Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль полиаминов в этиопатогенезе шизофрении

На правах рукописи

Свинарев Валерии Иванович

РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ШИЗОФРЕНИИ

14.00.16 - патологическая физиология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

003463673

Работа выполнена в Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии, Киевском НПО охраны психического здоровья, Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имени Р.Е.Кавецкого HAH Украины, Киев, Украина; кафедра патологической физиологии и общей патологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, Академик МАН ВШ,

доктор медицинских наук, профессор Фролов Виктор Алексеевич доктор биологических наук, профессор Сяткии Сергей Павлович

Официальные оппоненты:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Панченко Леонид Федорович

место работы: заведующий лабораторией ФГУ Национального научного центра наркологии Росздарва

доктор медицинских наук, профессор Воложин Александр Ильич

место работы: заведующий кафедрой патологической физиологии стоматологического факультета Московского медико-стоматологического университета доктор медицинских наук, профессор Воинов Владимир Антипович

место работы: профессор курса патологической физиологии при кафедре патологической анатомии Московской медицинской академия им. И.М.Сеченова

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_» __ 2009 г. в 13.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 212.203.06

при ГОУ ВПО "Российский университет дружбы народов"

по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Одной из главных в современной психиатрии является проблема этиологии и патогенеза шизофрении. Несмотря на огромные усилия исследователей, различные аспекты этих вопросов остаются не раскрытыми. В настоящее время интенсивно разрабатываются гснстическис, иммунологические, нейрохимические факторы патогенеза заболевания. Сформулировано несколько патогенетических концепций шизофрении. Биохимические исследования шизофрении наиболее многочисленны и систематизированы. Было предложено много теорий и гипотез биохимической сущности этого заболевания [Анохина И.П., Гамалея Н.Б.,1979; Вартанян М.Е„ 1983; Протопопов В.П., 1961], в частности, предлагались различные биохимические тесты для его диагностики, рекомендовались методы лечения, направленные на устранение предполагаемых нарушений.

Особый интерес представляют исследования, непосредственно ориентированные на выяснение биохимической природы токсических веществ, обнаруживаемых при шизофрении. Высказано предположение, что аутотоксичсскис вещества при шизофрении могут образовываться в результате нарушения белкового (азотистого, аминокислотного) метаболизма. Речь может идти либо об аминных соединениях, содержащих группы NH и NH2, либо о промежуточных или конечных продуктах обмена ароматических аминокислот, содержащих в своем составе бензольное кольцо (индолы или фенолы). Химическое сходство последних с имеющими ключевое значение для нсрвно-психичсских функций биогенными аминами (катсхоламинами, ссротонином) может обусловливать нарушение синаптичсской проводимости путем «вытеснения» и вызывать катастрофические последствия для всей нсрвно-психичсской деятельности [Полшцук И.А., 1976].

В настоящее время само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией уже не вызывает сомнения. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Наиболее распространена гипотеза о связи патогенеза шизофрении с нарушениями в конкретных звеньях обмена, в частности, биогенных аминов. Можно выделить две группы этих биологических гипотез патогенеза шизофрении. Так, катсхоламиновыс гипотезы рассматривают возможную роль дисфункции норадрсналина и дофамина в нейрохимической медиации мозга. В эту группу входит и широко распространенная гипотеза О-мстнлироваиия. Индоламиновыс гипотезы постулируют участие ссротонина и его метаболитов в механизмах психической деятельности. Нарушения в обмене этих метаболитов может привести к развитию шизофренических симптомов. К этой группе примыкают концепции связи патогенеза шизофрении с нарушением функций энзиматичсских систем (МАО, КОМТ, дофамин - ß-гндрокснлазы), участвующих в обмене биогенных аминов. Однако многочисленные попытки установить достоверность тех или иных отклонений в содержании указанных веществ или изменений активностей ферментов их обмена при шизофрении заканчивались получением противоречивых результатов [Вартанян М.Е„ 1983].

Новым этапом в изучении механизмов возникновения шизофрении стало выяснение роли нейропептидов, которые функционируют в качестве ненрогормонов [Гамалея Н.Б., 1978; Lindstrom L„ Günne L.-M., Tereniiis L„ 1977; Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J., 1976]. Важная роль в патогенезе шизофрении здесь отводится у-аминомасляной кислоте (ГАМК). Она служит не только собственно нсйротрансмиттсром, но и выполняет функцию синаптичсского модулятора на уровне дофаминового рецептора [Roberts Е., 1981].

В последнее время расширились исследования по изучению рецепторов нервных клеток при шизофрении, так как оказалось, что конечная реакция мозга зависит не только от концентрации нсиротрансмиттсров или особенностей их метаболизма в ткани мозга, но и от числа нейрональных рецепторов и их функционального состояния [Иверсен Л., 1984]. На сегодняшний день известно около 30 разных веществ, роль которых в качестве медиаторов в головном мозге доказана или предполагается, хотя многие вещества, несомненно, еще не открыты [Вартанян М.Е,, 1983; Иверсен Л., 1984]. В связи с этим актуально исследование новых биологически активных всшсств, предположительно имеющих специфическое

действие в центральной нервной системе (нейротоксическое, нейромедиаторнос и нейромодуляторное). К таким веществам можно отнести полиамины - спермин, спсрмидин, путресцин, кадаверин. Они проявляют разносторонние физиологические эффекты. Спермин и спсрмидин в ткани мозга животных и человека присутствуют в высоких концентрациях и в количественном отношении превосходят остальные амины, обнаруженные в мозге [Shaw G.G., 1981; Shaw G.G., 1973]. В последние годы появились экспериментальные работы, в которых высказаны предположения об участии полиаминов в процессах нсйротрансмисеии [Harman R.J., Shaw G.G., 1981; Нarman R.J., Shaw G.G., 1981]. Обсуждается также вопрос об их влиянии на захват в еинаптосомах таких нейромедиаторов, как у-аминомасляная кислота, дофамин, холин [Law C.L., Wong P.C.L., Fang W.F., 1984]. Это может иметь значение в возникновении патологических процессов в центральной нервной системе и, в частности, шизофрении. Кроме того, спсрмидин оказывает влияние на акцепторную способность белков плазмы крови по отношению к нейропептидам [Campbell R. A., Himt-Retzlaff Z., Russi J.В., 1987]. Это может приводить к нарушению образования биологически активной, доступной для взаимодействия с рецепторами кпеток-мишеней формы нейропептидов, и, в конечном счете, может быть одной из причин нарушения процессов модуляции нейропептидами адрснсргичсских систем мозга. Наряду с этим, в концентрациях, превышающих физиологические, полиамины действуют как нсйротоксины. Они подавляют потребление кислорода тканями мозга [Evans Е. А., Vennesland В., Schneider J. J., 1939], ингибируют трансмсмбранный транспорт глюкозы [Campbell R. A., Morris D. R., Bartos D., 1978], играют существенную роль в разрушении гсматоэнцсфаличсского барьера [Goldstone A., Koenig Н., Lti С. J., 1985;, Koenig Н„ Goldstone A.D., Lu C.J., 1983; Koenig П., Goldstone A.D., Lu C.J., 1989; Trout J.J., Koenig H., Goldstone A.D., 1986], обладают выраженным иммунодспрсссивным действием [Theoharides Т.С., 1980; Zabib R.S., Tomasi Th. В., 1981]. В то же время считается общепризнанным, что у больных шизофренией наблюдаются явления церебральной гипоксии [Полии/ук И.А., 1976; Протопопов В. П., 1961], нарушение белкового и углеводно-фосфорного обмена [Вартанян М.Е„ 1983; Полшцук H.A., 1976], повышенная проницаемость сосудов [Полшцук H.A., 1976], а также дисфункция иммунной системы. Можно предположить, что на все эти процессы полиамнны оказывают определенное влияние. Косвенным подтверждением возможной роли полиаминов в патологических процессах при шизофрении являются данные о том, что некоторые лекарственные препараты, содержащие спсрмидиновую часть (хлороквин, мспакрин, амодиаквин), вызывают побочные психические эффекты в виде шпзофрсноподобных картин (от аффективных и параноидных до апатоабулнчсских расстройств) [Andrews R. С. R., 1985].

Несмотря на столь выраженное психотропное действие полиаминов, в литературе имеются лишь единичные сообщения об изучении этих соединений при шизофрении.

Таким образом, можно сделать вывод, что исследования, направленные на изучение полиаминов при эндогенных психических заболеваниях и, в частности, при шизофрении и выяснение их связи с клиническим состоянием находятся только на начальной стадии. В свою очередь потребность теоретической и практической психиатрии в новых данных об особенности изменения уровня полиаминов в биологических жидкостях организма больных и их взаимосвязи с определёнными клиническими и клинико-патогснетичсскими параметрами при шизофрении обусловило актуальность этого диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования. Целью роботы стало исследование особенности изменения уровней полиаминов в биологических жидкостях у больных шизофренией и изучение их взаимосвязи с определёнными клиническими и клинико-патогснетичсскими параметрами при шизофрении.

Были поставлены следующие задачи: 1. Исследовать уровень полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией с разными типами се течения, длительностью и синдромальной характеристикой клинического состояния.

2. Исследовать содержание полнамииов в биологических жидкостях (сыворотке крови, моче и срсднсмолскулярной фракции плазмы крови) у больных шизофренией в процессе их лечения, в активной стадии болезни и в стадии ремиссии.

3. Путем корреляционного анализа определить возможность взаимосвязи между повышением уровней полиаминов в сыворотке крови и определёнными клиническими параметрами при шизофрении.

4. Провести корреляционный анализ взаимосвязи между изменением уровня полиаминов в сыворотке крови и динамикой психического состояния больных шизофренией в процессе лечения нейролептическими препаратами.

5. Исследовать влияние психотропных препаратов на метаболизм полнамииов в бссклеточных тест-системах из тканей с повышенным митотическим индексом. Научная новизна. Впервые проведено исследование количественного содержания

полиаминов в биологических жидкостях у больных шизофренией. Выявлено значительное увеличение концентрации полнамииов в сыворотке крови, в срсднсмолскулярной фракции плазмы крови и в моче больных шнзофреппей в сравнении с практически здоровыми лицами. Впервые показано, что уровни полиаминов в сыворотке крови зависят от типа течения заболевания. Установлено значительное снижение концентрации полиампнов в биологических жидкостях у больных шизофренией в процессе лечения. Впервые проведено долговременное исследование уровней полнамииов в сыворотке крови у больных шизофренией и продемонстрировано, что во время ремиссии они значительно ниже, чем при обострении процесса. Наблюдение за изменениями уровней полиаминов в сыворотке крови больных в динамике показали, что повышение их концентрации до 80-90% от начального уровня (до начала лечения) может свидетельствовать об обострении заболевания.

Впервые проведена количественная оценка прямого действия психотропных препаратов (структурных аналогов полиаминов) на обмен полиампнов в бссклеточных тсст-систсмах из тканей с повышенным мнтотичееким индексом. Все протестированные вещества подавляли синтез, активировали распад полнамииов и, вероятно, поэтому вызывали понижение уровней путрссцнна и полиампнов.

Практическая значимость работы. Полученные в долговременном клиническом эксперименте данные открывают возможность для использования такого биохимического показателя, как уровень полиампнов в биологических жидкостях у больных шизофренией в качестве дополнительного параклинического критерия при уточнении прогноза обострения заболевания. Это может быть полезным в превентивной терапии шизофрении. Стойкое снижение уровней полиампнов совместно с клиническими показателями могут стать критериями прогнозирования становления биологической ремиссии, а сохранение высоких уровней полиаминов или их дальнейшее увеличение, будут свидетельствовать о ближайшем обострении заболевания.

Сформулированы новые представления о роли полиаминов в этнопатогенезе шизофрении и механизме действия психотропных препаратов, в частности, опосредованно через систему полиаминового обмена. Эти положения могут быть использованы в процессе преподавания студентам медицинских учреждений в курсе патологической физиологии и терапии.

Результаты исследования влияния психотропных препаратов на основные параметры обмена полиампнов можно использовать для формирования базы данных с цслыо проведения последующих компьютерных расчетов количественных корреляций «структура-активность» и прогноза эффективности действия новых потенциальных психотропных средств.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В сыворотке крови и в моче у больных шизофренией сущсствснно повышены уровни путрссцнна и полнамииов.

Уровни полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией зависят от типа течения, ведущего синдрома и длительности заболевания.

Полиамины содержатся в срсднсмолекулярной фракции плазмы крови у больных шизофренией в значительно более высокой концентрации, чем у здоровых людей. Токсическое действие полиаминов при шизофрении.

Концентрации полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией коррелируют с этапом течения заболевания (обострение, ремиссия). Стойкое снижение уровня полиаминов вместе с клиническими показателями может быть критерием прогноза становления ремиссии. Сохранение высоких уровней полиаминов или дальнейшее их увеличение свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.

5. Корреляция уровней полиаминов в сыворотке крови с такими клиническими показателями заболевания (BPRS), как "тревога", "дезорганизация мышления", "враждебность", а также с суммарным количеством баллов позитивных расстройств по шкапе BPRS. В процессе лечения степень уменьшения уровней полиаминов коррелирует с редукцией таких клинических проявлений, как "дезориентация мышления", "депрессия", "подозрительность", "соматическая обеспокоенность", "двигательная заторможенность", и уменьшения суммарного количества баллов по шкале BPRS.

6. Прямое действие психотропных препаратов (структурных аналогов полиаминов) активировало распад, подавляло синтез и нормализовало уровни полиаминов в модельных бссклсточных тест-системах из тканей с повышенной клеточной пролиферацией. Возможный механизм лечебного действия данных психотропных препаратов.

7. Возможность участия полиаминов в этиопатогенезе шизофрении.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на 6-th International Congress On Amino Acids, Bonn, Germany, August, 1999\ на Международной научной конференции «Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза», Гродно, Беларусь, сентября, 2000; на I Всероссийской конференции «Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России», Москва, Россия, январь, 200Г, на Первой международной конференции «Клинические исследования (лекарственных средств)», Москва, Россия, ноябрь 2001; на 1-st International Conference on Clinical Research, Moscow, Russia, November 2001; на 8-th International Congress on Amine Acids and Proteins, Rome, Italy, September, 2003; на Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, Россия, октябрь, 2003; на Четвертой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, Россия, октябрь, 2004; на 9-th International Congress on Amino Acids and Proteins including brainport, Vienna, Austria, August, 2005; на Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, Россия, октябрь, 2005; на Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-лстшо самарского государственного медицинского университета «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины», Самара, Россия, июнь 2005; на 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, June, 2006; на International Conference on the Role of Polyamincs and their Analogs in Cancer and other Diseases, Tivoli (Roma), Italy, September, 2006; на 10-th International Amino Acids and Proteins Congress, Chalkidiki, Greece, August, 2007.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 229 машинописных страницах. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения

3.

4.

результатов исследования, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 37 рисунками и содержит 24 таблицы.

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 34 печатных работах, из которых 15 статей опубликованы в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах и одна монография.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для достижения цели и решения поставленных задач проведено комплексное обследование больных с использованием следующих методов: клинико-психопатологический с динамическими наблюдениями за состоянием больных, статистический.

Диагностика шизофрении проводилась с помощью диагностических критериев и классификации шизофрении, предложенных институтом психиатрии АМН СССР, а также с использованием диагностической шкалы BPRS. Полученные данные заносились в специально разработанную карту обследования.

Клинико-пснхопатологичсский метод включал количественную оценку степени выраженности симптомов у больных шизофренией с использованием следующих шкал:

1. Международная, короткая психиатрическая оценочная шкала BPRS, с помощью которой оценивали 18 признаков психического состояния больных в процессе терапии. Степень выраженности каждого отдельного признака оценивали по 7-бальной шкале. В карте обследования отмечали психическое состояние больного при поступлении в стационар, при дезактуализации психотической симптоматики (через 2-3 недели после начала активной терапии) и в период выписки из стационара.

2. Шкала тяжести позитивных расстройств А.В, Снсжнсвского. Данная шкала включала оценку позитивных расстройств на 9 уровнях распределенных по степени нарастания их глубины и тяжести.

Исследования проводили на базе Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии, Киевского НПО охраны психического здоровья и Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имени Р.Е.Кавсцкого HAH Украины. Выборочным методом обследовано 139 пациентов. Из них 106 больных с диагнозом шизофрении и 25 практически здоровых лиц, составивших контрольную группу.

В процессе исследования оценивали неврологическое и соматическое состояние больных с привлечением консультантов: невропатолога, терапевта, окулиста. Больным назначали трифтазин (20-30 мг/сут), галоперидол (15-20 мг/сут).

Обследовано 106 больных в возрасте от 16 до 52 лет: из них 54 с нспрсрывно-прогредиентной параноидной шизофренией и 52 - с приступообразно-прогрсдиснтной шизофренией.

Таблица 1

Распределение больных шизофренией по возрасту и длительности заболевания

Форма шизофрении Возраст больных, лет Длительность заболевания, лет

<20 21-40 >41 Всего < 1 1-3 4-10 > 10 Всего

Нспрсрывно-прогреднентная 3 37 14 54 10 27 15 2 54

Приступообразно-прогреднентная 4 32 16 52 12 26 13 1 52

Итого 7 69 30 106 22 53 28 3 106

Распределение больных шизофренией по возрасту и длительности заболевания представлено в таблице 1. В таблице 2 дано распределение больных в зависимости от возраста, в котором дебютировал процесс.

В исследовании непрерывный тип шизофрении представлен параноидной формой.

Из 54 обследованных больных параноидной шизофренией манифестное течение заболевания наблюдалось у 42, причем у 38 из них манифестный психоз развивался за инициальным этапом различной длительности, у 12 - остро, без предшествующих инициальных расстройств. У 45 из 54 больных начало собственно психотической стадии определялось бредовым или галлюцинаторно-бредовым состоянием. У 9 болезнь манифестировала парафренным синдромом.

Таблица 2

Распределение больных шизофренией в зависимости от возраста манифестации болезни

Возраст манифестации, (годы) Число обследованных человек %

0-19 12 11,3

189-29 28 26,4

29-39 46 43,4

39-49 16 15,1

50 и > 4 3,8

Всего 106 100

На момент клинико-биохимического обследования распределение больных непрерывной параноидной шизофренией было следующим. У 27 больных в клинической картине преобладали параноидные расстройства, у 12 больных ведущее место занимали явления галлюциноза, в 9 случаях наблюдался парафренный синдром. У 3 больных клиническая картина определялась паранояльным бредом, у 3 - состоянием, близким к депрессивно-параноидному, с элементами депрессивного бреда и тревожной ажитацией.

Мы не ставили перед собой задачу обследовать больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в целом, а остановились лишь на одном из се вариантов -среднем по прогрсдиснтности, близким по своим проявлениям к нспрсрывно-прогредиентной шизофрении.

С прпступообразно-прогрсдиснтным типом течения шизофрении обследовано 52 больных. В большинстве случаев (в 34 из 52) заболевание начиналось исподволь и на первых этапах развивалось медленно. Первые острые психотические приступы возникали при наличии явных признаков вялотекущего шизофренического процесса. В таких случаях на фоне расстройств, свидетельствующих о наличии у больных вялотекущего процесса, появлялись бредовые идеи недоброжелательного отношения, иногда сснзитивного характера, идеи ревности, ипохондрические расстройства, идеи научных открытий, реформаторства, борьбы против несправедливости с тенденцией к кверулянству. Описанные расстройства наблюдались у больных до развития первого острого приступа в течение нескольких лет, то усиливаясь, то ослабевая. О прогрсдиснтности процесса у больных свидетельствовало то, что с годами, очень медленно происходило расширение тематики бреда, усиление бредовой активности, появлялись неглубокие, но отчетливые изменения личности и присоединялись аффективные нарушения. В 15 случаях медленного развития заболевания к вышеописанным бредовым идеям отношения, ревности, ипохондрическим расстройствам присоединялись идеи преследования, отравления, колдовства, к идеям реформаторства и изобретательства -бредовые идеи отношения и преследования, т.е. бред становился политсматичсским.

Среди проявлений синдрома Кандинского-Клерамбо преобладали идеаторный и синсстопатичсский автоматизмы (9 и 5 случаев соответственно). Следует отмстить, что общей особенностью всех перечисленных видов приступов было то, что в картине психоза значительное место принадлежало аффективным расстройствам, т.е. приступы имели характер аффектнвно-бредовых.

В 5 случаях первые приступы психоза развивались при наличии уже отчетливо выступающих негативных расстройств, что совпадало у большинства больных с усложнением их позитивных нарушений. В таких случаях структура приступов была более сложной, в них

преобладали галлюцинаторно-бредовые нарушения с явлениями синдрома Кандинского-Кпсрамбо и парафренными расстройствами.

У 18 больных этап вялого течения болезни, как правило, предшествующий первому приступу, отсутствовал. Возникающий у них острый психотический приступ представлял собой и манифест заболевания.

В 5 случаях психоз дебютировал аффективно-паранояльным состояниям с отчетливым преобладанием бредового компонента, с тенденцией бреда к систематизации. По содержанию это были, главным образом, идеи ревности, отравления, преследования или ипохондрические.

В 9 случаях болезнь манифестировала состояниями, близкими к депрессивно-параноидным с иллюзорными расстройствами и отдельными вербальными галлюцинациями.

У остальных 4 больных приступы характеризовались подостро развивающимися бредовыми состояниями с явлениями психического автоматизма и псевдогаллюцинациями без каких-либо предшествующих видимых внешних причин.

Несколько иное распределение в зависимости от психопатологического 'синдрома в момент клнннко-бнохимичсского обследования наблюдалось у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией.

Клиническая картина в большинстве случаев (18) определялась бредовыми расстройствами. У таких больных на фоне интсрпрстативного бреда психических автоматизмов, что сопровождалось, как правило, изменением фабулы бреда (появлением бреда физического воздействия), присутствовали и аффективные расстройства в виде приподнятого настроения с многоречивостью или угрюмой подавленностью.

У 14 больных преобладали галлюцинаторно-бредовые расстройства: наряду с тревогой, настороженностью, отдельными бредовыми идеями, на фоне подавленного настроения появлялись галлюцинаторные переживания, которые в дальнейшем приобретали характер стойкого пссвдогаллюциноза.

У 10 больных клиническая картина на момент обследования определялась депрессивно-параноидными расстройствами с элементами депрессивного бреда, бреда инсценировки и тревожной ажитацией.

У незначительной части больных (у 5) клиническая картина ограничивалась паранояльным синдромом с развитием интсрпрстативного бреда конкретного содержания (преследования, ипохондрического, ревности) на фоне настороженности, беспокойства с постепенным расширением круга подозреваемых лиц.

И, наконец, у 5 больных на период обследования наблюдались парафренные расстройства. Высказывания таких больных отличались фантастичностью, непостижимостью бредовых конструкций, часто грандиозных, космических по масштабу, выражаемых самыми экстравагантными способами. Помимо фантастического, обычно экспансивного характера бреда, наблюдались также явления психического автоматизма с бредом преследования и воздействия.

Уровни полиаминов у больных шизофренией определяли в сыворотке крови, в средне-молекулярной фракции плазмы крови, в моче и в аутопсийных образцах некоторых структур лнмбичсской системы и ретикулярной формации мозга.

Для определения содержания полиаминов в сыворотке крови использовали модифицированный нами метод Selicr и Knodgcn (1979). В основу метода положено разделение флуоресцирующих производных полиаминов при помощи тонкослойной хроматографии. В качестве флуоресцирующего реагента использовали 5-днмстил-ампно-1-нафтапинсульфонилхлорид (дапсилхлорид) фирмы Serva. В качестве свидетелей использовали препараты гидрохлорндов полиаминов (спермин ' 4 HCl; спсрмидин ' 3 HCl; путрссцин ' 2 HCl) фирмы «Calbiochcm». Интенсивность флуоресценции измеряли на спсктрофлуоримстре CS-920 фирмы "Shimadzu" при длине волны возбуждения 350 им, испускания 515 нм.

Часть образцов после тонкослойной хроматографии подвергли разделению при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления. Для этой цели

использовали хроматограф фирмы «Лаборатолрни апристрои, ЧССР». После тонкослойной хроматографии, обнаруженные в УФ-светс пятна дансилполиамипов тщательно счищали скальпелем в пробирку, элюнровали в 50 мкл метанола или ацетонитрила и 20 мкл наносили на колонку (С-18; 4,6 х 300 мм). Элгаирование полиамииов проводили при комнатной температуре в системе метанол: вода (75:25) или ацетонитрил: вода (80:20). Скорость элюции 1-2 мин. Поглощение измеряли на УФ-дстскторс при длине волны 254 нм. Типичные хроматограммы приведены на рис. 1.

D 254 нм 0,180 0,160 0,140 0,120 0,100 0,080 0,060 0,040 0,020 0,000

8 7 6 5 4 3,5 3 2,9 2,75 2,5 2,25 2 1 Время элюции (в минутах)

Рис. 1. Разделение полиаминов при помои/и высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (хроматограмма стандартов полиаминов: пут. -путресцин; cuи - спермин; епд - спермидин).

Для определения экскреции полиаминов производили сбор суточной мочи. Измеряли сё объем. Из образца суточной мочи (3-5 мл) производили экстракцию полиаминов по методу Lapinjoki et all (1981) в модификации Запсток С.П. и Свинарсв В. И. (1986).

Определение концентрации полиаминов в моче проводили следующим образом: 3 мл мочи гидролизовали в запаянных ампулах с 6 н соляной кислотой в течение 12-16 часов в термостате при температуре 120°С. После гидролиза проводили экстракцию полиаминов в н-бутиловом спирте при интенсивном встряхивании, отбирали бутанольную фракцию и выпаривали ее на водяной бане при 70°С. После выпаривания сухой остаток растворяли в 0,3 мл 0,01 н HCl и 30 мкл наносили на полоски хроматографичсской бумаги FN-2 (4 х 40 см) «Niederschlag», ГДР. Фракционирование полиаминов проводили в аппарате «УЭА» в лимонно кислом буфере (pH 3,6) при напряжении 480 Вт, силе тока 50 мА на протяжении 40 минут. По окончании электрофореза полоски бумаги высушивали, окрашивали нингидриновым красителем и помещали в термостат при температуре 70°С на 20 минут. Окрашенные пятна, соответствующие отдельным фракциям полиаминов, вырезали, элюнровали раствором, содержащим 500 мг ацетата кадмия, 25 мл дистиллированной воды, 100 мл этилового спирта, 125 ледяной уксусной кислоты и измеряли поглощение на СФ-16 при длине волны 505 нм (Рис.1). Стандартами служили препараты гидрохлоридов полиаминов фирмы «Calbiochcm». Количество полиамииов в суточной моче рассчитывалось по формуле:

А =

мкг ■ 10 • Q мл, 3 мл

где, А - количество полиамннов в суточной моче;

а - определенное по калибровочной прямой количество полиаминов в 30

мкл жидкости, использованной для электрофореза; <3 — суточный объем мочи в мл; 3 мл - количество мочи, которое брали для анализа.

В ходе эксперимента определяли характер и эффективность прямого действия психотропных препаратов на основные показатели обмена полиаминов в бссклсточных тест-системах из тканей с повышенной пролиферативной способностью.

Таблица 3

VII Мажсптил сн, 0 N 1 (снг),

VIII Азалсптин О

IX Амитриптилин

X Мелипрамин )Q 'HCl |ciI2BN(CII2)2

XI Галопсридол F

XII Эглонил r N CH2NH^O vj HjN-

Коммерческие препараты были в следующих лекарственных формах: таблетки (вещества I, II, IV, VII, VIII, IX, X, XII) и инъекционные растворы в ампулах (вещества III, V, VI, XI). Все исследуемые вещества растворяли в соответствии с их физико-химическими свойствами до конечной концентрации в пробах, равной 0,1 мМ. Приготовленные растворы хранили в плотно закрытых емкостях темного стекла в холодильнике.

Частичную гепатэктомию проводили по методике Higgins, Anderson (1931) под эфирной анестезией. Для получения регенерирующей ткани печени животных забивали декапнтацией через 12-15 часов после операции. Извлекали малые дольки печени и перфузировапи на льду физиологическим раствором с температурой 2^10С, взвешивали и гомогенизировали. Бссклсточныс тест-системы представляли собой цитозольную фракцию (20 ООО g х 20 мин при 4°С) 33 % гомогената ткани печени с добавлением необходимых компонентов. Полученный супсрнатант 33% гомогената использовали для экспериментов по

определению активности аминоксидаз (по методике в модификации С.П.Сяткина, 1981) и орнитиндскарбоксилазы (ОДК), уровня полиаминов методом ВЭЖХ (в модификации

Ма»« БресЪги» 85/19/05 17:22:08 5а»р1е: РЯ 2 Соп<1$. :

Тор: ЗВ Нед. С 158.0

21В 250

295 336

309

45$ 45В

Рис.2. Хромато-масс-спсктр стандартных бензоильных производных полиаминов

з.ооо 3.ООО - Я » э !>. ¡1 г 1

1.иоо. 1 А

/ \ - - У1 \

П. ООО 2. ПОО 4 . ООО 6 .ООО 8. ООО Ю. ТОО Х2 . ООО 14 . ООО

с-ЧЕснроггчЕсняо^деаед. ваг ie.ua .2вя5 12:57 :ег_

Рис. 3. Хроматограмма стандартных производных путрссцина, спермидина и спсрмина

(метод ВЭЖХ)

С.П.Сяткина и К.А.Голомазовои, 2006). Пробы предварительно бензоилнровали бензоилхлоридом в течение 2 часов. Контроль качества полученных всщсств (по показателям «состав» и «количественный выход») проводили с помошыо метода хромато-масс-спсктромстрии. Молекулярные массы бензоильных производных путрссцина, спермидина и

спермина составляли, соответственно, 282 г/моль, 353 г/моль и 456 г/моль. Аналогичные пики можно видеть и на хромато-масс-спектре (рис.2).

Затем проводили количественное определение содержания бензоильных производных путресцина и полиаминов путем хроматографнчсского разделения и измерения оптической плотности растворов индивидуальных фракций на хроматографе «Милихром 5-3» при длине волны 254 нм на колонке с обращенной фазой Cig. Определение проводили в режиме градиентного элюирования. В качестве элюента использовали систему ацетонитрил-вода. Концентрации ацетонитрила были подобраны нами самостоятельно и составляли 0% (0 - 1 минута), 0-10% (2-3 минута), 10-50% (4-10 минута), 50-75% (11-13 минута) и 75-100% (14 -20 минута). На рисунке 3 представлена хроматограмма ВЭЖХ стандартных бензоильных производных полиаминов. Примененная модификация метода ВЭЖХ позволила получить эффективное разделение смсси путресцина и полиаминов на индивидуальные фракции: 1-путрссцин, 2-спсрмидин, 3-спсрмин (рис. 3). Расчет количеств бензоильных производных полиаминов проводился автоматически по компьютерной программе прибора «Милихром 53» с учетом предварительного анализа площадей пиков бензоильных производных путресцина, спсрмиднна и спермина в растворах стандартов.

Штамм гепатомы Г-27 был получен из Онкологического научного центра РАМН им.

H. Н. Блохина. Штамм гепатомы пассировался на крысах, как было описано ранее И. Н. Швсмбсргср (1970). В экспериментах использовали белых беспородных крыс - самцов массой 100 - 130 г, содержащихся на стандартном рационе вивария РУДН со свободным доступом к воде. Первично гепатома Г-27 (из ампулы) перевивалась белым беспородным крысам. Ткань гепатомы, полученная в этом пассаже не может быть использована для определения активности ОДК и уровня полнаминов и перевивается в следующий раз через 2 недели. Для перевивки берется ткань с периферических участков опухоли, очищается от соединительной ткани, измельчается с физиологическим раствором и перевивается следующему животному (1 мл клеточной массы на 1 животное). Ткань второго и последующих пассажей использовали для экспериментов по определению активности ОДК и уровней полиаминов.

Количество белка в пробах исследуемых тканей определяли по Lowry (1951) в модификации С.П. Сяткина (1981).

Статистический анализ полученных результатов проводился параметрическими и нспарамстричсскими методами. Обработка, анализ, подсчет процентных характеристик и коэффициентов корреляции осуществлялись с помощью программы SPSS 10.0.5 for Windows 95. Для определения ранговых корреляций нспарамстричсских данных использовался коэффициент Spcrman. Для проверки полученных корреляционных связей применялся коэффициент Kendall's и Pearson, используемый для нспарамстричсских данных. Достоверность результатов устанавливалась при помощи знаково-рангового

2

тсста Т (критерий Вилкоксона), а также путем вычисления показателя Я (хи - квадрат) и определение ошибки репрезентативности (тр). Достоверность различия средних значений по экспериментальным группам полученных результатов проводили с помощью t-критсрия Стьюдента (Афнфи, Эйзсн, 1982). Различия считались достоверными при р<0.05

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Полиамины в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией

Содержание полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией в зависимости от

типа течения заболевания

У больных шизофренией суммарное количество полиаминов в сыворотке крови повышено и составляет 12,28±0,30 пмоль/мл. В контрольной группе - 2,72±0,21 нмоль/мл (Р<0.001). У больных шизофренией содержание спсрмиднна было наиболее высоким по

сравнению с другими фракциями полиаминов и составляло 7,73±0,10 нмоль/мл (62,8 %), спермина - 1,46±0,12 нмоль/мл (11,9 %), путрссцнна - 3,09±0,13 % нмоль/мл (25,2 %) (таблица 4, рисунок 4).

Таблица 4

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией и практически

здоровых лиц, нмоль/мл, (М±т)

Группа обследованных Кол-во обследованных Спермин Спсрмидин Путрссцин 1ПА

Общая группа больных шизофренией 106 1,46±0,12а 7,73±0,19а 3,09±0,13а 12,28±0,30а

Нспрсрывно-прогредиентный тиг течения шизофрении 54 1,21±0,16а 6,74±0,25а 2,85±0,19а 10,81±0,42а

Приступообразно-про-гредиентный тип течения шизофрении 52 1,72±0,19а>6 8,75±0,29а>6 3,35±0,16а.6 13,82^,43^6

Практически здоровые 25 0,10±0,03 2,50±0,30 0,12±0,04 2,72±0,21

Примечание: а - различия достоверны по сравнению со здоровыми лицами; б - различия достоверны по сравнению с показателями у больных с непрерыено-прогредиснтным типом течения заболевания.

ПА (нмоль/мл)

А Б

Рис. 4. Содержание полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией и практически здоровых лиц (М±т) нмоль/мл; (А - практически здоровые люди; Б - больные шизофренией, Спм-спермин, Спд-спермидин; ПУТ-путресцин, ПА - суммарное содержание полиаминов) В сыворотке крови у здоровых людей спсрмидин также определялся в наиболее высоких концентрациях - 2,50±0,30 нмоль/мл (91,9 %). В более низких были спермин -0,10±0,03 нмоль/мл (3,9 %) и путрсецпн - 0,12±0,04 нмоль/мл (4,4 %) (таблица 4, рисунок 4).

Таблица 5

Коэффициенты корреляции между количественными показателями шкалы ВРЯ8 и содержанием полиаминов (спермина, спермидина, путресцина и суммарным количеством

Коэффициенты корреляции

Показатели шкалы Приступообразно- Непрерывно-

прогредиентная форма прогредиентная форма

Соматическая озабоченность 0,476 *** 0,475 ***

Тревога 0,356 ** 0,830 ***

Эмоциональная отгороженность 0,339 * 0,526 ***

Дезорганизация мышления 0,623 *** 0,649 ***

Чувство вины 0,141 0,433 **

Напряжение 0,462 *** 0,442 **

Манерность 0.359 ** 0,487 ***

Самовозвеличение 0,244 0,217

Депрессивное настроение 0,258 0,465 ***

Враждебность 0,531 *** 0,487 ***

Бредовые идеи, подозрительность 0,691 *** 0,322 *

Галлюцинаторное поведение 0,197 0,477 *

Двигательная заторможенность 0 244 *** 0,322 *

Нсконтактность 0,440 ** 0,308 *

Необычные мысли 0,374 * 0 774 ***

Притупление аффекта 0,306 * 0.176

Сумма баллов 0,621 *** 0.857 ***

Примечание. *-Р<0,05; **-Р<0,01; ***-Р<0,001.

Для больных с нспрсрывно-прогрсдиснтным типом течения заболевания высокая степень корреляции установлена между концентрацией полнаминов в сыворотке крови и такими клиническими проявлениями, как тревога (г = 0,830; Р<0,001), дезорганизация мышления (г = 0,639; Р<0,001), депрессивное настроение (г = 0,456; Р<0,001), враждебность (г = 0,487; Р<0,001), необычные мысли (г = 0,774; Р<0,001), а также суммарным количеством баллов по шкале BPRS (г = 0,857; Р<0,001).

Уровни полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией в зависимости от

ведущего синдрома

Исследование и сравнение уровней полнаминов в сыворотке крови больных проводилось в зависимости от типа течения шизофрении. Так, в группе с приступообразно-прогредиентным типом течения заболевания 52 больных были разделены на 4 подгруппы в зависимости от ведущего синдрома (табл. 6): паранояльный (5), галлюцинаторный (14), параноидный(23) и парафренный (5).

Самые низкие уровни полиаминов в сыворотке крови наблюдались у больных с ведущим паранояльным синдромом. Так, содержание спермина у этих больных на 38 % (Р<0,05), спермидина - на 25,3 % (Р<0,001), путресцина - на 24,8 % (Р<0,05) и суммарное содержание полнаминов на 26,8 % (Р<0,001) меньше по сравнению со средними значениями этих показателей в общей группе больных шизофренией с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения заболевания.

У пациентов с галлюцинаторным синдромом концентрация спермина выше, чем у больных других подгрупп. Уровни спермидина и путресцина, а также суммарное содержание полиаминов при галлюцинаторном синдроме достоверно выше, чем при паранояльном, но не отличаются от уровней у других подгрупп больных.

Таблица 6

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией с приступообразно-

прогредиентным типом течения заболевания в зависимости от ведущего синдрома, _тюль/мл, (М±т)_

Ведущий синдром Число больных Спермин Спермидин Путрссцин 1ПА

Паранояльный 5 1,07±0,55 6,54±0,57 2,52±0,35 10,12±0,82

Галлюцинаторный 14 2,16±0,35 8,77±0.33 3,43±0,10 14,38±0,47

Параноидный 28 1.37±0,36 9,09±0.94 3,36±0.53 13.28±1,30

Парафренный 5 3.50±0,73 8,97±1,38 3,94±0.50 16,42±1,62

Общая группа 52 1,72±0,19 8,75±0.29 3,35±0,16 13,82±0,42

В подгруппе больных с параноидным синдромом уровни спсрмидина и общее содержание полиаминов были достоверно увеличены (Р<0,05) по сравнению с больными, в клинической картине которых доминирующим был наранояльный синдром.

Наиболее высокие уровни суммарного количества полиаминов, а также спермина и путресцина отмечены у больных с парафренным синдромом. При этом количество спермина у них достоверно выше, чем в общей группе, а также у больных с галлющтаториым и параноидным синдромами.

Больные с ненрерывио-прогредиентным типом течения заболевания в зависимости от ведущего синдрома были разделены на три подгруппы (табл. 7): парапояльные расстройства (3), галлюцннаторно-парапоидные (42) и парафренные (9). Содержания иолиамннов в сыворотке крови у больных с иепрсрывно-прогредиентным типом течения шизофрении увеличивается по мерс прогрессировать болезни, однако эти различия недостоверны.

Таблица 7

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (нспрерывно-прогредиентный тип течения заболевания) в зависимости от ведущего синдрома, нмоль/мл,

(М±т)

Синдром Число больных Спермин Спермидин Путрссцин 1ПА

Паранояльн ый 3 1,27±0,39 6,11±0,38 2,50±0,19 9,88±1,06

Галлюцино торно-параноидн ый 42 1,20±0,27 6,66±0,49 2,77±0,45 10,63±0,76

Парафрснн ый 9 1,56±0,43 7,24±0,88 3,01±0,43 11,81±1,32

Общая группа больных 54 . 1,21±0,16 б,74±0,24 2,85±0,20 10,81±0,42

Таким образом, результаты исследования уровней полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией в зависимости от ведущего синдрома свидетельствуют, что при приступообразно-прогредиентном типе течение шизофрении имеется достоверное различие в концентрации как отдельных фракций, так и суммарного количества полиаминов при различных синдромах, тогда как при непрерывно-прогредиентном типе обнаружена лишь тенденция к увеличению содержания полиаминов по мерс развертывания стереотипа заболевания (паранояльный, параноидный, парафренный).

При рассмотрении данных о содержании полиаминов в сыворотке крови в подгруппах больных с ведущим параноидным синдромом при приступообразно-прогредиентном и непрерывно-прогредиентном типах течения установлена достоверная разница (Р<0,05) в содержании спсрмидина и суммарного количества полиаминов (табл. 8,9). Достоверное различие (Р<0,05) в концентрации спермина и общего содержания полиаминов наблюдается

также в подгруппах больных с рассмотренными формами течения заболевания с ведущим парафренным синдромом.

Концентрации полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией в зависимости от

длительности заболевания

Больные с приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении были распределены на 3 подгруппы в зависимости от длительности заболевания: 1- до 1 года (24), 2 -до 5 лет (17), 3 - до 10 лети более (11).

У больных первой подгруппы концентрация спермина в 1,75 раза (Р<0,05), спсрмидина - в 1,19 раза (Р<0,05), путрссцина и суммарное количество полиаминов в 1,3 раза (Р<0,05, Р<0,001) выше, чем у больных с длительностью заболевания до 10 лет и более (табл. 8).

Таблица 8

Содержание Iюлиаминов в сыворотке крови больных с приступообразно-прогредиентным

тип течения шизофренией с учетом длительности заболевания, нмоль/мл, (М±т)

Длительность заболевания Число больных Спермин Спермидин Путрссцин ЕПА

До 1 года 24 1,94±0,23 9,02±0,58 3,75±0,29 14,90±0,65

До 5 лет 17 1,69±0,30 8,14±0,41 2,90±0,29 12,91 ±0,44

До 10 лет и более 11 1,11±0,27 7,58±0,29 2,87±0,36 11,57±0,68

Всего 52 1,72±0,19 8,75±0,29 3,35±0,16 13,82±0,42

Примечание: Р<0,05-между 1-й и 3-й подгруппами; Р<0,01 -между 3-й подгруппой и общей группой; Р<0,02 — между 1-й и 2-й подгруппами.

Больные с длительностью заболевания до 5 лет по степени выраженности биохимических показателей занимают промежуточное положение, у них установлена лишь тенденция к уменьшению концентрации отдельных фракций полиаминов. Вместе с тем суммарное содержание полиаминов достоверно ниже, чем у больных 1-й подгруппы. У больных 3-й подгруппы отмечены более низкие уровни полиаминов. Существует достоверная разница с соответствующими показателями в общей группе больных (приступообразно-прогредиентная форма течения).

Обнаруженное различие концентрации полиаминов в сыворотке крови больных в зависимости от длительности заболевания, по-видимому, закономерно и подтверждает данные о сглаживании выраженности биохимических нарушений по мерс развертывания стереотипа заболевания.

Таблица 9

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (непрерывно-прогредиентный тип течения заболевания) с учетом длительности заболевания, нмоль/мл.

(М±т)

Длительность заболевания Число больных Спермин Спермидин Путрссцин 1ПА

До 1 года 16 1,62±0,28 7,18±0,51 3,22±0,49 J2.02±0,74*

До 5 лет 29 1,07±0,15 6,61 ±0,46 2,58±0,32 10,26±0,40

До 10 лет и > 9 0.82±0,29 6,31 ±0,22 2,57±0,33 9,70±0,61

Всего 54 1,21±0,16 6,74±0,25 2,85±0,20 10,80±0,42

Примечание: * Р<0,05 - между 1-й и 3-й подгруппами

Достоверная разница установлена для суммарного количества полиаминов между 1-й и 3-й подгруппами больных (табл. 9). Следует отмстить, что у больных с непрерывно-прогредиентной формой течения шизофрении с различными ведущими синдромами в зависимости от длительности заболевания наблюдаются аналогичные изменения соответствующих показателей: более высокие уровни полиамннов в сыворотке крови на

начальных этапах и тенденция к уменьшению на последующих этапах развития болезни (табл. 10).

Таблица 10

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (непрерывно-

прогредиентный тип течения заболевания) с различными синдромами в зависимости от _длительности заболевания, мюль/мл. (М±т)_

Синдром Давность заболевания , годы Число больных Спермин Спермидин Путрссцин 1ПА

Гаплюциноторпо -параноидный 1 8 1,65±0,48 6,71±0,52 3,27±0,71 11,63±1,04

5 4 1,20±0,82 5,84±0,94 2,09±0,27 9,19±1,50*

Параноидный 1 6 1,60±0,64 7,91 ±1,16 3,68±0,66 13,19± 1,53

5 II 1,21 ±0,23 6,19±0,45 3,10±0,66 10,50±1,02*

Парафрснныи 5 3 1,40±1,03 8,70±3,15 3,53±1,37 13,63±3,90

10 6 1,65±0,77 6,50±0,21 2,75±0,34 10,90±0,92*

Примечание. * Р<0,05

Таким образом, наиболее высокие уровни спермина, спсрмидина и путрссцина характерны для больных на начальных этапах заболевания. В значительно большей степени данные изменения выражены при приступообразно-прогредиентной форме течения болезни.

Экскреция полиаминов с мочой у больных шизофренией

Исследования экскреции полиаминов проведено у 24 больных (12 - с приступообразно-прогредиентной и 12-е нспрсрывно-прогрсдиснтной формой течения шизофрении) и у 25 практически здоровых лиц соответствующего пола и возраста.

ПА (имоль/мл)

Рис. 5. Экскреция полиаминов с мочой у больных шизофренией и практически здоровых людей (А -практически здоровые люди, Б - больные шизофренией с непрерывно-прогредиентньш типом течения заболевания, В - больные шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения заболевания, СПН - спермин, СПД - спермидин, ПУТ - ттрссцин. ПА - суммарное содержание полиаминов

Изменения содержания полпаминов в моче в зависимости от формы течения заболевания были аналогичными изменениям содержания полпаминов в сыворотке крови. Так, установлено многократное увеличение экскреции полиаминов с мочой как у больных с приступообразно-прогредиентной, так и у лиц с нспрсрывно-прогрсдиснтной формой течения заболевания.

При приступообразно-прогрсдиситной форме течения содержание спермина, спсрмидина и путресцина в моче по сравнению с контрольной группой увеличено в 6,61, в 2,19 и в 2,57 раза, соответственно (рис.5, табл.11).

Таблица 11

Экскреция полиаминов с мочой у больных шизофренией и практически здоровых людей,

мг/24 ч (М±т)

Полиамины Группа обследованных

Тип течения шизофренией Практически здоровые люди

Приступообразно-прогредиентный Непрерывно-прогредиентный

Спермин 3,90±0,54а>б 2,82±0,50а 0,59±0,19

Спсрмидин 10,10±0,50а,б 8,30±0,60а 4,50±0,16

Путрссцин 5,40±0;16а.6 4,92±0,12а 2,10±0,25

1ПА 19,40±0,82а>б 16,04±0,63а 7,29±0,32

Примечание: а (Р<0,001) - по сравнению с группой практически здоровых лиц, б (Р<0,05) - по сравнению с больными с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания

Нспрсрывно-прогрсдиснтная форма течения заболевания характеризуется пониженным уровнем отдельных фракций полиаминов в моче у больных по сравнению с приступообразно-прогрсдиситной формой течения. Однако эти же показатели были выше в 4,78, в 1,8 и в 2,34 раза, чем у практически здоровых людей (рис.5, табл. 11).

Результаты проведенных исследований указывают на значительное увеличение полиаминов в биологических жидкостях у больных шизофренией, а также на зависимость концентрации полиаминов от ведущего клинического синдрома, формы течения и длительности заболевания. Эти особенности могут быть обусловлены различными патогенетическими механизмами, характерными для каждой формы течения шизофрении и, возможно, отражают степень эндогенной интоксикации. Повышение уровней полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией может быть обусловлено изменениями активности ферментов их синтеза и деградации, конъюгацией полиаминов со среднсмолскулярными пептидами жидкой части крови. Кроме этого, накопление полиаминов может быть связано со свойственными шизофрении нарушениями дстоксицирующсй функции печени.

2. Полиамииы в сыворотке крови и моче у больных шизофренией в процессе лечения

Уровни полиаминов в сыворотки крови у больных шизофренией в процессе лечения

Исследования проведены у 29 больных с приступообразно-прогрсдиснтным (1-я группа) и у 26 - с непрерывно-прогредиентным (2-я группа) типами течения шизофрении. Динамику клинических проявлений в процессе лечения определяли с помощью шкалы ВРЯЭ. До начала лечения суммарное количество баллов по шкале для больных 1-й и 2-й групп составляло 62,98±0,85 и 63,78±0,85, соответственно. При редукции активной психотической симптоматики - через 2-4 недели после лечения галоперидолом (15-20 мг/сутки) или трифтазином (20-30 мг/сут) - общее число баллов для 1-й группы равнялось 43,21±1,34, для 2-й - 47,35±1,23 (Р<0,05). При выписке (через 45-60 дней после начала лечения) эти показатели составляли 31,00±1,06 и 38,00±0,93, соответственно (Р<0,001).

Уровни полиаминов в сыворотке крови у больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения при дезактуализацни активной психотической симптоматики значительно снижались (табл. 12). При этом содержание путресцина уменьшалось в 2 раза, спсрмидина и спсрмина на 40-41 % (Р<0,001). Снижение уровней отдельных фракций полиаминов приводило к уменьшению их общего количества до 9,53±0,45 нмоль/мл. До начала лечения оно было равно 13,82±0,43 нмоль/мл. Степень снижения суммарного количества полпаминов для данной группы больных составляла 31 % (Р<0,001).

Таблица 12

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (приступообразно-___прогредиентный тип течения) в прогрессе лечения, нмоль/.мл (М±т)_

Период наблюдения Число больных Спермин Спермидин Путресцин ХПА

При поступлении 52 1,72±0,19 8,75±0,29 3.35±0,16 13,82±0.43

После дезактуализации активной психотической симптоматики 29 1,01±0,19* 6,86±0,27* 1,66±0,18* 9,53±0,45

При выписке 22 0.29±0,14** 5,12±0,17** 0,46±0,15* 5,87±0,25**

Примечания:

* —различия достоверны по сравнению с периодом «при поступлении»

** - различия достоверны по сравнению с периодом «после дезактуализации активной психотической симптоматики»

Таблица 13

Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (непрерывно-прогредиенптый тин течения) в процессе лечения, нмоль/мл (К{±т) _

Период наблюдения Число больных Спермин Спермидин Путресцин 1ПА

При поступлении 54 1.21±0.16 6,74±0.25 2.85±0.20 10.81 ±0,42

После дезактуализации активной психотической симптоматики 26 0,86±0,14 6,38±0,26 1,91±0,17* 9,14±0,44*

При выписке 19 0,32±0,16** 5,74±0,29** 1.42±0,18** 7,48±0,46**

Примечания:

*-различия достоверны по сравнению с периодом «при поступлении»

** — различия достоверны по сравнению с периодом «после дезактуализации активной психотической симптоматики» нмоль/мл

Рис. 6. Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (приступообразно-

прогредиентный тип течения) в процессе лечения. 1 — при поступлении, 2 — после дезактуализации активной психотической симптоматики, 3 — при выписке: а - спермин, б - спермидин, в - путресцин, г - ХПА.

У больных с нспрсрывно-прогрсдиентным типом течения заболевания (табл.13) статистически достоверно уменьшалась концентрация только путресцина (Р<0,001). Это, вероятно, приводило к уменьшению и общего содержания полиаминов (Р<0,01). Наряду с этим наблюдалась лишь тенденция к снижению уровня спсрмидина (Р>0,05) и спермина (Р>0,05).

На период выписки из стационара в обеих группах больных обнаружено выраженное уменьшение уровней полиаминов в сыворотке крови (рис. 6, 7). Так, у больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения шизофрении наблюдалось многократное снижение концентрации путрссцина (в 7,1 раза) и спермина (в 6 раз), значительно уменьшался и уровень спермндина (в 1,71 раза).

У больных с нспрсрывно-прогредиснтным типом течения заболевания также отмечено снижение содержания полиаминов, но не столь значительное, как при приступообразно-прогредиентном типе течения: путрссцина — в 2 раза, спермидина - в 1,2 раза, спермина - в 3,8 раза.

нмоль/мл

Рис. 7. Содержание полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией (непрерывно-прогредиентный тип течения) в процессе лечения 1 - при посту/пении, 2 - после дезактуализации активной психотической симптоматики, 3 -при выписке; а - спермин, б - спермидин, в - путресцин, г - 2JIA.

Необходимо отмстить, что на момент выписки из стационара у большинства больных обеих групп уровень спермндина, а у больных с нспрсрывно-прогредиснтным типом течения и уровень путрссцина оставались повышенными по сравнению с этими же показателями у практически здоровых лиц и лишь в единичных случаях наблюдалась полная нормализация содержания этих полиаминов.

Экскреция полиаминов с мочой у больных шизофренией до и после лечения

Экскрецию полнаминов исследовали у 12 больных с приступообразно-прогрсдиснтным и у 12 больных с нспрсрывно-прогредиснтным типами течения шизофрении до и после лечения (табл. 14).

Изменения уровней полиаминов в моче аналогичны их изменениям в сыворотке крови. Из таблицы 14 видно, что при приступообразно-прогрсдиентном типе течения шизофрении наблюдалось более резкое уменьшение содержания как в отдельных фракций (спермина - в 3,25 раза, Р<0,001; спсрмидина - в 1,6 раза, Р<0,001; путрссцина - в 1,7 раза, Р<0,001), так и суммарного количества полиаминов. При нспрсрывно-прогрсдиснтном типе течения также отмечалось снижение уровней полиаминов в моче после лечения (путрссцина - в 1,24 раза Р<0,05; спсрмидина - в 1,2 раза, Р<0,05; спермина - в 1,88 раза, Р<0,01). Суммарное количество полиаминов снизилось в 1,3 раза (Р<0,01).

В процессе лечения у больных шизофренией происходит значительное снижение концентрации полиаминов в сыворотке крови и в моче. Следует отмстить, что более четкое снижение содержания полиаминов у больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения шизофрении коррелировало с более выраженным клиническим улучшением состояния пациентов.

Стойкое снижение концентрации полиаминов является довольно хорошим критерием прогнозирования улучшения клинического состояния. Сохранение высоких уровней или дальнейшее их увеличение свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания и

необходимости дополнительных лечебных мероприятий: изменение терапии, подбора адекватных доз препаратов.

Таблица 14

Экскреция полиаминов с мочой у больных шизофренией до и после лечения, _мг/24 ч (М±т)_

Период наблюдения Число больных Спермин Спсрмидин Путрссцин 1ПА

Больные с приступо-образно-прогредиентным типом течения до лечения 12 3,90±0,54 10,10±0,50 5,40±0,16 19,40±0,81

Больные с приступо-образно-прогредиентным типом течения на момент выписки 12 1,20±0,30* 6,40±0,45* 3,20±0,30* 10,80±0,60*

Больные с нспрсрывно-прогрсднснтным типом течения до лечения 12 2,82±0,50 8,30±0,60 4,92±0,12 16,04±0,63

Больные с непрерывно-прогредиентным типом течения на момент выписки 12 1,50±0,38* 6,90±0,20* 3,95±0,40* 12,35±0,80*

Примечание. * - различия достоверны по сравнению с периодом «до лечения».

Определение содержания полиамипов в сыворотке крови и в моче наряду с клиническими методами может быть полезным для оценки эффективности проводимой терапии в качестве параклинического метода обследования.

Содержание полиаминов в средне-молекулярной (СМ) фракции плазмы криви больных

шизофренией

Полиамины оказывают влияние на акцепторную способность белков плазмы крови по отношению к нейропептидам и гормонам. При патологических процессах, сопровождающихся повышением в крови содержания полиаминов, последние могут быть одной из причин нарушения процессов модуляции нейропептидами адрснсргичсских систем мозга. Наличие полиаминпептидпого компонента в среднсмолскулярной (СМ) фракции крови у онкологических больных связывают с выраженным синдромом эндотоксикоза.

Содержание полиаминов в СМ-фракции плазмы крови больных шизофренией определяли у 10 больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания. Контролем служила плазма крови 10 практически здоровых лиц соответствующего пола и возраста. Количественное содержание и качественный состав полиамннов в СМ-фракции в этих группах обследованных значительно различаются.

Таблица 15

Уровень полиаминов в СМ-фракции плазмы крови больных шизофренией и практически

здоровых людей, нмоль/мл (М±т)

Период наблюдения Спермин Спсрмидин Путрссцин

Больные шизофренией до лечения 1,16±0,25* 5,03±0,68* 2,59±0,45*

Больные шизофренией при выписке 0,48±0,16* 2,28±0,25* 0,68±0,12*

Практически здоровые люди 0,04±0,002 1,52±0,12 0,30±0,01

Примечание. *Р<0,001

У больных шизофренией (табл.15.) суммарное содержания полиаминов во фракции пептидов среднсмолскулярной массы в 3-5 раз увеличено по сравнению с контрольной группой. В значительных количествах присутствует спсрмиднн и путрссцин. В составе СМ-фракции обнаруживается до 75% полиаминов, выявляемых в сыворотке или плазме крови больных с нспрсрывно-прогрсднснтным типом течения шизофрении. После лечения (на момент выписки) отмечено снижение концентрации полиамннов в СМ-фракции крови

больных. Однако уровни их остаются более высокими, чем у практически здоровых лиц (Р<0,001).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в составе СМ-фракции крови больных шизофренией имеется полиаминосодсржащий компонент, в составе которого полиамнны присутствуют в значительно большем количестве, чем в контрольной группе. Концентрация полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией в процессе лечения и в состоянии клинической ремиссии

Долговременное (в течение 1,5 года - 2 лет) исследование уровней полнаминов проведено у 29 больных шизофренией с пристуиообразно-прогрсдиснтным (15) и нспрсрывно-прогрсдиснтным (14) типами течения заболевания. Содержание полиаминов в

Таблица 16

Динамика изменения уровней полиаминов у больных шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения заболевания в процессе лечения и в состоянии клинической

ремиссии, нмоль/мл (М±т)

Период наблюдения Спермин Спсрмидин Путресцин 1ПА

До лечения 1,80±0.21 10,5 9± 1,33 3,52±0.20 15,19±1,37

Во время лечения 1,20±0,18* 6,19±0.54* 1.80±0,30 9,19±0,64*

При выписке 0.35 ±0,12** 4,61±0,54** 0,52±0,16** 5,48±0,50**

Ремиссия 1-е посещение 0,38±0.14 5,07±0.54 0.48±0,17 5,93±0,58

Ремиссия 2-е посещение 0,32±0,10 5,61±0,75 0,60±0,15 6,51±0,35

Ремиссия 3-е посещение 0,35±0,12 6,07±0.26 0,54±0,12 6,42±0,28

Ремиссия 4-е посещение 0,30±0,08 6,74±0.28 0,65±0,14 7,69±0.32

Рецидив заболевания 1,68±0.25*** 9,34±0,97*** 3,21±0,18*** 14.23±1,05***

Примечания:

* - различия достоверны по сравнению с периодом «до лечения»

** -различия достоверны по сравнению с периодом «во время лечения»

*** - различия достоверны по сравнению с периодами «ремиссия»

Таблица 17

Динамика изменения уровней полиаминов у больных шизофренией с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания в процессе лечения и в состоянии клинической

ремиссии, нмоль/мл (М±т)

Период наблюдения Спермин Спсрмидин Путресцин 1ПА

До лечения 1,02±0,12 7,66±0,67 3.02±0.25 11,70±0,72

Во время лечения 0,78±0,10* 6,95±0,56 1,80±0,12* 9,53±0.58*

При выписке 0,45 ±0,18** 5,73±0,55** 1.21±0,14** 7,10±0.59**

Ремиссия 1-е посещение 0,52±0,12* 5,44±0,38** 1,40±0,19*** 7,36±0,44***

Ремиссия 2-е посещение 0,48±0,15** 5,45±0,53* 1,30±0,12*** 7,20±0,56***

Ремиссия 3-е посещение 0,60±0,12** 5,44±0,41** 1,58±0,20*** 7,62±0,47***

Ремиссия 4-е посещение 0,52±0,16** 5,51±0,36* 1,83±0,12** 7,86±0,41***

Рецидив заболевания 1,25±0,18*** 7,38±0,52*** 2,80±0,32*** 11,34±0,63***

Примечание. Различия достоверны по сравнению с периодами «до лечения» и «ремиссия»: *Р<0,05, **Р<0,01, ***Р<0,001.

сыворотке крови определяли до начала лечения, в процессе лечения, при выписке из стационара, через каждые 3 месяца в состоянии ремиссии при амбулаторных посещениях и при экзацербации процесса (табл. 16, 17). Динамика изменения концентрации полнаминов в процессе лечения аналогична у больных из этой и предыдущих групп обследованных больных. В период ремиссии и на момент выписки концентрация полиаминов в сыворотке крови у больных как с приетупообразно-прогредиентным, так и с нспрсрывно-прогрсдиснтным типами течения была в одних и тех же пределах колебаний. При этом у

больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения уровни полиаминов были ниже, чем у больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания. При экзацербации заболевания больные в очередной раз поступали на лечение в стационар. Содержание отдельных фракций полнаминов при этом значительно превышало их количество, которое было в состоянии ремиссии (табл. 16, 17).

80 7(1 60

Спл

СвдТ.

ми иремя лечении

1 МОМС1:

выписки

7 8

рсинлпи

Рис. 8. Динамика индивидуальных значений епер.мидина в сыворотке крови больных шизофренией (с приступообразно-прогредиентным типом течения) при долговременном

наблюдении.

100 90-»070 60 50

Спд1 Спл.,,

У

1.....

А'

до во время на момент лечения лечения выписки

рецидив

Рис. 9. Динамика средних значений епер.мидина при приступообразно-прогредиентном типе течения шизофрении при долговременном наблюдении.

На рисунке 8 представлены совокупности относительных индивидуальных значений содержания спсрмидина у больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения в различные периоды наблюдения.

Относительные значения содержания спсрмидина в период «во время лечения» и «ремиссии» расположены практически в другом участке оси ординат по сравнению с периодами «до начала лечения» и «рецидив» (Рис. 9). Это показывает, что индивидуальные значения концентрации этого полиамина, превышающие 80% от исходного уровня начала

лечения, вероятно, наряду с клиническими проявлениями заболевания могут свидетельствовать о рецидиве эндогенного процесса.

При рассмотрении соответствующих данных в группе больных шизофренией с нспрсрывно-прогрсдиснтным типом течения оказалось, что на период «во время лечения» относительные значения спсрмидина уменьшаются по сравнению с периодом «до начала лечения», но это различие недостоверно (табл. 17, рис. 10).

100 90 80 70-ЛО-50-

I Спд, I Спд^

ди во время лечения лечения

на момент выписки

Рис. 10. Динамика индивидуальных значений спермидина в сыворотке крови больных шизофренией с непрерывно-прогредиентным типом течения при долговременном

наблюдении

1 оо -

90 ко 70 М] 50

Спи.

1:

{......{.........{ *

л о 1к> иремя на момент лечения лечения кыписки

8

ренп.ит

Рис. 11. Динамика средних значений спермидина при непрерывно-прогредиентном типе течения шизофрении при долговременном наблюдении.

В периоды наблюдения «на момент выписки» и «ремиссия» обнаружено значительное снижение этих показателей (Р<0,05 и Р<0,001, соответственно). При непрерывно-прогредиентном типе течения уменьшение количества спсрмидина и его относительного значения менее выражено, чем при приступообразно-прогрсдиснтном типе течения заболевания. Так, в периоды «выписка из стационара» и «ремиссия» концентрация спсрмидина у больных с нспрсрывно-прогрсдиснтным типом течения шизофрении составляла

71-75 % от исходного значения («до начала лечения»). При приступообразно-прогрсдиснтном типе течения - только 44—57 %. Более выраженное уменьшение значений спсрмидина у больных с приступообразно-прогрсдиснтным типом течения коррелировало со значительным клиническим улучшением состояния пациентов (по шкале ВРИЭ).

Представленные на рисунке 11 данные свидетельствуют о том, что если уровень спсрмидина составляет 90 % от исходного количества («до начала лечения»), то это, наряду с клиническими проявлениями болезни, может свидетельствовать о наступлении рецидива шизофрении.

Изменения содержания спсрмидина в сыворотке крови больных показало, что повышение его концентрации до 80—90 % от исходного содержания (до начала лечения при предыдущем поступлении) может происходить вследствие экзацербации эндогенного процесса.

У 10 обследованных больных повышение уровней полиаминов наблюдалось за 2-3 недели до их очередного поступления на лечение в психиатрический стационар. Увеличение уровней полиаминов происходит до отчетливых клинических проявлений рецидива заболевания. Учет этого может быть полезным для выбора правильной тактики лечения, позволит своевременно начать превентивную терапию и тем самым удлинить продолжительность ремиссии.

3. Оценка клиннко-бнологнческих корреляций у больных шизофренией в процессе лечения

Таблица 18

Коэффициенты множественной корреляции между уменьшением показателей по шкачы ВРЛЗи

снижением уровней полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения при дезактуатзации активной психотической симптоматики

и на момент выписки.

Коэффициенты корреляции

Показатели шкалы При дезакгуализации активной На момент

психической сиптоматике выписки

Соматическая озабоченность 0,151 0.379**

Тревога ц 549 *** 0,269

Эмоциональная отгороженность 0,421** 0,552 ***

Дезорганизация мышления 0,827 *** 0,540***

Чувство вины 0.238 0.542***

Напряжение 0,437** 0.533 ***

Манерность 0,340* 0,375**

Самовозвеличение 0,282* -

Депрессивное настроение 0,518*** 0,409**

Враждебность 0,480*** 0,396**

Бредовые идеи, подозрительность 0,706*** 0,417**

Галлюцинаторное поведение 0,398** 0,503***

Двига-ая заторможенность 0,348* 0.606***

Нсконтактность 0,316* 0.271

Необычные мысли 0,461*** 0.529***

Притупление аффекта 0,476*** 0,109

Сумма баллов 0,683*** 0,452***

Примечание. *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001.

Проведен корреляционный анализ между динамикой клинических проявлений и уровнями отдельных фракций полиаминов в сыворотке крови у больных в процессе лечения: до начала лечения, после дезактуализации активной психотической симптоматики и на период выписки из стационара.

В предыдущем разделе (табл. 5) показано, что у больных шизофренией, обследованных до начала лечения, имеется высокая степень корреляции между такими клиническими симптомами как «тревога», «дезорганизация мышления», «враждебность», «бредовые идеи и подозрительность», а также с суммарным количеством баллов по шкале ВРЯБ.

В период дезактуализации активной психотической симптоматики наивысшие коэффициенты множественной корреляции обнаружены между уменьшением количества полиаминов и такими клиническими показателями, как «дезорганизация мышления» - г = 0,827 (Р<0,001); «тревога» - г = 0,549 (Р<0,001); «депрессивное настроение» - г = 0,518 (Р<0,001); «бредовые идеи и подозрительность» - г = 0,706 (Р<0,001), и уменьшением суммарного количества баллов по шкале БРИЗ - г = 0,683 (Р<0,001) (табл. 18).

Несколько иная картина наблюдается при дезактуализации активной психотической симптоматики у больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания. Наряду с высокой корреляцией между снижением количества полиаминов и уменьшением таких клинических показателей, как «тревога» - г = 0,559 (Р<0,001), «бредовые идеи и подозрительность» - г = 0,600 (Р<0,001), обнаружена достоверная степень корреляции между снижением уровней полиаминов и сглаживанием таких клинических проявлений заболевания, как «соматическая озабоченность» - г = 0,665 (Р<0,001), «нсконтактность» - г = 0,536 (Р<0,001) и «притупление аффекта» - г = 0,580 (Р<0,001) (табл. 19).

Таблица 19

Коэффициенты множественной корреляции между уменьшением показателей по шкалы ВРЯ5 и

снижением уровней полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией с непрерывно -прогредиентным типом течения при дезактуализации активной психотической симптоматики

и на момент выписки

Коэффициенты корреляции

Показатели шкалы При дезактуализации активной На момент

пспхичсскои сиптоматикс выписки

Соматическая озабоченность 0,163*** 0,260

Тревога 0,559*** 0,333*

Эмоциональная отгороженность 0,239 0,324*

Дезорганизация мышления 0,347 0,564***

Чувство вины 0,211 0,761***

Напряжение 0,261 0,302***

Манерность 0,389 0,374**

Самовозвеличение 0,769*** 0,292*

Депрессивное настроение 0,174 0,354*

Враждебность 0,665*** 0 492***

Бредовые идеи, подозрительность 0,600*** 0,683***

Галлюцинаторное поведение 0,361** 0,213

Двига-ая заторможенность 0,536*** 0,619***

Нсконтактность 0,536*** 0,585***

Необычные мысли 0,256 0,565***

Притупление аффекта 0,580*** 0,472***

Сумма баллов 0,229* 0,379**

Примечание. *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001.

На момент выписки у больных шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения заболевания выявлены самые высокие коэффициенты положительной взаимосвязи между уменьшением уровней полиаминов и редукцией таких клинических симптомов, как «эмоциональная отгороженность» - г = 0,552 (Р<0,001), «дезорганизация мышления» - г = 0,540 (Р<0,001), «напряжение» - г = 0,533 (Р<0,001), «галлюцинаторное поведение» - г = 0,503 (Р<0,001), «двигательная заторможенность» - г = 0,606 (Р<0,001), «необычные мысли» - г = 0,529 (Р<0,001) (табл. 18).

Для больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания в аналогичный период времени самые высокие коэффициенты множественной корреляции обнаружены между уменьшением уровней полиаминов и снижением следующих клинических симптомов по шкале BPRS: «чувство вины» - г = 0,761 (Р<0,001), «бредовые идеи и подозрительность» - г = 0,683 (Р<0,001), «дезорганизация мышления» - г = 0,564 (Р<0,001), «нсконтактность» - г = 0,585 (Р <. 0,001); «необычные мысли» - г = 0,565 (Р<0,001) (табл. 19).

Таким образом, при статистической обработке полученных данных с использованием корреляционного анализа установлена положительная взаимосвязь между некоторыми клиническими проявлениями заболевания и уровнями полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией.

4. Полиамины в аутопсийных образцах некоторых структур лимбической и ретикулярной формации мозга больных шизофренией

Данные о значительном повышении содержания полиаминов в биологических жидкостях (в крови и в моче) больных шизофренией позволяют предположить, что эти вещества могут быть важным звеном в этиопатогенезе шизофрении. Однако более убедительным доказательством вовлечения полиаминов в механизм развития психозов все же явились бы результаты исследования их в центральной нервной системе.

Следует отмстить, что, по понятным причинам, исследований полиампнов в мозге проводилось крайне мало. Имеется лишь незначительная информация, касающаяся распределения полиампнов в мозге человека в норме (Shaw, Pateman, 1973; Мс Anility et all., 1977; Sturman, Gaull, 1978; Chaudhwy et all, 1983; Morrison ct all, 1995). Но и эти исследования ограничивались или изучением фстального мозга, или малым числом случаев (п = 2), или изучением препаратов целостного мозга.

Уровни полиампнов определяли в образцах аутопсийного мозга 8 больных параноидной шизофренией с непрерывно-прогредпентным типом течения, умерших от пневмонии или острой сердечной недостаточности в возрасте 44-58 лет (табл. 20).

Таблица 20

Концентрация и распределение полиаминов в структурах лимбической системы и ретикулярной формации аутопсийнного мозга больных шизофренией, нмоль/г сырой массы

(М±т; п=8)

Область мозга Спермин Спсрмидин Путрссцин ЕПА Спсрмидин /Спермин

Лобная доля* 393±89 8I6±130 190±I7 1400±234 2,0

серое всшсство 240±60 890±120 185±35 1315±160 3,7

серое вещество 708±80 740±45 100±15 1548±210 1,04

Височная доля * 352±102 742±128 140±35 1234±190 2,1

серое вещество 204±40 882±110 145±30 1231±210 4,3

серое вещество 483±60 870±110 105±40 1458±250 1,8

Поясная извилина * 271±40 691±59 181±26 1109±121 2.54

серое вещество 186±50 689±70 132±20 1007±85 3,7

серое всшсство 664±90 686±60 105±25 1455±115 1,0

Гипоталамус 471±14 720±89 198±18 1397±107 1,54

Таламус 304±87 754±79 115±21 1174±79 2.5

Миндалевидное ядро 478±126 709±126 14Ш4 1318±104 1,5

Хвостатое ядро 396±161 765±164 154±28 1315±200 1,9

Черная субстанция 725±31 633±36 133±26 1491±88 0,87

Примечание. *- серое +белое вещество.

Длительность заболевания от 10 до 20 лет. Были исследованы следующие структуры: кора и белое вещество лобной и височной долей, серое и белое вещество поясной извилины, гипоталамус, таламус, миндалевидное и хвостатое ядра и черная субстанция.

Самая высокая концентрация спсрмидина обнаружена в сером всшсствс лобной доли, в сером и белом веществе височной доли.

Уровень путресцина наиболее высокий в гипоталамусе, лобной доле и поясной извилине (Р<0,05). Самос низкое содержание путресцина по сравнению с другими исследованными структурами обнаружено в таламусе (Р<0,05). Различия в уровнях путресцина в остальных областях незначительны. Наибольшие концентрации спермина обнаружены в черной субстанции, в белом веществе лобной доли и поясной извилины. Самые низкие концентрации спермина - в сером веществе лобной и височной долей, а также в сером веществе поясной извилины.

По данным Williams - Ashman и Lochwood (1970), количество полиаминов в сером и белом веществе лобной доли было следующим: спермина - 240 и 200 нмоль/г, спсрмидина -240 и 640 нмоль/г, путресцина - 30 и 40 нмоль/г соответственно. Уровни всех трех полиаминов в лобной доле, обнаруженные у больных шизофренией в нашем исследовании, значительно выше.

Аналогичную ситуацию наблюдали при сравнении с данными Morrison и соавторов (1995), которые исследовали нормальный мозг (табл. 21).

Таблица 21

Содержание полиаминов в некоторых структурах мозга у больных шизофренией и в норме

нмоль/г белка (М±т)

Структура мозга | Спермин | Спермидин

У больных шизофренией (собственные данные)

Лобная доля 5,9±1,3 16,3±0,7

серое вещество

серое вещество 11,6±1,2 14,1 ±0,9

Височная доля 6,15±1,3 14,7±0,5

серое вещество

серое вещество 7,9±0,5 14,2±1,2

Таламус 7,1±1,0 10,4±1,2

Гипоталамус 6,8±0,5 8,8±0,9

В но рмс* (Morrison и соавторы, 1995)

Лобная доля 1,2 3,7

Височная доля 1,9 5,0

Таламус 1,3 9.3

Гипоталамус 1,1 5,0

Белое вещество 1,5 20,0

Примечание. * - Данные представлены как средняя величина

Уровни спермина в исследованных структурах (лобная и височная доли, таламус, гипоталамус) у больных шизофренией в 3,2 - 6,2 раза выше нормы. Содержание спсрмидина в гипоталамусе, височной и лобной долях больных увеличено в 1,7 - 4,4 раза по сравнению со здоровыми людьми.

По сравнению со здоровыми людьми у больных шизофренией наоборот концентрация спермина в белом веществе превышает его показатели в ссром веществ (табл. 20). Молярное отношение концентрации спсрмиднн/спермин, по данным литературы, в ткани мозга в норме всегда выше в белом веществе. У больных шизофренией этот показатель, напротив, в белом веществе значительно ниже, чем в ссром.

Таким образом, результатом собственных исследований стало обнаружение значительного повышения концентрации полиаминов в некоторых структурах лимбичсской системы и ретикулярной формации мозга больных шизофренией.

5. Влияние психотропных препаратов на обмен полиаминов

Было проведено исследование прямого действия всшеств - структурных аналогов полиаминов из группы лекарственных препаратов на обмен полиаминов. Для этого были

выбраны две бесклеточные тест-системы из тканей с повышенным митотичееким индексом: регенерирующая печень крыс и солидная гепатома крыс Г-27.

Влияние лекарственных препаратов на активность аминоксидаз в тест-системе из регенерирующей печени крыс.

Влияние психотропных препаратов на обмен полиаминов в бесклсточной тсст-систсмс из регенерирующей печени крыс оценивали по характеру и величине их действия на активность аминоксидаз - полиаминоксидазы (ПАО) и диаминоксидазы (ДАО). Полученные экспериментальные данные представлены в таблице 22. Они свидетельствуют о том, что среди лекарственных препаратов - структурных аналогов полиаминов, все исследованные вещества увеличивают распад путрссцина и спсрмидина (за исключением вещества VIII).

Таблица 22.

Влияние лекарственных веществ на скорость окислительного дезаминирования путресцина, i сперл

Активность, в нкат/мг белка

Вещество ДАО ПАО ПАО

путрссцнн спсрмиднн спермин

Контроль 5,47±0,004 6,84±0,005 7,52±0,004

I ]6,73±0,02* 13,00±0,02* 1,35±0,05*

II 7,82±0,1* 14,94±0,1* 7,01±0,07*

III 12,52±0,06* 19,48±0,02* 9,97±0,06*

IV 14.31±0,05* 8,22±0,1 * 10,53±0,1*

V 10,11±0,05* 14,37+0,02* 8±0,04*

VI 10.2±0,2* 11,98±0,02* 5,7±0,08*

VII 7,18±0,07* 14,25±0,2* 5,94±0,01*

VIII 8,83±0,08* 1,46±0,07* 8,72±0,01 *

IX 12,3±0,05* 8,08±0,1* 7,47±0,06*

X 11,64±0,05* 10,77±0,4* 2,39±0,01*

XI 11,28±0,05* 7,9±0,07* 8,54±0,04*

XII 10,88±0,05* 11,66±0,03* 4,41±0,04*

Примечание. Результаты представлены в виде М± т для 9 проб. *Статистически достоверные отличия от контроля, Р<0.05

Таблица 23

Влияние лекарственных вегцеств на активность ОДК в бесклеточной тест - системе из

Вещество Активность ОДК, нкат/мг белка Ингпбирование, %

Контроль 13,32±0,06 0

I 6,85±0.07* 48,6

II 11,38±0,09* 14,59

III 5.26± 0,04* 60,5

IV 6,35±0,07* 52,3

V 10.59±0,08* 20,50

VI 10,52±0,06* 21,05

VII 11,96±0,07* 10.22

VIII 11,01±0,06* 17.36

IX 9,21±0.05* 30,87

X 9,81±0,07* 26.32

XI 9,95 ±0.08* 25.28

XII 10.34±0,07* 22,33

Примечание. Результаты представлены в виде М± т для 9 проб. * - см. табл. 22

Влияние лекарственных препаратов на активность орнитиндекарбоксилазы (ОДК) и на уровни полиаминов в тест-системе из регенерирующей печени крыс.

Влияние психотропных препаратов на обмен полиаминов в ткани регенерирующей печени оценивали по характеру и силе их действия на скорость синтеза полиаминов.

Результаты этой серии опытов представлены в таблице 23. Следует отмстить, что все исследованные вещества ингибировали активность ОДК. Самыми сильными ингибиторами активности ОДК оказались вещества I, III, IV и IX.

Таблица 24.

Влияние лекарственных веществ на уровни полиаминов в бесклеточной тест - системе из

регенерирующей печени крыс

Вещество Концентрации полнаминов, нмоль/мг

Путресцнн Спермиднн Спермин

Контроль 23,1±0.06 18,2±0.06 3,8±0.04

I 10.2±0.04* ,3,2±0.05* 1,5±0.05*

II 20,4±0.05 * 17,0±0.04* 2,5±0.04*

III 19,6±0.06* 8,5±0.06* 1,6±0.05*

IV 16,4±0.07* 7,9±0.05* 1,4±0.04*

V 10,0±0.05* 10,2±0.06* 3,1±0.04*

VI 10.0±0.06* 9,5±0.05* 2,8±0.05*

VII 19.6±0.06* 13,0±0.06* 3,2±0.05*

VIII 18,5±0.04 * 12,0±0.04* 3,2±0.04*

IX 9,5±0.05* 10,3±0.04* 2,8±0.06*

X 10,9±0.4 * 12,5±0.05* 2,9±0.05*

XI 10,0±0.05 * 13,6±0.04* 3,0±0.04*

XII 29,8±0.06* 15,8±0.05* 3,3±0.05*

Примечание. Результаты представлены в виде М±т для 9 проб. * - см. табл. 22

Уровни полиаминов рассматривали как интегральные показатели изменения баланса скорости распада и синтеза полиаминов под влиянием тестируемых веществ. Все исследованные соединения, кроме XII, вызывали снижение уровней путрссцина и полиампнов. Наиболее эффективными оказались I, III и IV (табл. 24).

Влияние лекарственных веществ на активность ОДК и уровни полиаминов в

бесклеточной тест-системе из гепатомы Г-27 крыс Аналогичным образом оценивали влияние психотропных препаратов на скорость синтеза полиаминов в бесклеточной тсст-систсмс из гепатомы Г-27 крыс. Результаты

Таблица 25.

Влияние лекарственных веществ на активность ОДК в бесклеточной тест - системе из

гепатомы Г-27 крыс

Вещество Активность ОДК, нкат/мг белка Ингибирование, %

Контроль 18,21 ±0,07 0

I 7,25±0,06 * 60,19

II 12,36±0,07* 32,12

III 6,32± 0,06* 65,29

IV 7,03±0,06* 61,39

V 11,89±0,07* 34,71

VI 11,36±0,07* 37.62

VII 13,56±0,06* 25,54

VIII 12,98±0,07* 28,72

IX 10,52±0,05* 42,23

X 10,65±0,06* 41,52

XI 11,32±0,07* 37,84

XII 11,39±0,08* 37,45

Примечание. Результаты представлены в виде М± т для 9 проб. * - см. табл. 22 представлены в таблице 25. Следует отмстить, что наибольшее ингибнрующее влияние на активность ОДК оказывали вещества I, III, IV.

Все протестированные вещества так же, как и в серии опытов с регенерирующей печенью, вызывали понижение уровней путрссцина и полнаминов. Наиболее активными были I, III и IV (табл.26).

Таблица 26.

Влияние лекарственных веществ на уровни полиаминов в бесклеточной тест - системе из

гепатомы Г-27 крыс

Вещество Концентрации полнаминов, нмоль/мл

Путресцин Спершнднн Спермин

Контроль 56,4±0.05 42,8±0.06 35,1±0.04

I 29,1 ±0.04 1,43±0.03 11,7±0.03

II 43,1±0.05 30.2±0.04 29,6±0.04

III 20,1±0.06 20.8±0.06 12,1±0.03

IV 19,6±0.04 20,0±0.05 11,9±0.03

V 39,1 ±0.05 29.8±0.06 20,5±0.04

VI 38,8±0.06 25.6±0.05 19,6±0.05

VII 45,2±0.06 39.5±0.06 30,8±0.05

VIII 46,2±0.04 30.8±0.04 28,6±0.04

IX 35,1±0.05 24.6±0.04 10,8±0.06

X 32,3±0.4 23.5±0.05 19,1 ±0.05

XI 35,1 ±0.05 28.6±0.04 19,2±0.04

XII 35,8±0.06 29,0±0.05 21,5±0.05

Примечание. Результаты представлены в виде М± т для 9 проб. *Статистически достоверные опиичия от контроля, Р<0.05.

Таким образом, предварительный анализ результатов исследований по влиянию психотропных препаратов на активность ферментов синтеза и распада полиаминов показывает, что наиболее активно влияют на обмен полиаминов вещества I, III, IV и IX, так как они в наибольшей мере подавляют синтез и активируют распад полиаминов. 6. Обсуждение результатов и заключение

В данном исследовании обобщены литературные данные касающиеся биологической и физиологической роли полиаминов в центральной нервной систсмс, рассмотрены малоизученные и неизученные аспекты возможного участия этих веществ в этиологии и патогенезе шизофрении, а также представлены основные результаты собственных исследований полиаминов в биологических жидкостях и аутопсийном материале некоторых структур мозга больных шизофренией.

Исследования полиаминов сыворотки крови проведены у 106 больных шизофренией. При этом выявлено значительное увеличение как суммарного содержания полиаминов в сыворотке крови, так и повышение уровней их отдельных фракций по сравнению с уровнями этих веществ у практически здоровых лиц. Суммарное количество полиаминов у больных шизофренией в среднем в 4-5 раз превышает их содержание в норме. В количественном отношении содержание спсрмидина было наиболее высоким по сравнению с другими фракциями (спермином и путрссцином).

При рассмотрении причин повышения уровней полиаминов, в частности путрссцина, в крови, необходимо иметь ввиду, что одним из факторов такого резкого увеличения может быть снижение активности моноаминоксидазы, наблюдаемое у больных шизофренией. Другие ферменты, играющие ключевую роль в метаболизме полнаминов (орнитиндскарбоксилаза, З-адснозил-Ь-мстиониндскарбокснлаза, полпамин-N'-

ацетилтрансфсраза), на сегодняшний день у больных шизофренией не исследованы.

В результате проведенного анализа обнаружены различия в уровнях полиаминов у больных шизофренией в зависимости от типа течения заболевания. Так, у больных шизофренией с приступообразно-прогрсдиентным течением как суммарное содержание, так и уровни отдельных фракций полиаминов выше, чем у больных с нспрсрывно-прогрсдиснтным типом течения заболевания.

Корреляции с ведущим синдромом при шизофрении в целом показывают, что самые низкие количества полиаминов в сыворотке крови больных с приступообразно-прогредиентым типом наблюдаются при паранояльном синдроме, промежуточные уровни -при галлюцинаторном и параноидном синдромах и наиболее высокие - у больных с парафренным синдромом. Различия в уровнях полиаминов у больных с различными синдромами при приступообразно-прогрсдиентном течении заболевания статистически значимы. При нспрсрывно-прогрсдиснтном течении обнаружена лишь тенденция к указанной закономерности.

Было установлено, что при приступообразно-прогредиентной шизофрении сушествуст высокая степень корреляции между содержанием полиаминов и следующими клиническими симптомами: «дезорганизация мышления», «враждебность», «бредовые идеи и подозрительность». Аналогичная корреляция была отмечена и с суммарным показателем краткой психиатрической оценочной шкалы.

Для больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания высокая степень корреляции установлена между уровнями полиаминов и такими клиническими проявлениями, как «тревога», «дезорганизация мышления», «необычные мысли», и суммой баллов по краткой психиатрической оценочной шкале.

Независимо от типа течения заболевания, наиболее высокое содержание полиаминов наблюдается на начальных этапах (до 1 года), а затем происходит снижение величины этих показателей. Указанная закономерность достаточно четко улавливается при определении количества полиаминов в сыворотке крови больных через 5 и 10 лет после начала болезни. Соответствующие различия больше выражены при приступообразно-прогредиентной шизофрении. Отмеченные особенности соответствуют представлениям о сглаживании биохимических нарушений по мерс течения шизофрении и развертывания стереотипа смены синдромов. Эта особенность позволяет также до некоторой степени объяснить меньшую выраженность изменений содержания полиаминов при нспрсрывно-прогрсдиснтном течении болезни, так как в этой группе длительность болезни была большей.

Экскреция путресцина, спсрмидина и спермина у больных увеличена и значительно превышает контрольные величины. При приступообразно-прогредиентном течении шизофрении количество экскрстирусмых полиаминов больше, чем при нспрсрывно-прогрсдиснтном типе течения. Различия в экскреции полиаминов у больных шизофренией были статистически достоверными как между типами течения заболевания (Р<0,05), так и по сравнению с контрольной группой (Р<0,001).

Таким образом, у больных шизофренией установлено увеличение концентрации полиаминов в сыворотке крови и повышение их экскреции с мочой. Эти изменения в содержании полиаминов в биологических жидкостях у больных шизофренией свидетельствуют о том, что развитие болезни приводит к глубоким нарушениям обмена этих веществ.

Полиаминсмия и полиаминурия при шизофрении, вероятно, могут быть обусловлены как активацией синтеза полиаминов в организме у больных, так и снижением их распада в процессе обмена. Не исключен и такой механизм, как повышение акцепторной способности к полнаминам пептидов крови. В составе СМ-псптидов (до 10 кД) больных шизофренией, вероятно, находится полиаминсодержащий компонент, поскольку количество полиамннов в СМ-фракции больных в 3-5 раз выше, чем в контроле. В полиаминсодсржащсм компоненте СМ-фракции больных преобладают путрссцин и спермин. Обнаружение полиаминов, конъюгированных с СМ-пептидами, подтверждает их причастность к развитию синдрома эндотоксикоза.

При лечении происходит значительное снижение содержания полиаминов как в сыворотке крови, так и в моче. Так, у больных с приступообразно-прогредиентным типом течения при дезактуализации активной психотической симптоматики содержание путрссцина в сыворотке крови уменьшалось вдвое, спсрмидина и спермина - на 40 % (Р<0,001). У больных с нспрсрывно-прогрсдиентным типом течения в этот период наблюдалось лишь статистически достоверное снижение уровня путрссцина. На период выписки из стационара (через 45-60 дней от начала лечения) у больных обеих групп обнаружено резкое снижение содержания всех фракций полиаминов. Так, количество путрссцина при приступообразно-прогредиентном течении заболевания снизилось в 7,1 раза, спсрмидина - в 6 раз, спсрмидина - в 1,7 раза. При нспрсрывно-прогрсдиснтном типе течения также наблюдалось уменьшение концентрации спермина, спсрмидина и путрссцина в 3,8 в 1,2 и в 2 раза, соответственно. Более четкое снижение уровней полиаминов в сыворотке крови у больных с приступообразно-прогредиентным типом течения коррелировало с более выраженным улучшением клинического состояния больных. Вместе с тем, следует отмстить, что содержание исследованных веществ в крови и в моче у большинства больных после лечения не достигало значений нормы и оставалось увеличенным по сравнению с контрольной группой и лишь в единичных случаях отмечена их полная нормализация.

Стойкое снижение концентрации полиаминов в сыворотке крови больных шизофренией может быть критерием прогнозирования улучшения клинического состояния, тогда как сохранение высоких уровней или дальнейшее их увеличение свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и требует дополнительных лечебных мероприятий (изменение терапии, подбора адекватных доз препаратов). Это указывает на то, что определение содержания полиаминов в сыворотке крови и в моче в комплексе с клиническими методами может быть полезным для оценки эффективности проводимой терапии в качестве параклинического метода исследования.

Длительное, на протяжении 1,5-2 лет, исследование уровней полиаминов проводили у 29 больных шизофренией. Содержание спермина, спсрмидина и путрссцина определяли во время лечения в стационаре, а затем амбулаторно каждые 3 мое. При ремиссии содержание полиаминов в сыворотке крови понижалось и вновь возрастало при экзацербации болезненного процесса. В частности, возрастание содержания спсрмидина в сыворотке крови больного до 80-90 % от исходного значения (до начала лечения при первичном поступлении в стационар) предшествует наступлению рецидива эндогенного процесса. Важно, что увеличение уровней полиаминов наблюдается за 2-3 недели до четких клинических проявлений и поступления больного в стационар. Это открывает возможность использования «полнамннового теста» в качестве лабораторного критерия прогнозирования обострения заболевания, что, в конечном счете, может быть полезно для решения вопроса о соответствующей превентивной терапии.

Связь между изменением уровней полиаминов в сыворотке крови и динамикой психического состояния больных шизофренией в процессе лечения нейролептическими препаратами подтверждается и соответствующими корреляциями между содержанием полиаминов и степенью выраженности ряда симптомов, в частности, снижение количества полиаминов соответствует уменьшению выраженности психических расстройств. При приступообразно-прогредиентном типе течения шизофрении речь идет о «дезорганизации мышления», «тревоге», «депрессии», «бредовых идеях и подозрительности». Аналогичная зависимость сохраняется и для суммарной оценки психического состояния по краткой психиатрической оценочной шкале.

Для больных с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания самые высокие коэффициенты корреляции в этот же период обследования отмечены для таких симптомов, как «соматическая озабоченность», «тревога», «враждебность», «бредовые идеи и подозрительность», «двигательная заторможенность». Обнаруженная корреляция между уменьшением количества полиаминов в сыворотке крови и уменьшением клинических проявлений заболевания в процессе лечения хорошо согласуется с данными Hictala и

соавторов (1984) об активном влиянии психотропных средств на ключевые ферменты биосинтеза полиаминов.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о многократном увеличении содержания полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией и увеличении их экскреции с мочой. Выявление полиаминов в составе пептидов СМ-фракции плазмы крови больных шизофренией предполагает, что в спектре СМ-псптидов имеются компоненты, играющие роль в реализации токсического действия полиаминов. Снижение концентрации полиаминов в биологических жидкостях в процессе лечения и в период ремиссии и увеличение се при экзацербации болезненного процесса позволяют предположить их участие в патогенезе заболевания. Это предположение соответствует наблюдениям Richardson-Andrews (1985), который установил, что лекарственные препараты, содержащие в своей структуре спсрмидин, могут вызывать побочные эффекты в виде шизофрсноподобных симптомов.

Учитывая результаты работы Flayeh (1988), обнаружившего в сыворотке крови больных шизофренией 3-кратное повышение активности спсрмндиноксидазы - фермента, принимающего участие в катаболизме спсрмидпна, и полученные данные собственного исследования об увеличении уровней полиаминов в крови, можно предположить, что в организме больных происходит образование продуктов окисления полиаминов иминоальдегидов, являющихся сильными токсинами. Это вносит свой вклад в развитие синдрома аутоинтоксикации при шизофрении.

Причиной увеличения полиаминов в биологических жидкостях у больных шизофренией могут быть нарушения их метаболизма как на уровне всего организма, так и в самом мозге. Предположение об участии полиаминов в этиологии и патогенезе шизофрении требует исследования этих веществ в мозге и особенно в тех структурах, которые по современным представлениям имеют непосредственное отношение к этиопатогенезу шизофрении. Данных литературы на сегодняшний день по этому вопросу не обнаружено.

Результаты исследований аутопсийного материала некоторых структур лимбичсской системы и ретикулярной формации мозга больных шизофренией с непрерывно-прогредиентным типом течения свидетельствуют, что уровни полнаминов, обнаруженные в мозге больных превышают их содержание в нсйрологнчсски и психиатрически нормальном мозге. Наиболее высокие концентрации спсрмидина выявлены в сером всщсствс лобной доли, в ссром и белом всщсствс височной доли. Максимальный уровень путрссцина обнаружен в гипоталамусе, лобной доле и поясной извилине. Наибольшая концентрация спермина обнаружена в черной субстанции, в белом веществе лобной доли и поясной извилины. Установлено, что уровни спермина в белом всщсствс мозга больных шизофренией превышают его показатели в ссром веществе, тогда как, по данным литературы, в норме имеет место противоположная ситуация. Полученные результаты свидетельствуют о глубоких нарушениях метаболизма полиаминов в мозге при шизофрении. Превышение физиологических уровней полиаминов в центральной нервной системе может приводить к нарушению функционирования дофаминсргичсских, ГАМК-сргнчсских и других систем мозга, на которые полиамины оказывают или прямое, или опосредованное воздействие. Кроме этого, сами полиамины и их содержащие всщсства могут вызывать сходные с дофамином эффекты.

Нейролептики фенотиазинового ряда, бутирофеноны и клозспин имеют значительно большее структурное сходство со спсрмидином, чем с дофамином. Некоторые галлюциногены, противоположные по действию нейролептикам всщсства, также имеют структурное сходство с полиаминами. Это относится, в частности, к хлороквину, мспакрину, амодиаквнну, кламоксиквину. Поэтому полиамины при превышении их физиологических концентраций, что имеет место в исследованных нами структурах мозга у больных шизофренией, могут нарушать нормальное функционирование дофаминсргичсских систем. Спермин и спсрмидин, как установлено рядом исследователей, в концентрациях,

обнаруженных в мозге, влияют на КМДА-рсцсптор и модулируют функцию Са2+-каналов N-типа.

Структурное сходство полиаминов с определенными фрагментами структуры нейролептиков учитывали при выборе веществ из этой группы лекарственных препаратов. Количественная оценка прямого действия психотропных препаратов (структурных аналогов полиамннов) на обмен полиаминов в бссклсточных тест-системах из тканей с повышенным митотичсским индексом показала, что вес протестированные вещества подавляли синтез, активировали распад полиаминов и, вероятно, поэтому вызывали понижение уровней путрссцина и полиаминов. По степени воздействия на активность ферментов синтеза и распада полиаминов самыми эффективными оказались хлорпротикссн (I), аминазин (III), ридазин (IV) и амитриптилнн (IX), так как они в наибольшей мерс подавляют синтез и активируют распад полиаминов. В совокупности с клиническими исследования это позволяет сформулировать новые представления о роли полиамннов в этиопатогенезе шизофрении и механизме действия психотропных препаратов, в частности, опосредованно через систему полиаминового обмена.

Учитывая психотропное действие полиаминов, их сходство с нейролептиками, а также их влияние на дофамннобусловлснныс поведенческие реакции у экспериментальных животных, можно предположить, что они принимают участие в этиопатогенезе шизофрении. Результаты проведенного исследования подтверждают гипотезу Richardson-<4/M,/4?>r.j (1983) (Лондонский Институт биологической психиатрии) о базисных нарушениях метаболизма полнаминов при шизофрении.

ВЫВОДЫ

1. В сыворотке крови и в моче у больных шизофренией уровни полиаминов (спермина, спсрмидина, путрссцина) значительно повышены. Степень увеличения концентрации полиамннов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией зависит от типа течения заболевания: с приступообразно-прогрсдисптным типом течения достоверно выше, чем у больных с нспрсрывно-прогрсдиентным типом заболевания.

2. Разные синдромы (паранояльный, галлюцинаторный, бредовый, парафрсиный) при шубообразном типе течения шизофрении характеризовались достоверной разницей в концентрациях, как отдельных фракций, так и суммы полиаминов. При нспрсрывно-прогредиентном типе течения шизофрении выявлена тенденция к увеличению количества полиаминов при изменении синдромов от паранояльного к парафренному.

3. В сыворотке крови больных шизофренией с шубообразной формой и с нспрсрывно-прогредлентным типом течения заболевания самые высокие уровни спермина, спсрмидина, путрссцина были на начальных этапах заболевания. Концентрация полиаминов у больных с длительностью манифестного этапа заболевания до 1 года выше, чем у больных с длительностью заболевания до 5, 10 лет и больше. Данная тенденция выражена в значительно большей степени при прнступообразно-прогреднентном типе течения заболевания.

4. В структуре срсднсмолскулярной фракции плазмы крови больных шизофренией присутствует компонент, который включает полиамины в значительно более высокой концентрации, чем у здоровых людей. Это может играть роль в реализации токсического действия полиаминов при шизофрении.

5. Установлена достоверная корреляция между концентрацией полиаминов в сыворотке крови и в моче больных шизофренией и этапом течения заболевания (обострение, ремиссия). Стойкое снижение уровня полиаминов вместе с клиническими показателями может быть критерием прогноза становления ремиссии. Сохранение высоких уровней полиаминов или дальнейшее их увеличение свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.

6. Существует высокая степень корреляции уровней полиаминов в сыворотке крови с такими клиническими показателями заболевания (BPRS), как "тревога", "дезорганизация мышления",

"враждебность", а также с суммарным количеством баллов позитивных расстройств по шкале BPRS. В процессе лечения степень уменьшения уровней полиамннов коррелирует с редукцией таких клинических проявлений, как "дезорганизация мышления", "депрессия", "подозрительность", "соматическая обеспокоенность", "двигательная заторможенность", и уменьшения суммарного количества баллов по шкале BPRS.

7. Концентрации полпаминов в некоторых структурах лимбической системы и ретикулярной формации мозга больных шизофренией значительно повышены.

8. Прямое действие психотропных препаратов (структурных аналогов полиаминов) в бссклсточных тест-системах из тканей с усиленной клеточной пролиферацией (регенерирующая печень и гепатома Г-27) активировало распад, подавляло синтез и понижало уровни полиаминов. Это может быть механизмом лечебного действия данных психотропных препаратов.

9. В совокупности представленные клинические и экспериментальные результаты позволяют предположить возможность участия полиаминов в этиопатогенезе шизофрении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Свннарсв В.И., Полиамины крови у больных шизофренией // Материалы конф. молодых ученых-психиатров. - Суздаль, 1986

2. Свинарсв В.И., Запсток С.П. Полиамины в центральной нервной системе // МРЖ. -Психиатрия.- 1986.-Раздел 14,№ 11.-С.1-6.

3. Свинарсв В.И. Спсрмидин сыворотки крови у больных шизофренией // Врачебное дело. 1986, №12. - С.86-89.

4. Свинарсв В.И. Спсрмидин сыворотки крови у больных шизофренией // Журн. невропатологии и психиатрии. - 1987. - Т. 7, № 5. - С.732-734.

5. Свинарсв В.И., Брусов О.С. Спсрмидин сыворотки крови у больных шизофренией // Материалы 8-го Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов. - Москва, 1988.

6. Свинарсв В.И. Исследования полиаминов срсднсмолскулярной фракции плазмы крови у больных шизофренией // Материалы первой научно-практической конф. «Традиции и преемственность поколений в психиатрии». - К., 1993. - С. 17-19.

7. Свинарсв В.И. Лонгитудинальное исследование уровней полиаминов при шизофрении // Материалы междун. конф. «Диагностика и лечение психических заболеваний в Украине». Львов, 20-21 сентября, 1995. С. 160.

8. Свинарсв В.И. Особенности течения шизофрении и уровни полиамннов // Архив психиатрии. - 1995. - №9.- С. 111-112.

9. Чуприков А.П., Запсток С.П., Свинарсв В.И., Федотов A.B. Исследования полиаминов в аутопсийных образцах некоторых структур лимбической системы и ретикулярной формации мозга, больных шизофренией // Психиатрия и медицинская психология. - 1997. - №3 - С.6-17

10. Свинарсв В.И., Чуприков А.П., Залсток С.П. Исследования полиаминов у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. - 1997.- №3,- С.100-108.

11. Свинарсв В.И, Залсток С.П. и др. Шизофрения и полиамины. - К.: «ЕксОб», 1999. -176 с. (монография).

12. Свинарсв В.И., Залсток С.П., Сяткин С.П. Оценка эффективности лечения больных шизофренией психотропными препаратами по полиамнновому тссту // Материалы Третьей междун. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». Москва 15-17 октября, 2003.

13. Голомазова К.А., Сяткин С.П., Свинарсв В.И., Фсдорончук Т.В. Канцерогенные и канцсростатичсские свойства психотропных препаратов // Материалы Четвертой междун. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». Москва 20-22 октября, 2004.

Прил. к жур. «Клмничсскнс исследования лекарственных средств в России». - 2004. - С. 6162.

14. Свинарсв В.И., Залеток С.П., Берлинских Н.К., Фсдорончук Т.В., Сяткин С.П. Значение полиаминового теста для оценки клннико-биологичсских корреляции у больных шизофренией в процессе лечения // Материалы Четвертой междун. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». Москва 20-22 октября, 2004. Прил. к жур. «Клинические исследования лекарственных средств в России». - 2004. - С. 207-208.

15. Орловськнй O.A., Залеток С.П., Бурлака А.П., Тодор I.M., Him Ю.В., Лялюшко Н.М., Свшарьов B.I., Кленов О.О., Самойлснко O.A. Концснтрашйно-залсжнс гальмування иптохондр1ального дихання в суспенз1ях клггин як функщя ^-потенщалу юнтинноТ мембрани //Актуальш проблемн медицини i бюлогп. - 2004. - №1. - С. 203-217.

16. Орловськнй O.A., Залеток С.П., Лялюшко Н.М., Свшарьов B.I., Самойлснко O.A., Кленов О.О. Прояви закону Ввсдснського в цитотоксичнш дй протипухлпнних npcnapaTÍB, пол1амнпв та модулятор1в íx мстабол1зму щодо юптин сксперимснталышх пухлин //Актуальш проблсми медицини i бюлогн. - 2004. - №1. - С. 339-356

17. Александрова Н.О., Залеток С.П., Скляр С.Ю., Свшарьов В.1., Тарутпюв B.I., Самойлснко O.A. Bmíct пол!амш1в у cchí хворих на рак молочно! залози та íx виживашеть // Актуальные проблемы биологии и медицина. 2004,- вип.1 -С.238-252

18. Свинарсв В.И., Залеток С.П., Сяткин С.П. О возможном участии ПА в патогенезе некоторых психических заболеваний //Псих1чнс здоров'я. - 2005. - №2. - С. 33-37

19. Syatkin S.P., Frolov V.A., Fcdorontchouk T.V., Svinarcv V.l., Zalctok S.P. The role of "polyaminc test" for the evaluation of the clinic and biological correlations in the process of schizophrenia patients treatment // Springer Wien New York - Amino Acids. - Vol.29, № 1. - 2005 -P. 20.

20. Syatkin S.P., Frolov V.A., Golomazova K.A., Svinarcv V.l., Shcvchcnko A.A, Fcdoronchuk T.V. Carcinogcnic and carcinostatic properties of psychotropic medications // Springer Wien New York. - Amino Acids Vol.29, №1. - 2005 - P. 20-21.

21. Сяткин С.П., Голомазова K.A., Свинарсв В.И., Фсдорончук Т.В., Фролов В.А. Влияние психотропных препаратов на обмен полиаминов // Материалы Пятой межд. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». Москва, 13-14 октября, 2005. - С. 147148.

22. Свинарсв В.И., Залеток С.П., Фролов В.А., Фсдорончук Т.В., Сяткин С.П. Мониторинг эффективности лечения шизофрении по полиамнновому тесту // Материалы Пятой межд. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». Москва, 13-14 октября, 2005.-С. 140-141.

23. Свинарсв В.И., Залеток С.П., Фсдорончук Т.В., Сяткин С.П., Фролов В.А. Зависимость уровня полпаминов в сыворотке крови от типа. течения шизофрении // Материалы межрег. научно-прак. конф., посвященной 85-лстию самарского гос. мед. унив. «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины», Самара, июнь 2005.-С. 355-359.

24. Сяткин С.П., Голомазова К.А., Левов А.Н., Фсдорончук Т.В., Свинарсв В.П., Шевченко A.A., Бсрсзов Т.Т. Канцерогенные и канцсростатичсскис свойства производных бензимидазола и азафлуорена как структурных аналогов полиаминов // Материалы межрег. научно-прак. конф., посвященной 85-лстию самарского гос. мед. унив. «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины», Самара, нюнь 2005. - С. 389-393.

25. Сяткин С.П., Свинарсв В.П., Залеток С.П., Фсдорончук Т.В., Бсрсзов Т.Т. Полиамины и психические заболевания // Вестник РАМН. - 2006. - № 2 - С. 45-51.

26. Свшарьов B.I., Дубшш I.C., Никнфорук P.I., Залеток С.П. Застосування типових похщннх тюксантсшв (клотксолу) для кутрування pi3Hiix тишв психомоторного збудження та píbhí пол1ампнв в енроватщ Kpoßi // Псих1чнс здоров'я. - 2006. - №2. - С. 68-71.

27. Свинарсв В.И., Залеток С.П., Сяткин С.П. Полиамины срсднсмолскулярной фракции плазмы крови у больных шизофренией // Псих1чнс здоров'я. - 2006. - №4. - С. 32-33

28. Shcvchcnko A., Bcrczov Т., Syatkin S., Golomazova K., Lcvov A., Fcdoronchuk Т., Svinarcv V. Carcinogenic and carcinostatic properties of benzimidazolc and azafluorcne derivatives as a polyamincs structural analogs // 20th 1UBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress. June 18-23, 2006, Kyoto, Japan. - P. 188.

29. Syatkin S., Golomazova K., Lcvov A., Fcdoronchuk Т., Svinarcv V., Shcvchcnko A., Bcrczov T.T. Quantitative evaluation of benzimidazolc and azafluorcne derivatives influence on polyaminc metabolism as potcntional antitumor agents. // International Confcrcncc on the Role of Polyamincs and their Analogs in Cancer and other Diseases. September 10-14, 2006, Tivoli (Rome), Italy.-P. 217-218.

30. Frolov V.A., Syatkin S.P., Golomazova K.A., Svinarcv V.I., Shcvchcnko A.A., Fcdoronchuk T.V. The influence of psychotropic medications on polyamincs metabolism in tissues with high rate of proliferation. // International Confcrcncc on the Role of Polyamincs and their Analogs in Canccr and other Diseases. September 10-14, 2006, Tivoli (Rome), Italy. - P. 231-232.

31. Svinarcv V.I., Syatkin S.P., Frolov V.A., Zalctok S., Golomazova K.A., Shcvchcnko A.A, Fcdoronchuk T.V., Ncborak K., Natroshvili N. The role of polyamincs in ctiopathogcncsis of schizophrenia // Springer Wien New York. - Amino Acids Vol. 33. - 2007 - P. XLIII.

32. Syatkin S., Bcrczov Т., Golomazova K., Lcvov A., Fcdoronchuk Т., Svinarcv V., Shcvchcnko A., Natroshvili N., Ncborak K. Prediction of antiproliferative and carcinogenic properties of benzimidazolc and azafluorcne derivatives as synthetic structural analogs of polyamincs // Springer Wien New York. - Amino Acids Vol. 33. - 2007 - P. XLIII-XLIV.

33. Сяткнн С.П., Фролов B.A., Залсток С.П., Голомазова К.А., Свмнарев В.И., Фсдорончук Т.В., Нсборак К.В., Натрошвили Н.Г. Применение «полиаминового» теста для оценки эффективности действия психотропных препаратов при лечении больных шизофренией // Материалы XV международной конф. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии, и экологии», 31 мая-10 июня, 2007, Гурзуф. Научно-практический жур. Открытое образование. - 2007. - С. 109-111.

34. Сяткин С.П., Фролов В.А., Голомазова К.А., Левов А.Н., Фсдорончук Т.В., Свинарсв В.И., Шевченко А.А., Нсборак К.В., Натрошвили Н.Г. Применение окислительного дезаминирования полпаминов и путрссцина при мониторинге канцерогенных и противоопухолевых свойств производных бензимидазола и азафлуорсна // Материалы XV международной конф. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии, и экологии», 31 мая-10 июня, 2007, Гурзуф. Научно-практический жур. Открытое образование. - 2007. - С. 92-94.

35. Бсрсзов Т.Т., Фролов В.А., Сяткин С.П., Свинарсв В.И. Роль полиаминов в функционировании центральной нервной системы и в развитии шизофрении // Всстник РУДН. Серия МЕДИЦИНА. - 2007. - № 6. - С. 49-57.

36. Сяткин С.П., Бсрсзов Т.Т., Фролов В.А., Залсток С.П., Свинарсв В.И., Фсдорончук Т.В. Оценка эффективности действия психотропных препаратов по «полиаминовому» тесту при лечении больных шизофренией // Всстник РУДН. Серия МЕДИЦИНА. - 2007. - № 6. - С. 336-339.

37. Сяткин С.П., Фролов В.А., Свинарсв В.И., Голомазова К.А., Фсдорончук Т.В. Технология оценки системного влияния психотропных препаратов на обмен полиаминов в тканях животного и в организме человека // Технология живых систем, - 2008. - т. 5. - № 6. — С. 60-64.

38. Syatkin S.P., Frolov V.A., Svinarcv V.I., Zalctok S.P., Golomazova K.A., Fcdoronchuk T.V. The influence of neuroleptic drugs (structural analogs of polyamincs) on metabolism of polyamincs in tissues with increased cellular proliferation // The First Saastamoincn Foundation International Symposium on Frontiers of Contemporary Scicncc. Polyamincs: Forty Years of Mammalian Ornithine Decarboxylase. June 26-30, 2008, Kuopio, Finland. - P. 128-129.

39. Фролов B.A., Сяткин С.П., Фсдорончук T.B., Свинарсв В.И. Уровни полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией в зависимости от ведущего синдрома // Всстник РУДН. Серия МЕДИЦИНА. - 2008. - № 7. - С. 661-667.

40. Фролов В.А., Сяткин С.П., Фсдорончук Т.В., Свмнарсв В.И. Содержание полиаминов в сыворотке крови у больных шизофренией в зависимости от типа течения заболевания // Вестник РУДН. Серия МЕДИЦИНА. - 2008. - № 7. - С. 667-673.

Свинарев Валерий Иванович

РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ШИЗОФРЕНИИ Диссертационная работа посвящена исследованию роли полиаминов в этиопатогенезе шизофрении. Показано наличие полиаминсмии и полиаминурин у больных шизофренией. Установлена зависимость уровней полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией от типа течения, ведущего синдрома и длительности заболевания. Эндотоксикоз при шизофрении связывают со значительно более высокой концентрацией полиаминов в срсднсмолскулярной фракции плазмы крови у больных шизофренией, чем у здоровых людей. Показана корреляция концентрации полиаминов в сыворотке крови и в моче у больных шизофренией с этапом течения заболевания (обострение, ремиссия). Существует корреляция уровней полиаминов в сыворотке крови у больных с шизофренией с такими клиническими показателями заболевания (BPRS), как "тревога", "дезорганизация мышления", "враждебность", а также с суммарным количеством баллов позитивных расстройств по шкале BPRS. В процессе лечения степень уменьшения уровней полиаминов коррелирует с редукцией таких клинических проявлений, как "дезорганизация мышления", "депрессия", "подозрительность", "соматическая обеспокоенность", "двигательная заторможенность", и с уменьшением суммарного количества баллов по шкале BPRS. Обнаружено значительное повышение концентрации полиаминов в некоторых структурах лимбичсской системы и ретикулярной формации в аутопенйных образцах мозга больных шизофренией. Прямое действие психотропных препаратов (структурных аналогов полиамннов) активировало распад, подавляло синтез и нормализовало уровни полнаминов в модельных бссклсточных тест-системах из тканей с повышенной клеточной пролиферацией. Это рассматривается как возможный механизм лечебного действия данных психотропных препаратов. Высказывается предположение об участии полиаминов в этиопатогенезе шизофрении.

Svinarev Valery Ivanovich

ROLE OF POLYAMINES IN ETIOPATHOGENESIS OF SCHIZOPHRENIA

The thesis is devoted to the study of polyaminc's role in ctiopathogcncsis of schizophrenia. Polyamincmia and polyaminuria have been shown in patients with schizophrenia. It was established that levels of polyamincs in blood scrum and in urine in patients with schizophrenia were dependent on type of course, leading syndrome and duration of disease. Endotoxicosis in schizophrenia is due to significantly more high concentration of polyamincs in average molecular mass fraction of blood scrum in patients with schizophrenia then in normal persons. Correlation between concentration of polyamincs in blood serum and in urine in patients with schizophrenia and the phase of the course of disease (exacerbation, remission) has been shown. There is correlation between polyaminc levels in blood scrum in patients with schizophrenia and such clinical manifestations of disease (BPRS) as "anxiety", "the disorganization of thinking", "hostility" as well as sum of points on brief psychiatric estimative scale BPRS. In the proccss of treatment the degree of decrease in polyaminc levels has been correlating with reduction such clinical disorders as "the disorganization of thinking", "depression", "suspiciousness", "somatic concern", "motor slowness down" as well as with decrease of sum of points on brief psychiatric estimative scale BPRS. Direct action of neuroleptic drugs (structural analogs of polyamincs) activated decomposition, depressed synthesis and normalized polyaminc levels in model non-cellular test-systems, obtained from tissues with increased ccllular proliferation. It is considered as a possible mechanism of thcrapuctical action of these psychotropic mcdicincs. It is proposed the polyaminc participation in ctiopathogcncsis of schizophrenia.

Подписано в печать 19.02.09. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. исч. л. 2,5. Заказ 165

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З