Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Роль половых гормонов в формировании и лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе и постменопаузе

На правах рукописи

ВОЙЧЕНКО НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА

РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ФОРМИРОВАНИИ И ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИИЕРТЕНЗИИ В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 АПР 2013

Москва - 2013

005052268

005052268

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский Университет имени И.М. Сеченова и Институте клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-нроизводственный комплекс».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецова Ирина Всеволодовна доктор медицинских наук Мычка Виктория Борисовна

Официальные оппоненты:

Баев Олег Радомирович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Верткнн Аркадий Львович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова.

Ведущая организация: ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства Обороны Российской Федерации.

часов на заседании диссертацион г, х

И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2. С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова по адресу: 1Г7998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49. Автореферат разослан « -О » »¿У 2013 года.

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Климактерий, характеризующийся постепенным угасанием функции яичников, представляет неизменный интерес для исследователей и клиницистов. Помимо значительного снижения качества жизни, наблюдающегося в пери- и постменопаузе, изменение гормонального баланса в климактерии связано с повышением распространенности болезней, которые являются ведущей причиной смертности, а именно ССЗ [Маколкин В.И., 2007; Сметник В. П., 2001].

Нарастающий дефицит женских половых гормонов, относительное повышение андрогенных влияний, увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит к развитию инсулинорезистент-ности, висцерального ожирения, метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии (АГ). До наступления менопаузы АГ у женщин встречается реже, чем у мужчин. Переломным моментом в развитии АГ у женщин является перименопаузальный период, в котором частота гипертонии возрастает и впоследствии в постменопаузе начинает превышать аналогичный показатель у мужчин.

Артериальная гипертония относится к наиболее значимым факторам риска инфаркта миокарда и инсульта. Однако гормональные механизмы ее формирования в климактерическом периоде недостаточно изучены. В равной степени остается неразрешенным вопросом вероятность положительного или отрицательного влияния гормональной терапии на факторы кардиометаболи-ческого риска, в том числе на артериальную гипертонию. Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения женщин группы повышенного риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний в пери- и постменопаузе.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь гормонального дисбаланса в пери- и постменопаузе с обменными, психовегетативными параметрами и клинико-лабораторными показателями функции сосудистой стенки.

2. Определить гормональные маркеры риска развития артериальной гипертен-зии у женщин в пери- и постменопаузе.

3. Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии в пери-и постменопаузе на состояние сердечно-сосудистой системы.

4. Разработать дифференцированный подход к назначению различных видов гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна работы

В результате проведенного исследования уточнены механизмы формирования АГ у женщин с гормональным дисбалансом в перименопаузе и в постменопаузе, определены гормональные маркеры, значимые в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, выявлена патофизиологическая взаимосвязь нарушений гормонального обмена и сосудистой дисфункции.

Уточнены условия назначения гормональной терапии (ГТ) в пери- и постменопаузе, предложены алгоритмы ведения женщин с риском заболеваний сердечно-сосудистой системы, или уже имеющейся патологией. Изучено влияние препаратов для ГТ на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную систему, предложен дифференцированный подход к назначению различных видов ГТ у женщин в перименопаузе, в зависимости от состояния сердечнососудистой системы. Обоснованы принципы индивидуального подбора ГТ у женщин групп риска по сердечно-сосудистым заболеваниям. Продемонстрирована эффективность комбинированной гормональной терапии с дроспире-ноном, прогестином с антиминералокортикоидной активностью, в предотвращении риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан алгоритм совместного наблюдения женщин гинекологом и кардиологом и обозначена роль гинеколога в выявлении факторов кардио-метаболического риска. Предложены клинико-лабораторные критерии оценки эндокринно-метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Обоснована целесообразность профилактики сердечнососудистых заболеваний у женщин группы риска с использованием заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в состав которой входит дроспиренон. Продемонстрирована возможность кардиоваскулярной профилактики с помощью применения комбинированной оральной контрацепции (КОК), содержащей дроспиренон, у женщин в пременопаузе, нуждающихся в предохранении от беременности. Разработаны оптимальные режимы применения ГТ с позиций благоприятного соотношения пользы и риска сердечнососудистых заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические и лабораторные менопаузальные симптомы прогрессируют в ассоциации с маркерами кардиометаболического риска при усугублении эст-рогенного дефицита и нарастании относительного андрогенного избытка.

2. Применение гормональной терапии в пери- и постменопаузе с использованием в ее составе прогестинов с благоприятным метаболическим профилем позволяет снизить кардиометаболический риск у женщин.

3. Применение комбинированных гормональных лекарственных средств, содержащих дроспиренон, в пери- и постменопаузе не только улучшает качество жизни, но и снижает кардиометаболический риск, что позволяет рассматривать этот метод лечения климактерических расстройств, как способ первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГКБ №72 г. Москвы; клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева, кафедры

акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова; НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, отдел системных гипертензий; Отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ Первого МГМУ им.И.М. Сеченова. Представлены в лекционном курсе по гинекологической эндокринологии кафедры акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования. Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России и научных сотрудников отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ от 15.02.2012г., протокол №5. Диссертация рекомендована к защите. Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, отражающих ее основное содержание. Из них 10 в изданиях, рекомендованных ВАК министерства образования и науки РФ, 4 статьи в зарубежных изданиях. Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of Gynecology (Рим, 2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция "Здоровые сердца"; 14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика — новые горизонты» (Москва 2010), 2Ist Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научно-практическая конферен-

ция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубай, 2012), 15th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012);

Личное участие автора в выполнении работы

Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Автор выполняла весь объем обследования больных, назначала лечение и проводила наблюдение больных. Сбор результатов исследования, их анализ, представление и внедрение в практику полностью выполнены автором. Структура и объем диссертации

Диссертация выполнена на 192 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 201 источник (21 отечественных и 180 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 46 таблицами и 53 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных, объем и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский Университет им. И.М. Сеченова; в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, в период с 2008 по 2011 год.

В окончательную выборку было включено 178 женщин в возрасте от 43 до 55 лет (средний возраст 49,6+5,63 года). Критерии включения: возраст от 40 до 60 лет; дефицит эстрогенов, подтвержденный повышением уровня ФСГ более 30 мМЕ/л; для женщин в пременопаузе потребность в контрацепции; для женщин в постменопаузе наличие жалоб, обусловленных дефицитом эстрогенов; согласие на применение ЗГТ или контрацепции. Критерии исключения: противопоказания к использованию комбинированной эстро-ген-гестагенной терапии; применение гормональных препаратов в течение 6-ти месяцев до включения в исследование.

Всем женщинам после включения в исследование было проведено обследование с применением перечисленных ниже методов. После обследования пациенты были разделены на 4 группы (рис.1). Группа I: 64 женщины в пременопаузе (средний возраст 45,2+2,9 года), получившие рекомендации по приему КОК с дроспиреноном. Группа 1а: 46 женщин (средний возраст 44,1+1,9 года), не получавшие гормонотерапии. Группа И: 43 женщины в постменопаузе (средний возраст 50,6+5,6 года), которым была назначена ЗГТ низкдозированным монофазным препаратом с дроспиреноном. Группа Па: 25 пациенток (средний возраст 52,6+3,01 года) лечения не получали. Длительность терапии в основных группах составила 12 месяцев.

Исследование выполнялось при первичном обследовании, а также через 6 и 12 месяцев наблюдения. В процессе опроса проводилось анкетирование с использованием следующих тестов:

• Модифицированный менопаузальный индекс.

• Тест Спилбергера.

• Тест Бека (оценка выраженности депрессивных расстройств).

• Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений.

Всем пациентам перед включением в исследование проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий осмотр, оценку антропометрических данных, гинекологическое исследование.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клинические методы исследования включали общеклинические лабораторные исследования, в том числе, клинический анализ крови, гемоста-зиограмму (забор венозной крови производился натощак из локтевой вены с 9 до 10 часов утра после двенадцатичасового голодания).

Биохимический анализ крови, показатели липид-транспортной системы, углеводного обмена, уровни мочевины, креатинина и активность транса-миназ определяли в лаборатории клинической биохимии (руководитель д.м.н., профессор Титов В.Н.). Содержание ОХС и ТГ (в сыворотке крови) и ЛПВП (в супернатанте после преципитации других классов липопротеидов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния) определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" (Германия) на биохимическом автоанализаторе "EXPRESS PLUS" (фирма "CHIRON/Diagnostics", Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л.

Гормональный статус оценивали на основании определения в плазме крови концентрации ФСГ (МЕ/л), тестостерона (нмоль/л), прогестерона (нмоль/л), эстрадиола (Э2) (пмоль/л). Исследование проводили при помощи автоматизированной иммунохемилюминесцентной системы Advia Centaur. За нормативные значения принимали диапазон норм гормонов используемых тест систем. Забор периферической крови для определения уровня гормонов проводился у женщин в пременопаузе на 2-4 день от начала менструации или маточного кровотечения. Исследования выполнились в диагностическом отделении клиники акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова МЗ РФ (зав. лабораторией - к.м.н. Е. П. Гитель). Инструментальные методы

Исследование сердечно-сосудистой системы - офисное измерение АД, амбулаторное измерение АД (суточное мониторирование), ЭКГ, ультразвуковое исследование сонных артерий, проводились в отделе Системных ги-пертензий Института клинической кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили при помощи приборов Logiq 500 PRO «General Electic», США с использованием абдоминального и влагалищного конвексных датчиков с частотой 3,5 и 7,5 МГц соответственно. При УЗИ определяли три размера матки, величину М-эхо и его структуру. Определяли 3 размера яичников, состояние фолликулярного аппарата. Выявляли наличие патологических образований, их размеры, расположение.

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнялось в положении больного лежа на аппарате Philips iU-22 (9МГц) при незначительном отклонении головы пациентки в противоположную сторону. Измерения проводились в В-режиме в продольном сечении по задней стенке артерии на расстоянии от 1,0 - 1,5 см проксимальнее бифуркации общей сонной артерии

(ОСА). Зона интереса в В-режиме увеличивалась до получения изображения сосуда в минимальном формате, примерно 2x2 см. Фокусировка динамического усиления по глубине сканирования устанавливалась на уровне задней стенки. Синхронизированные с R-зубцом ЭКГ изображения записывалось в базу данных рабочей станции Multi Vox для последующих расчетов. Обработка изображения проводилась на рабочей станции с применением программы полуавтоматического расчета средней толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) в дистальном сегменте правой и левой общих сонных артерий (ОСА). Оптимальным считалось изображение, при котором отчетливо визуализировалась 2-х слойная структура как передней, так и задней стенки артерии. Измерения проводились трижды в одном сердечном цикле. При анализе учитывались следующие границы нормальной величины ТИМ в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии по каро-тидному ультразвуку от 2008 г.: Для женщин до 45 лет - 0,7 мм, от 45 до 60 лет — 0,8 мм, старше 60 лет - 0,9 мм.

Пробы на вегетативное обеспечение (спектральный анализ вариабельности сердечного ритма) проводились в отделе патологии вегетативной нервной системы НИЦ МГМУ им. И.М. Сеченова, сотрудником отдела, к.м.н., Акарачковой Еленой Сергеевной. Метод лечебного вмешательства

Терапия в I группе проводилась комбинированным контрацептивным препаратом, содержащим этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг в 24 таблетках и плацебо в 4 таблетках, прием непрерывный. Терапия во II группе проводилась комбинированным препаратом для ЗГТ, содержащим 1 мг 17(3-эстрадиола и 2мг дроспиренона (ДРСП), прием непрерывный. Курс проводимой терапии в обеих группах составил 12 месяцев. Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводился в пакете прикладных программ «Stat Soft Ins.» (США) Statistica 6,0 для Microsoft Windows. Все показатели

проверяли на соответствие нормальному распределению. Использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Сравнение групп по количественным и порядковым признакам проводилось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение результатов лечения внутри групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Доверительной считалась разница значений при р<0,05 (95% уровень значимости). Для изучения связи между показателями использовался корреляционный анализ методом Спирмена с определением коэффициента корреляции (г) и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (р<0,05). Результаты исследования и их обсуждение

В окончательную выборку было включено 178 пациенток. Группы лечения и контроля были сравнимы по основным демографическим, антропометрическим показателям и другим исходным характеристикам, оцениваемым в процессе исследования.

Анализ симптомокомплексов менопаузальных нарушений показал следующие результаты (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика жалоб в исследуемых группах исходно (средний балл)

Симптомы Баллы

I группа 1а группа II группа Па группа

Нейровегетативные 15,2+0,7 16,4+0,5 19,4+0,4 */** 20+0,5*/**

Обменно- 4,3+0,2 3,8+0,5 4,3+0,4 4,8+0,5**

эндокринные

Психоэмоциональные Ю+0,7 11,6+0,4* 13±0,6* 12,4+0,5*

Гипервентиляцион- 11+0,4 7+0,72 12+0,2 8+0,22

ные (чувство нехват-

ки воздуха)

Ухудшение сна 12+0,5 8+0,4 25+0,6 */** Ю+0,42

Депрессивные рас- 19,14+0,9 18,6+0,8 28,21+0,3 26,2+0,8

стройства

*р<0,05 статистически значимые различия от I группы

** р<0,05 статистически значимые различия от 1а группы

У женщин в постменопаузе психоэмоциональные симптомы климактерического синдрома наблюдались чаще и были в большей степени выражены, чем у женщин пременопаузального возраста, что соответствует данным литературы (Leiblum S.R.,2006). При оценке психологического статуса мы выявили, что в исследуемых группах большая часть пациенток имеет депрессивные расстройства различной степени выраженности.

Наличие депрессивных расстройств в период пери- и постменопаузы можно объяснить как прямым эффектом состояния гипоэстрогении, вследствие недостаточного эстрогенного влияния на структуры ЦНС, так и выраженностью вазомоторных симптомов (Bromberger J.T, Meyer Р.М, 2001); Балльная характеристика качества сна показала наличие исходной инсомнии (количество баллов менее 18) у пациенток всех групп. Средний балл (10,2+0,4), характеризующий гипервентиляционные нарушения оказался выше нормы в пременопаузе, и значительно выше (20+0,4) в постменопаузе (норма - 0 баллов). Наличие гипервентиляционного синдрома (ГВС) во всех группах было обусловлено состоянием гипоэстрогении, что подтверждает прямая корреляция между уровнем ФСГ и средним баллом ГВС (рис. 2).

80 70 60 50 Й 40 30 20 10 О

Correlation: г = 0,4493 I confidence]

Рис. 2. Корреляция менаду уровнем ФСГ и выраженностью ГВС.

Полученные данные соответствуют представлениям о негативном влиянии нарастающего эстрогенного дефицита на психовегетативную регуляцию, нарушения которой могут обусловливать неблагоприятные последствия со стороны сердечно-сосудистой системы (Atsma F., Bartelink М., Grobbe D., 2006). Нами выявлена умеренная прямая зависимость между вегетативной дисфункцией и повышением АД (г=0,4). Вместе с тем, гормональный дисбаланс увеличивает кардиоваскулярные риски путем непосредственного влияния на сосудистый тонус и метаболизм (Kannel W.B. et al., 2006), что можно предположить, учитывая прямую зависимость повышения АД от длительности менопаузы (г-0,3), более выраженную, чем зависимость повышения АД от возраста женщины (г=0,28). При проведении корреляционного анализа в группах, была выявлена положительная зависимость между уровнем тестостерона и ИМТ (г=0,39) (рис. 3), что демонстрирует значимость относительной гиперандрогении в постменопаузе для формирования метаболических расстройств (Mendelsohn М.Е., 2005).

Correlation: г = 0,39565 |>u495% confidence |

ИМГ

Рис. 3. Корреляция между уровнем тестостерона и ИМТ.

В ходе работы нами было проведено исследование толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА). Увеличение ТИМ ОСА, которое считается одним из важных показателей поражения органов-мишеней при АГ, индикатором атеросклероза и предиктором сердечнососудистых заболеваний (Ьокк^аагс! Е., .Гоуапоую Ъ., 2006) было выявлено у 54 (49%) пациенток в пременопаузе, и у 60 (88%) в постменопаузе. В преме-нопаузе утолщение ТИМ ОСА наблюдалось у пациенток с АГ, гиперхолесте-ринемией, метаболическим синдромом. У женщин до 45 лет без изменений липид-транспортной системы, с нормальными показателями АД, мы не определили патологического повышения значений величины ТИМ.

При анализе факторов, влияющих на состояние стенки артерий, было отмечено достоверное увеличение ТИМ у лиц старше 50 лет, по сравнению с пациентами моложе 50 лет (р<0,05), выявлена умеренная прямая взаимосвязь между ОТ и ТИМ (г=0,32), уровнем ТГ и ТИМ (г=0,36) длительностью АГ и ТИМ (1=0,4), сильная прямая корреляция величины ТИМ с уровнем САД (1=0,61), ОХС (г=0,7), возрастом (г=0,7). Несмотря на отсутствие прямых взаимосвязей между состоянием сосудистой стенки и гормональным статусом, очевидно непрямое влияние гормонального дисбаланса: эстрогенный дефицит приводит к повышению АД, а относительный избыток тестостерона - к накоплению висцерального жира.

В процессе выполнения II этапа исследования мы наблюдали значительную редукцию жалоб пациенток на фоне применения ГТ (табл. 2).

Приливы жара и сухость во влагалище регрессировали уже через 6 месяцев проводимого лечения, а через 12 месяцев составили 0%. Общий средний балл ММИ в I группе снизился от 29,5+1,7 до 3,8+0,3 (р<0,05), тогда как в контрольное группе повысился от 31,8+0,5 до 35,8+0,8 (р<0,05) за 12 месяцев наблюдения. Во II группе ММИ снизился от 36,7+0,2 до 6,0+0,3 (р<0,05), а в группе контроля увеличился от 37,2+0,2, до 49,0 (р<0,05). Степень выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных

симптомов на фоне приема гормональных препаратов значительно уменьшилась. Это соответствует имеющимся в литературе данным о положительном влиянии эстроген-содержащей терапии на все симптомы климактерического синдрома (Кириченко A.A., Флегентова О.Н.,2006).

Таблица 2.

Оценка жалоб пациенток в пре- и постменопаузе на фоне терапии

(ММИ, средний балл)

Параметры Через 12 месяцев Через 12 месяцев

Жалобы I группа (п=64) 1а группа (п=46) II группа (п=64) IIa группа (п=46)

Приливы жара 0* 12 (26%)* 3,3+0,5* 28+0,4*

Потливость 2(3,1%)* 13 (28,2%) 12,7+3,82* 20,2+4,2

Ухудшение сна 1 (1,6%)* 11 (23,9%) 24,2+3,82* 16+4,2

Чувство нехватки воздуха 2+0,4* 11,4+0,4 3,1±0,6* 18,8+0,6

*-р<0,001 на фоне терапии по сравнению с исходными данными

На фоне терапии значительно улучшалось качество сна. Через 12 месяцев приема КОК в I группе средний балл составил 22,2+3,76, что соответствует отсутствию нарушений сна, тогда как в контроле он сохранился на исходном уровне 15+5,7 (р<0,05). Во II группе наблюдалась та же тенденция: средний балл составил 24,2+3,82 и 17,4+5,8, соответственно, через 12 месяцев лечения/наблюдения (р<0,05).

Через 12 месяцев комбинированной гормональной терапии уменьшилась выраженность депрессивных расстройств. Средний балл составил в I группе 13,3+0,12 (р<0,05) (мягкая степень), во II группе 14,9+0,03 (р<0,05) (умеренная степень). В группах контроля Ia, IIa, степень выраженности депрессивных расстройств практически не изменилась.

Известно, что возникновение абдоминального типа ожирения ассоциировано с наступлением менопаузы (Guthrie J.R., 2004), снижение эстроген-продуцирующей функции яичников способствует развитию менопаузального MC (Lin J.W., 2010). В нашем исследовании мы провели мониторинг веса и ИМТ пациенток на фоне и без приема ГТ. По нашим данным, в результате

приема ЗГТ комбинацией 17 В эстрадиол/дроспиренон женщинами с избы-

16

точным весом, страдающих КС, была отмечена положительная тенденция к снижению массы тела, преимущественно за счет висцерального жира, в результате чего, через 6 месяцев терапии мы констатировали достоверное уменьшение ОТ (р<0,05). В результате ЗГТ комбинацией эстради-ол/дроспиренон у пациенток в менопаузе, снижение массы тела при исходно повышенных показателях метаболизма оказалось, в среднем, 3,3 кг (4,5%) к концу года наблюдения. В группе контроля вес в среднем увеличился на 3,2 кг (4,2%) за 12 месяцев. Использование эстроген-гестагенной терапии в пре-менопаузе не ассоциировалось с прибавкой массы тела в течение 6 месяцев терапии. Более того, при дальнейшем наблюдении за женщинами, мы отметили незначительное уменьшение среднего показателя массы тела в пределах 2-3 кг в течение 12 месяцев терапии (рис. 4). В то же время, наблюдая за женщинами того же возраста, не использующими гормональную терапию (п=46), мы отметили прибавку массы тела в пределах 4,5 кг.

27

■П го,о-□ 26,3

26.5 ■

25,5 25

24,5 24-------

23,5 ----------,------------------------------------

ИМТисходио ИМТчсреэ 6 И МТ через меснцео 12 месяцев

Рис. 4. Динамика ИМТ (кг/м2) в пременопаузе.

Анализ динамики АД показал, что на фоне ГТ существенно уменьшилось количество женщин с проявлениями АГ (р<0,05). Схожие результаты получены и в других исследованиях комбинации эстрадиола с ДРСП (Archer D.F., 2005). Результаты офисного измерения АД показали достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм. рт. ст.) у 67,2% пациенток. В группе контроля снижения уровня АД не наблюдалось. Мониторинг АД показал норма-

17

лизацию показателей АД через 12 месяцев терапии у 67,2% женщин (исходно нормальный уровень АД наблюдался у 41%) группы I. Во II исследуемой группе нормализация показателей АД через 12 месяцев терапии наблюдалась у 64,4% женщин (исходно у 39,9%).

Scatterpbt: ЗГТ vs. ДАД после терапии (Casew ise МЭ deletion) ДАД после терапии = 93,000 - 9,807 * ЗГТ Correlation: г = -.6743

105 100 95 90

|

а. 85

щ

g 80

о

о

5 75 70

65

60

55

-0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2

ЗГТ 95% confidence!

Рис. 5. Корреляционный анализ уровня ДАД и применением ГТ.

При изучении влияния гормональной терапии на уровень САД установлена явная положительная динамика в основной группе (табл. 3). В группе контроля отмечалось достоверное повышение клинического САД.

Таблица 3.

Показатели САД в исследуемых группах

Показатель I группа I-а группа II группа И-а группа

САД исходно 125,3+12,9 122,36+5,4 140,8+5,8 138,3+5,6

САД через 6 месяцев 120+10,2* 122,4+4,0* 135,6+4,2* 139,2+5,9

САД через 12 месяцев 110+8,4* 125,57+6,2* 124,4+8,6* 140+4,0*

*- достоверность отличий показателя после лечения при р<0,05.

Scatterpbt: ЗГТ vs. ДАД после терапии (Casew ise MJ deletion) ДАД после терапии = 93,000 - 9,807 * ЗГТ Correlation: г = -.6743

При анализе показателей ДАД в группе I в течение 12 месяцев наблюдения, отмечено снижение уровня ДАД в среднем на 3,8 мм рт. ст. (рис 5). При анализе среднего уровня ДАД в группе II, отмечено достоверное его снижение в среднем на 5 мм рт. ст., что составило 6,42%. В литературе также имеются данные о положительном эффекте ГТ на уровень АД (Миеск А. О., 2008). В 1а группе мониторинг ДАД продемонстрировал тенденцию к увеличению его уровня в течение года (с 75,7±12,2 мм.рт.ст. до 79,3±12,5 мм.рт.ст.). В группе На, средние показатели ДАД возросли на 3 мм рт. ст., что составило 3,61% (р<0,05).

Мы также оценили влияние гормональной терапии на липидный спектр крови наших пациенток. У женщин, принимавших ЗГТ, отмечалось значимое улучшение показателей липидного обмена в виде снижения уровня ОХС, ЛПНП (табл. 4). К 12 месяцу терапии мы отметили стабилизацию уровней ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, выразившуюся в отсутствии отрицательной динамики колебаний как средних, так и индивидуальных показателей. Между тем, тенденция к снижению уровня ТГ сохранялась, хотя и не приводила к достоверному снижению.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного профиля в постменопаузе на фоне ЗГТ

Показатели, ммоль/л Исходно Через 12 месяцев

II группа II а группа II группа II а группа

ОХС 6,17+1,04 5,5+0,67 5,6+0,4* 6,4+0,5*

ЛПВП 1,58+0,3 1,51 ±0,22 1,64+0,54* 1,2+0,12**

ЛПНП 3,68+0,89 3,36+0,93 3,0+0,77* 4,0+0,51*

ТГ 1,1±0,60 1,37+0,22 1,3+0,73** 1,49+0,38**

КА 2,9+0,4 2,6+0,2 2,4+0,2* 4,3+0,6*

* - достоверность отличий показателя при р<0,05

** - достоверность отличий показателя при р<0,0001

КА на фоне приема ЗГТ уменьшился на 0,5 единиц, в группе контроля возрос на 1,7 (р<0,05). Достоверное снижение уровня общего холестерина,

19

ХС ЛПНП, ТГ, КА, во II группе, характеризовал комплекс положительных изменений метаболизма в данной группе больных. Обращает на себя внимание факт, что у женщин с метаболическим синдромом указанные изменения были более выражены; очевидно, это зависело от большей степени редукции массы тела в данной группе пациентов. Положительное влияние комбинации 17В эстрадиол/дроспиренон на параметры обмена веществ, особенно явно определялось при сравнении с соответствующими показателями женщин, не получающих ЗГТ. В пременопаузе, на фоне применения ГТ, отмечено достоверное снижение уровня ЛПНП и ОХС. Уровень ЛПВП возрос, КА снизился на 1,03 через год терапии.

Через 12 месяцев непрерывной ГТ в пременопаузе, показатель ТИМ ОСА не изменился. В постменопаузе, через 12 месяцев непрерывной терапии комбинацией 17р-эстрадиол/ дроспиренон, мы наблюдали уменьшение комплекса ТИМ ОСА на 0,04мм (р<0,05). В группе контроля ТИМ ОСА не изменилась.

Таким образом, комбинированная гормональная терапия с дроспирено-ном оказывала положительное влияние на сердечно-сосудистую систему у женщин с климактерическим синдромом.

ВЫВОДЫ

1. Возрастное снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников прямо влияет на появление и усугубление клинических маркеров кардиометаболи-ческого риска: артериальная гипертензия, приливы жара, вегетативная дис-тония, прибавка в весе. Выявлена прямая корреляция между возрастом и увеличением уровня АД (1=0,29); между длительностью менопаузы и вегетативной дисфункцией (г=0,3).

2. Нарастание эстрогенного дефицита прямо или опосредованно взаимосвязано с суррогатными маркерами кардиометаболического риска у женщин: увели-

чение окружности талии и индекса массы тела; уровень ХС ЛПНП; тригли-цериды; показатель ТИМ сонных артерий.

3. Снижение уровня прогестерона (0,06 мкг/л) при нормальном уровне эстра-диола (80 пг/мл) у женщин в перименопаузе является фактором, провоцирующим повышение САД и ДАД, а также симпатического тонуса вегетативной нервной системы. Уровень ФСГ имеет прямую корреляцию с уровнем триглицеридов (г=-0,4) и уровнем вегетативной дисфункции (г=-0,5), прямую корреляцию с уровнем ЛПВП (г=0,38). У пациенток в постменопаузе риск развития метаболических нарушений (повышение индекса атерогенности) коррелирует с уровнем свободной фракции тестостерона (г=0,48).

4. Использование комбинаций этинилэстрадиол/дроспиренон в пременопаузе и 17Р-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверной редукции частоты и выраженности клинических маркеров кардиометаболиче-ского риска: артериальная гипертензия (снижение АГ I ст на 12% в пременопаузе; снижение АГ I ст на 5,7%, АГ II ст на 1,9% в постменопаузе). Нормальный уровень АД составил 64,4 % в постменопаузе; снижение ТИМ ОСА на 0,03 мм в пременопаузе, на 0,09 мм в постменопаузе; снижение веса (4,3+1,1кг в пременопаузе;

3,5+1,Зкг в постменопаузе); ОТ уменьшилась в среднем на 6,5+1,3 см в пременопаузе, на 5,3+1,4 см в постменопаузе; ИМТ уменьшился на 0,43 кг/м2 в пременопаузе, на 7 кг/м2 (6,22%) (р<0,05).

5. Через 12 месяцев непрерывного использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон в пременопаузе и 17(3-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверному улучшению таких показателей как: САД (11,6% в постменопаузе и 1,22% в пременопаузе), ДАД (6,42% в постменопаузе и 12,2% в пременопаузе); комплекса ТИМ ОСА; вегетативной листании. Непрерывный режим использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон приводит к достоверному снижению уровня АД в пременопаузе (р<0,01).

На фоне данного вида терапии отмечено достоверное снижение атерогенного профиля липидов (уровней ОХС, ХС ЛПНП, КА (р<0,05), ТГ (р<0,0001)), как у женщин с нормальными показателями метаболизма, так и с наличием МС.

6. Исследуемые препараты для контрацепции (микродозированный КОК с дроспиреноном в режиме 24+4) и ЗГТ (17Р-эстрадиол 1 мг /дроспиренон 2 мг) оказывают благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему, снижая кардиометаболические риски.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении женщин в менопаузальном переходе и в постменопаузе целесообразен междисциплинарный подход с проведением обследования у гинеколога и кардиолога.

2. Для лечения психовегетативных жалоб у женщин группы высокого кардио-метаболического риска в постменопаузе предпочтительно использование комбинации 17Р эстрадиол/дроспиренон, обеспечивающей, помимо лечебного эффекта в отношении климактерических расстройств, профилактический эффект в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Учитывая особенности фармакологического профиля дроспиренона, его назначение в составе комбинированных препаратов можно оправдать не только необходимостью защиты эндометрия при интактной матке, но и целесообразностью сердечно-сосудистой профилактики. Следовательно, комбинированные препараты с дроспиреноном могут назначаться и пациенткам, перенесшим гистерэктомию, если они входят в группу высокого кардиомета-болического риска.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Войченко H.A., Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Акарачкова Е.С. / Влияние ЗГТ на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы у женщин в пери- и постменопаузе // Сборник тезисов II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» 2-3 ноября 2009 г. - Москва. - С. 30.

2. Мычка В. Б., Кузнецова И. В., Войченко Н. А. / Менопаузальный метаболический синдром // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2010; №2: 14-19.

3. Мычка В. Б., Кузнецова И. В., Войченко Н. А., Чазова И. Е. / Основные принципы ведения женщин в перименопаузе // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2010; №2: 20-25.

4. Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю., Войченко H.A., Бала-хонова Т.В., Федорович A.A., Юренева C.B., Акарачкова Е.С., Сметник В.П., Чазова И.Е. / Женский вопрос в кардиологии // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика - 2010. - Т. 9, №4. - С. 71-80.

5. Кузнецова И.В., Войченко H.A., Акарачкова Е.С., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю. / Фитоэстрогены в лечении и профилактике менопаузальных расстройств // Медицинский совет - 2010. - № 3. - С. 42-46.

6. Войченко H.A., Акарачкова Е.С., Мычка В.Б., Успенская Ю.Б., Кириллова М.Ю., Кузнецова И.В., Толстов С.Н. / Оценка эффективности фитоэстрогенов в лечении климактерического синдрома // Акушерство и гинекология - 2010. - №6. - С. 130-134.

7. Войченко H.A., Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Успенская Ю.Б., Акарачкова Е.С. / Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и ее вегетативную регуляцию // Тезисы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» 29 марта - 2 апреля 2010 г. - Москва. - С. 69-70.

8. Войченко H.A., Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Успенская Ю.Б., Акарачкова Е.С. / Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и ее вегетативную регуляцию // Тезисы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» 29 марта - 2 апреля 2010 г. - Москва. - С. 69-70.

9. Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Войченко H.A., Акарачкова Е.С., Кириллова М.Ю., Успенская Ю.Б. / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе // Объединенная научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реаби-

литация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России". Сборник тезисов 21-22 апреля 2011г - Москва. - Кардиова-скулярная терапия и профилактика - 2011. - Т.10, №4. - Прил 1. -С. 82. (IV-32).

10. Войченко Н.А., Кузнецова И.В., Кирллова М. Ю. / Гормональная терапия в постменопаузе // Вестник Ивановской медицинской академии 2011; №16: 36-37.

П.Салов И.А., Толстов С.Н., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Жернакова Ю.В., Кузнецова И.В. / Менопаузальный метаболический синдром и заместительная гормональная терапия // Акушерство и гинекология - 2011- №2. - С. 24-31.

12.Толстов С.Н., Салов И.А., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Кузнецова И.В. / Основные принципы ведения женщин в преме-нопаузе // Российский кардиологический журнал - 2011. - №6. - С. 98104.

13. Войченко Н.А., Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Толстов С.Н. / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пери- и постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. - Т.10, №3. - С. 123-130.

14. Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Кузнецова И.В., Войченко Н.А., Юрене-ва С.В. / Применение гормональной терапии, содержащей низкодозиро-ванный эстроген и дроспиренон, у женщин в пременопаузе и ранней постменопаузе // Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология - 2011№4. - С. 30-40.

15. Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Юрене-ва С.В., Толстов С.Н. / Проблемы «женской» кардиологии // Медицинский алфавит. Больница - все для ЛПУ. - 2012.-№1.-С. 36-44.

16. Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Вой ченко Н.А., Кириллова М.Ю., Оганов Р.Г. / Кардиометаболический риск у женщин в пери- и постменопаузе // Consilium medicum. - 2012.-№6.- С. 5-11.

17. Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Кузнецова И.В., Войченко Н.А., Федорович А.А., Балахонова Т.В., Прохорова Ю.В., Вышиванюк В.А. / Со временная комбинированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2012.-T.il, №4.-С. 42-51.

18. Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А. / Оценка влияния гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с учетом особенностей гормонального профиля // Науч-

но-практическая конференция «Кардиоваекулярная профилактика и реабилитация 2012» 7-8 июня 2012 года - Барнаул. - Приложение к журналу "Кардиоваекулярная терапия и профилактика". Специальный выпуск. - 11 (май), 2012. - С.60 (№138).

19. Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Войченко Н.А., Кириллова М.Ю. / Гормонотерапия в постменопаузе влияние на сердечно-сосудистую систему // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. «Интеграция знаний в кардиологии». Материалы конгресса 3-5 октября 2012 г. -Москва. - С. 248-249 (№ 0352).

20. Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akaraz-kova E.S., Uspenskaya J.B., Tripoten M.I., Balakhonova T.V. Cardiovascular diseases prevention in postmenopausal women // Menopause. State of the art. Italia. Selected papers. - P. 352-353.

21. Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y. / The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous system in women in peri-and postmenopause // Abstract book of the 8 congress of the European Society of Gynecology. Roma. Italia. 10-13 Septembre - 2009. - P. 96.

22. Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y. / The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous system in women in peri-and postmenopause // Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia. - 2009. -Vol. XXXI n. 6/7 - Suppl. AL - P. 96-97.

23.Voichenko N.A., Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B., Kirillova M.Y / Treatment of menopausal disorders // Abstract Disk of the 14-th World Congress of Gynecological Endocrinology. Firenze. Italia. 4-7 March. - 2010. - №177.

24. Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. / Hormonal replacement therapy in menopausal women with overweight and normal weight // Book of abstracts of the 13th World Congress on Menopause. Rome. Italia. 8-11 June 2011. Climacteric. - 2011. - Vol. 14 - Suppl. 1 - P. 4 (Abstract 231).

25. Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Kirillova M.Yu., Voichenko N.A. / The effect of hormonal therapy on cardiovascular system in women considering the hormonal profile // The World Congress of Cardiology. Dubai. United Arab Emirates. 18-21 April. - Circulation. - 2012. - Vol. 125, No 19. - P. el69 (Abstract P765).

26. Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Yureneva S.V., Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. / Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the Effects on Cardiovascular System // Abstract Disk of the 15th World Congress of Gynecological Endocrinology. Florence. Italia. 7-10 March. - 2012. -№P313.

27. Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Yureneva S.V., Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. / Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the Effects on Cardiovascular System // Proceedings volume «Gynecological Endocrinology 2012». - 2012. - Vol. XXXIV, №1. - P. 257-259.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДРСП - дроспиренон

ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированный оральный контрацептив

КС - климактерический синдром

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин сыворотки

ОСА - общая сонная артерия

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон. ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма

Заказ № 43-П/01/2013 Подписано в печать 23.01.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,3

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Актуальность проблемы.

Климактерий является периодом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный опыт, который она с пользой может отдать обществу. В этот отрезок времени возникают изменения, характеризующиеся постепенным угасанием функции яичников. В процессе этого угасания сначала выключается овуляторная функция, а затем снижается эстрогенпродуцирующая функция. С течением времени повышенный интерес к изучению патогенеза и результатов лечения КС не утрачивает своей актуальности. Это связано, прежде всего, с медико-социальными проблемами, возникающими в возрасте, старше 45 лет и с огромной популяцией женщин этого возраста, которые по данным ВОЗ, к 2015 году составят 46% [Dhont М., 1992]. Согласно данным ВОЗ средняя продолжительность жизни женщин к 2025 году достигнет 73 лет, в настоящее время составляющая в среднем 68 лет. Климактерий включает в себя продолжительный отрезок жизни женщины от 40 до 65-70 лет и подразделяется на несколько периодов (по рекомендациям Международного экспертного совета STRAW 2001): менопауза, пременопауза, перименопауза и постменопауза.

На протяжении климактерического периода функция яичников последовательно проходит стадии гиполютеинизма, ановуляции, сопровождающейся относительным избытком эстрогенов, и, наконец, завершается формированием стойкого эстрогенного дефицита. Эстрогенный дефицит становится основой развития ряда клинических проявлений, которые включают ранние, средневременные и поздние симптомы. Гормональные изменения, возникающие в организме в результате естественных инволютивных процессов в репродуктивной системе, характеризуются симптомокомплексом в виде вегетативно-сосудистых, обменно-эндокринных и психоэмоциональных нарушений. Наряду с проявлениями КС, примерно 63% женщин отмечает эмоциональные расстройства, которые являются основой для формирования «психологических жалоб» и 65% имеют различную степень депрессивных нарушений, что связано с отсутствием достаточного эстрогенного эффекта на рецепторы, расположенные в миндалевидном ядре и гипоталамусе. Кроме того, эстрогены влияют на нейротрансмиттерные системы (серотониновую, ацетилхолиновую, норадреналиновую, дофаминовую, опиоидную) и их рецепторные механизмы.

Острые проявления КС подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение 1 года с момента их возникновения только у 18% женщин, у 82% этот период составляет до 5 лет и более, при этом в 51% случаев отмечается тяжелое течение заболевания [Вихляева Е. М., 1997]. Высокая распространенность климактерических нарушений, связь эстрогенного дефицита с заболеваниями, являющимися основной причиной смерти в старших возрастных группах, выраженное нарушение качества жизни - все это определяет актуальность проблемы лечения менопаузальных расстройств. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ЗГТ является основным методом лечения КС.

Эффекты гормональной терапии продолжают интенсивно изучаться. Особый интерес вызывают вопросы, связанные с реакцией сердечнососудистой системы на гормональные препараты, причем позиции исследователей различаются кардинально: от рекомендаций назначения гормонов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, до полного отказа от использования гормонов при кардиальных рисках. Некоторые российские ученые продолжают излагать точку зрения на ЗГТ, основанную на предварительных результатах исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women s Health Initiative, WHI), опубликованных в 2002 году, хотя эти данные за прошедшие 6 лет существенно пересмотрены с учетом значимости продолжительности постменопаузы и особенно возраста женщины при оценке пользы и риска этой терапии (Чазова И.Е. и др., 2008). Вопрос о том, может ли ГТ назначаться исключительно с целью профилактики ИБС, пока остается открытым. Анализ исследований, проведенных в этой области (NAMS, 2007), свидетельствует о потенциальных преимуществах системной гормональной терапии в отношении снижения риска ИБС. Различия в результатах исследований зависят от времени начала ГТ относительно сроков менопаузы. В той части WHI, где использовалась эстроген - прогестагенная терапия, выявлена четкая взаимосвязь между риском ИБС и временем ее начала, т.к. увеличение риска неблагоприятных событий отмечалось только на первом году, затем этот показатель снижался при дальнейшем ее использовании. Согласно классификации CIOMS, атрибутивный риск ИБС, выявленный в WHI, попадает в категорию «редкое событие» (W.H.I., 2002). Большинство женщин не считает сердечно-сосудистые заболевания важной причиной для беспокойства и не обладает достаточной информацией об их высоком риске. Между тем, ИБС остается главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах мира, в том числе в России (Маколкин В.И., 2007). Гораздо больше беспокойства у женщин вызывает возможность развития у них рака молочных желез, однако рак молочных желез приводит к смерти только в 3% случаев (Peterson S. и соавт., 2005), по сравнению с процентом смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, состояние дефицита половых гормонов, связанное с пре- и постменопаузой, оказывает существенное влияние на различные аспекты жизнедеятельности женщин. В связи с вышеизложенным представляется актуальным оценка репродуктивной, вегетативной и сердечно-сосудистой систем, а так же изменений в эмоциональной сфере.

Гормональная терапия в отношении сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не рассматривается как метод профилактики, но вопрос о соотношении пользы/риска, применительно к заболеваниям сердечнососудистой системы еще не решен.

По-видимому, различные виды терапии, отличающиеся по характеру действия препаратов, особенно прогестинов, по режиму введения, могут иметь разные эффекты на сердечно-сосудистую систему, что и определяет актуальность исследования. Цель исследования:

Оптимизировать тактику ведения женщин группы повышенного риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний в пери- и постменопаузе. Задачи исследования:

1. Оценить взаимосвязь гормонального дисбаланса в пери- и постменопаузе с обменными, психовегетативными параметрами и клинико-лабораторными показателями функции сосудистой стенки.

2. Определить гормональные маркеры риска развития артериальной гипертензии у женщин в пери- и постменопаузе.

3. Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии в пери-и постменопаузе на состояние сердечно-сосудистой системы.

4. Разработать дифференцированный подход к назначению различных видов гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна В результате исследования уточнены механизмы формирования артериальной гипертензии у женщин с гормональным дисбалансом в перименопаузе и в постменопаузе.

Уточнены показания к назначению гормональной терапии в пери- и постменопаузе, предложены алгоритмы ведения женщин с риском заболеваний сердечно-сосудистой системы, или уже имеющейся патологией.

Изучено влияние препаратов для заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную систему, предложен дифференцированный подход к назначению различных видов гормональной терапии у женщин в перименопаузе, в зависимости от состояния сердечнососудистой системы. Обоснованы принципы индивидуального подбора гормональной терапии у женщин групп риска по сердечно-сосудистым заболеваниям. Показана клиническая значимость эффективности индивидуального подбора гормонотерапии у женщин в пери- и постменопаузе, нормализующей психический статус, а так же оказывающей положительные эффекты на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную систему.

Практическая значимость

В работе разработаны дифференцированные оптимальные режимы применения гормональной терапии в зависимости от характера клинических проявлений, метаболических процессов, состояния сердечно-сосудистой системы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГКБ №72 г. Москвы; Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ Российского Кардиологического Научно - производственного комплекса Росмедтехнологий, Отдел Системных гипертензий; Отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ МГМУ им.И.М. Сеченова, г. Москвы. Представлены в лекционном курсе по гинекологической эндокринологии кафедры акушерства и гинекологии РМАПО.

Список работ, опубликованных по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, отражающих ее основное содержание. Из них 10 в изданиях, рекомендованных ВАК министерства образования и науки РФ. 4 статьи в зарубежных изданиях. Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of

Gynecology (Рим, 2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция "Здоровые сердца"; 14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва 2010), 2Ist Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубай, 2012), 15th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012);

Структура и объем диссертации Диссертация выполнена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 201 источник (21 отечественных и 180 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 45 таблицами и 54 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Возрастное снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников прямо влияет на появление и усугубление клинических маркеров кардиометаболического риска: артериальная гипертензия (58,8% в пременопаузе; 60,1% в постменопаузе); приливы жара (20,3% в пременопаузе; 88,4% в постменопаузе); вегетативная дистония (34,1% в пременопаузе; 46,4% в постменопаузе); прибавка в весе (4,3+1,2 кг в пременопаузе; 7,5 + 1,1 кг в постменопаузе). Выявлена прямая корреляция между возрастом и увеличением уровня АД (г=0,29); между длительностью менопаузы и вегетативной дисфункцией (г=0,3).

2. Нарастание эстрогенного дефицита прямо взаимосвязано с суррогатными маркерами кардиометаболического риска у женщин: увеличение окружности талии (в пременопаузе 81,9+10,2 см; в постменопаузе 84,5+13,4 см) и индекса

2 2 массы тела (в пременопаузе 25,2 +1,7кг/м ; в постменопаузе 27,3+1,4 кг/м ); уровень ХС ЛПНП (в пременопаузе 3,71+0,75 ммоль/л; в постменопаузе 3,68

0,89 ммоль/л), триглицериды (в пременопаузе 1,13+0,42 ммоль/л; в постменопаузе 1,37+0,22 ммоль/л), показатель ТИМ (толщина интима медиа) сонных артерий (в пременопаузе 0,64+0,02 мм; в постменопаузе 0,72

0,12мм).

3. Снижение уровня прогестерона (0,06 мкг/л) при нормальном уровне эстрадиола (80 пг/мл) у женщин в перименопаузе является фактором, провоцирующим повышение САД и ДАД, а также симпатического тонуса вегетативной нервной системы (60% у женщин в пременопаузе, 80% в постменопаузе). Уровень ФСГ имеет отрицательную корреляцию с уровнем триглицеридов (г=0,4) и с уровнем вегетативной дисфункции (г=0,5), прямую корреляцию с уровнем ЛПВП (г=0,38). У пациенток в постменопаузе риск развития метаболических нарушений (повышение индекса атерогенности) коррелирует с уровнем свободной фракции тестостерона (г=0,48).

4. Использование комбинаций этинилэстрадиол/дроспиренон, 17ß-эстрадиол/дидрогестерон в пременопаузе и 17р-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверной редукции частоты и выраженности клинических маркеров кардиометаболического риска: артериальная гипертензия (снижение AT I ст на 12% в пременопаузе; снижение АГ I ст на 5,7%, АГ II ст на 1,9% в постменопаузе). Нормальный уровень АД составил 64,4 % в постменопаузе; снижение ТИМ ОСА на 0,03 мм в пременопаузе, на 0,09 мм в постменопаузе; снижение веса (4,3+1,1кг в пременопаузе;

3,5+1,Зкг в постменопаузе); ОТ уменьшилась в среднем на 6,5+1,3 см в пременопаузе, на 5,3+1,4 см в постменопаузе; ИМТ уменьшился на 0,43 кг/м в пременопаузе, на 7 кг/м (6,22%) (р<0,05).

5. Через 12 месяцев непрерывного использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон, 17р-эстрадиол/дидрогестерон в пременопаузе и 17Р-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверному улучшению таких показателей как: САД (110+1,0 мм рт ст в пременопаузе, 124,4+1,3 мм рт ст в постменопаузе. Исходно 125 и 140,8 мм рт ст соответственно), ДАД (69,3+2,2 мм рт ст в пременопаузе, 72,8+1,5 мм рт ст в постменопаузе); комплекса ТИМ ОСА (на 0,03 мм в пременопаузе, на 0,09 мм в постменопаузе); вегетативной дистонии (снижение на 6,1 балла в пременопаузе; 8,5 балла в постменопаузе); Непрерывный режим использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон приводит к достоверному снижению уровня АД в пременопаузе (р<0,01).

На фоне данного вида терапии отмечено достоверное снижение атерогенного профиля липидов (уровней ОХС, ХС ЛПНП, КА (р<0,05), ТГ (р<0,0001)), как у женщин с нормальными показателями метаболизма, так и с наличием МС.

6. Использование комбинаций этинилэстрадиол/дроспиренон и 17(3-эстрадиол/дидрогестерон в пременопаузе имеет сходную эффективность в снижении маркеров кардиометаболического риска и контроле артериальной гипертензии.

7. Исследуемые препараты для контрацепции (микродозированный КОК с дроспиреноном в режиме 24+4) и ЗГТ (17(3-эстрадиол 2 мг /дидрогестерон 10 мг для пременопаузы; 17(3-эстрадиол 1 мг /дроспиренон 2 мг для постменопаузы) оказывают благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему, снижая кардиометаболические риски.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам в пре- и постменопаузе с явлениями эстрогенного дефицита, с избыточной массой тела и другими проявлениями метаболических нарушений (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия), целесообразно назначение препаратов гормональной терапии, гестагенный компонент которой обладает антиминералкортикоидным эффектом (дроспиренон). Применение дроспиренон содержащих препаратов позволяет эффективно бороться с признаками КС, не усугубляя метаболических расстройств и предупреждая возможность возникновения АГ у пациенток при наличии неповрежденного эндотелия сосудов.

2. Пациенткам в пре- и постменопаузе с прявлениями эстрогенного дефицита и эмоциональными расстройствами с преобладанием депрессивных и тревожных нарушений, предпочтительно назначение гормональных препаратов, содержащих дроспиренон.

3. Для лечения КС у женщин с избыточной массой тела и АГ, предпочтительно использование комбинации 17Р эстрадиол/дроспиренон, которая эффективно купирует симптомы КС, а сочетание низкой дозы эстрогенного компонента и дроспиренона эффективно предупреждает риски сердечнососудистых заболеваний. Дроспиренон не уменьшает положительного влияния эстрогенов на биохимические параметры крови, а даже улучшает их.

4. Для купирования менопаузальных расстройств в постменопаузе оптимально допустимой дозой эстрогена является 1 мг 17(3 эстрадиола в день. Использование с этой целью комбинации 170 эстрадиол/дроспиренон может оказаться довольно перспективным, учитывая низкую дозировку эстрогенного компонента (1 мг) с одной стороны, и благоприятное влияния как эстрадиола, так и дроспиренона на метаболические параметры крови с другой. Дополнительным преимуществом данной комбинации является надежная защита комплекса ТИМ, а также нормализация показателей АД.