Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани
На )юшшх рукстмси
ЖДАНОВ ЮРИЙ СЕРГЕЕВИЧ
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ В ФОРМИРОВАНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
14.01.04 - внутренние болезни
1 3 ОКТ 2011
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Ставрополь - 2011
4856985
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
Ягода Александр Валентинович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Амиянц Владимир Юрьевич
доктор медицинских наук, профессор, Канорский Сергей Григорьевич
Ведущая организация Ростовский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится «25» октября 2011 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Ставропольской государственной медицинской академии
Автореферат разослан «_»_ 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.098.01
доктор медицинских наук, профессор { A.C. Калмыкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Диснлазии соединительной ткани (ДСТ) - это наследственные нарушения соединительной ткани муль-тифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений - от доброкачественных субклинических форм до гюлиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. Несмотря на полиорганность поражений, ведущей патологией при ДСТ, существенно влияющей на качество жизни пациентов, является патология сердечно-сосудистой системы, которая может проявляться у больных уже в детском и юношеском возрасте. Наличие пролапса митрального клапана (ПМК) относит пациента в группу риска неблагоприятного течения сердечнососудистых заболеваний и развития серьезных осложнений, таких как внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости, инфекционный эндокардит, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболии, прогрессировать митральной регургитации и возникновение сердечной недостаточности (Барт Б.Я., 2003; Гладких H.H., 2009; Яковлев В.М. и соавт., 2010; Chester Е„ 1983; Carolei А., 1993; Blum А., 2001). Но некоторые клиницисты вообще не рассматривают малые аномалии сердца (MAC) как патологическое состояние в связи со значительной распространенностью и в большинстве случаев с благоприятным течением (Ревишвили А., 2004; Boudoulas, Н., 2001). Поэтому вопрос о клинической значимости и прогнозе у лиц с ПМК остается открытым и требует решения. Одним из перспективных направлений в изучении наследственной предрасположенности к различным заболеваниям является поиск полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии, а также выявление их ассоциации с риском заболевания и формированием возможных осложнений. Комплексное изучение генетических маркёров сердечно-сосудистой патологии (в частности, генов ре-нин-ангиотензиновой системы - РАС и генов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции), установление их взаимосвязи с феноти-пическими и клиническими проявлениями ДСТ позволит уточнить неизвестные этиопатогенетические аспекты патологии, включая малые аномалии сердца, обогатит клиническую практику новыми диагностическими и прогностическими критериями, будет способствовать раннему выявлению сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозированию характера течения, исходов и осложнений, позволит планировать и проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия пациентам с ДСТ.
Цель исследования. Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов контролирующих эндотелиаль-ную функцию и ренин-ангиотензиновую систему у пациентов с дис-плазией соединительной ткани.
Задачи исследовании:
1. Изучить у пациентов с ДСТ распространенность генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эндоте-лина-1 (END1), эндогелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), рецептора 1 типа ангиотензина-П (AGT2R1) ответственных в том числе за развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Установить взаимосвязь полиморфных вариантов изучаемых генов с основными синдромами и фенотипами, отдельными клиническими вариантами малых аномалий сердца.
3. Установить роль изучаемых генетических маркеров в формировании и в темпах развития сердечного ремоделирования.
4. Определить типы реакций на физическую нагрузку и выраженность синдрома вегето-сосудистой дистонии во взаимосвязи с генетическими маркерами.
5. Определить плазменное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у пациентов с ДСТ, оценить зависимость показателя от генотипа гена АСЕ, связь со степенью выраженности структурно-функционального ремоделирования миокарда и особенностями регуляции АД.
6. На основе полученных результатов и анализа популяционных данных выделить среди больных ДСТ лиц с высоким риском формирования сердечно-сосудистой патологии, высокими темпами сердечного ремоделирования и имеющих склонность к формированию гипертен-зивных реакций.
Научная новизна работы. Впервые проведена клинико-инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани в совокупности с изучением некоторых генетических маркеров. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 позволило впервые оценить распространённость их различных аллелей среди больных с ДСТ Ставропольского края. Впервые с учетом генетических характеристик сердечно-сосудистых заболеваний в других популяциях был оценен генетический риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ. Впервые определена ассоциация DD генотипа полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипа Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp генотипа гена NOS3 с синдромом ПМК и принадлежность генотипов Asn/Asn и Asp/Asp к миксоматозной дегенерации клапанов.
Впервые оценена выраженность структурно-функционального ремоде-лирования миокарда при основных синдромах и фенотипах ДСТ, особенно в группе пациентов с синдромом ПМК. Впервые установлен значительный вклад генотипа Asn/Asn гена END] в процесс структурно-функционального ремоделирования сердца у пациентов с ДСТ. Впервые определены высокие темпы ремоделирования у молодых больных с ПМК при генотипах DD гена АСЕ и Asp/Asp гена NOS3. Впервые охарактеризованы генетические параметры гипертонического типа реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с ДСТ, каковыми явились DD генотип гена АСЕ, Asn/Asn генотип гена END1 и С/С генотип гена AGT2R1, установлена ассоциация синдрома вегето-сосудистой дистонии с геногинами DD, Asn/Asn, Asp/Asp соответствующих генов. Впервые определен высокий уровень АПФ в плазме крови больных ДСТ с гипертоническим типом реакции на нагрузку и признаками ремоделирования миокарда, ассоциированный с генотипом DD гена АСЕ.
Практическая значимость. Продемонстрирована необходимость генотипирования полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 у пациентов с ДСТ с целью выделения генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана возможность определения перспектив и темпов струк-турно-функционалыюго ремоделирования сердца у больных с пролапсом мигрального клапана посредством выявления генотипа DD гена ангиотензин-превращающего фермента, генотипа Asp/Asp гена эндоте-лиальной синтетазы оксида азота и определения плазменной концентрации АПФ, что позволяет планировать и осуществлять меры первичной профилактики. С целью раннего установления склонности больных с ДСТ к формированию гипертензивных реакций, синдрома веге-то-сосудистой дисгонии предложено типировать гены АСЕ, END1, AGT2R1. Выявление генотипов DD, С/С, Asn/Asn соответствующих генов позволит выделить среди пациентов с ДСТ категорию лиц высокого риска формирования гипертонической болезни. По итогам исследования создан генетический портрет пациента с ДСТ, имеющего повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и отдельных его проявлений в виде сердечного ремоделирования и гипертензивных реакций.
Осиовныс положения, выносимые на защиту:
- неблагоприятные и протективные полиморфные маркёры I/D гена АСЕ, А1166С гена AGT2R1, Glu298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена END1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани - жителей Ставропольского края;
- ассоциация синдрома ПМК с определенными генотипами генов АСЕ, END!, NOS3, сочетание генотипа Asn/Asn с тремя сердечными микроаномалиями, а генотипов Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3 с миксоматозной дегенерацией ПМК;
- сопряженность критериев струкгурно-функционального ремоде-лирования сердца с синдромом ПМК, тесная связь выраженности ремо-делирования с генотипом Asn/Asn гена END1 и темпов ремоделирования - с генотипами DD vсил АСЕ, Asp/Asp гена NOS3;
- обусловленность гипертонического типа реакции на физическую нагрузку и формирования синдрома вегето-сосудистой дистонии генотипами DD гена АСЕ, Asn/Asn гена END1, С/С гена AGT2R1 и Asp/Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота;
- связь ремоделирования сердца и гипертонического типа реакции на нагрузку с высоким уровнем АПФ у пациентов с ДСТ, определяемым при генотипе DD гена ангиотензин-превращающего фермента.
Личный вклад автора. Диссертантом лично составлены план, программа и определены задачи исследования, проведены сбор и обработка медицинской информации, подготовка материала к лабораторным исследованиям (ПЦР-аналмзу), матемагико-статистическая обработка результатов. Все пациенты осмотрены лично автором. Под руководством автора выполнялась одномоментная нагрузочная проба, при его участии пациентам проведены все инструментальные и генетические исследования. На основании анализа полученных результатов сделаны обоснованные выводы и практические рекомендации.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы первичного сосудистого отделения кардиологического профиля для лечения больных с острым коронарным синдромом муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3» г. Ставрополя и кардиологического отделения регионального сосудистого центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ставропольского края «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по терапии, кардиологии со студентами лечебного факультета и слушателями института последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 1 ] печатных работах, три из которых опубликованы в изданиях, рекомендуемых ВАК (Вестник РГМУ. Журнал Российского государственного медицинского университета, 2008;
Медицинский вестник Северного Кавказа, 2010; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2011).
Основные положения диссертационной работы доложены на XVI итоговой научной конференция студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2008); VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009); IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) и эндокринологии ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 70 таблиц, 11 рисунков, 7 клинических наблюдений, состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 237 источников литературы, из которых 88 наименований на русском языке и 149 - на иностранном.
Диссертационная работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».
Номер государственной регистрации 01201064384.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. В исследование были включены 102 пациента с ДСТ (70 мужчин и 32 женщины), находившихся на обследовании в Ставропольском краевом клиническом кардиологическом диспансере и в Ставропольском краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи, а также проходивших обследование врачебной комиссии при Ставропольском краевом военкомате. У всех было получено информированное согласие на исследование.
Возраст обследованных с ДСТ варьировал от 16 до 29 лет (средний возраст - 21,36±0,87 лет). Критерии включения: наличие эхокар-диографически верифицированного ПМК и/или других малых аномалий сердца; отсутствие сопутствующей патологии сердца; отсутствие хронических заболеваний внутренних органов, опорно-двигательного аппарата; отсутствие наследственных болезней соединительной ткани (синдромов Марфана, Элерса-Данлоса, несовершенного остеогенеза).
Контрольную группу составили 50 практически здоровых людей (30 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 16 до 30 лет (средний возраст 19,5±0,2 года) без внешних и эхокардиографических признаков ДСТ, с отсутствием отягощенного по сердечно-сосудистым заболеваниям анамнеза, постоянно проживающих в Ставропольском крае.
Для диагностики широко распространенных диспластических синдромов и фенотипов у больных с ДСТ использовали классификацию, разработанную группой экспертов ВНОК «Наследственные нарушения соединительной ткани», на основании которой было сформировано 3 группы пациентов: с синдромом ПМК (58 человек), с мар-фаноидной внешностью (24 человека), с неклассифицируемым фенотипом (20 человек). Других диспластичеких синдромов и фенотипов выделено не было.
Одинаково часто при эхокардиографии встречались сочетание ПМК 1 степени с аномально расположенной хордой (АРХ) левого желудочка (35,3%) и ПМК 2 степени с АРХ (35,3%). Реже регистрировались комбинции 3-х MAC - ПМК в сочетании с АРХ и аневризмой межпредсердной перегородки (АМПП) - 10,8%. Изолировано ПМК 1-й степени встретился у 9,8% пациентов, а ПМК 2-й степени - у 3,9%.
Пролабирование передней створки митрального клапана отмечено в 90% случаев, обеих створок - в 10%. Степень митральной регур-гитации не превышала II. Миксоматозная дегенерация клапанных створок выявлялась у 56,9% больных ПМК. Выраженность миксома-тозной дегенерации соответствовала первой, то есть минимальной, степени.
Частота афонического ПМК составила 34,3%, аускультативных проявлений — 65,7%.
Подавляющее число больных ДСТ (73,5%) предъявляли жалобы характерные для вегето-сосудистой дистонии.
Изменения на электрокардиограмме в виде нарушений сердечного ритма зарегистрированы у 62,7% пациентов с ДСТ. Нарушения ритма носили доброкачественный характер и обычно свидетельствовали о лабильности вегетативной нервной системы. Наиболее частыми формами аритмий были синусовая тахикардия (30,4%), нарушения внут-рижелудочковой проводимости (39,2%), наджелудочковая экстраси-столия (49%).
Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием проводили антропометрические измерения, анализ внешних стигм дисморфогенеза, клинико-генеалогический анализ, эходопплеркардио-графию («Vivid-З», Израиль). Рентгенологические исследования опорно-двигательного аппарата и УЗИ органов брюшной полости, почек
выполнялись только в плановом порядке («Aloka-1700», Япония). Выделение геномной ДНК из лимфоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Типирование полиморфных маркеров I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, Glu298Asp гена эндо-телиальной синтетазы оксида азота третьего типа, Lysl98Asn гена эн-дотелина-1, А1166С гена сосудистого рецептора 1 типа ангиотензина-Н проводили методом полимеразной цепной реакции. Сывороточную концентрацию ангиотензин-превращающего фермента определяли методом иммуноферментного анализа («R&D Systems», USA).
Всем пациентам выполняли простую одномоментную нагрузочную пробу: 20 глубоких приседаний за 30 секунд. АД измеряли до нагрузки, после нагрузки на 1-й, 3-й и на 5-й минутах восстановительного периода. В зависимости от уровня АД, оценивали реакцию по типам.
Для проведения статистического анализа данных применяли пакет программ Statistica 6.0 for Windows, SPSS 13.0 for Windows. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и стандартную ошибку (М±т). Для непрерывных числовых показателей был проведён анализ распределения и критериев его соответствия нормальному. При попарном сравнении параметров, имеющих нормальное распределение, использовался /-критерий Стьюдента, при множественных сравнениях вводилась поправка Бонферони. В случаях несоответствия изучаемых признаков нормальному распределению для статистического анализа применяли непараметрические методы сравнения -тесты Mann-Whitney и Kruskal-Walus. С целью выявления и характеристики связей между переменными вычисляли коэффициент ранговой корреляции Пирсона и Спирмена. Дискретные величины сравнивали по критерию у?, Пирсона и точного критерия Фишера. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для установления связи влияния генов в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (ОШ) с определением 95% доверительного интервала (ДИ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Была изучена частота встречаемости полиморфных маркеров генов ACE, NOS3, END1, AGT2R1 у пациентов с ДСТ и здоровых лиц в Ставропольской популяции. Варианты гена ACE I и D распределились среди обследованных пациентов с ДСТ следующим образом: 27 больных (26,5%) имели //генотип, 28 (27,4%) -DD, а 47 (46,1%) пациентов были гетерозиготными; частоты аллелей / и D составили 0,49 и 0,51 соответственно. В контрольной группе 64% имели //генотип, 6% - DD,
а 30% пациентов оказались гетерозиготными; частоты аллелей I и D составили 0,79 и 0,21 соответственно. А и С варианты гена AGT2R1 распределились у пациентов с ДСТ следующим образом: 47 (46,1%) имели А/А генотип, 13 (12,7%) - С/С, а 42 (41,2%) иациента были гетерозиготными по изучаемым аллелям; частоты аллелей А и С составили 0,66 и 0,34 соответственно. В контрольной группе 37 человек (74%) имели А/А генотип, 13 (26%) пациентов были гетерозиготными по изучаемым аллелям, генотип С/С отсутствовал; частоты аллелей А и С составили 0,87 и 0,13 соответственно. Распределение/is/? и Lys вариантов гена EJVD/срсди пациентов с ДСТ показало, что 14 больных (13,7%) имели Asn/Asn генотип, 43 (42,2%) - Lys/Lys, 45 (46,1%) пациентов были гетерозиготными; частоты аллелей Asn и Lys составили 0,36 и 0,64 соответственно. В контрольной группе 40 (80%) обследованных имели Lys/Lys генотип, 10 (20%) пациентов были гетерозиготными по изучаемым аллелям, генотип Asn/Asn отсутствовал; частоты аллелей Asn и Lys составили 0,79 и 0,21 соответственно. Glu и Asp варианты гена NOS3 распределились среди пациентов с ДСТ следующим образом: 53 больных (51,9%) имели Glu/Glu генотип, 11 (10,8%) - Asp/Asp, 38 (37,3%) пациентов были гетерозиготными; частоты аллелей Glu и Asp составили 0,71 и 0,29 соответственно. В контрольной группе 37 человек (74%) имели Glu/Glu генотип, 1 (2%) — Asp/Asp, а 12 (24%) пациентов были гетерозиготными по изучаемым аллелям; частоты аллелей Glu и Asp составили 0,86 и 0,14 соответственно. Таким образом, генотип DD и аллель D гена АСЕ в группе пациентов с ДСТ встречались чаще, чем в группе контроля, для которой оказались характерны генотип II и аллель / (р<0,001). Генотип С/С и аллель С гена AGT2R1 в группе пациентов с ДСТ встречались чаще, чем в группе контроля, где чаще определялись генотип А/А и аллель А (р<0,001). В группе больных ДСТ по сравнению с контролем генотип Asn/Asn гена END1 встречался чаще, чем генотип Lys/Lys, а аллель Asn - чаще, чем аллель Lys (р<0,001 ). Генотип Glu/Glu гена NOS3 чаще встречался в группе контроля, чем у больных ДСТ (р<0,001).
Анализ распределения полиморфных маркеров генов с определением показателя отношения шансов и его доверительного интервала позволил выделить ассоциации генотипов у пациентов с ДСТ которые могут расцениваться как неблагоприятные или, напротив, протектив-ные по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (на основании мета-анализов контролируемых исследований). В группе ДСТ отношение шансов для генотипа DD равнялось 5,92 (95% ДИ, 1,70-20,59), по генотипу II 0,20 (95% ДИ, 0,09-0,41). Для аллеля D у пациентов с ДСТ отношение шансов было 3,8 (95% ДИ, 2,20-6,67) в противовес
0,26 (95% ДИ, 0,15; 0,45) по аллелю /. Таким образом ассоциация генотипа DD (аллель D) с ДСТ может расцениваться как неблагоприятная по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Генотии II (аллель Г), напротив, может расцениваться как протективный.
У больных ДСТ отношение шансов для генотипа С/С гена AGT2R1 составило 7,93 (95% ДИ, 1,10-62,09), по генотипу А/А - 0,30 (95% ДИ, 0,14-0,63), для аллеля С отношение шансов было 3,34 (95% ДИ, 1,74-6,41) в противовес 0,29 (95% ДИ, 0,15-0,57) по аллелю А. Соответственно ассоциация генотипа С/С и аллель С с ДСТ может расцениваться как неблагоприятная по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как генотии А/А (аллель А) может характеризоваться как протективный.
В группе ДСТ отношение шансов для генотипа Asn/Asn гена END1 =8,59 (95% ДИ, 1,10-66,99), для аллеля Asn=5,01 (95% ДИ, 2,4510,23). Отношение шансов для генотипа Lys/Lys = 0,18 (95% ДИ, 0,080,40), для аллеля ¿ух=0,19 (95% ДИ, 0,09-0,40). Ассоциация с Asn/Asn может расцениваться как неблагоприятная по риску развития сердечнососудистых заболеваний при ДСТ, ассоциация с Lys/Lys - как протек-тивная.
При изучении связи полиморфного маркёра Asp/Glu гена NOS3 не получено достоверных отличий ни для одного генотипа в группе больных ДСТ.
У пациентов с соединительнотканной дисплазией при сопутствующем синдроме ВСД достоверно чаще встречались гомозиготы но аллелям D гена АСЕ, аспарагина гена END1 и аспарагиновой кислоты гена NOS3.
В зависимости от синдрома или фенотипа ДСТ, генотип DD гена АСЕ чаще встречался у пациентов с синдромом ПМК по сравнению с группой больных, имеющих неклассифицируемый фенотип (р<0,05). Гомозиготы по аллелю Asn гена END! и гомозиготы по аллелю Asp гена NOS3 чаще выявлялись при синдроме ПМК по сравнению с мар-фаноидной внешностью (р<0,05).
Генотип С/С гена AGT2R1 чаще ассоциировался с комбинацией ПМК 1-й и 2-й степени в сочетании с АРХ но сравнению с пациентами, имеющими изолированный ПМК (р<0,05). Генотип Asn/Asn гена END/ был чаще ассоциирован с комбинацией из трех аномалий сердца (ПМК+АРХ+АМПП) (р<0,05).
Анализ ассоциации полиморфных маркеров изучаемых генов с ПМК показал, что носителями генотипа Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3 чаще являются пациенты с миксоматозной дегенерацией в сравнении с контролем и с больными ПМК без миксоматоза (р<0,05).
/
/
При анализе морфофуикциопальиых показателей сердца с учетом синдрома и фенотипов ДСТ (табл. 1) оказалось, что они находились в пределах норм, установленных для здорового населения. Однако в сравнении с контрольной группой пациенты с синдромом ПМК и обоими фенотипами имели по ряду позиций отличающиеся структурно-функциональные показатели, что может быть признаком начальных процессов ремоделирования миокарда. При этом наиболее значительные отклонения от нормы были установлены в группе пациентов с синдромом ПМК.
Таблица 1
Результаты эхокардиографического исследования у пациентов в зависимости от синдрома и фенотипов ДСТ и у здоровых
Размеры сердца Синдром ПМК (п=58) Марфаноид-ная внешность (п=24) Неклассифи-цируемый фенотип (п=20) Здоровые (п=50) Р.-2 Р,.3
1 2 3
Ао, см 2,56±0,07 2,44±0,06 2,42±0,04 2,45±0,04 НД нд
ЛП, см 3,39±0,05* 3,30±0,06* 3,03±0,06* 2,42±0,01 нд 0,01
КДР, см 5,03±0,07* 4,89±0,08* 4,69±0,07* 4,36±0,02 нд 0,01
КСР, см 3,18±0,05* 2,98±0,08* 2,93±0,07* 2,62±0,01 0,02 0,01
КДО, мл 122,07±3,88* 113,83±4,77* 102,75±3,77 86,12±0,9 нд 0,01
КСО, мл 41,42±1,47* 35,50±2,16* 33,75±2,12* 25,31 ±0,3 0,03 0,01
ТМЖП, см 0,83±0,01 0,85±0,03 0,80±0,02 0,79±0,01 нд нд
ТЗСЛЖ, см 0,86±0,01* 0,85±0,03 0,81 ±0,02 0,79±0,01 нд нд
ММЛЖ, г 151,28±5,55* 145,61±10,27* 124,59±4,83 106,8±1,5 нд 0,01
ФВ ЛЖ, % 65,38±0,42 66,29±0,72 67,15±0,56 65,62±0,3 нд нд
ПЖ, см 2,23±0,02* 2,23±0,04 2,19±0,04 2,13±0,07 нд нд
ПП, см 2,5±0,1 2,4±0,1 2,2±0,03 2,2± 0,03 нд нд
УО, мл 80,55±2,58 78,33±3,60 68,99±2,01 60,81 ±0,9 нд нд
* — р < 0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса); нд — нет достоверности
Сопоставимые данные были получены при рассмотрении индексированных к площади поверхности тела показателей ЭхоКГ. При этом больные с ДСТ вне зависимости от синдрома и фенотипа имели достоверно более высокие индексированные параметры ЛП, КДО, КСО, ММЛЖ по сравнению со здоровыми, а пациенты из группы синдрома
ПМК - но сравнению с неклассифицируемым фенотипом. Наличие миксоматозной дегенерации ПМК более четко ассоциируется со структурно-функциональным ремоделированием миокарда, что особенно хорошо прослеживается при оценке индексированных параметров.
Не выявлено ассоциации между определенным носительством генотипов генов АСЕ, AGT2R1 и гена NOS3 с показателями ЭхоКГ.
При анализе гена END1 было установлено (табл. 2), что гомозиготы по аллелю Asn в сравнении с гомозиготами по аллею Lys имели более высокие показатели Ао, ЛП, КДР, КСР, КДО, КСО, ММЛЖ, УО и более низкое значение ФВ ЛЖ. Анализ индексированных параметров также показал достоверно более высокие значения ЛП, КДО, КСО, ММЛЖ у носителей генотипа Asn/Asn по сравнению с Lys/Lys (р<0,001), что указывает на негативное влияние генотипа Asn/Asn на процесс ремоделирования миокарда.
Таблица 2
Результаты эхокардиографического исследования у пациентов с ДСТ в зависимости от варианта генотипа полиморфного маркера Lysl98Asn гена END1
Размеры сердца ДСТ (п= 102) р (критерий Ньюмена-Кейлса)
Asn/Asn (п=14) Lys/Asn (n=45) Lys/Lys (п=43) р Lys Lys AsnAsn рAsnAsn LysAsn
Ао, см 2,99±0,23 2,50±0,04 2,36±0,05 0,001 0,231
ЛП, см 3,76±0,07 3,34±0,05 3,22±0,05 0,001 0,939
КДР, см 5,30±0,1 4,98±0,05 4,88±0,1 0,007 0,989
КСР, см 3,38±0,11 3,05±0,15 3,07±0,05 0,006 0,765
КДО, мл 138,03±5,6 118,60±3,94 113,21 ±2,97 0,002 0,988
КСО, мл 47,56±3,59 38,22±1,42 36,00±1,65 0,009 0,711
ТМЖП, см 0,83±0,03 0,86±0,02 0,80±0,01 0,687 0,451
ТЗСЛЖ, см 0,87±0,03 0,87±0,02 0,83±0,01 0,549 0,337
ММЛЖ, г 167,88±15,67 14б,36±6,33 135,44±4,96 0,021 0,391
ФВ ЛЖ, % 63,5 ±0,71 65,49±0,47 6б,28±0,52 0,017 0,478
ПЖ, см 2,22±0,03 2,20±0,03 2,24±0,03 0,941 0,637
УО, мл 90,47±7,22 76,26±2,00 75,21 ±2,65 | 0,011 0,945
Основные показатели эхокардиографического исследования были проанализированы в динамике через 4 года у 26 пациентов с ДСТ, из которых 10 относились к группе с синдромом ПМК, 6 — к группе с марфаноподобной внешностью и 10 - к группе с неклассифицируемым фенотипом.
В течении 4 лет в группе пациентов с синдромом ПМК произо-
шло достоверное увеличение параметров КСР, КДР, левого предсердия, конечного диастолического и систолического объемов ЛЖ и снижение ФВ ЛЖ. При марфаноидной внешности и неклассифицируемом фенотипе достоверных изменений структурно-функциональных показателей сердца в динамике не наблюдалось. У больных с синдромом ПМК и изначально сопоставимыми данными ЭхоКГ через 4 года наблюдения определялись более высокие, чем при марфаноидной внешности и неклассифицируемом фенотипе размеры ЛП, КСР, КСО левого желудочка, а также более низкая ФВ ЛЖ. Размеры КДР и КДО у больных ПМК сохранили исходно более высокие значения в сравнении с обоими фенотипами, а КДО при марфаноидной внешности стал через 4 года больше, чем у пациентов с неклассифицируемым фенотипом.
Большой интерес представляли данные изучения влияния генетических факторов на темпы структурно-функционального ремодели-рования сердца. При этом группу с ремоделированием составили в основном пациенты с синдромом ПМК (табл. 3 и 4).
Таблица 3
Распределение генотипов гена АСЕ в зависимости от наличия
или отсутствия ремоделирования сердца
Генотип Пациенты с ДСТ (%)
АСЕ, с ремоделиро- без ремоделиро- ош ДИ
аллели ванием сердца вания сердца
II 10 37,5 0,18 0,02; 1,85
ID 20 50 0,25 0,04; 1,56
DD 70 12,5 16,33 2,19; 121,42
I 20 62,5 0,15 0,04; 0,55
D 80 37,5 6,66 1,80; 24,67
Таблица 4
Распределение генотипов гена N083 в зависимости от наличия или отсутствия ремоделирования сердца
Генотип NOS3, аллели Пациенты с ДСТ (%) ОШ ДИ
с ремоделированием сердца без ремоделирования сердца
Glu/Glu 20 43,75 0,32 0,05; 2,02
Asp/Glu 30 43,75 0,55 0,10; 2,94
Asp/Asp 50 12,5 7,00 1,01; 48,31
Glu 35 65,6 0,28 0,08; 0,91
Asp 65 34,4 3,54 1,09; 11,46
Установлена ассоциация темпа ремодслирования сердца с генотипом DD и аллелем D гена АСЕ, а также с генотипом Asp/Asp и алле-лем Asp гена NOS3, данные генотипы и аллели встречались чаще в группе ПМК по сравнению с группами без ремоделирования (р<0,05). Аллель / гена АСЕ и Glu гена NOS3 чаще встречались у пациентов без ремоделирования (р<0,05); возможно, эти гены играют протективную роль в процессах ремоделирования сердца у пациентов с ПМК.
Нами разработан алгоритм стратификации пациентов с ДСТ в зависимости от синдрома/фенотипа в группу риска раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозирования риска ремоделирования миокарда. Если у пациентов с ДСТ выявляются гомозигот-ность по аллелю D гена АСЕ, по аллелю аспарагиновой кислоты гена эндотелиальной синтетазы оксида азота, то они попадают в группу риска более высокого темпа ремоделирования сердца, а наличие гомо-зиготности по аспарагину гена эндотелина-1, может быть ассоциировано с более выраженным уровнем ремоделирования. Как следствие носители DD, Asp/Asp, Asn/Asn генотипов попадают в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Данный алгоритм может быть широко использован в том числе при проведении медицинских осмотров.
Оценка результатов одномоментной функциональной пробы показала, что пациенты с ДСТ чаще отвечали на нагрузку атипическими видами реакции — гипертоническим и астеническим (р<0,05), в контрольной группе достоверно чаще определялся нормотонический ответ на нагрузку (р<0,05). Гипертонический вид реакции был более характерен для пациентов с синдромом ПМК (р<0,05). Выявлена ассоциация DD генотипа полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипа Asn/Asn гена END1 и генотипа СС полиморфного маркера А1166С гена AGT2R1 с гипертоническим типом реакции у пациентов с ДСТ по сравнению с другими типами ответов на нагрузку (р<0,05).
При сравнении плазменной концентрации АПФ у больных ДСТ с различными генотипами гена АСЕ, оказалось, что наибольшее количество фермента определялось при генотипе DD гена АСЕ и составило 109 нг/мл. При генотипе II уровень АПФ был минимальным. При сравнении между группами ДСТ и здоровых людей уровень АПФ был более высоким у больных при генотипах ID (69,35±2,1 против 51,28±1,57 нг/мл, р=0,001) и DD (109,69±3,03 против 90,68±3,01 нг/мл, р=0,03), что указывает на зависимость уровня фермента не только от генотипа тснаАСЕ, но и от других факторов.
В зависимости от типа реакции АД на функциональную пробу с нагрузкой средний уровень АПФ определялся наибольшим при гипер-
тоническом типе реакции. У пациентов из группы ремоделирования сердца средний уровень фермента был выше по сравнению с пациентами без ремоделирования.
Обнаружена прямая корреляционная зависимость плазменной концентрации АПФ и показателей ЛП, КДР, КСР, КДО, КСО в группе с сердечным ремоделированием (р=0,03). Таким образом, определение фенотипического продукта гена АСЕ — ангиотензин-превращающего фермента может использоваться наряду с изучением гена для оценки темпа структурно-функционального ремоделирования сердца.
Развитие осложнений ПМК у пациентов с ДСТ есть результат действия внешних факторов (гиподинамия, стресс, плохое питание), различных иммунологических сдвигов, эндотелиально-тромбоцитар-ной дисфункции, ряда неизвестных пока факторов и конечно же генетически обусловленных состояний. Это следует учитывать при анализе влияния полиморфизма того или иного отдельно взятого гена на развитие и течение соединительнотканной дисплазии.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани — жителей Ставропольского края установлены тесные ассоциации генотипа DD (£>-аллеля) гена АСЕ, генотипа СС (С-аллеля) гена AGT2R1, генотипа Asn/Asn (аллеля Asri) гена END] как свидетельство возможного неблагоприятного влияния на функцию эндотелия и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Протективными в этом отношении могут считаться генотип II (аллель 7) гена АСЕ, генотип АЛ (аллель А) гена AGT2R1, генотип Lys/Lys (аллель Lys) гена END1 и генотип Glu/Glu гена NOS3.
2. Синдром пролапса митрального клапана ассоциирован с генотипом DD полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипами Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3. Генотип Asn/Asn при этом закономерно сочетался с комбинацией трех сердечных микроаномалий, генотип СС гена AGT2R1 - с комбинацией пролабированного митрального клапана и аномально расположенными хордами в левом желудочке. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК были носителями генотипов Asn/Asn и Asp/Asp соответственно генов END1 и NOS3.
3. При всех синдромах и фенотипах соединительнотканной дисплазии определены изменения эхокардиографических параметров сердца. Наиболее тесно критерии структурно-функционального ремоделирования были сопряжены с синдромом пролапса митрального клапана в виде более высоких показателей объема полостей и массы миокарда, более низкой фракции выброса левого желудочка.
4. Установлен вклад генетических маркеров в процесс сердечного ремоделирования. Значительный уровень ремоделирования ассоциирован с генотипом Asn/Asn гена END1. Темпы ремоделирования (в течение четырех лет наблюдения) оказались наиболее высокими у молодых пациентов с синдромом пролапса митрального клапана при генотипах DD (аллель D) гена АСЕ и Asp/Asp (аллель Asp) гена NOS3.
5. С гипертоническим типом реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани чаще ассоциированы DD генотип полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотип Asn/Asn гена END1 и генотип СС полиморфного маркера А/С гена AGT2R1. Синдром вегето-сосудистой дистонии был у этих больных ассоциирован с генотипами DD, Asn/Asn, а также Asp/Asp гена NOS3.
6. Содержание ангиотензин-превращающего фермента в плазме крови пациентов с дисплазией соединительной ткани было повышено -особенно при гипертоническом типе реакции на нагрузку и у пациентов с ремоделированием сердца. Наиболее высокий уровень фермента определялся при генотипе DD, наименьший - при генотипе II гена АСЕ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани проводить типирование полиморфных маркеров генов END1, AGT2R1, АСЕ и NOS3 для выделения генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний с целью планирования лечебно-профилактических мероприятий в этой группе больных.
2. У больных пролапсом митрального клапана типировать гены АСЕ (выявление генотипа DD) и NOS3 (выявление генотипа Asp/Asp), а также определять плазменную концентрацию АПФ для оценки перспектив и темпов структурно-функционального ремоделирования сердца.
3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани осуществлять типирование генов АСЕ, AGT2R1 и END! для выявления генотипов DD, С/С и Asn/Asn причастных к формированию гипертензивных реакций.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Жданов, Ю.С. Влияние полиморфизма гена АПФ в развитии пролапса митрального клапана / Ю.С. Жданов // Вестник РГМУ. Журнал Российского государственного медицинского университета. - 2008. -№2(61).-С. 25-26.
2. Жданов, Ю.С. Влияние полиморфного маркера Lysl98Asn ге-
на END1 на процессы ремоделирования миокарда у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ю.С. Жданов // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - №2 - С. 75-76.
3. Жданов, Ю.С. Ангиотензин-конвертирующий фермент и его генетическая детерминанта у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Ю.С. Жданов, A.B. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - №3. С. 89-90.
4. Ягода, A.B. Ассоциации полиморфных маркеров гена ангио-тензин-превращающего фермента и гена ангиотензина-Н рецептора типа 1 у пациентов с малыми аномалиями сердца / A.B. Ягода, Ю.С. Жданов, И.В. Авилов // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2007. - Приложение 2 (18).- С. 155.
5. Жданов, Ю.С. Полиморфизм гена ангиотензин-превращаю-щего фермента и уровень артериального давления у лиц с дисплазией соединительной ткани / Ю.С. Жданов // Материалы XVI итоговой научной конференции студентов и молодых ученых СГМА. - Ставрополь, 2008. - С. 289-290.
6. Жданов, Ю.С. Полиморфизм гена эндотелина-1 и диерегуля-ция артериального давления у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ю.С. Жданов, A.B. Ягода, H.H. Гладких // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - залог здоровья российской нации в XXI веке: Материалы VII съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 251 -252.
7. Ягода, A.B. Полиморфизм некоторых генов, контролирующих эндотелиальную функцию, и диерегуляция артериального давления у пациентов с малыми аномалиями сердца / A.B. Ягода, Ю.С. Жданов // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: материалы Российского национального конгресса кардиологов. -Москва, 2008. - С. 425-426.
8. Жданов Ю.С. Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в контроле эндотелиальной функции у пациентов с сердечными микроаномалиями / Ю.С. Жданов, A.B. Ягода, H.H. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - №2. - С. 26-29.
9. Ягода, A.B. Генетические предикторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с пролапсом митрального клапана / A.B. Ягода, Ю.С. Жданов // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы: материалы VIII съезда кардиологов ЮФО. — Ростов-на-Дону, 2009. - С. 78-79.
10. Ягода, A.B. Влияние гена ангиотензин-превращающего фермента на эхокардиографические параметры сердца у пациентов с малыми аномалиями сердца / A.B. Ягода, Ю.С. Жданов // Четвертый национальный конгресс терапевтов. Сб. материалов. - Москва, 2009. -С. 294.
11. Ягода, A.B. Роль гена ангиотензин-конвертирующего фермента в определении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечными микроаномалиями / A.B. Ягода, Ю.С. Жданов // Сборник материалов юбилейной всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного общества терапевтов. - Махачкала, 2010,- С. 327-331.
Список использованных сокращений
АМПП - аневризма межпредсердной перегородки
Ао — диаметр основания аорты
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
АРХ - аномально расположенная хорда
ДСТ - дисплазия соединительной ткани
КДО - конечный диастолический объем
КДР - конечный диастолический размер
КСО - конечный систолический объем
КСР — конечный систолический размер
ЛЖ — левый желудочек
ЛП - левое предсердие
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
ОШ - отношение шансов
ПЖ — правый желудочек
ПМК - пролапс митрального клапана
ПП — правое предсердие
ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
УО - ударный объем
ФВ ЛЖ - фракция выброса лезого желудочка
ЭхоКГ — эхокардиофафия
АСЕ - ангиотензин превращающий фермент
АОТ2Ш -рецептор 1 типа ангиотензина-П
£N01 -эндотелин-1
N083 - эндотелиальная сингетаза оксида азота
ЖДАНОВ ЮРИЙ СЕРГЕЕВИЧ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Сдано в набор 22.09.11. Подписано в печать 09.11.11. Формат 60x84 '/,6 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 1996. Тираж 100 экз.
ГНУ СНИЖК цех оперативной полиграфии 355017, г. Ставрополь, пер. Зоотехнический, 15.
Оглавление диссертации Жданов, Юрий Сергеевич :: 2011 :: Ставрополь
Стр. *
Список сокращений. ^
Введение.7.
Глава 1. Сердечно-сосудистые расстройства при дисплазии соединительной ткани и возможность их прогнозирования (обзор лите- ^ ратуры).
1.1 Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани: определение, эпидемиология, этиология. ух
1.1.1. Пролапс митрального клапана и другие сердечные микроаномалии.
1.1.2. Нарушения регуляции артериального давления у пациентов с 16 дисплазией соединительной ткани.
1.1.3. Эндотелиальная дисфункция и дисплазия соединительной 20 ткани.
1.2. Генетический контроль функции эндотелия и ренин-ангиотензиновой системы при дисплазии соединительной ткани
1.2.1. Ген АСЕ.
1.2.2. Ген N
1.2.3. ГенЕЫБ
1.2.4. ГенАСТ2Ю.
Глава 2. Клиническая характеристика больных.
Глава 3. Методы исследования.
3.1 .Ультразвуковое исследование сердца.
3.2. Анализ морфогенетических вариантов.
3.3. Антропометрические измерения.
3.4. Методика проведения и оценки результатов одномоментной функциональной пробы.
3.5. Специальные методы исследования.
3.6. Статистическая обработка результатов.
Глава 4. Значение фенотипических признаков и полиморфизма генов АСЕ, N083, £N01, АОТ2Ю у пациентов с ДСТ (собственные данные).
4.1. Клинико-анамнестические характеристики и полиморфизм генов АСЕ, N083, £N01, АОТ2К1 у пациентов с ДСТ.
4.1.1. Полиморфный маркёр I/D гена АСЕ.
4.1.2. Полиморфный маркёр А/С гена AGT2R1.
4.1.3. Полиморфный маркёр Lys/Asn гена END 1.
4.1.4. Полиморфный маркёр Asp/Glu гена NOS3.
4.2. Структурно-функциональное состояние сердца и полиморфизм некоторых генов-кандидатов при ДСТ.
4.2.1. Структурно-функциональное состояние сердца при синдромах и фенотипах ДСТ.
4.2.2. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный маркёр I/D гена АСЕ.
4.2.3. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный 90 маркёр А/С гена AGT2R
4.2.4. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный 96 маркёр Asp/Glu гена NOS
4.2.5. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный маркёр Lys/Asn гена END 1.
4.3. Результаты анализа динамического ЭхоКГ исследования.
4.4. Влияние полиморфизма генов на результаты одномоментной функциональной пробы с физической нагрузкой.
4.5. Плазменная концентрация АПФ у пациентов с ДСТ.
Обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Жданов, Юрий Сергеевич, автореферат
Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) — это наследственные нарушения соединительной ткани мультифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений — от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. Несмотря на полиорганность поражений, ведущей патологией при ДСТ, существенно влияющей на качество жизни пациентов, является патология сердечно-сосудистой системы, которая может проявляться у больных уже в детском и юношеском возрасте. Наличие пролапса митрального клапана (ПМК) относит пациента в группу риска неблагоприятного течения сердечно-сосудистых заболеваний и развития серьезных осложнений, таких как внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости, инфекционный эндокардит, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболии, прогрессирование митральной регургитации и возникновение сердечной недостаточности [2, 84, 85, 104, 119, 126]. Но некоторые клиницисты вообще не рассматривают малые аномалии сердца (MAC) как патологическое состояние в связи со значительной распространенностью и в большинстве случаев с благоприятным течением [66, 108]. Поэтому вопрос о клинической значимости и прогнозе у лиц с ПМК остается открытым и требует решения. Одним из перспективных направлений в изучении наследственной предрасположенности к различным заболеваниям является поиск полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии, а также выявление их ассоциации с риском заболевания и формированием возможных осложнений. Комплексное изучение генетических маркёров сердечно-сосудистой патологии (в частности, генов ренин-ангиотензиновой системы - РАС и генов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции), установление их взаимосвязи с фенотипическими и клиническими проявлениями ДСТ позволит уточнить неизвестные этиопатогенетические аспекты патологии, включая малые аномалии сердца, обогатит клиническую практику новыми диагностическими и прогностическими критериями, будет способствовать раннему выявлению сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозированию характера течения, исходов и осложнений, позволит планировать и проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия пациентам с ДСТ.
Цель исследования. Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов контролирующих эндотелиальную функцию и ренин-ангиотензиновую систему у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
Задачи исследования:
1. Изучить у пациентов с ДСТ распространенность генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ), эндотелина-1 (ЕМВ1), эндотелиальной синтетазы оксида азота (N083), рецептора 1 типа ангиотен-зина-П (\AGT2R1) ответственных, в том числе за развитие сердечнососудистых заболеваний.
2. Установить взаимосвязь полиморфных вариантов изучаемых генов с основными синдромами и фенотипами, отдельными клиническими вариантами малых аномалий сердца.
3. Установить роль изучаемых генетических маркеров в формировании и в темпах развития сердечного ремоделирования.
4. Определить типы реакций на физическую нагрузку и выраженность синдрома вегето-сосудистой дистонии во взаимосвязи с генетическими маркерами.
5. Определить плазменное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у пациентов с ДСТ, оценить зависимость показателя от генотипа гена АСЕ, связь со степенью выраженности структурно-функционального ремоделирования миокарда и особенностями регуляции АД.
6. На основе полученных результатов и анализа популяционных данных выделить среди больных ДСТ лиц с высоким риском формирования сердечно-сосудистой патологии, высокими темпами сердечного ремоделирова-ния и имеющих склонность к формированию гипертензивных реакций.
Научная новизна работы. Впервые проведена клинико-инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани в совокупности с изучением некоторых генетических маркеров. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 позволило впервые оценить распространённость их различных аллелей среди больных с ДСТ Ставропольского края. Впервые с учетом генетических характеристик сердечно-сосудистых заболеваний в других популяциях был оценен генетический риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ. Впервые определена ассоциация DD генотипа полиморфного маркера Ю гена АСЕ, генотипа Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp генотипа гена NOS3 с синдромом ПМК и принадлежность генотипов Asn/Asn и Asp/Asp к миксоматозной дегенерации клапанов. Впервые оценена выраженность структурно-функционального ремоделиро-вания миокарда при основных синдромах и фенотипах ДСТ, особенно в группе пациентов с синдромом ПМК. Впервые установлен значительный вклад генотипа Asn/Asn гена END1 в процесс структурно-функционального ремоделирования сердца у пациентов с ДСТ. Впервые определены высокие темпы ремоделирования у молодых больных с ПМК при генотипах DD гена АСЕ и Asp/Asp гена NOS3. Впервые охарактеризованы генетические параметры гипертонического типа реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с ДСТ, каковыми явились DD генотип гена АСЕ, Asn/Asn генотип гена END1 и С/С генотип гена AGT2R1, установлена ассоциация синдрома вегето-сосудистой дистонии с генотипами DD, Asn/Asn, Asp/Asp соответствующих генов. Впервые определен высокий уровень АПФ в плазме крови больных ДСТ с гипертоническим типом реакции на нагрузку и признаками ремоделирования миокарда, ассоциированный с генотипом DD гена АСЕ.
Практическая значимость. Продемонстрирована необходимость ге-нотипирования полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 у пациентов с ДСТ с целью выделения' генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана возможность определения перспектив и темпов структурно-функционального» ремоделирова-ния сердца у больных с пролапсом митрального клапана посредством выявления генотипа DD гена ангиотензин-превращающего фермента, генотипа Asp/Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота и определения плазменной концентрации АПФ, что позволяет планировать и осуществлять меры первичной профилактики. С целью раннего установления склонности больных с ДСТ к формированию гипертензивных реакций, синдрома вегето-сосудистой дистонии предложено типировать гены АСЕ, END1, AGT2R1. Выявление генотипов DD, С/С, Asn/Asn соответствующих генов позволит выделить среди пациентов с ДСТ категорию лиц высокого риска формирования гипертонической болезни. По итогам исследования создан генетический портрет пациента с ДСТ, имеющего повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и отдельных его проявлений в виде сердечного ремоде-лирования и гипертензивных реакций.
Основные положения, выносимые на защиту:
- неблагоприятные и протективные полиморфные маркёры I/D гена АСЕ, А1166С гена AGT2R1, Glu298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена END1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани - жителей Ставропольского края;
- ассоциация синдрома ПМК с определенными генотипами генов АСЕ, END1, NOS3, сочетание генотипа Asn/Asn с тремя сердечными микроаномалиями, а генотипов Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3 с миксоматозной дегенерацией ПМК;
- сопряженность критериев структурно-функционального ремоделиро-вания сердца с синдромом ПМК, тесная связь выраженности ремоделирования с генотипом Asn/Asn гена END1 и темпов ремоделирования - с генотипами DD гена АСЕ, Asp/Asp гена NOS3;
- обусловленность гипертонического типа реакции на физическую нагрузку и формирования синдрома вегето-сосудистой дистонии генотипами DD гена АСЕ, Asn/Asn гена ENDJ, С/С гена AGT2R1 и Asp/Asp гена эндотели-альной синтетазы оксида азота;
- связь ремоделирования сердца и гипертонического типа реакции? на нагрузку с высоким уровнем АПФ у пациентов с ДСТ, определяемым при генотипе DD гена ангиотензин-превращающего фермента.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы первичного сосудистого отделения кардиологического профиля для лечения больных с острым коронарным синдромом муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3» г. Ставрополя и кардиологического отделения регионального сосудистого центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ставропольского края «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по терапии, кардиологии со студентами лечебного факультета и слушателями института последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 11 печатных работах, три из которых опубликованы в изданиях, рекомендуемых ВАК (Вестник РГМУ. Журнал российского государственного медицинского университета, 2008; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2010; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2011).
Основные положения диссертационной работы доложены на XVI итоговой научной конференция студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2008); VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009); IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) и эндокринологии ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани"
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани — жителей Ставропольского края установлены тесные ассоциации генотипа DD (£>-аллеля) гена АСЕ, генотипа С С (С-аллеля) гена AGT2R1, генотипа Asn/Asn (аллеля Asri) гена END1 как свидетельство возможного неблагоприятного влияния на функцию эндотелия и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Протективными в этом отношении могут считаться генотип II (аллель I) гена АСЕ, генотип АА (аллель А) гена AGT2R1, генотип Lys/Lys (аллель Lys) гена END1 и генотип Glu/Glu гена NOS3.
2. Синдром пролапса митрального клапана ассоциирован с генотипом DD полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипами Asn/Asn гена ENDI и Asp/Asp гена NOS3. Генотип Asn/Asn при этом закономерно сочетался с комбинацией трех сердечных микроаномалий, генотип СС гена AGT2R1 - с комбинацией пролабированного митрального клапана и аномально расположенными хордами в левом желудочке. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК были носителями генотипов Asn/Asn и Asp/Asp соответственно генов END1 и NOS3.
3. При всех синдромах и фенотипах соединительнотканной дисплазии определены изменения эхокардиографических параметров сердца. Наиболее тесно критерии структурно-функционального ремоделирования были сопряжены с синдромом пролапса митрального клапана в виде более высоких показателей объема полостей и массы миокарда левого желудочка, более низкой фракции выброса левого желудочка.
4. Установлен вклад генетических маркеров в процесс сердечного ремоделирования. Значительный уровень ремоделирования ассоциирован с генотипом Asn/Asn гена END1. Темпы ремоделирования (в течение четырех лет наблюдения) оказались наиболее высокими у молодых пациентов с синдромом пролапса митрального клапана при генотипах DD (аллель D) гена АСЕ и Asp/Asp (аллель Asp) гена NOS3.
5. С гипертоническим типом реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани чаще ассоциированы DD генотип полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотип Asn/Asn гена END1 и генотип СС полиморфного маркера. А/С гена AGT2R1. Синдром вегето-сосудистой дистонии был у этих больных ассоциирован с генотипами DD, Asn/Asn и Asp/Asp.
6. Содержание ангиотензин-превращающего фермента в плазме крови пациентов с дисплазией соединительной ткани было повышено — особенно при гипертоническом типе реакции на нагрузку и у пациентов с ремоделированием миокарда. Наиболее высокий уровень фермента определялся при генотипе DD, наименьший — при генотипе II гешАСЕ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани проводить типирование полиморфных маркеров генов END1, AGT2R1, АСЕ и NOS3 для выделения генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний с целью планирования лечебно-профилактических мероприятий в этой группе больных.
2. У больных пролапсом митрального клапана типировать гены АСЕ (выявление генотипа DD) и NOS3 (выявление генотипа Asp/Asp), а также определять плазменную концентрацию АПФ для оценки перспектив и темпов структурно-функционального ремоделирования сердца.
3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани осуществлять типирование генов АСЕ, AGT2R1 и END1 для выявления генотипов DD, С/С и Asn/Asn причастных к формированию гипертензивных реакций.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Жданов, Юрий Сергеевич
1. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М., 2003. - 296 с.
2. Барт, Б.Я. Пролабирование митрального клапана в практике терапевта и кардиолога / Б .Я. Барт, В.Ф. Беневская // Терапевтический архив. 2003. - №1. - С.10-15.
3. Бобкова, И.Н. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности коррекции / И.Н. Бобкова, Н.В. Чеботарева, В.В. Рамеев и др. // Тер. Архив. 2005. - № 6 -С. 92-96.
4. Бова, A.A. Медицинское освидетельствование состояния здоровья молодых мужчин с малыми аномалиями сердца / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова // Медицинская панорама. 2005. - № 3. - С. 3-4.
5. Богослав Т.В. Вегетативное обеспечение деятельности сердца у больных с первичным пролапсом митрального клапана / Т.В. Богослав // Укр. кард. журн. 2001. -№ 6. - С. 59-63.
6. Богослав Т.В. Юпшчш вар1анти синдрому пролапса морального клапана / Т.В. Богослав // Мед. перспективи. 2001. - № 6. - С. 43-44.
7. Боева, О.И. Антропоцентрический подход в прогнозировании исходов ишемической болезни сердца / О.И. Боева, A.B. Ягода. Ставрополь. - 2008. - 240 с.
8. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства / А. М. Вейн // М., 1998. - 270 с.
9. Верещагина, Г.Н. Сердечно сосудистый синдром при системной дисплазии соединительной ткани у мужчин молодого возраста / Т.Н. Верещагина, О.В. Лисиченко // Медицинский вестник северного кавказа. — 2008. -№2(10).-с 26-29.
10. Воробьева, И.И. Двигательный режим и лечебная физкультура в пульмонологии / И.И. Воробьева // М., Медицина. 2000 - 64 с.
11. Вялков, А. И. Современные проблемы состояния здоровья населения Российской Федерации / А. И. Вялков // Проблемы управления здравоохранением. 2002. - № 1. - С. 10-12.
12. Гладких H.H. Прогнозирование структурно-функциональных особенностей сердца на основании HLA-фенотипа у пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / H.H. Гладких, A.B. Ягода И Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - №6 (111). - С. 35-37.
13. Гладких, H.H. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / H.H. Гладких, Я.М. Трубушкина, A.B. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.- 2007. №2. - С. 2224.
14. Гладких, H.H. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. 2007. - № 3. - С. 42-47.
15. Гладких, H.H. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.- 2007. Вып. 2. -С. 3-10.
16. Гладких, H.H. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. 2008. - № 2. - С. 17-20.
17. Гладких, H.H. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной« ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. 2009. - № 5. - С. 52-55.
18. Гладких, H.H. Признаки дизэмбриогенеза и факторы развития инфаркта миокарда у молодых пациентов /Н.Н.Гладких // От исследований к стандартам лечения: материалы Четвертого съезда кардиологов ЮФО. - Сочи, 2005. - С.47-49.
19. Горохов С.С. Функциональное состояниесердечно-сосудистой системы у мужчин призывного возраста с аномально расположенными хордами левого желудочка / С.С. Горохов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. - Т. 3 - №4 (2 приложение). - С. 123.
20. Горст, H.A. Формула морфотипа новый инструмент оценки конституциональных свойств человека / H.A. Горст, А.М. Голубев // ЮжноРоссийский медицинский журнал.—2004. — № 5-6. - С. 7-9.
21. Журавлева, А.И. Спортивная медицина и лечебная физкультура / А.И. Журавлева, Н.Д. Граевская // Руководство.- М., Медицина. 1993. - С. 8485.
22. Заев, А.П. Гемодинамическое обеспечение физической нагрузки у больных с пролабированием митрального клапана / А.П. Заев, Р.П. Ольха, В.П. Емцева, Е.В. Сидорова // Тер. арх. 1991. -№ 9. - С. 126-128.
23. Затейщиков, Д.А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз убольных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. - № 11. - с. 28-32.
24. Затейщикова, A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-79.
25. Земцовский, Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э.В. Земцовский // СПб., 2007. 80 с.
26. Земцовский, Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции / Э.В.Земцовский // Медицинсикй вестник северного кавказа, №2, 2008. С 8-14.
27. Кадурина, Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани / Т. Н. Кадурина // Вести аритмологии. 2000. - № 18. - С.87.
28. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. СПб., 2009. - 704 с.
29. Кадурина, Т.И. Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей / Т.И. Кадурина // Медицинский вестник северного Кавказа. 2008. -№ 2(10). - с 14-18.
30. Клеменов A.B. Внекардиальные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Клеменов // Клиническая медицина. -2003. -№ 10. С. 5-7.
31. Клеменов, A.B. Первичный пролапс митрального клапана /А. В. Клеменов. Нижний Новгород, 2002. - с. 46.
32. Клеменов, A.B. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани / A.B. Клеменов // М., 2005. - 136 с.
33. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-8.
34. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова с соавт. // М., 1996. 505 с.
35. Корнетов, H.A. Глоссарий стандартизированного описания регионарных морфологических дисплазий для клинических исследований в психиатрии и неврологии / H.A. Корнетов. Томск, 1996. - 53 с.
36. Костик, И.А. Генетические маркеры сосудистой патологии* у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, M.JI. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Медицинский вестник северного кавказа. 2008. -№ 2(10).' - с 21-25.
37. Котельникова, Г.П. Пролабирование митрального клапана у больных острым ревматизмом / Г.П. Котельникова, Б.С. Джузенова // Терапевт, архив. 1984. - № 5. - С. 92-94.
38. Крынский, О.М. Клиническое значение звуковых и механографических проявлений пролапса митрального клапана / О.М. Крынский, В.И. Новиков // Терапевтический архив. 1989. - № 12. - С. 45-50.
39. Малыгина, H.A. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др.// Кардиология. 2000. - № 4. - с. 19-22.
40. Малыгина, H.A. Связь ID полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наследственной предрасположенность к инфаркты миокарда / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, A.C. Мелентьев // Клин. мед. 2002. - № 8. - с.25-29.
41. Мартынов, А.И. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атрио-вентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова // Тер. архив. 1996. - №2. - С. 40-44.
42. Мартынов, А.И. Дисплазия соединительной ткани при идиопатическом пролапсе митрального клапана / А.И. Мартынов, А.Б. Шехтер, О.Б. Степура //Клин, мед. 1998.-№ 12.-С. 10-13.
43. Мартынюк, Т.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией/ Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко, Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1997. - № 10. - С. 25-29.
44. Минкин, Р.Б. Пролапсы клапанов (клиническая, эхокардиографическая, фонокардиографическая и электрокардиографическая характеристики) / Р.Б. Минкин, С.Р. Минкин // Клинич. медицина. 1993. - № 4. - С. 30-34.
45. Мокриевич, Е.А. Подходы и принципы диспансерного ведения больных с идиопатическим пролабированием створок митрального клапана: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.А. Мокриевич. М., 1990.
46. Моляка, Ю.К. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента при ишемическом инсульте / Ю.К. Моляка, C.B. Петрук, С.А. Кирьянов и др. // Журн. невропатол. и психиатр, им. Корсакова 1998. - № 6. - с. 35-37.
47. Морошкин, B.C. Влияние антиаритмической терапии на желудочковые нарушения ритма и поздние потенциалы желудочков у больных ишемической болезнью сердца. /B.C. Морошкин, Г.В. Гусаров, И.С. Антонова и др. // Кардиология. 2001. - № 9 - С. 62-63
48. Мухарлямов, Н.М. Пролабирование митрального клапана. Клинические варианты / Н.М. Мухарлямов, A.M. Норузбаева, Р.Н. Быкова // Терапевт, архив. 1981. - № 1. - С. 72-77.
49. Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани. Российские рекомендации / Всероссийское научное общество кардиологов // М. 2009. - № 8(6). - С. 24.
50. Нечаева, Г.И. Кардио-гемодинамические синдромы при дисплазиях соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз) / Г.И. Нечаева // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Томск. - 1994. - 36 с.
51. Онищенко, Е.Ф. Значение состояния хордального аппарата в формировании "невинных" шумов (клинико-эхокардиографическое исследование) / Е.Ф. Онищенко, A.A. Крылов // Терапевт, архив. 1991. -№ 4. - С. 17-22.
52. Онищенко, Е.Ф. Особенности строения и функции сердца у молодых людей с так называемыми функциональными шумами / Е.Ф. Онищенко, A.A. Крылов, Ю.М. Лыткин // Терапевт, архив. 1989. - № 11. - С. 94-96.
53. Острополец, С. С. К проблеме дисплазии соединительной ткани в патологии сердечно-сосудистой системы у детей / С. С. Острополец // Здоровье ребенка. 2007. - № 4. - С. 15-20.
54. Остроумова, О.Д. Материалы XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская / Кардиолгия. -2005.- №2. -С. 59-62.
55. Охотина, Е. Н. Риск-стратификация больных пролапсом митрального клапана / Е. Н. Охотина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. № 5 (прил.). - С. 271.
56. Перекальская, М.А. Синдром поражения сердца у женщин с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани / М.А. Перекальская, Г.Н. Верещагина, Л.И. Макарова // Клин. мед. 2002. - № 7. — С. 28-32.
57. Попелянский, Я.Ю. Вертеброгенные заболевания нервной системы руководство для врачей и студентов. Т2 пельвиомембранные синдромы поясничного остеохондроза / Я.Ю. Попелянский // Йошкар-Ола. Марийское кн. Изд.-1983.-С. 372
58. Преображенский, Д.В. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.М. Шатунова и др. // Кардиология. 2001. - № 1. - С. 85-90.
59. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСА / О.Ю. Реброва // М., МедиаСфера. 2002. - 312с.
60. Ревишвили, А.Ш. Неинвазивная топическая диагностика некоронарогенных желудочковых аритмий / А.Ш. Ревишвили, М.В. Носкова, Ф.Г. Рзаев, Е.А-. Артюхина // Вестн. аритмологии. 2004. — №35. - С.5-15.
61. Самсонова, Е.В. Поздние потенциалы желудочков сердца -независимый фактор отрицательного прогноза при хронической недостаточности кровообращения? / Е.В. Самсонова, Г.Е. Гендлин // Сердечная недостаточность. -2001.-№5.-С. 221-223.
62. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология)/ В.В.Серов, А.Б. Шехтер // М. Медицина. 1981. - 312 с.
63. Степура, О.Б. Прогностические факторы при тяжёлой хронической сердечной недостаточности / О.Б. Степура, Ф.З. Томаева, З.Т. Будаев и др. // Сердечная недостаточность. 2002. - № 2. - С. 76-78.
64. Сторожаков, Г.И. Ложные хорды: расположение в полости, левого желудочка и клиническая значимость / Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин // Визуализация в клинике. 1993. - № 2. - С. 5-6.
65. Ту ев, A.B. Эндотелий-зависимая вазодилатация мелких артерий и артериол у лиц с дисплазией соединительной ткани. / А.В.Туев, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской, Л.В. Усольцева // Бюллетень СО РАМН, №3 (109), 2003
66. Фомина, И.Г. Нарушения сердечного ритма при. сочетании синдромов преждевременного возбуждения желудочков и первичного пролабирования митрального клапана / И.Г. Фомина, О.Ф. Тузикова, A.A. Решетникова и др. // Терапевт, архив. 1990. - № 4. - С. 38-42.
67. Форстер, О.В. Имеется ли взаимосвязь между степенью дисплазии соединительной ткани, эмоциональным статусом и фибрилляцией предсердий у больных ишемической болезнью? / О.В.Форстер, Ю.Г. Шварц // Вестник аритмологии. 2003. - №33. - С. 18-21.
68. Шахнович, P.M. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента и ишемическая болезнь сердца / P.M. Шахнович // Кардиология -1999.-№8.-с. 68-74.
69. Шляхто, Е.В. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте/ Е.В. Шляхто, Е.А. Баженова, O.A. Беркович и др. // Вестник Рос. Академии медицинских наук. 2001. - № 3. - С. 24-27.
70. Ягода, A.B. Тромбоксан-простациклиновый баланс и агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с малыми аномалиями сердца /A.B. Ягода, Н.Н.Гладких // Терапевтический архив. 2010. - №9. - С. 49-53.
71. Ягода, A.B. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани /
72. A. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. 2003. - № 32. - С. 75-77.
73. Ягода, A.B. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. 2004. - № 7. - С. 30-33.
74. Ягода, A.B. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - № 3. - С. 56-60.
75. Ягода, A.B. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. 2007. - № 7. - С.31-34.
76. Ягода, A.B. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.
77. B. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. 2007. - №1. - С. 6168.
78. Ягода, A.B. Малые аномалии сердца /A.B. Ягода, Н.Н.Гладких // Ставрополь., СтГМА, 2005. 248с.
79. Яковлев, В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани: мнение клинициста / В.М. Яковлев // Медицинский вестник северного кавказа. — 2008. -№2(10).-С. 5-8.
80. Яковлев, В.М. Особенности системы кровообращения у лиц с астеническим типом конституции / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, В.В. Потапов // Тез. докл. II регион, симпоз. "Дисплазии соединительной ткани",- Омск.- 1992.- С. 7-15.
81. Яковлев, В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева //. Омск, 1994.
82. Alpert J. Альперт Дж. Номограмма для расчета площади поверхности тела // Лечение инфаркта миокарда. — М., 1994. — 255 с.
83. Aderson, J.L. Angiotensin-converting enzyme genotypes and risk of myocardial infarction in women / J.L. Aderson, J.F. Carlquist, G.J. King et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 790-796.
84. Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2358 -2367.
85. Aras, O. Endothelial nitric oxide gene polymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population / O. Aras, N.Q. Hanson, S.M. Bakanay et al.// Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 87. - P. 347-349.
86. Babuty, D. Ventricular arrhythmia factors in mitral valve prolapse. P.A.C.E / D. Babuty, P. Cosnay, J.C. Breuillac et al. // Pacing Clin. Electrophysiol.— 1994.—Vol. 17.—P. 1090—1099.
87. Baddour, L.M. Mitral valve prolapse: multifactorial etiologies and variable prognosis / L.M. Baddour, A.L. Bisno // Am. Heart J. 1986. -Vol. 112, №6.-P. 1359-1362
88. Barletta, G.A., Cerebral ischemic attacks as a complication of aortic and mitral valve prolapse / G.A. Barletta, R. Gagliardi, L. Benvenuti, F. Fantini // Stroke. 1985. - № 16. - P. 219-223.
89. Barley, J. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism association with ethnic origin / J. Barley, A. Blackwood, N. Carter et al. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.
90. Barlow, J.B. Mitral valve billowing and pro lapse: perspective at 25 years / J.B. Barlow, W.A. Pocock // Herz. 1988. - Vol. 13, № 4. - P. 227234
91. Barlow, J.R. Mitral valve billowing and prolapse anoverview / J.R. Barlow // Aust. N. Z. J. Med. - 1992. - Vol. 22, suppl. 5. - P. 541 - 549.
92. Barnett, H.J. Further evidence relating mitral valve prolapse to cerebral ischemic events / HJ. Baraett, D.R. Boughner, D.W. Taylor et al. // N. Eng. J. Med.-1980.-Vol. 113.-P. 139-144.
93. Beighton, P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 / P. Beighton, A. De Paepe, B. Steinmann, P. Tsipouras, R.J. Wenstrup // American Journal of Medical Genetics 1998. - Vol. 77(1). - P. 31-37.
94. Bensald, J. Le prolapsus valvulare mitral: une anomalie benigne? / J. Bensald // Arch. Mai. Coeur. Valss. 1991. - Vol. 84, № 7. - P. 975-980.
95. Berge, K. Cardiovascular risk factors in people with different genotypes in insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I-converting enzyme ACE / K. Berge, K. Berg // Clin Genet. 1997. - Vol. 52. - P. 422-426.
96. Blum, A. Mitral valve prolapse and thromboembolic events. / A. Blum, Y. Shapira, S. Yeganh, M. Rabinkov // Isr. Med. Assoc. J. 2001. - Vol. 3 (4). - P. 282-283.
97. Bonnardeaux, A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre, et al // Hypertension. 1994. - Vol. 24 - P. 63-69.
98. Bonnardeaux, A. Lack of evidence for linkage of endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension / A. Bonnardeaux, S. Nadaud, A. ChaiTU et al. // Circulation 1995. - Vol. 91. - P. 96-102.
99. Bonow, R.O. Valvular heart disease / R.O. Bonow // J. Am. Coll. Cardiol.—2000.—Vol. 35,—P. 32B—34B.
100. Boudoulas, H. Floppy mitral valve / mitral valve prolapse / mitral valve regurgitation: effects on the circulation / H. Boudoulas, C.F. Wooley // J. Cardiol.2001.-Vol. 37.-P. 15-20.
101. Bouknight, D.P. Current management of mitral valve prolapse (see comments) / D.P. Bouknight // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61, № 11. - P. 3343-3354.
102. Brilla, C.G. Pharmacological modulation of cardic fibroblast function / C.G. Brilla, B. Maisch, H. Rupp et all. // Herz 1995. - Vol. 20 - P. 127-134.
103. Brilla, C.G. Renin-angiotensin system and myocardial collagen matrix: modulation of cardic fibroblast function by angiotensin II type 1 receptor antagonism / C.G. Brilla, C. Sheer, H.Rupp // J. Hypertension 1997. - Vol. 15. -P. 13-19.
104. Buhler, K. Risk of coronaiy artery disease as influenced by variants of the human endothelin and endothelin-converting enzyme genes / K. Buhler, M. Ufer, A. Muller-Marbach et al // Pharmacogenet. Genomics. 2007. - Vol. 17 (10). - P. 7783.
105. Buikema, H. The insertion/deletion polymorphism of the angiothensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences in human arteries / H. Buikema, Y.M. Pinto, G. Rooks et al. // J. Eur. Heart. 1996 - Vol. 17. - P. 787794.
106. Burke, A.P. Fibromuscular dysplasia of small coronary arteries and fibrosis in the basilar ventricular septum in mitral valve prolapse / A.P. Burke, A. Fard, A. Tang, J. Amialek et al. // J. Am. Heart 1997. - Vol. 134. - P. 282-291.
107. Butler, R. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease / R. Butler, A.D. Morris, A. Struthers et al. // Clin. Sci. -1997.-Vol. 93-P. 391-400.
108. Cambien, F. Deletion polymorphism in the gene ACE is a potent risk factor of myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al.// Nature. — 1992. -Vol. 359.-P. 641-644.
109. Cambien, F. Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders / F. Cambien, O. Poirier, V. Nicaud et al.// Am. J. Hum. Genet. 1999. -Vol. 65.-P. 183-191
110. Carabello, B.A. The pathophysiology of mitral regurgitation / B.A. Carabello // J. Heart Valve Dis. 2000. - Vol. 9. - P. 600-608.
111. Carolei, A. A prospective study of cerebral ischemia in the young. Analysis of pathogenic determinants. / A. Carolei, C. Marini, E. Ferranti, et al. // The National Research Council Study Group. Stroke. 1993 - Vol. 24(3) - P. 362-367.
112. Casas, J.P. Endothelial nitric nxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries et al.// Circulation. 2004. - Vol. 109. - P.1359-1365.
113. Casas, J.P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: A HuGE review / J.P. Casas, G.L. Cavalleri, L.E. Bautista et al.// Am. J. of Epid. 2006. - Vol. 3. - P. 1054-1063
114. Chambers, J. The effect of left ventricular function on the echocardiographic assessment of heart valve disease / J. Chambers // J. Heart Valve Dis. 1995. — Vol. 4 (Suppl. II). - P. 145-153.
115. Cheng, T.O. Papillary muscle traction in mitral valve prolapse — the hen or egg / T.O. Cheng // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79. - P. 845.
116. Cheng, T.O. QT dispersion in mitral valve prolapse / T.O. Cheng // Inter. J. Cardiol. 1998. - Vol. 64. - P. 219.
117. Chesler, E. Normal catecholamine and hemodinamic responses to orthostatic tilt in subjects with mitral valve prolapse. Correlation withpsychologic testing / E. Chesler, E.K. Weir, G.A. Braatz et al. // Am. J. Med. 1985. -Vol. 78, № 5. - P. 754-760.
118. Chesler, E. The myxomatous mitral valve and sudden death / E. Chesler, R.A. King, J.E. Edwards // Circulation. 1983. - Vol. 67, № 3. - P. 632-639.
119. Chou, H.T. Association between angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and mitral valve prolapse syndrome / H.T. Chou, Y.T. Chen, Y.R. Shi, F.J. Tsai // Am. Heart. J. 2003 - Vol. 145(1) - P. 169-73.
120. Ciang, F.T. Lack association between angiotensin- converting- enzyme (ACE) gene polymorphism and coronary heart disease in Chinese population / F.T. Ciang, Z.P. Lai, T.H. Chern et al. II Jpn. Heart J. 1997. - Vol. 38. - P. 227-236.
121. Colombo, M J. ET-1 Lysl98Asn and ETA receptor H323H polymorphisms in heart failure: a case-control study / M.J. Colombo, E. Ciofinia, U. Paradossia et al. // Cardiology. 2006. - Vol. 105. - P.246-252.
122. Dajani, A.S. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association / A.S. Dajani, A.L. Bisno, K.J. Chung et al. // J.A.M.A. 1990. - Vol. 264. - P. 2919-2922.f
123. Danser, A.H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. / A.H. Danser, M.A. Schalekamp, W.A. Bax, et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1387-1388.
124. De Paepe, A. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome / A. De Paepe, R.B. Devereux, H.C. Deitz et al. // American Journal of Medical Genetics -1996. Vol. 62. - P. 417-426.
125. Devereaux, R.B. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Lutas et al // Am J Cardiol. 1986. - Vol. 7. - P. 450-458.
126. Devereux, R.B. Cost effectiveness of infective endocarditis prophylaxis for mitral valve prolapse with or without a mitral regurgitant murmur / R.B. Devereux, C.J. Frary, R. Kramer Fox., et al. // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 74. - P. 10241029.
127. Diet, F. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease./ F. Diet, R.E. Pratt, G.J. Berry, N. Momose, G.H. Gibbons, V.J. Dzau// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2756-2767.
128. Dosenko, V.E. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V.E. Dosenko, V.Y. Zagoriy, N.V. Haytovich et al.// Act. Biochim. Pol. 2006. - Vol. 2. - P.299-302Escudero X 1997
129. Dosenko, V.l. Pathophysiologic aspects of endothelial NOsynthase genetic polymorphism / V.l. Dosenko, V.l. Zahorii, O.O. Moibenko, O.M. Parkhomenko // Fiziol. Zh. 2002. - Vol. 48. - P. 86-102.
130. Espinosa, J. Association between myocardial infarction and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in young patients / J. Espinosa, E. Rueda, E.Munozetal.//Med. Clin. (Bare).- 1998.-Vol. 110.-P. 488-491.
131. Evans, A.E. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in subjects who die from coronary heart-disease / A.E. Evans, O. Poirier, F. Kee, L. Lecerf, E. McCrum, T. Falconer, J. Crane, D.F. O'Rourke, // Q. J. Med. 1994. -Vol. 87.-P. 211-214.
132. Fairchild, T.A. Acidic hydrolysis as a mechanism for the cleavage of the Glu(298)/Asp variant of human endothelial nitric-oxide synthase / T.A. Fairchild, D. Fulton, J.T. Fontana, et al.// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 2667426679.
133. Fatini, C. AGT and ACE genes influence classic mitral valve prolapse predisposition in Marfan patients / Fatini C, Attanasio M, Porciani C, et al // J Cardiol. 2008 Jan 24;123(3):293-7.
134. Ferrguson, D.W. Acute rupture of myxomatous mitral valve presenting as refractory cardiopulmonar arrest / D.W. Ferrguson, R.W. Kiefaber, D.S. Ziegelman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. - Vol. 9, № 1. - P. 215-220.
135. Fontana, M.E. Mitral valve prolapse and the mitral valve prolapse syndrome / M.E. Fontana, E.A.Sparks, H. Boudoulas, C.F. Wooley // Curr. Probl. Cardiol. -1991.-Vol. 16.-P. 309-375.
136. Garret, M. Arrythmias in patients with mitral valve prolapse / M. Garret, D.T. Mason, G. Lu et al. // J. Med. North. Amer. 1984. - Vol. 64, № 5.-P. 1039-1049
137. Giuseppe, V., Molecular genetics of myocardial infarction: many genes, more questions than answers / V. Giuseppe, R. Bernhard // European Heart Journal. 2004. - Vol. 25. - P. 451-453.
138. Glesby, M.J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum. / M.J. Glesby, R.E. Pyentz // J.A.M.A. 1989. - Vol. 262. - P. 523-528.
139. Golser, R. Functional characterization of Glu298Asp mutant human endothelial nitric oxide synthase purified from a yeast expression system / R. Golser, A.C. Gorren, B. Mayer et al. // Nitric Oxide. 2003. - Vol. 8 - P. 7-14.
140. Grahame, R. Heritable disorders of connective tissue / R. Grahame // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000. - Vol.14. - P. 345-361.
141. Grahame, R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS)/ R. Grahame, H.A. Bird, A.Child // Journal of Rheumatology 2000. Vol. 27(7). - P. 1777-1779.
142. Halcox, J.P. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos et al // Circulation. 2002. - Vol. 106 - P. 653-658.
143. Hibi, K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. i Ishigami, K. Tamura et al. // Hypertension. -1998.-Vol. 32.-P. 521-526.
144. Hingorani, A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu2983Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D. Hingorani, C. Fan Liang, J. Fatibene et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1515-1520.
145. Hingorani, A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000 / A.D. Hingorani // Atherosclerosis. — 2001.-Vol.154.-P.521-7.
146. Hsueh, W.A. Integrins, adhesion, and cardiac remodeling / W.A. Hsueh, R.E. Law, Y.S. Do // J. Hypertension 1998. - Vol.31. - P. 176-180.
147. Hubert, C. Structure of angiotensin-converting enzyme / C. Hubert, A. Houot, P. Corvol et al // J Biol Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.
148. Jeerooburkhan, N. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease /N. Jeerooburkhan, L.C. Jones, S. Bujac et al.//Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 1054-1061.
149. Jeunemaitre, X. Genetic polymorphism of the rennin-angiotensin system and severity of coronary artery disease: the CORGENE study / X. Jeunemaitre, E. Ledru, S. Bataglia et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99: - P. 66-73.
150. Jing, J.J. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension / J.J. Jing, J. Nakura, Z. Wu, M. Yamamoto et al. // Hypertension. 2003; - Vol. 41. -P. 163-165.
151. Kario, K. Endothelial Cell Damage and Angiotensin-Converting enzyme insertion/deletion Genotype in Elderly Hypertensive Patients. / K. Kario, T. Matsou; H. Kobayashi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol; 32. - P. .444450.
152. Kirkpatrick, S. Tebbs, R. A. Furlong, D. C. Rubinsztein // J. Med. Genet. 2000; -Vol. 37.-P. 498-500
153. Kerkeni, M. Ilyperhonioeysteinemia, endothelial! nitric oxide synthase* polymorphism1 and' risk of coronary artery disease / M. Kerkeni, F. Addad, M. Chauffert, et al. // Clinical. Chemistry. -2006. -Vol. 521- P. 53-58.
154. Ko, Y.L. Angiotensin-1 converting enzyme (ACE) gene polymorphism and; the risk of coronary artery disease in Chinese / Y.L. Ko,Y.S. Ko, S.M. Wang et al. //Hum. Genet. 1997.-Vol. 100:-P. 210-214.
155. Kruger, D. Is there a linkage of the polymorphism of angiothensin-converting enzyme gene to essential arterial hypertension? / Kruger D: Gunther R,, Papachrysanthou P. Et all. // XIX Congress of the European1 society of Cardiology. 1997. Abstr 1515.
156. Lerman, A. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis I A. Lerman, B:S. Edwards, J.W. Hallet, D.M. Heublein, S.M. Sandberg, J.C. Burnett II N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325: - P. 997-1001.
157. Lerman, A. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans / A. Lerman, D.R. Holmes, M.R. Bell et al. II Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2426-2431.
158. Levin, E.R. Endothelins / E.R. Levin // J. New Engl. Med. 1995. - Vol. 333 (6).-P. 356-363.
159. Ludwing, E.H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis / E.H. Ludwing, P. Corneli, J. Anderson et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 21202124.
160. Maron, B. J. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases / B. J. Maron et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2807-2816.
161. Masetti, S. Evidence for association of a common variant of the endothelial nitric oxide synthase gene (Glu2983Asp polymorphism) to the presence, extent and severity of coronary artery disease / S. Masetti // Heart. 2002. - Vol. 87. - P. 525-528
162. Masuda, T. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction / T. Masuda, W. Koyama, Y. Saito et al //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. -P. 1506-1510.
163. McDonald, D.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells / D.M.
164. McDonald, N.J. Alp, K.M. Channon. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14. - P. 831-839.McDonald DM, 2004;
165. Miyamoto, Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 3-8.
166. Nakai, K. Deletion polymorphism of the angiotensin I — converting enzyme gene associates with increased risk for ischemic heart disease in the Japanese / K. Nakai, C. Itoh, Y. Miura et al. // Rinsho Byori. 1995. - Vol. 43. - P. 347-352.
167. O'Rourke, R.A. Syndrome of mitral valve prolapse / R.A. O'Rourke, J.S. Alpert, J.E. Dalen, S.H. Rahimtoola // Valvular Heart disease. New York: Lippincott Williams & Wilkins . 2000. - P. 157-182.
168. Persu, A. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease / A. Persu, M.S. Stoenoiu, T. Messiaen et al. // Hum. Mol. Genet. 2002. -Vol. 11.-P. 229-241.
169. Perticone, F. Polymorphism of ACE gene and left ventricular mass in untreated hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, C. Cosco et al. // XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. - Abstr. 3022.
170. Perticone, F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 191-195.
171. Perticone, F. The angiothensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with Endothelium-dependent Vasodilatation in Never Treated Hypertensive Patients / F. Perticone, R. Ceravalo, R.Maio et al. // Hypertension. -1998;-Vol. 31.-P. 900-905
172. Poirier, O. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTTM study / O. Poirier, C. Mao, C. Mallet et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 29. - P. 284-290.
173. Ren, X. Gene I/D Polymorphism Relation to Hypertension in Chinese Han People /Ren X., Hu A., Liu L // XIII World Congress of Cardiology. 1998. Abstr. 1653.
174. Rigat, B. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human ACE gene / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol et al. // Nucleic. Acid Research. — 1991. — Vol. 20.-P. 1433-1438.
175. Rosas-Vargas, H. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in the Indian and Mestizo populations of Mexico / H. Rosas-Vargas, A. Flores-Segura, B. Guizada-Claure et al. // Hum. Biol. 2003. Vol. 75. - P. 91-96.
176. Rosei, E.A. Hypertension, atherosclerosis and LHV in ELSA / E.A. Rosei // Blood Pressure. 1996. - Vol. 5 № 4. - P. 44-47.
177. Savvidou, M.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and maternal vascular adaptation to pregnancy / M.D. Savvidou, P.J. Vailance, K.H. Nicolaides et al II Hypertension. 2001. - Vol. 38 - P. 1289-1293.
178. Schaal, S.F. Ventricular arrhythmias in patients with mitral valve prolapse / S.F. Schaal // Cardiovasc. Clin. 1992. - Vol. 22. - P. 307-316.
179. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1899-1906.
180. Scharf, R.E. Cerebral ischemia in young patients: is it associated with mitral valveprolapse and abnormal platelet activity in vivo? / R.E. Scharf, M. Hennerici, V. Bluschke et al. // Stroke. 1982. - Vol. 13. - P. 454-458.
181. Schon, H.R. Medical treatment of chronic valvular regurgitation / H.R. Schon // J. Heart Valve Dis.— 1995.— Vol. 4.—P. 170—174.209. Schon.
182. Schunkert, H. Association between a deletion polymorphism of angiothensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy / H. Schunkert, H.V. Hense, S.R. Holmer et al. // J. N. Engl. Med. 1994. - Vol. 330. P.-1634-1638.
183. Serrano, N.C. eNOS genotyping and risk of preeclampsia: a multicentric case-control study / N.C. Serrano, J.P. Casas, L.A. Di'az et al.// Hypertension. -2004. Vol.44. - P. 702-707.'
184. Simonson, M.S. Endothelins: multifunctional renal peptides / M.S. Simonson // Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. - P. 375-409.
185. Soubrier, F. The genetic basic of hypertension / F.} Soubrier, G.M. Lathrop // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995; - Vol. 4. - P. 177 -181.
186. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide ; / J.S. Stamler // Cell 1994. - Vol. 74. - P. 931-938.
187. Sun, Y. Angiotensin-Converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin II or aldosterone. / Y. Sun, A. Ratajska, G. Zhou, K.T.Weber //Journal of laboratory and clinical medicine. 1993. - Vol. 122(4). - P. - 395-403.
188. Szolnoki, Z. Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke/ Z. Szolnoki, F. Somogyvöri, A. Kondacs, M. Szaby, F. Lajos // J Neurol. 2001. - Vol. 248 -P. 756-761.
189. Szombathy, T. Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphism and Mitral Valve Prolapse Syndrome. / T. Szombathy, L. Junoskill, Cs Szalai et al. 11 Am. Heart. J. -2000. Vol.l39(l)-P. 101-105.
190. Tesauro, M. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298 / M. Tesauro,
191. W.C. Thompson, P. Rogliani et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 6. -P. 2832-2835.
192. Thiago, L.C. Clinical and electrocardiographic aspects of mitral valve prolapse / L.C. Thiago, E. Broering, M. de-Patta et al. // Arq. Bras. Cardiol. -1989. Vol. 53. № 5. - P. 247-250.
193. Tiret, L. Deletion polymorphism in ACE gene associated with history of myocardial infarction / L. Tiret, F. Kee, O. Poirier et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341. -P. 991-992.
194. Tiret, L. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people / L. Tiret; O. Poirier, V. Hallet et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1169-1174.
195. Tokgozoglu, S. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients / S. Tokgozoglu, M. Alicasifoglu, E. Atalar et al. // Coron. Artery Dis. 1997. - Vol. 8. - P. 137141.
196. Trzeciak, T. Analysis of angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism in patients with myocardial infarction in Polish population / T. Trzeciak, A. Mullauer, J. Kwatcowska et al.// Pol. Arch. Med. Wewn. 1996. -Vol.95.-P.35-40.
197. Weber, K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation / K.T. Weber // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 4065-4082.
198. Wilke, A. Effect of the renin-angiotensinaldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure. / A. Wilke, R. Funck, H. Rupp, C.G. Brilla // J. Cardiol. 1996. - Vol. 91(2) - P. 79-84.
199. Winkles, J. Endothelin-1 and endothelin receptor mRNA expression in normal and atherosclerotic human arteries / J. Winkles, G. Alberts, E. Brogi, P. Libby // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 191. - P. 1081-1088.
200. Woods,. D. R. The ACE I/D polymorphism and human physical performance./ D.R. Woods, S. E. Humphries, H. E. Montgomery // Trends Endocrinol Metab. 2000. Vol. 11. - P. 416-420.
201. Yanagisawa, M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, Y. Tomobe, M. Kobayashi, Y. Mitsui, Y. Yazaki, K. Goto, T. Masaki // Nature. 1988. - Vol. 332.-P. 411-415.
202. Zee, R.Y. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennett, A.P. Schrader et al: // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.
203. Zeiher, A.M. Increased tissue endothelin immunoreactivity in atherosclerotic lesions associated with acute coronary syndrome / A.M. Zeiher, C. Ihling, K. Pistorius, V. Schachinger, H.E. Schaefer // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 14051406.
204. Zeiher, A.M. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeiher, V. Schachinger, J. Minners // Circulation. 1995. - Vol. 92. -P. 1094-1100.