестоза
На правах рукописи
005003208
Лапина Владлена Георгиевна
РОЛЬ НЕОПТЕРИНА И АНТИТЕЛ К КАТЕПСИНУ в В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА
14.01.01. - акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 1 ДЕК 2011
Иваново - 2011
005003208
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель -
доктор медицинских наук,
профессор Качалина Татьяна Симоновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова»
Минздравсоцразвития РФ Борзова Надежда Юрьевна
доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВГТО «Ижевская государственная медицинская академия»
Минздравсоцразвития РФ Тетелютнна Фаина Константиновна
Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится 2011 г. в _ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.028.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан ^¿^ЙбРября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Согласно современным представлениям, гестоз относится к наиболее сложному разделу акушерской практики. Долгие годы он занимает 2-3 место в структуре причин материнской и перинатальной смертности, а также заболеваемости женщин, новорожденных и детей (Сидорова И.С., 2003; Джобава Э. М„ 2009).
В настоящее время большое распространение приобрел взгляд на гестоз как на синдром системного воспалительного ответа (SIRS) (Ветров В.В., 2000; Кинцгг, Д.Н., 2000; Медвинский И.Д., 2000, 2004; Серов В.Н., 2000). Одной из важных составляющих ССВО является цитокиновый каскад (Медвинский И.Д., 2004; Свечников П.Д., 2000; Серов В.Н., 2006). Однако, определение концентрации отдельных цитокинов не может в полной мере отразить состояние клеточного иммунитета, что связано с коротким периодом их полужизни. В связи с этим для оценки активации иммунной системы наибольший интерес представляет измерение биологически инертных продуктов, одним из которых является неоптерин (Шевченко О.П., 2001, 2003). Он считается интегральным маркером индукции клеточного иммунитета, поэтому его определение особенно важно при инфекционных заболеваниях, хронических воспалительных процессах, сопровождающихся активацией иммунной системы (Шевченко О.П., 2001; Murr В., 2002).
К другим провоспалительным протеинами, которые активно участвуют в воспалении, относится катепсин G, функции которого в организме человека до конца не выяснены. Известно, что он является одной из основных протеиназ нейтрофилов. Катепсин G содействует выходу нейтрофилов из венул и их проникновению в межсосудистые ткани, а так же контролирует локальный кровоток в местах воспаления (Dzau V.J., 1989; Klickstein L.B., 1982; Turk В., 2002).
В современной литературе есть отдельные указания на возможную значимость определения неоптерина и катепсина G при различных осложнениях беременности. Так, неогтгерин используется для прогнозирования развития
плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию плода, а так же для диагностики угрозы прерывания беременности (Андосова Л.Д., 2006; Каткова Н.Ю., 2009; Стояненко О.О., 2006; Юдина С.М., 2004), а катепсин в исследовался в качестве маркера для определения тяжести гестоза (Гребенкин Б.Е., 1999).
Учитывая вышесказанное, есть основание предполагать, что изменение концентраций указанных провоспалительных маркеров в крови беременных может иметь прогностическое значение и в отношении развития гестоза.
Цель исследования: повысить эффективность прогнозирования возникновения гестоза путем определения в крови неопгерина (НП) и антител к катепсину в (анти-катепсин в) в сроке 16-18 недель беременности.
Задачи исследования.
1. Изучить особенности содержания неопгерина и антител к катепсину в в крови у женщин в сроки 16-18 недель при осложненной в дальнейшем и неосложненной гесгозом беременности.
2. Оценить показатели неспецифической защиты организма у беременных в начале второго триместра гестации.
3. Изучить концентрацию ТБГ и АФП в крови женщин в указанные сроки беременности.
4. Разработать новый способ прогнозирования гестоза путем определения неопгерина и антител к катепсину в в сыворотке крови женщин в сроки 16-18 недель беременности.
Научная новизна.
Впервые определены нормативные значения неопгерина и антител к катепсину в в крови женщин в сроке 16-18 недель при неосложненной гесгозом беременности.
Впервые выявлена роль провоспалительных протеинов в прогнозировании развития гестоза. Установлено, что в сроке 16-18 недель беременности в периферической крови женщин с развившимся в дальнейшем гесгозом имеется
повышенный уровень неопгерина и пониженная концентрация антител к катепсину в.
Впервые выявлены корреляционные связи между провоспалительными протеинами и маркерами неспецифической резистентности организма в указанные сроки беременности у женщин с развившимся в последующем гестозом.
Практическая значимость.
Разработан новый способ прогнозирования гестоза путем определения в сыворотке крови беременных женщин в сроке 16-18 недель неопгерина и (или) антител к катепсину в.
Положения, выносимые на защиту.
Повышение концентрации неопгерина в 2 раза и понижение концентрации антител к катепсину в в 1,3 раза в сыворотке крови беременных женщин в сроке 16-18 недель является прогностическим критерием возникновения гестоза.
Развитию гестоза предшествуют ранние изменения со стороны иммунной системы, а именно повышение уровней провоспалительных цитокинов и лакгоферрина в периферической крови.
Корреляционная зависимость между неопгерином, антителами к катепсину в и показателями неспецифической резистентности организма, ТБГ, АФП в сроке 16-18 недель беременности свидетельствуют о состоянии функциональной готовности организма женщины к развитию гестоза.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1Х-ой юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 18 марта 2010 г.); Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 17-18 марта 2011 г.).
Внедрение результатов исследования в практику. Способ прогнозирования возникновения гестоза у беременных в сроки гестации 1618 недель путём определения в сыворотке крови неоптерина и антител к
катепсину G прошел предрегистрационные испытания на базе женской консультации №15 МЛПУ «Родильный дом № 5» и МЛПУ«ГКБ № 40» г. Н. Новгорода (заявка на изобретение № 2011116693 (024812) от 28.04.2011 г.).
Результаты исследования так же используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии НижГМА Минздравсоцразвития России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, клиническую характеристику обследованных, собственные исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 201 источник, из них 123 отечественных и 78 зарубежных авторов. Работа содержит 20 таблиц и 14 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал н методы исследования. В основу работы положено комплексное обследование 120 беременных женщин в сроках от 16-18 недель гестации до родов: 78 пациенток, входящих в группу риска по возникновению гестоза и 42 практически здоровые женщины. В процессе исследования было сформировано две группы: основная - беременные, у которых развился гестоз легкой или средней степени тяжести; контрольная -женщины, у которых беременность гестозом не осложнилась.
Для решения поставленных в работе задач при обследовании женщин использовались общеклинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.
• Иммунологические методы исследования - в сыворотке крови беременных женщин определяли содержание неоптерина (НП) и антител к катепсину G (анти-катепсин G IgG) с использованием ИФА тест-систем ELISA фирмы IBL (Гамбург); фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) с использованием ИФА анализа на тест-системах
«Протеиновый контур» (С.-Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Диагностические системы» (Н. Новгород), IBL (Гамбург). • Иммунохимические методы исследования включали определение в периферической венозной крови уровней следующих показателей: а-фетопротеина (АФП) и трофобластического рг гликопротеина (ТБГ), а так же лактоферрина (ЛФ). Содержание вышеперечисленных субстанций определялось методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови с использованием тест-систем «DRG-international» (Германия), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Алкор Био» (Санкт-Петербург).
Полученные в ходе наблюдения и обследования каждой пациентки сведения заносились в специально разработанную «карту обследования».
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Уровень статистической значимости принят равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение.
В современном акушерстве важная роль отведена разделу прогнозирования гестоза, который является одним из ведущих осложнений беременности и родов. Комплексный подход к данной проблеме дает возможность своевременно оценить риск возникновения заболевания.
Учитывая вышеизложенное, мы предположили, что изменение в крови концентраций неоптерина и антител к катепсину G на доклиническом этапе (16-18 недель беременности) могут иметь прогностическую значимость в отношении развития гестоза.
Для достижения поставленной цели и решения задач исследование выполнялось в два этапа. На начальном этапе все беременные были разделены на две группы: 78 пациенток, имеющих клинические факторы риска по возникновению гестоза и 42 практически здоровые женщины.
Клиническая характеристика пациенток убедительно подтвердила известные литературные данные о структуре факторов риска по возникновению гестоза (Айламазян Э. К., 2008; Венцковский Б. М., 2005;
7
Шехтман М.М., 1999). Наиболее часто встречались заболевания сердечнососудистой системы, ожирение и хронический пиелонефрит, у 41% пациенток отмечалось сочетание двух и более факторов риска по развитию данной патологии беременности.
На втором этапе, учитывая факт развития гестоза, было сформировано две группы: основная - беременные, у которых развился гестоз легкой или средней степени тяжести; контрольная - женщины, у которых беременность гестозом не осложнилась.
В каждую из вышеуказанных групп вошли и пациентки, имеющие факторы риска по возникновению гестоза, и практически здоровые женщины.
Группы были сопоставимы между собой по среднему возрасту. Однако, женщины старше 30 лет чаще встречались в основной группе (25%) по сравнению с контрольной (13,4% - р < 0,05).
Анализ соматической патологии показал, что у женщин обеих групп на первом месте по частоте стояли болезни сердечно-сосудистой системы (56 и 44,2% соответственно, р > 0,05). При этом, у женщин с развившимся в дальнейшем гестозом чаще выявлялась такая патология, как ВСД по гипертоническому типу (11,8 и 3,8% соответственно, р < 0,02) и гипертоническая болезнь (11,8 и 5,8% соответственно, р < 0,05). В основной группе так же достоверно чаще, чем в контрольной наблюдались заболевания эндокринной системы (ожирение и патология щитовидной железы) и хронический пиелонефрит.
В группе пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом достоверно чаще встречались следующие осложнения гестации: плацентарная недостаточность (11,8 и 5,8% соответственно, р < 0,05), синдром задержки развития плода (14,8 и 5,8% соответственно, р < 0,02), обострение хронического пиелонефрита (11,8 и 5,8% соответственно, р < 0,05). Следует отметить, что в контрольной группе было зарегистрировано 14 случаев (26,9%) течения беременности без осложнений.
Частота случаев родоразрешения путем операции кесарево сечение достоверно не различалась по группам. Такие показания к операции, как острая гипоксия плода (2,9%) и преждевременная отслойка нормально-расположенной плаценты (1,5%) имели место только у пациенток основной группы.
В настоящей работе было проведено исследование сыворотки крови беременных женщин в сроки 16-18 недель гестации на количественное содержание провоспалительных протеинов (неоптерина и антител к катепсину в).
В собственных исследованиях установлено, что у беременных основной группы среднее содержание неоптерина составило 12,61 ± 4,81 нмоль/мл. что достоверно выше, чем у женщин контрольной группы - 6,20 ± 1,44 нмоль/мл (р< 0,0001) (рис. 1).
Рис. 1. Средние значения неоптерина у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Исходя из средних концентраций НП, свойственных контрольной группе, нами определены его нормативные значения, которые варьировали от 4,40 до 8,00 нмоль/мл. Выявлено, что в группе пациенток с развившимся
9
□ Контрольная группа_
ЕЗОсновная группа
Неоптерин
гестозом показатели, превышающие норму, наблюдались в 4,6 раза чаще по сравнению с группой без данного осложнения, а случаи с пониженным уровнем неоптерина вообще отсутствовали.
Что касается антител к катепсину в, то у пациенток основной группы его концентрация была в пределах 1,32 ± 0,61 Ед/мл, что достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы - 1,71 ± 0,37 Ед/мл (р < 0,005) (рис. 2). Нами определены нормативные значения содержания данного показателя в сыворотке крови беременных, которые варьировали от 1,45 до 2,15 Ед/мл. Пониженное содержание анти-катепсина в в крови встречалось в 3,4 раза чаще в группе женщин с развившимся в дальнейшем гестозом.
Антитела к катепсину в
Рис. 2. Средние значения антител к катепсину в у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Проведенный корреляционный анализ указанных маркеров у пациенток основной группы выявил значимую отрицательную связь между неоптерином и антителами к катепсину в (-0,55, р < 0,0001).
Нами так же установлено, что при концентрациях НП, превышающих значение 8,00 нмоль/л, развитие гестоза прогнозируется в 77,6 % случаев, а при уровнях анти-катепсина в ниже 1,45 Ед/мл - в 74,6 %.
2
II Основная группа
□ Контрольная группа_
0
Чувствительность данных методов составляет 77% ДИ (66%; 87%) и 75% ДИ (65%; 85%) соответственно, а специфичность - 97% ДИ (90%; 100%) и 97% ДИ (90%; 100%) соответственно.
Следовательно, повышение концентрации неоптерина и снижение содержания антител к катепсину G в сыворотке крови в сроке 16-18 недель беременности свидетельствует о высоком риске развития в дальнейшем гестоза. Данные маркеры указывают на наличие воспалительных изменений в крови беременных задолго до клинических проявлений заболевания, что может быть использовано в комплексной оценке прогнозирования возникновения гестоза.
Если рассматривать гестоз как системный воспалительный ответ, то очевидно, что развитие заболевания должно сопровождаться увеличением содержания в крови и других провоспалительных субстанций. Данный факт подтверждается многочисленными исследованиями (Ветров В.В., 2000; Еремеева JI.И., 2006; Левченко В.Г., 2004; Медвинский И.Д., 2004; Чистякова Г.Н., 2006).
По литературным данным, развитие гестоза различной степени тяжести сопровождается существенным изменением содержания ФИО (Медвинский И.Д., 2004; Sharma А., 2007), причем его уровень увеличивается еще до начала клинических проявлений заболевания, что может служить прогностическим критерием возникновения данной патологии (Williams M.А., 1999). Однако, некоторые исследователи отмечают, что на всем протяжении беременности развитие гестоза не сочетается с ростом концентрации ФИО (Посисеева JI.B. и др., 2008; Borekci В., 2007).
Известно так же, что появление определяемых количеств ИЛ-6 в сыворотке крови беременных женщин начиная с 16 недель гестации свидетельствует о высоком риске развития среднетяжелой и тяжелой форм гестоза (Нецеевская М. А., 2000). В то же время существуют исследования, которые не выявили изменений в содержании ИЛ-6 в периферической крови
женщин с данной патологией (Посисеева Л.В. и др., 2008; А1-ОЙшап Б., 2007; Науа.чЫ М., 2005).
В настоящей работе мы определяли в сыворотке крови обследуемых женщин содержание фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 в сроке 1618 недель беременности.
Нами установлено, что повышенные уровни ИЛ-6 встречались в 2 раза чаще у пациенток с развившимся в последующем гестозом. а его средние значения в этой группе составили 62,32 ± 22,25 пг/мл, что достоверно выше, чем у беременных без данного осложнения - 18,14 ± 8,63 пг/мл (р < 0,001) (рис. 3). Уровень ФНО у женщин основной группы так же был достоверно выше по сравнению с контрольной и составил 9,44 ± 3,56 и 3,33 ± 1,17 пг/мл соответственно (р < 0,0001) (рис. 3). Повышенное содержание ФНО в 3,4 раза чаще встречалось у женщин с развившимся гестозом.
ИЛ-6 ФНО
И Основная группа □ Контрольная группа
Рис. 3. Средние значения провоспалительных цитокинов у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Результаты собственных исследований согласуются с данными большинства источников литературы (Медвинский И.Д., 2004; Нецеевская M. А., 2000; Чистякова Г.Н., 2006; Williams М.А., 1999).
Таким образом, изучение показателей провоспалительных цитокинов в крови обследуемых выявило достоверное повышение содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли в сроке 16-18 недель у женщин, беременность которых в дальнейшем осложнилась гестозом, что свидетельствует о раннем вовлечении в патологический процесс иммунной системы.
Корреляционный анализ вышеуказанных маркеров показал следующие значимые положительные связи: между НП и ФНО (0,46, р < 0,0001); ИЛ-6 и СОЭ (0,45, р < 0,05); ФНО и СОЭ (0,50, р < 0,05), а так же отрицательную зависимость между анти-катепсином G и ФНО (-0,50, р < 0,0001).
Выявленные корреляционные связи подтверждают тот факт, что одним из пусковых механизмов развития гестоза является ССВР, который уже в первой стадии характеризуется активацией иммунной и эндотелиальной систем с локальной продукцией цитокинов.
Развитие гестоза сопровождается прогрессирующим увеличением концентрации в сыворотке крови лактоферрина, что так же свидетельствует об усилении провоспалительного потенциала и развития системного воспалительного ответа у беременных женщин с гестозом (Малышенко А. О., 2005).
Литературные данные об изменении уровня ЛФ при гестозе немногочисленны и противоречивы (Трунов А.Н. и др., 2010; Левченко В.Г., 2004). Однако, наряду с провоспалительными цитокинами его часто относят к факторам неспецифической резистентности организма (Еремеева Л.И., 2006; Малышенко А. О., 2005).
На основании вышеизложенного мы предположили, что концентрация лактоферрина при беременности, осложненной гестозом, так же может увеличиваться в сроке 16-18 недель.
Нами установлено, что средний уровень данного гликопротеида в основной группе превышал аналогичные показатели в контрольной группе в 2,5 раза (1527,61 ± 744,35 и 604,67 ± 150,46 мкг/мл соответственно, р < 0,0001) (рис. 4). Кроме того, его повышенные значения встречались в 4 раза чаще в основной группе по сравнению с контрольной.
Проведенный корреляционный анализ исследуемых маркеров у пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом выявил значимые положительные взаимосвязи между ЛФ и НП (0,35, р < 0,01); ЛФ и ФНО (0,38, р< 0,01).
Лактоферрин
□ Основная группа
□ Контрольная группа_
Рис. 4. Средние значения лактоферрина у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Очевидно, что изменение уровня неоптерина, антител к катепсину в и показателей неспецифической резистентности организма в сроке 16-18 недель гестации указывает на состояние функциональной готовности организма беременных к развитию гестоза, являясь тем преморбидным фоном, на котором с большой долей вероятности может развиться ССВР.
Согласно современным представлениям, одним из важнейших механизмов патогенеза гестоза являются нарушения гуморальной регуляции в системе
«мать-плацента-плод». Прежде всего, это патологические изменения в функциональной активности веществ секретируемых плацентой (Еремеева Л.И., 2006; Л.В. Посисеева и др., 2004, 2008).
Мы сочли целесообразным оценить состояние плаценты по содержанию в периферической крови обследованных женщин ТБГ и АФП в начале второго триместра беременности (16-18 недель).
В собственных исследованиях было установлено, что уровни ТБГ в основной группе пациенток в сроке 16-18 недель были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой в 1,3 раза (р < 0,01) (108,67 ± 17,04 и 140,00 ± 12,500 мкг/мл соответственно) (рис. 5). Содержание же АФП, наоборот, оказалось выше в группе женщин с развившимся в последующем гестозом (127,40 ± 12,70 и 110,70 ± 3,80 нг/мл соответственно, р < 0,01) (рис. 5).
р<0,01 р<0,01
ТБГ АФП
И Основная группа □ Контрольная группа
Рис. 5. Средние значения ТБГ и АФП у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Таким образом, у пациенток, беременность которых осложнилась гестозом, в сроке 16-18 недель наблюдался сниженный уровень ТБГ на фоне
высоких значений АФП. Полученные данные свидетельствуют о повреждении трофобласта и о первичных нарушениях в плаценте, которые в дальнейшем, по-видимому, приводят к изменению функций ФПК.
При анализе взаимосвязей указанных показателей нами выявлены следующие корреляционные зависимости: положительная - между ТБГ и анти-катепсином в (0,43, р < 0,001); отрицательные - между ТБГ и НП (-0,41, р < 0,001), ТБГ и ФИО (-0,25, р < 0,05), АФП и анти-катепсином в (0,28, р < 0,05).
Итак, повышение уровня неоптерина и снижение концентрации антител к катепсину в в сроке 16-18 недель беременности, а так же выявленные значимые корреляционные связи указанных маркеров с другими провоспалительными факторами возможно рассматривать как подтверждение ССВО в патогенезе гестоза. А нарушение функций плаценты в указанные сроки проявляются изменениями содержания ТБГ и АФП в периферической крови, что тесно связано с показателями провоспалительных протеинов и цитокинов.
Следовательно, есть все основания полагать, что повышение в сыворотке крови уровня неоптерина и снижение содержания антител к катепсину в в сроки 16-18 недель беременности являются прогностическими критериями возникновения гестоза.
выводы
1. В сроки беременности 16-18 недель у женщин с развившимся в последующем гестозом отмечается увеличение в сыворотке крови содержания неоптерина и снижение уровня антител к катепсину О.
2. В начале второго триместра беременности у пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом наблюдается повышение содержания в периферической крови показателей неспецифической защиты организма (ИЛ-6, ФНО, ЛФ). Кроме того, выявлены тесные корреляционные связи между указанными провоспалительными факторами, неоптерином и антителами к катепсину в.
3. Развитие гестоза сопровождается нарушением гуморальной регуляции в системе «мать-плацента-плод», начальные признаки которого отмечаются в сроки 16-18 недель беременности и проявляются снижением уровня ТБГ на фоне высоких значений АФП.
4. Новый способ прогнозирования гестоза заключается в определении содержания в сыворотке крови беременных женщин неоптерина и (или) антител к катепсину в в сроки 16-18 недель. При концентрациях НП, превышающих значение 8,00 нмоль/л, развитие гестоза прогнозируется в 77,6 % случаев, а при уровнях анти-катепсина в ниже 1,45 Ед/мл - в 74,6 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях прогнозирования возникновения гестоза предлагается определять содержание неоптерина и антител к катепсину в в сыворотке крови женщин в сроке 16-18 недель беременности. Развитие в последующем гестоза следует предполагать при концентрациях неоптерина, превышающих значение 8,00 нмоль/л и (или) при уровнях антител к катепсину в ниже 1,45 Ед/мл.
2. При выявлении повышенных содержаний неоптерина и (или) пониженных концентраций антител к катепсину в следует отнести беременную
женщину к группе риска по развитию гестоза и своевременно начать профилактику возникновения данного осложнения гестации.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации. Публикации в журналах, включённых в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.
1. Лапина В.Г., Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Прогностическое значение определения неоптерина и провоспалительных цитокинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза // Медицинский альманах. - 2010. - № 4(13).-С. 103-104.
Публикации в журналах, сборниках, материалах конференций и тезисы докладов.
1. Лапина В.Г., Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Катепсин G в комплексной оценке риска возникновения гестоза: Сборник трудов Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского "Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения". - 2010. - Том 148, часть III. - С. 95-96.
2. Лапина В.Г., Качалина Т.С. Прогностическое значение определения провоспалительных протеинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза// Практикум Мед. - 2010. - № 1(01). - С. 30-31.
3. Лапина В.Г. Катепсин G в комплексной оценке риска возникновения гестоза: Тезисы докладов IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 18 марта 2010 г.) / Под. ред. д.м.н., проф. Б.Е. Шахова - Н.Новгород: изд. НГМА, 2010. - с. 45-46.
4. Лапина В.Г., Качалина Т.С. Провоспалительные протеины как маркеры развития гестоза: Сборник материалов X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 17-18 марта 2011 г.) / Медицинский альманах. - 2011. -Спецвыпуск. - С. 21-22.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АФП - апьфа-фетопротеин
ВСД — вегето-сосудистая дистония
ИЛ-6 - интерлейин-6
ИФА - иммуноферментный анализ
анти-катепсин G - антитела к катепсину G
ЛФ - лактоферрин
НП - неоптерин
SIRS (ССВО) - синдром системного воспалительного ответа ССВР - синдром системной воспалительной реакции ТБГ - трофобластический бета-гликопротеин ФНО - фактор некроза опухоли ФПК - фетоплацентарный комплекс
ЛАПИНА Владлена Георгиевна
РОЛЬ НЕОПТЕРИНА И АНТИТЕЛ К КАТЕПСИНУ G В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 19.10.11. Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 1,10. Тираж 100 экз. Заказ № 483.
Отпечатано «Издательский салон» ИП Гладкова О.В. 603022, Нижний Новгород, Окский съезд, 2, оф. 501 тел./факс: (831)439-45-11; тел.: (831)416-01-02
Оглавление диссертации Лапина, Владлена Георгиевна :: 2011 :: Иваново
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления о патогенезе гестоза.
1.2. Роль системного воспалительного ответа в развитии гестоза.
1.3. Провоспалительные протеины и их значение в патогенезе воспаления.
ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Организация и объем исследования.
2.2. Материалы и методы исследования.
2.3. Объем проведенных исследований.
2.4. Методы статистического анализа.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
ЖЕНЩИН.
ГЛАВА. 4. СОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ НЕОПТЕРИНА И АНТИТЕЛ К КАТЕПСИНУ в В СРОКЕ 16-18 НЕДЕЛЬ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗОМ БЕРЕМЕННОСТИ.
4.1. Концентрация неоптерина в крови беременных.
4.2. Концентрация антител к катепсину в в крови беременных.
ГЛАВА 5. ПОКАЗАТЕЛИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА У БЕРЕМЕННЫХ В НАЧАЛЕ ВТОРОГО ТРИМЕСТРА ГЕСТАЦИИ.
5.1. Уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли.
5.2. Уровень лактоферрина.
ГЛАВА 6. СОДЕРЖАНИЕ ТБГ И АФП В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ В СРОКЕ
16-18 НЕДЕЛЬ ГЕСТАЦИИ.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Лапина, Владлена Георгиевна, автореферат
Актуальность темы
Согласно современным представлениям, гестоз относится к наиболее сложному разделу акушерской практики. Долгие годы он занимает 2-3 место в структуре причин материнской и перинатальной смертности, а также заболеваемости женщин, новорожденных и детей [88, 103]. Частота гестоза колеблется от 7 до 19% случаев и не имеет тенденции к снижению [2, 99, 102].
В последние годы предприняты попытки изучения . новых патогенетических основ возникновения гестоза в зависимости от факторов риска, предложены многочисленные способы терапии и профилактики, однако, несмотря на определенные успехи, частота указанной патологии стабильно высока.
Особую актуальность представляют ранние прогностические критерии возникновения гестозов у беременных женщин. Исследования в этой области ведутся в различных направлениях, протестировано более 100 методов прогнозирования данной патологии беременности, но их чувствительность и специфичность невысока [36, 58, 73, 86, 87, 99, 139].
В настоящее время большое распространение приобрел взгляд на гестоз как на синдром системного воспалительного ответа [34, 35, 54, 55]. Имеющиеся работы, посвященные изучению данной проблемы в акушерстве, охватывают почти весь комплекс заинтересованных систем организма, отслеживают динамику ССВР, его стадийность в течении гестации, выстраивают долгосрочный прогноз его развития. Однако до сих пор не найдены совершенные маркеры прогнозирования гестоза, связанные с данной идеологией.
Известно, что при воспалительном процессе в репродуктивном тракте беременных женщин происходит активация клеток иммунной системы, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа, следствием чего является продукция провоспалительных цитокинов [30, 93, 107, 109, 140]. Цитокиновый каскад является одной из важных составляющих ССВО. Однако,
6 • определение концентрации отдельных цитокинов не может в полной мере отразить состояние клеточного иммунитета, что связано с коротким периодом их полужизни. В связи с этим для оценки активации иммунной системы наибольший интерес представляет измерение биологически инертного продукта, а именно неоптерина (НИ) [112, 113].
Что касается физиологических функций: катепсина G в организме человека, то они до сих пор до конца не выяснены. Возможно, он участвует в деградации иммунных комплексов, активации системы комплемента или тромбообразовании [154, 178]. Как одна из основных протеиназ нейтрофилов катепсин G содействует выходу нейтрофилов из венул и их проникновению в межсосудистые ткани, а так же контролирует локальный кровоток в местах воспаления; [155, 153, 162].
В современной литературе есть отдельные указания на возможную значимость определения неогггерина и катепсина G при различных осложнениях беременности. Так, неоптерин используется для прогнозирования развития плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска1 по внутриутробному инфицированию плода, а так же для диагностики угрозы прерывания беременности [4, 96, 122], а катепсин G исследовался в качестве маркера для определения тяжести гестоза [22].
Учитывая все вышесказанное, есть основание предполагать, что изменение концентраций: указанных провоспалительных маркеров в крови беременных может иметь прогностическую значимость и в отношении развития гестоза.
Цель исследования
Повысить эффективность прогнозирования возникновения гестоза^ путем определения в крови неогггерина и антител к катепсину G в сроке 16-18 недель беременности.
Задачи исследования
1) Изучить особенности содержания неоптерина и антител к катепсину О в крови у женщин в сроки 16-18 недель при осложненной в дальнейшем и неосложненной гестозом беременности.
2) Оценить показатели неспецифической защиты организма у беременных в начале второго триместра гестации.
3) Изучить концентрацию ТБГ и АФП в крови женщин в указанные сроки беременности.
4) Разработать способ прогнозирования гестоза путем определения неоптерина и антител к катепсину в в сыворотке крови женщин в сроки 16-18 недель беременности.
Научная новизна исследования
Впервые определены нормативные значения неоптерина и антител к катепсину О в крови женщин в сроке 16-18 недель при неосложненной гестозом беременности.
Впервые выявлена роль провоспалительных протеинов в прогнозировании развития гестоза. Установлено, что в сроке 16-18 недель беременности в периферической крови женщин с развившимся в дальнейшем гестозом имеется повышенный уровень неоптерина и пониженная концентрация антител к катепсину О.
Впервые выявлены корреляционные связи между провоспалительными протеинами и маркерами неспецифической резистентности организма в указанные сроки беременности у женщин с развившимся в последующем гестозом.
Практическая значимость работы
Разработан новый способ прогнозирования гестоза путем определения в сыворотке крови беременных женщин в сроке 16-18 недель неоптерина и (или) антител к катепсину О.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Повышение концентрации неоптерина в 2 раза и понижение концентрации антител к катепсину О в 1,3 раза в сыворотке крови беременных женщин в сроке 16-18 недель является прогностическим критерием возникновения гестоза.
2. Развитию гестоза предшествуют ранние изменения со стороны иммунной системы, а именно повышение уровней провоспалительных цитокинов и лактоферрина в периферической крови.
3.' Корреляционная зависимость между неоптерином, антителами к катепсину в и показателями неспецифической резистентности организма, ТБГ, АФП в сроке 16-18 недель беременности свидетельствуют о состоянии функциональной готовности организма женщины к развитию гестоза.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложень1 и обсуждены на 1Х-ой юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 18 марта 2010 г.); Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 17-18 марта 2011 г.).
Внедрение результатов исследования в практику
Способ прогнозирования возникновения гестоза у беременных в сроки гестации 16-18 недель путём определения в сыворотке крови неоптерина и антител к катепсину О прошел предрегистрационные испытания на базе женской консультации №15 МЛПУ «Родильный дом № 5» и МЛПУ«ГКБ № 40» г. Н. Новгорода (заявка на изобретение № 2011116693 (024812) от 28.04.2011 г.).
Результаты исследования так же используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии НижГМА Минздравсоцразвития России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура работы
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль неоптерина и антител к катепсину G в комплексной оценке прогноза развития гестоза"
ВЫВОДЫ
1. В сроки беременности 16-18 недель у женщин с развившимся в последующем гестозом отмечается увеличение в сыворотке крови содержания неоптерина и снижение уровня антител к катепсину в.
2. В начале второго триместра беременности у пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом наблюдается повышение содержания в периферической крови показателей неспецифической защиты организма (ИЛ-6, ФНО, ЛФ). Кроме того, выявлены тесные корреляционные связи между указанными провоспалительными факторами, неоптерином и антителами к катепсину О.
3. Развитие гестоза сопровождается нарушением гуморальной регуляции в системе «мать-плацента-плод», начальные признаки которого отмечаются в сроки 16-18 недель беременности и проявляются снижением уровня ТБГ на фоне высоких значений АФП.
4. Новый способ прогнозирования гестоза заключается в определении содержания в сыворотке крови беременных женщин неоптерина и (или) антител к катепсину в в сроки 16-18 недель. При концентрациях НП, превышающих значение 8,00 нмоль/л, развитие гестоза прогнозируется в 77,6 % случаев, а при уровнях анти-катепсина О ниже 1,45 Ед/мл — в 74,6 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях прогнозирования возникновения гестоза предлагается определять содержание неоптерина и антител к катепсину О в сыворотке крови женщин в сроке 16-18 недель беременности. Развитие в последующем гестоза следует предполагать при концентрациях неоптерина, превышающих значение 8,00 нмоль/л и (или) при уровнях антител к катепсину О ниже 1,45 Ед/мл.
2. При выявлении повышенных содержаний неоптерина и (или) пониженных концентраций антител к катепсину в следует отнести беременную женщину к группе риска по развитию гестоза и своевременно начать профилактику возникновения данного осложнения гестации.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лапина, Владлена Георгиевна
1. Абрамченко, В. В. Беременность и роды высокого риска / В. В. Абрамченко. М. : Медицинское информационное агентство, 2004. -400 с.
2. Айламазян, Э. К. Гестоз : теория и практика / Э.К. Айламазян, Е. В. Мозговая. -М. : МЕДпресс-информ, 2008. 272 с.
3. Альфа2-фетопротеин при неосложненной беременности и гестозе / В. Г. Левченко и др. // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. 2004. - № 4. - С. 15-18.
4. Андосова, Л.Д. Патогенетические аспекты плацентарной недостаточности при инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.16 / Л.Д. Андосова. Н.Новгород, 2006. - 15 с.
5. Антошина, Н.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза / Н.Л. Антошина, С.И. Михалевич // Медицинские новости. 2005. - № 3. - С. 23-28.
6. Астраух, Н.В. Дисбаланс продукции цитокинов при гестозе / Н.В. Астраух, Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1,№2. С. 145.
7. Бахтияров, Р.З. Современные методы исследования функции эндотелия / Р.З. Бахтияров // Российский кардиологический журнал. 2004. -№ 2.- С.76-80.
8. Белова, Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Л.А. Белова // Биохимия. — 1997. -Т. 62, № 6. С. 659-668.
9. Белоцерковцева, Л. Д. Значение спектрального анализа регуляции кровообращения в прогнозе развития гестоза / Л.Д. Белоцерковцева, В.Н. Зинин, Л.В. Коваленко // Вестник новых медицинских технологий.- 2005. Т. 12, № 2. - С. 64-67.
10. Вальков, А.Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токсического шока менингококковой этиологии / А.Ю. Вальков, Л.С. Ходасевич // Архив патологии. 2000. - Т. 62, № 2. - С. 52-59.
11. Ветров, В.В. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе (обзор литературы) /В.В. Ветров, Г.К. Бутаев // Журналiакушерства и женских болезней. 2000. - Т. 49, № 3. - С. 83-88.
12. Ветров, В.В. Синдром эндогенной интоксикации в системе мать-плод / В. В. Ветров // Эффер. терапия. 2001. - Т. 7, №2. - С. 3-8.
13. Ветров, В.В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз / В. В. Ветров // Акушерство и гинекология. — 2001. № 4. - С. 7-9.
14. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко и др.. СПб. : «Интермедика», 2000. — 272 с.
15. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу / В.И. Кулаков и др.. М. : Медиа Сфера, 2001. - 30 с.
16. Гестоз болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин, А.Н. Барухина. - Новосибирск : РИПЭЛ плюс, 2001. -208 с.
17. Гестоз: новые аспекты старой проблемы / И.Д. Медвинский, В.Н.
18. Серов, Н.Р. Шабунина-Басок, JI.H. Юрченко // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. Ч. 1. -М. -2002.-С. 398-400.
19. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия / А. Д. Макацария и др. // «Мать и дитя» : материалы IV-ro Российского форума. Ч. 1. М. : Б.и., 2002.-С. 385-387.
20. Гестозы : руководство для врачей / Б. М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенчук, Б.Г. Скачко. М. : Медицинское информационное агенство, 2005. - 312 с.
21. Гребенкин, Б. Е. Катепсин G в комплексной оценке тяжести гестоза : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.00 /Б.Е. Гребенкин. -Пермь, 1999.- 16 с.
22. Демин, Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. Т. 56, № 4. - С. 74-86.
23. Демьянов, A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.
24. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных групп высокого риска / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусоев, H.JI. Меликова и др. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 14-17.
25. Еремеева, Л.И. Закономерности изменения цитокинов и плацентарных пептидов при гестозе : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.06.16 / Л.И. Еремеева. Новосибирск, 2006. - 10 с.
26. Жлоба A.A. Цистеиновые катепсины и их особенности в зависимости от состояния клетки и организма : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.06.16, 03.00.04 / A.A. Жлоба. СПб., 1996. - 39 с.
27. Зильбер, А.П. Этюды критической медицины. Акушерство глазами анестезиолога / А.П.Зильбер, Е.М.Шифман. Петрозаводск, 1997. -Т. 3.-396 с.
28. Иммунные механизмы развития гестоза / Л.В. Посисеева и др.. -Иваново : Изд-во «Иваново», 2008. 240 с.
29. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека / Е.И. Батенева, Д.Ю. Трофимов, P.M. Хаитов и др. // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 1. -С. 9-12.
30. Исследование плацентарных белков в третьем триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода) / Н.М. Побединский, Н.С. Сулейманова, Е.С. Ляшко и др. // Акушерство и гинекология. 1999. - № 4. - С. 15-19.
31. Каткова Н.Ю. Дифференцированные подходы к лечению беременных из групп риска по внутриутробному инфицированию плода : автореф. дисс. . .канд. мед. наук : 14.00.00 / Н.Ю Каткова. Иваново, 2000. - 22 с.
32. Киншт, Д.Н. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция /
33. Д.Н. Киншт, Е.И. Верещагин, Н.М. Пасман //Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 2. - С. 23-28.
34. Киселева, Н. И. Гесгоз: прогнозирование и ранняя диагностика (обзор литераяуры) / НИ. Киселева// Вопросы организации и информатизации здравоохранения.-2004. №4. - С. 20-27.
35. Климов, В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности / В.А. Климов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2008.-Т. 7,№2.-С. 7-10.
36. Кон, Е.М. Полиорганная дисфункция и недостаточность при остром деструктивном панкреатите / Е.М. Кон // Вестник интенсивной терапии. 2000. -№ 2. - С. 17-21.
37. Кузьмин, В.Н. Гестоз у беременных. Вопросы диагностики и акушерской тактики / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач : журнал для практикующего врача. 2003. - № 9. - С. 70-73.
38. Кулаков, В.И. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов / В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. — 1995. № 6. - С. 3-5.
39. Кулаков, В.И. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза / В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5 - С. 3-6.
40. Кулаков, В.И. Новые технологии и научные приоритеты в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 3-5.
41. Кулаков, В.И. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммунотерапии у беременных с гестозом / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология 1999. -№3.-С. 16-19.
42. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. М. : Б.и., 2004. -294 с.
43. Кулаков, В. И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : руководство для врачей / В.И. Кулаков, В.Н Серов, П.Р Абубакирова. М. : Литере, 2005. - С. 11-52.
44. Лактоферрин как маркер нарастания степени тяжести позднего гестоза/ А.Н. Трунов и др. //Международный журнал по иммунореабилитации (International Journal on Immunorehabilitation). 2010. - Т. 12, № 2. - С. 133.
45. Лапина, В.Г. Прогностическое значение определения неоптерина и провоспалительных цитокинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза / В.Г. Лапина, Т.С. Качалина, Н.Ю. Каткова //Медицинский альманах. 2010. - № 4(13). - С. 103-104.
46. Левченко, В.Г. Уровень лактоферрина в сыворотке крови и моче при физиологической беременности и гестозе/ В.Г. Левченко, P.M. Зорина, Н.В. Мальцева // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. 2004. - № 2. - С. 180-184.
47. Лейдерман, И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы (часть 2) / И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 3. - С. 13-17.
48. Либов И.А. Микроальбуминурия важный фактор прогноза сердечнососудистых осложнений при артериальной гипертонии / И.А. Либов, Ю.Н. Моисеева, И. Л. Уразовская // Трудный пациент. 2004. - № 7. -С. 39-41.
49. Малышенко, А. О. Иммунобиохимические маркеры системного воспалительного ответа при гестозе беременных : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.16 / Малышенко А.О. Новосибирск, 2005. — 22 с.
50. Медвинский, И.Д. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза / И.Д. Медвинский, Б.Д. Зислин, Л.Н. Юрченко // Анестезиология и реаниматология. — 2000. № 3. — С. 48-52.
51. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / И.Д. Медвинский // Вестник интенсивной терапии. 2000. -№ 1.-С. 21-24.
52. Милованов, А. П. Патология системы мать-плацента-плод : руководство для врачей./ А.П. Милованов. М. : Медицина, 1999. -448 с.
53. Мозговая, Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу : полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия / Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. -2003. Т. 52, № 2. - С. 25-34.
54. Мохаммад, Х.К. Прогнозирование и профилактика поздних гестозов на основе оценки вегетативных адаптационных реакций/ Х.К.
55. Мохаммад, JI.В. Аккер, H.A. Абзалова // Сибирский медицинский журнал. 2003. - Т. 21, №3.-С. 54-58.
56. Мушкамбаров, H.H. Молекулярная биология / H.H. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов. М. : МИА, 2003. - 544с.
57. Нарушение баланса цитокинов и активность процессов перекисного окисления липидов при позднем гестозе / А.Н. Трунов и др. // Бюллетень СО РАМН. 2011. - Т. 31, № 1. - С. 78-82.
58. Нецеевская, М. А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестоза : автореф. дис: . канд. мед. наук : 14.00.01 / М. А. Нецеевская. М., 2000. - 24 с.
59. Нурутдинова, P.A. Система HLA в патогенезе иммунологических нарушений при гестозе / P.A. Нурутдинова, Л. Е. Мурашко, Г.Т. Сухих // Проблемы беременности. 2006. - № 3. - С. 9-13.
60. Орлова О.В. Диагностическое значение неоптерина при инфицировании вирусами пациентов с пересаженным сердцем / О.В. Орлова, Р.Б. Манцаева, О.П. Шевченко // Клин. лаб. диагностика. 2006. - №2. - С. 10-12.
61. Особенности биохимических показателей крови у женщин с беременностью, осложненной гестозом / Л.А. Данилова, В.К. Ярославский, О.Б. Баширина, И.А. Чайка // Журнал акушерства и женских болезней.-2002.-Т. 51, № 1. —С. 15-18.
62. Оценка степени тяжести гестоза (по данным литературы) / И. С. Сидорова, О. С. Билявская, Н. А. Никитина, Т. В. Шеманаева// Акушерство и гинекология. — 2008. № 3. - С. 40-43.
63. Панова, И. А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин : автореф. дис. . д-ра. мед. наук : 14.00.36, 14.00.01 / И. А. Панова. М., 2007. - 16 с.
64. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И.С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 6. - С. 13-17.
65. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом / Кулаков В.И. и др. // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. — С. 1-19.
66. Посисеева, JI.B. Трофобласт-специфический бета-гликопротеин в акушерстве и гинекологии / JI.B. Посисеева, С.Б. Назаров, Ю.С. Татаринов. Иваново : Б.и., 2004. - 238 с.
67. Практическое применение определения титра нейроспецифических белков у беременных с гестозом / И.С. Сидорова и др. // Медицинская помощь. 2006. - № 4. - С. 31-33.
68. Прогнозирование гестоза и задержка развития плода по генотипам матери и плода/ В.Е. Радзинский, A.B. Иткес, Т.В. Галина и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 23-26.
69. Пустотина, O.A. Альфа-фетопротеин : значение в развитии беременности и прогнозировании осложнений у новорожденного. O.A. Пустотина // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. - С. 15-17.
70. Радзинский, В.Е. Плацентарная недостаточность при гестозе / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Акушерство и гинекология. 1999. -№ 1.-С. 11-16.
71. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: МИА, 2005. - 436 с.
72. Рейбнигер, Г. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека (обзор) / Г. Рейбнигер. Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65, № 5. - С. 80-87.
73. Репина, М. А. Гестоз как причина материнской смертности / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. № 3. -С. 11-18.
74. Роль катепсина D в патогенезе гестоза / Н.Ю. Борзова и др. // Вестник новых медицинских технологий. 2007. - Т. 14, № 4. - С. 74-75.
75. Роль катепсина Б в патогенезе гестоза / Н.Ю. Борзова и др. // Вестник новых медицинских технологий. 2009. — Т. 16, № 3. - С. 54-56.
76. Роль мутаций в генах, контролирующих функции системы кровообращения, в развитии гестоза / Г.Т. Сухих и др. // «Мать и дитя» : материалы ГУ-го Российского форума. Ч. 1. — М. : Б.и., 2002.-С. 589-590.
77. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Российский вестник акушера-гинеколога. 1999. - № 3. - С. 37-45.
78. Свечников, П.Д. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной гестозом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / П.Д. Свечников. СПб, 2000. - 23 с.
79. Свиридов, Е.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете / Е.А. Свиридов, Т.А. Телегина // Успехи биологической химии. 2005. -Т. 45.-С. 355-390.
80. Серов, В.Н. Прогностическое значение состояния вегетативной нервной системы и артериальной гипертензии у беременных с гестозом / В.Н. Серов, И.И. Стольникова // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. - С. 19-23.
81. Сидоренко, В.Н. Доклиническая диагностика и профилактика гестоза / В.Н. Сидоренко // Медицинская панорама. 2003. - № 9. -С. 59-61.
82. Сидоренко, В.Н. Современные подходы к прогнозированию и патогенетической профилактике гестоза в условиях женской консультации/ В.Н. Сидоренко, Л.Ф. Можейко // Медицинский журнал. 2007. - № 2. - С. 73-76.
83. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза /
84. И.С. Сидорова, И.Л. Галилова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - № 1. - С. 75-81.
85. Симбирцев, A.C. Цитокины : классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. Т. 3, № 2. — С. 16-22.
86. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. - Т. 1, № 31. - С. 9-14.
87. Скрипкина, И.Ю. Изменение активности катепсина D при физиологической беременности и при гестозе / И.Ю. Скрипкина // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции: Молодые женщины в науке, Иваново. 2004. - С. 264-265.
88. Содержание трофобластического bl-гликопротеина в сыворотке крови при нормальной беременности и нефропатии / Л.С. Александров, Н.И. Размахина, Н.М. Побединский и др. // Акушерство и гинекология. -1994.-№2.-С. 47-48.
89. Степанова, Р.Н. Профилактика неблагоприятных материнских и перинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестоза / Р.Н. Степанова // Вестник РАМН. 2001. - № 1.-С. 43-45.
90. Стояненко, О.О. Роль неоптерина и провоспалительных цитокинов в диагностике угрозы прерывания беременности в ранние сроки : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / О.О. Стояненко. Ростов-на-Дону, 2006. - 24 с.
91. Стрижаков, А.Н. Декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность: акушерская тактика и перинатальные исходы /
92. A.Н. Стрижаков, Л.Г. Ковалева, З.М. Мусаев // Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении : сб.тр. 1-го съезда ассоциации специалистов перинатальной медицины. Суздаль : Б.и., 1995. - С. 115.
93. Стрижаков, А.Н. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, O.P. Баев, И.В. Игнатко // Вестник Рос. ассоциации акуш.-гинек. 2001. -№1. - С. 39-42.
94. Стрижаков, А.Н. Современные методы диагностики доклинической и клинической стадии гестоза : оценка степени тяжести и выбор акушерской тактики / А.Н. Стрижаков // «Мать и дитя» : материалы П-го Российского форума. М. : Б.и., 2000. - С. 139-140.
95. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В Ванько. М. : РАМН, 2003. - 400 с.
96. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса /
97. B.Н.Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. — №4. -С. 3-10.
98. Токова, 3.3. Гестоз, нерешенные вопросы (обзор литературы) / 3.3. Токова // Проблемы репродукции. 2004. - Т. 10, № 2. - С. 46-51.
99. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота . у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета. Современные подходы к терапии: Роль фолиевой кислоты / Э. М; Джобава и др. // Проблемы репродукции. 2009; - Т. 15, №. 3. - С. 104-109.
100. Характеристика иммунного ответа в интерфазе мать-плод при гестозе. Дни иммунологии в СПб / Н:.В. Астраух, Н. Ю. Сотникова, Н. В. Крошкина, А. В. Кудряшова //Медицинская иммунология. 2002. -. Т. 4, №2.-С. 272.
101. Шевченко, О.П. Неоптерин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова. М. : Реафарм, 2003. - 64 с.
102. Шевченко, О.П. Неоптерин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лабораторная медицина. 2001. - № 4.-С. 55-61.
103. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. М. : Триада X, 1999. -815 с.
104. Шифман, Е. М. Преэклампсия, эклампсия и HELLP- синдром / Е. М. Шифман. Петрозаводск : Интеллект, 2000. — 430 с.
105. Шмагель, К.В. Альфа-фетопротеин : функции и роль в эмбриогенез / К.В Шмагель, В.А. Черешнев // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 6-8.
106. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М. : Медицинская книга, 2003. — 226 с.
107. Щербавская, Е.А. Изменение цитокинового профиля как адаптивный процесс в ходе прогрессирования гестоза / Е.А. Щербавская // Проблемы репродукции. 2003. - Т. 9, № 3. - С. 4953.
108. Щербавская, Е.А. Иммунологические механизмы прогрессирования гестоза / Е.А. Щербавская // Тихоокеанский медицинский журнал. 2006. - № 4. - С. 47-50.
109. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов и др.. М. : МИА, 2005. - 393 с.
110. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А.И. Мартынов и др. // Российский кардиологический журнал. 2005. -4.-С. 94-97.
111. Юдина, С.М. Цитокины и неоптерин в диагностике внутриутробных инфекций плода / С.М. Юдина, И.В. Степаненко,
112. О.Н. Поповцева // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5.-С. 393-394.
113. Устойчивость 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты к действию ультрафиолетового излучения / Т.А. Телегина, Т.А., Людникова, Ю.Л. Земскова, Е.А. Свиридов, М.С. Крицкий // Прикладная биохимия и микробиология. 2005. — Т. 41. - С. 315-323.
114. A new HPLC method for serum neopterin measurement and relationships with plasma thiols levels in healthy / C. Carru et al. // Bioined. Chromatogr. 2004. - Vol. 18. - P. 360-366.
115. A null mutation in HLA- G is not associated with preeclampsia or intrauterine growth retardation / C. Aldrich, M.S. Verp, M.A Walker, C.A. Orber // J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 47. - P. 41-48.
116. Activity of cathepsin В and cystatins in the placenta during EPH-gestosis / M. Hameri, W. Roszkowska-Jakimiec, M. Gacko, M. Chlabicz // Ginekol. Pol. 2001. - Vol. 72. - № 2. - P. 61-66.
117. Aliefendioglu, D. Neonatal morbidity and mortality associated with maternal HELLP syndrome / D. Aliefendioglu, M. Yurdakok, O. Oran // The Turkish Journal of Pediatrics. 2000. - Vol. 42, № 4. - P. 308-311.
118. Apoptotic pathways : involvement of lysosomal proteases / B. Turk, V. Stoka, J. Rozman-Pungercar, T. Cirman, G. Droga-Mazovec, K. Oresic, V. Turk // Biol Chem. 2002. - Vol. 383. - P 1035-1044.
119. Association between homocysteine and neopterin in healthy subjects measured by a simple HPLC-fluorometric method / N. Turgan et al. // Clin. Biochem. 2001. - Vol. 34, № 4. - P. 271-275.
120. Association of maternal endothelial disfunction with preeclampsia / J.C. Chambers, L. Fusi, I.S. Malik et al. // JAMA. 2001. - Vol. 285, № 12.-P. 1607-1612.
121. Azizieh, F. Maternal cytokine production patterns in women with preeclampsia / F. Azizieh, R. Raghupathy, M. Makhseed // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. - Vol. 54, № 1. - P. 30-37.
122. Bakker, J. Serial blood lactate levels predict the development of multiple organ failure following septic shock / J. Bakker, P. Gris, M. Coffernils //Am. J. Surg. 1996. - Vol. 171, № 2. - P. 221-226.
123. Balkwill, F. Cytokines in health and disease / F. Balkwill // Immunology Today. 1993. - Vol. 14, № 4. - P. 149-150.
124. Bartosik-Psujek, H. Biochemical markers of damage of the central nervous system in multiple sclerosis / H. Bartosik-Psujek, Z. Stelmasiak //Ann Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 2001. -Vol. 56.-P. 389-392.
125. Bone, R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome : what we do and do not know about cytokine regulation / R.C. Bone // Critical Care Medicine. -1996. Vol. 24, №1.-P. 163-172.
126. Cell proliferation effect of lactoferrin in human endometrial stroma cells / A. Yanaihara, Y. Toma, H. Saito, T. Yanaihara // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, № 5. - P. 469-473.
127. Characterization of human chorionic gonadotropin as an angiogenic factor / M. Zygmunt, F. Herr, S. Keller-Schoenwetter et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 5290-5296.
128. Chen, H. The role of neutrophil activation in pathogenesis of preeclampsia / H. Chen, Z. Wang, M. Lin // J.Tongji Med. Univ. -2000. Vol. 20, № 3. - P. 246-248.
129. Cytokine expression in peripheral blood limphocytes indicates a switch to T-HELPER cells in patients with preeclampsia / D.T. Rein et al. // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 54, № i2. - P. 133-142.
130. Cytokine mapping of sera from women with preeclampsia and normal pregnancies / Y. Jonsson, M. Ruber, L. Matthiesen, G. Berg // J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 70, № 1-2. - P. 83-91.
131. Decreased plasma tetrahydrobiopterin in pregnant women is caused by impaired 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase activity / D. Tachibana et al. // Int. J. Mol. Med. 2002. - Vol. 9, № 1. - P. 49-52.
132. Differential levels of interleukin-6 in maternal and cord sera and placenta in women with preeclampsia / S. Al-Othman, A.E. Omu, F.M. Diejomaoh, M. Al-Yatama, F. Al-Qattan // Gynecol Obstet Invest. -2001. Vol. 52, № 1. - P. 60-65.
133. Dionysius, D.A. Forms of lactoferrin: Their Antibacterial effect on enterotoxigenic Escherichia coli / D.A. Dionysius, P.A. Grieve, J.M. Milne // J. Dairy Sci. 1993. - Vol. 76, №9. p .25972606.
134. Does the reduced form of neopterin serve as an antioxidant? / H. Mori, T. Arai, K. Mori, T. Suzuki, K. Makino / Biochem Mol. Biol. Int. 1996. -Vol. 40, № 4. - P. 799-806.
135. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets / O. Vasiljeva, T. Reinheckel, C. Peters, D. Turk, V. Turk, B. Turk // Curr Pharm Des. 2007. - Vol. 13. - P. 385-401.
136. Englund, J.A. Prevention strategies for respiratory syncytial virus; passive and active immunization / J.A. Englund // J. Pediatr. -1999. Vol. 135, № 2 (Pt.2). - P. 38-44.
137. Evaluation of low-dose endotoxin administration during pregnancy as a model of preeclampsia / Y. Sakawi et al. // Anesthesiology. 2000. -V.93, № 6. - P. 1446-1455.
138. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia / D.F. Benyo, A. Smarason, C.W. Redman, C. Sims, K.P. Conrad // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86, № 6. - P. 25052512.
139. Fehrenbacher, N. Lysosomes as targets for cancer therapy / N. Fehrenbacher, M. Jaattela // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 8. - P. 2993-2995.
140. Granulocyte-angiotensin system. Identification of angiotensinogen as the plasma protein substrate of leukocyte cathepsin G / B.U. Wintroub, L.B. Klikstein, V.J. Dzau, W K. Watt // Biochemistry. 1984. - Vol. 23. - P. 345-348.
141. Human leukocyte cathepsin G. Subsite mapping with 4-nitroanilides, chemical modification, and effect of possible cofactors / T. Tanaka, Y. Minematsu, Ch.F. Reilly, J. Travis, J.C. Powers // Biochemistry. 1985. -Vol. 24.-P. 2040-2047.
142. Human neutrophils release serine proteases capable of activating prorenin / V.J. Dzau, D. Gonzalez, C. Kaempfer, D. Dubin, B.U. Wintroub // Ore. Res. 1987. - Vol. 60. - P. 595-601.
143. Immunology of preeclampsia / L. Matthiesen, G. Berg, J. Emerudh, C. Ekerfelt, Y. Jonsson, S. Sharma / /Chem Immunol Allergy.-2005.-Vol. 89.-P.49-61.
144. Interleukin-6 concentrations in the placenta and blood in normal pregnancies and preeclampsia / M. Hayashi, U. Ueda, T. Ohkura, N. Inaba // Horm. Metab. Res. 2005. - Vol. 37, № 7. - P. 419-424.
145. Interleukin-6, tumor necrosis factorreceptor in women with preeclampsia / G.S. Vince, P.M. Starkey, R. Austgulen, D. Kwiatkowski, C.W. Redman // Br. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 102, № 1. - P. 20-25.
146. Jedeszko, C. Cysteine cathepsins in human cancer / C. Jedeszko, B.F. Sloane // Biol Chem. 2004. - Vol. 385. - P. 1017-1027.
147. Jnkins, S.M. Severe preeclampsia at < 25 weeks of gestation: maternal and neonatal outcomes / S.M. Jnkins, B.E. Head, J.C. Hauth // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186. - P. 790795.
148. Klickstein, L.B. The granulocyte-angiotensin system. Angiotensin I-converting activity of cathepsin G / L.B. Klickstein, C.E. Kaempfer, B.U. Wintroub // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257. - P. 15042-15046.
149. Koblinski, J.E. Unraveling the role of proteases in cancer / J.E. Koblinski, M. Ahram, B.F. Sloane // Clin Chim Acta. 2000. - Vol. 291, №2.-P. 113-35.
150. Levy, O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes / O. Levy // European J. Haematol. 2003. - Vol. 56. - P. 263-277.
151. Machniki, M. Lactoferrin regulates the release of tumor necrosis factor a, IL-6 in vivo / M. Machniki, M. Zimecki, T. Zagulski // J.Exp. Pathol. 1993. - Vol. 74. - P. 433-439.
152. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy / V.M. Abrahams, Y.M. Kim, S.L. Straszewski, R. Romero, G. Mor //
153. Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51. - P.275-282.
154. Maternal serum interleukin-10, interleukin-2, interleukin-6 in pre-eclampsia and eclampsia / B. Borekci, H. Aksoy, R.A. Al. B. Demircan, S. Kadanali // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. Vol. 58, № 1.-P. 56-64.
155. Maternal serum screening for down syndrome hy using alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin in an asian population, a prospective study / H.J. Jon et al. // Fetal Diagn. Ther. 2000. - Vol. 15, №2.-P. 109-111.
156. Matthay, M.A. Severe sepsis a new treatment with both anticoagulant and anti-inflammatory properties / M.A. Matthay // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, № 10. - P. 759-761.
157. MEROPS: the peptidase database / N.D. Rawlings, F.R. Morton, A.J. Barrett // Nucleic Acids Res. 2006. - 34 (Database issue). - P. D270-2.
158. Mizejewski, G. J. A fetoprotein structure and function: relevance to isoform, epitopes, and conformation variants / G. J. Mizejewski / Exp. Biol.
159. Med. 2001. - Vol. 226. - P. 377-408.
160. Murr, C. Neopterin is an independent prognostic variable in females with breast cancer / C. Murr, A. Bergant, M. Widschwendter / Clin. Chem. 1999. - Vol. 45. - P. 1999-2001.
161. Neopterin as a Marker for Immune System Activation / C. Murr, B. Widner, B. Wirleitner, D. Fuchs / Current Drug Metabolism. 2002. -№ 3. - P. 175-187.
162. Neopterin : Biochemistry-Methods-Clinical Application / H. Wächter, D. Fuchs, A. Hausen et al.. Berlin : de Gruyter, 1992.
163. Neopterin. Prevention of Infection caused by Transfusions and Monitoring the Activation of Cell-mediated Immunity : information materials. IBL Immuno-Biological Laboratories GmbH.
164. Perioperative treatment with human recombinant interferon-gamma: a randomized double-blind clinical trial / C. Schinkel, K. Licht, S. Zedler, S. Schinkel, D. Fuchs, E. Faist // Shock. 2001. - Vol. 16. - P. 329-333.
165. Peterson, M.W. Neutrophil cathepsin G increases transendothelial albumin flux / M.W Peterson // J. Lab. Clin. Med. 1989. - Vol. 113. - P. 297-308.
166. Pregnancy-dependent expression of leukaemia inhibitory factor (LIF), LIF- receptor-beta and interIeukin-6 (IL-6), messengers ribonucleic acids in the porcinefemale reproductive tract / T. Modric et al. // Placenta.- 2000. Vol. 21, № 4. - P. 345-353.
167. Prieto, J.A. Neutrophil activation in preeclampsia: in preeclamptic patients / J.A. Prieto, A.V. Panyntich, R.P. Heine // J.Reprad. Med. 2004. - Vol. 42. - P. 29-32.
168. Purkerson, M.L. A history of eclampsia, toxemia and kidney in pregnancy / M.L. Purkerson, L.A. Vekerdy // J. Nephrol. 1999. - Vol. 19, №2.-P. 313-319.
169. Rapid conversion of angiotensin 1 to angiotensin 11 by neutrophil and mast cell proteinases / Ch. Reilly, D. Tewksbury, N. Schechter, J. Travis // Biol. Chem.- 1992.-Vol. 257.-P. 8619-8622.
170. Redman, C.W. Preeclampsia an excessive maternal inflammatory response to pregnancy / C.W. Redman, G.P. Sacks, I.L. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180. - P. 499-506.
171. Regulation of GTP cyclohydrolase I by alternative splicing in mononuclear cells / W.L. Hwu, H.Y. Yeh, S.W. Fang, H.S. Chiang, Y.W. Chiou, Y.M. Lee // Biochem. Biophys. Res.Comm. 2003. -Vol. 306.-P. 937-942.
172. Rinehart, B.K. Expression of placental cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin lbeta and interleukin 10 is increased in preeclampsia / B.K. Rinehart // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999.- Vol. 181, № 4. - P. 915920.
173. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking studies: systematic review of controlled / K. Duckitt et al. // B.M.J. 2005. - Vol. 330. - P. 565-572.
174. Roberts, J.M. Pathogenesis and genetics of preeclampsia // J.M. Roberts, D.W. Copper // The Lancet. 2001. - Vol. 357, № 9249. - P. 53-56.
175. Robillard, P.Y. Interest in preeclampsia for researches in production / P.Y. Robillard // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 53, № 1-2. - P. 279287.
176. Serum neopterin monitoring and vitamin-E modified, regenerated hemodialyzer membrane influence on biocompatibility / K. Yoshida, T. Kitauchi, S. Kimura, T. Yoneda, H Uemura, S. Ozono, Y. Hirao // Artif. Organs. 2002. - Vol. 26. - P. 54-57.
177. Sharma, A. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women / A. Sharma, A. Satyam, J.B.Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. Vol. 58, № 1. - P. 21-30.
178. Simmons L.A. Structural and functional changes during normotensive and preeclamptic pregnancy / L.A. Simmons, A.G. Gillin, W.J. Richmond // Am. J. Physiology.-2002.-Vol. 283, №4.-P. 1627- 1633.
179. The Cytokine Handbook. Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze. -London, San Diego : Academic Press. 2003.
180. The role of human chorionic gonadotropin on decidualization of endometrial stromal cells in vitro / K. Kasahara, K. Takakura, K. Takahayashi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. -P. 1281-1286.
181. Towards specific functions of lysosomal cysteine peptidases: phenotypes of mice deficient for cathepsin B or cathepsin L / T.Reinheckel et al. // Biol Chem. 2001. - Vol. 382, № 5. - P. 735-741.
182. Turk, B. Structural and functional aspects of papain-like cysteine proteinases and their protein inhibitors / B. Turk, V. Turk, D. Turk // Biol Chem. 1997. - Vol. 378. - P. 141-150.
183. Yin, C. Study on relationship between detection of interleukin-6 and its mRNA and pregnancy induced hypertension / C. Yin, Y. Tian, Y. Zheng // Chung. Hua. Fu. Chan. Tsa. Chin. 1998. - Vol. 33, № 12. -P. 711-714.
184. Widner, B. Hyperhomocysteinemia, pteridines and oxidative stress / B. Widner, C. Enzinger, A. Laich, B. Wirleitner, D. Fuchs // Curr. Drug Metab. 2002. - Vol. 3. - P. 225-232.
185. Widner, B. Increased neopterin production and tryptophan degradation in advanced Parkinson's disease / B. Widner, F. Leblhuber, D. Fuchs//J.Neural Transm. 2002. - Vol. 109.-P. 181-189.
186. Williams, M.A. Maternal second trimester serum tumor necrosis factor-alpha-soluble receptor 55(sTNFp55) and subsequent rise of preeclampsia / M.A. Williams, A. Farrand, R. Mittendorf // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 149, № 4. - P. 323-329.
187. Zusterzeel, P.L. Ethene and other biomarkers of oxidative stress in hypertensive disorders of pregnancy / P.L. Zusterzeel, R.P. SteegersTheunissen, F.J. Harren // Hypertens. Pregnancy. 2002. - Vol. 21, № l.-P. 39-49.