Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных формах заживления инфаркта миокарда(ИМ)

Міністерство Охорони Здоров’я України Інститут фізіології іи. академіка О.О.Богомольця НАН України

РГ8 ОД

1 о ІК.!1 На правах рукопису

Козлова Тетяна Янкелівна

СТАН ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ ПРИ РІЗНИХ ФОРМАХ ЗАГОЮВАННЯ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ІНФАРКТУ МІОКАРДА.

14.03.05 -’’Патологічна фізіологія”

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних

наук

Київ -1995

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Донецькому Державному Медичному Університеті.

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор Сокрут В.М., докі.юр медичних наук, професор Яблучанський М.І.

Офіційні опоненти -

доктор медичних наук, чл.-кор. НАН України В.Ф.Сагач, доктор медичних наук, професор В.В.Братусь.

Провідна організація - Київський Державний Медичний Університет

Захист відбудеться £ ___________ 19^Г'р. о

____________годині на засіданні спеціалізованої вченої

Ради 4?- О/- /З О/ при інституті фізіології ім. акад. О.О.Богомольця НАН України (252024, м.Київ, вул.Богомольця,4).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці інституту фізіології ім. акад. О.О.Богомольця НАН України.

Автореферат розіслано_________________________1995 року.

Вчений секретар спеціалізованої ради,

доктор біологічних наук З.А. Сорокіна-Маріна

1. Загальна характеристика роботи

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ: Одним з важливих напрямів сучасної кардіології є вивчення механізмів загоювання інфаркту міокарда (ІМ). При цьому важливе значення відводиться виразності стрес-реакції. Показано, що умовою неуск-ладненого загоювання ІМ є адекватна важкості ІМ стрес-реакція, яка приводить до формування на місці некрозу післяін-фарктного рубця. При високій і, навпаки, низькій стрес-реакції спостерігається ускладнення загоювання ІМ з утворенням післяінфарктної аневризми серця ( Яблучанський М.І. 1990, Сокрут В.М. 1992 ).

В загоюванні ІМ грає роль стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Літературні дані, які висвітлюють це питання, носять суперечливий характер. Дослідженнями Дещука Т.А. (1991), Ferrary Roberto (1991) показана негативна роль ПОЛ у некрозі міокарда. Процес ПОЛ виступає як індуктор стресу, що веде до руйнування клітин міокарда. Напроти , Кожевников Ю.М. (1985), Сейланов А.С. (1983) вказують на позитивну роль ПОЛ, оскільки його активацію зв’язують з руйнуванням тільки некротично змінених клітин міокарда і з стимулюванням функціональної активності мітохондрій, що являється пристосувальним механізмом. З цих позицій зроблені спроби стримати і стимулювати активацію ПОЛ в лікуванні ІМ. Інтенсивність ПОЛ при ІМ зменшують, застосовуючи антиоксиданти (Дудаєв В.А. 1989, Жданюк Ю.І. 1992, Klein Н.Н 1988, Massey Kenneth D. 1989). Гелій-неоновий лазер (ГНЛ) або ультрафіолетове опромінювання крові ( У ФОК ) використовують для активації вільно-раднкальних процесів (Гутникова А.Р. 1991, Межирова Н.М. 1993, Сіренко Ю.Н. 1993, Сухо-дуб Л.Ф. 1990). Однак, ефективність вказаної терапії не завжди виявлялася високою (Абрагамович А.А. 1994, Chi L., Т-amura Y 1989, Niki Etsuo 1991, Miura Tetsuji 1988 ).

Суперечливість результатів лікування, певно, може бути зв’я-

зана з різноманітною формою стрес-реакції при ІМ, що, однак, вимагає експериментального підтвердження. З цієї точки зору є доцільним визначення стану ПОЛ при різних формах загоювання ІМ і можливості оптимізації ІМ через модуляцію ПОЛ.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ : Встановити стан ПОЛ при ускладненому і неускладненому загоюванні інфаркту міокарда і на цій основі розробити підходи до модуляції ПОЛ для оптимізації загоювання ІМ.

ЗАВДАННЯ, ЯКІ БУЛО ПОСТАВЛЕНО ДЛЯ ДОСЯГНЕННЯ ЦІЄЇ МЕТИ :

1.Визначити загальні закономірності динаміки ПОЛ при загоюванні ІМ.

2. Встановити зв’язок динаміки ПОЛ з формами загоювання ІМ.

3. Визначити вплив зменшення активації ПОЛ антиоксидантом альфа-токоферолом ацетатом на перебіг і результати різноманітних форм загоювання ІМ.

4. Визначити вплив збільшення активації ПОЛ УФОК на хід і результати різних форм загоювання ІМ.

5. Встановити роль модуляції ПОЛ в процесах оптимізації загоювання ІМ.

ПОЛОЖЕННЯ РОБОТИ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ :

1. Зміни ПОЛ при ІМ мають фазний характер з піками активації, які відповідають максимуму активності некротичних і репаративних процесів. При неускладненому загоюванні ІМ перший максимум активації ПОЛ відбувається через 24 години від початку ІМ і другий - через 72-96 годин від початку патологічного процесу.

2. Порушення в фазній зміні ПОЛ зумовлені ускладненим загоюванням ІМ. При надмірній стрес-реакції перший пік активації ПОЛ наступає раніше, а другий пік - пізніше від початку патологічного процесу, ніж при нормострес-реакції. При

з

низькій стрес-реакції обидва піки наступають пізніше, ніж при нормострес-реакції.

3. Приведення динаміки ПОЛ до показників при ІМ на фоні нормострес-реакції сприяє оптимізації його загоювання з формуванням на місці некрозу післяінфарктного з’єднувальнотка-нинного рубця. При ускладненому загоюванні ІМ на фоні високої стрес-реакції показана інактивація ПОЛ. При ускладненому загоюванні ІМ на фоні низької стрес-реакції потрібна, напроти, стимуляція ПОЛ.

4. Втручання у процеси ПОЛ без врахування форм сїрес-реакції приводять до погіршення перебігу ІМ і небезпечної кінцівки його загоювання.

НАУКОВА НОВИЗНА РОБОТИ:

Показано, що ПОЛ при ІМ має 2 періоди активації, відповідно під час некротичних і репаративних процесів в міокарді. Вперше ступінь активації ПОЛ розглядався у зв’язку з формами стрес-реакції і результатами загоювання ІМ. Виявлено надмірне підвищення кількості продуктів ПОЛ при високій стрес-реакції, недостатнє підвищення продуктів ПОЛ при низькій стрес-реакції під час некрозу і недостатнє підвищення кількості продуктів ПОЛ під час репарації в обидвох випадках у порівнянні з показниками кількості продуктів ПОЛ при загоюванні ІМ на фоні нормострес-реакції. І у випадку надмірної активації ПОЛ, і у випадку його недостатньої активації загоювання ІМ ускладнюється формуванням післяінфарктної аневризми серця.

ДОСТОВІРНІСТЬ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ:

Визначається адекватними методичними заходами, достатнім за обсягом матеріалом (66 собак , яких розподілено на 10 серій), використанням сучасних методів дослідження ( морфометрич-них, біохімічних, радіоімунних, клініко-лабораторних ), які взаємно доповнюють один одного та дозволяють вивчити стан ПОЛ при неускладненому і ускладненому загоюванні ІМ та визначити підходи до впливу на стан ПОЛ і через це на загою-

вання ІМ.

НАУКОВО - ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ :

Наукове значення роботи полягає у встановленні стану ПОЛ при різних формах загоювання ІМ. Описані фазні зміни активації ПОЛ і їх зв’язок з некротичними і репаративними процесами в міокарді. Встановлені закономірності фазного порушення ПОЛ при ускладненому загоюванні ІМ на фоні високої і низької стрес-реакції. Показано, що в способах оптимізації загоювання ІМ важливе місце належить стриманшо ПОЛ антиоксидантом альфа-токоферолом ацетатом при ускладненому загоюванні ІМ на фоні високої стрес-реакції і стимуляції ПОЛ У ФОК при ускладненому загоюванні на фоні низької стрес-реакції. Ці заходи оптимізації загоювання ІМ через модуляцію ПОЛ можуть бути вжиті в практичній медицині.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ: Результати наукових досліджень доповідались на Міжнародних наукових конгресах (Москва 1991, Кобе 1992, Махачкала 1990 ), республіканських ( Харків 1989 ) та обласних (Донецьк 1990) наукових конференціях.

ПУБЛІКАЦІЇ: За результатами дослідження опубліковано 10 наукових робіт, у тому числі авторське свідоцтво на винахід.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК АВТОРА полягає у самостійному проведенні експерименту, лабораторній обробці матеріалу, статистичній обробці одержаних даних, аналізі і узагальненні результатів досліджень. Висновки дисертаційної роботи отримані автором особисто.

ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ:

Дисертація викладена на 164 сторінках машинопису. Складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень з їх обговоренням, закінчення, висновків, вміщує 49 таблиць, 4 фотографії. Бібліографічний список налічує 167 праць, з яких 119 - вітчизняних авторів.

Динаміка ДК при ІМ у собак різних серій.

(М, т; контроль - 1,80+4), 11 Е/мл)

N серії Тривалість ІМ (год., доб.)

15г 18 21 24 36 4д 7 9 11 15

1 2,36 * .3,20 * 3,63 * 4,03 * 2,80 * 3,68 2,63 2,20 1,90 1,80

# О о 0,10 * 0,10 * 0,07 * 0,10 * 0,08 * 0,08 0,10 * 0,10 * 0,10

2 3,70 4,97 4,80 4,06 3,43 2,90 2,20 2,76 2,53 2,10

0,07 0,10 0,10 0,15 * 0,10 ♦ 0,15 0,10 0,07 * 0,07 0,10

3 1,96 2,00 2,48 2,64 3,00 2,24 2,20 2,65 2,12 2,00

0,10 0,04 0,09 0,06 0,05 0,05 0,08 0,07 0,10 0,10

* * * *

4 2,00 2,10 2,30 2,96 3,46 2,30 3,00 2,82 2,60 2,00

0,12 0,10 0,08 0,07 0,06 0,08 0,06 0,10 0,10 0,10

* * ♦ * * *

5 2,15 2,60 3,85 4,20 2,90 3,50 3,00 2,45 2,12 1,85

0,15 0,05 0,10 0,08 * 0,10 * 0,10 0,10 0,11 0,08 * 0,08

6 1,98 2,00 2,10 2,48 2,55 2,30 2,10 2,20 2,48 2,25

0,10 0,10 0,05 0,05 0,05 0,07 0,10 0,10 0,05 0,05

* * * * * « * *

7 3,40 4,00 4,60 4,00 3,25 2,80 3,05 2,80 2,50 1,90

0,10 0,10 0,08 0,07 0,07 0,07 0,10 0,07 0,10 0,11

* * * * * * * *

8 5,70 5,20 4,80 4,33 3,96 3,27 2,10 2,32 2,46 2,45

0,10 0,07 0,10 0,05 0,07 0,10 0,07 0,05 0,05 0,06

* * * * * ♦ * *

9 2,91 3,24 3,60 3,90 3,07 3,44 3,00 2,80 2,30 2,10

0,08 0,10 0,15 0,08 0,10 0,10 0,15 0,11 0,15 0,11

Р < 0,05 - проти контролю

2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

Експеримент проведено на 66 дорослих безпородних собаках, яких було розподілено на 10 серій.

Тваринам 1-ї серії лікарські препарати, що порушують стрес-реакцію організму і тим самим загоювання, не вводились. У цю серію увійшли “здорові” собаки, які відбиралися за біохімічними показниками крові і показниками стрес-реакції. Це була модель неускладненого загоювання ІМ на фоні нормореактив-ної стрес-реакції.

В серії 2 тваринам з 1-ї доби ІМ протягом 7 діб вводили кожного дня імуностимулятор ліпополісахаридної природи пірогенал в дозі 10 мкг\кг\д. Так отримували ускладнене загоювання ІМ на фоні високої стрес-реакції (А.с. 1174966).

В серії 3 собакам по такій же схемі вводили нестероїдний протизапальний препарат амідопірин у дозі 50 мг\кг\д, одержуючи ускладнене загоювання ІМ на фоні низької стрес-реакції (А.с. 1132306).

В 4 - 6 серіях з базовими моделями неускладненого і ускладненого загоювання ІМ на фоні адекватної, підвищеної і зниженої стрес-реакції застосовували антиоксидант альфа-токоферола ацетат в дозі 1,5 мг\кг\д кожного дня протягом 7 діб.

В 7 - 9 серіях з такими ж базовими моделями ІМ застосовували У ФОК в кількості 1,5 мл\кг маси тварини при довжині хвилі 254 нм і експозиції 15 хвилин протягом 7 діб з початку ІМ.

Контролем в біохімічних дослідженнях служили 6 удаваноо-перованих собак ( торако- і перикардотомія ) серії 10. Причому 2 собакам серії 10 вводили пірогенал в дозі 10 мкг\кг\д, 2

- амідопірин в дозі 50 мг\кг\д протягом одного тижня після операції і 2 собакам не вводили нічого.

Анатомічні особливості стінки лівого шлуночка у тварин всіх серій досліджені на 15 добу ІМ, коли на місці некрозу формувалися аневризма серця або післяінфарктний рубець (А.с.

1438692).

Модель ІМ утворювали під загальним наркозом шляхом перев’язки передньої міжшлуночкової артерії в двох її місцях одночасно, відповідно на межі верхньої і середньої та середньої і нижньої третинах судини, що дозволяє одержати трансму-ральне поширення зони інфаркту (ЗУ) (А.с. 1538186).

У тварин до операції і на 3, 6, 12, 15, 18, 21, 24, 36 години і

4, 7, 9, 11, 15 добу ІМ брали проби крові. Для біохімічних досліджень використовували плазму крові.

Стрес-реакцію тварин контролювали на 1, 4, 7, 9, 11 і 15 доби від початку експерименту за рівнем зміни кількості лейкоцитів, індексу зсуву лейкоцитів (ІЗЛК) і концентрації кортизолу.

Стан ПОЛ контролювали за рівнем дієнових кон’югатів (ДК), показників хемолюмінесценції (ХМЛ) - латентного періоду 1-0, амплітуди А - повільного спалаху, брутто-ефекту Б. Стан ліпідного обміну контролювали за рівнем тригліцерідів (ТГл) і загальних ліпідів (ЗЛ).

Течію некротичних процесів оцінювали за концентрацією міоглобіну (МГ) і активністю креатинкінази (КК) та аспартатамі-нотрансферази (АсАТ).

Течію репаративних процесів визначали за активністю га-маглютамілтранспептидази (ГПТї) і концентрацією амінокислот проліну та гідроксипроліну.

Тварин із експерименту виводили під наркозом на 15 добу ІМ.

Всі результати оброблялися методами математичної статистики на комп’ютерах ІВМ РС 386.

ГОЛОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Перев’язка міжшлуночкової артерії приводить до позамежної ішемії з подальшим розвитком ІМ. В зв’язку з розвиненим у собак колатеральним кровообігом перев'язка має бути у двох місцях (А.с. 1538186).

ІМ загоюється через асептичне запалення, інтенсивність якого визначається станом ПОЛ (Чалдьков Г. 1990). Стрес-реакція на початку ІМ приводить до активації гіпоталамо-гіпофі-зарно-надниркової системи і посилешюму викиду кортизолу і катехоламінів (Кокс Т. 1981, Levine Т. Barry 1990). Це супроводжується активацією ПОЛ в гострому періоді патологічного процесу. Міграція в зону інфаркту нейтрофілів, які генерують активні форми кисню, що беруть участь у вільно-радикальних реакціях, сприяє активації ПОЛ (Білейко М.В. 1989, Голиков А.П., Полумисков В.10. 1989, Kuzuya Ts.1988).

При неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-ре-акції (сер.1) має місце помірна інфільтрація ЗІ нейтрофілами. Це приводить до активації ПОЛ в гострому періоді ІМ, адекватної важкості захворювання (Яблучанський М.І., Сокрут В.М. 1990). Така активація ПОЛ носить пристосувальний характер, тому що продукти ПОЛ перекисі і вільні радикали грають роль фагів - руйнують ішемізовані кардіоміоцити і сприяють їх елімінації з осередку некрозу (Кожевников Ю.М. 1985). Швидкість і виразність некротичних процесів в міокарді залежить від інтенсивності процесів ПОЛ. Це підтверджується при зрівнюванні динаміки маркерів некрозу і динаміки ПОЛ. При неускладненому загоюванні ІМ динаміка маркерів некрозу КК і АсАТ подає собою збільшення їх активності від початку експерименту до максимальних значень, які відмічаються на 24 годину ІМ. Потім наступає нормалізація активності ферментів. Концентрація продуктів ПОЛ - ДК (див. табл.) також зростає від початку ІМ до 24 годин захворювання, коли визначається

1-й пік концентрації. Цей пік був достовірно вищий за контроль. Показники ХМЛ змінювалися таким чином: t-О збільшувався від початку експерименту до 24 годин, величини А і S в той час зменшувалися. Максимальні і мінімальні значення t-0, A, S збігалися за часом настання з 1-м піком концентрації ДК і піком активності маркерів некрозу. Зменшення А і S і зростання t-О в гострому періоді ІМ відбувається тому,що в кров вихо-

дять продукти розпаду кардіоміоцитів, які мають антиоксидантну природу (Фатихов Р.Г., 1977, Фархутдинов P.P. 1984). З одержаних результатів випливає, що перший максимум активації ПОЛ відбувається в період максимальних некротичних процесів в міокарді. Це підтверджується даними про час міграції нейтрофілів в ЗІ (Виноградов А.В. 1989). При репарації дозріває грануляційна тканина на місці некрозу і формується постінфарктний рубець (Dagianti А. 1990). Репарація починається ще в гострий період ІМ - продукти руйнування кардіоміоцитів є атрактантами для клітин-попередників фібробластів, які починають мігрувати через хемотаксис в осередок некрозу ще в першу добу ІМ (Яблучанський М.І. 1990). Активація ПОЛ при неускладненому загоюванні ІМ сприяє розпаду ішемізова-них кардіоміоцитів і очищенню місця некрозу. Тобто можна говорити про її сприяння розвитку відновлювальних процесів в міокарді.

Течію репаративних процесів показувала динаміка маркерів репарації проліну, гідроксипроліну і ГГТП. Кількість цих амінокислот і активність ГГТП повільно зростали і були максимальні на 3-4 добу ІМ. Після цього'їх значення зменшувалися до кінця експерименту. Наявність ДК в підгострому періоді захворювання збільшувалася повторно. Максимум концентрації збігався з настанням максимуму кількості проліну, гідроксипроліну і піком активності ГГТП. 2-й пік ДК був нижчий за 1-й і достовірно вищий за контроль. Він відбувався в період максимальних репаративних процесів у міокарді - на 3-4 добу ІМ. t-0 в підгострому періоді патологічного процесу був мінімальним на 4 добу захворювання з подальшою нормалізацією значень. Величини А і S збільшувалися від 2 до 4 доби ІМ, на 4 добу відмічалися їх максимуми. Потім наставала поступова нормалізація. Максимуми і мінімуми показників ХМЛ збігалися за часом настання з 2-м піком концентрації ДК і піками активності і концентрації маркерів репарації. Зниження t-О і збільшення А і S вказують на активацію ПОЛ в період репарації, що

підтверджується динамікою ДК. Неускладнений ІМ на фоні нормострес-реакції зажив постінфарктним з’єднувальнотканин-пим рубцем, що свідчить про оптимальну в цьому випадку течію захворювання. До цього результату привели помірно-виразливий некроз і адекватна важкості патологічного процесу репарація, не відкладена на певний строк.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні підвищеної стрес-реакції (сер.2) відбувається більша активація ПОЛ в гострому періоді, ніж при неускладненому загоюванні ІМ (сер.1). Концентрація ДК зростала від початку патологічного процесу до 18 годин. Максимум концентрації ДК був більший за максимум у сер. 1. Некротичні процеси в сер.2 були більш швидкими і бурхливими, ніж у сер.1. Піки активності маркерів некрозу спостерігалися на 18 годину захворювання. Перший максимум концентрації ДК збігався з часом наступу піков активності КК і АсАТ і наставав на 6 годин раніше, ніж при неускладненому загоюванні ІМ. Динаміка показників ХМЛ була фазною. 1>0 зростав до 18 годин експерименту. Максимальне значення 1-0 було більше за максимум у сер.1. Величини А і Б також до 18 годин зменшувалися, досягаючи мінімуму, який був нижчим, ніж у сер.1. Мінімальні і максимальні значення показників ХМЛ збігалися за часом настання з 1-м піком концентрації ДК і піком активності маркерів некрозу. Динаміка маркерів репа-ративних процесів у сер.2 свідчить про пізніший наступ репарації у порівнянні з сер.1. Максимальні концентрації проліну, гідроксипроліну і активності ГГТП спостерігалися на 9 добу від початку експерименту. Ці піки були нижчими, ніж в сер.1. 2-й пік концентрації ДК випадав на підгосгрий період патологічного процесу, як при неускладненому загоюванні ІМ. Пік збігався за часом настання з максимумами кількості і активності маркерів репарації - відмічався на 9 добу ІМ. Він наставав пізніше і був нижчим, ніж другий пік при неускладненому загоюванні ІМ. 1-0 зменшувався до 9 доби ІМ. Мінімум 1-0 був вищим за такий у сер.1. Величини А і Б в підгострому періоді

зростали також до 9 доби. їх максимальні значення були нижчими за такі в сер.1. Це свідчить про менш виразну активацію ПОЛ при репарації міокарда в сер.2, ніж в сер.1, що підтверджується динамікою ДК. Максимуми і мінімуми показників ХМЛ збігалися за часом настання з 2-м піком концентрації ДК і піками концентрації і активності маркерів репарації. Ускладнений ІМ на фоні гіперстрес-реакції закінчився формуванням аневризми серця.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні низької стрес-реакції (сер.З) активація ПОЛ була менш інтенсивною, ніж при неускладненому (сер.1). Динаміка маркерів некрозу свідчить про менш швидкі і виразливі некротичні процеси в сер.З. Максимум активності КК і АсАТ відмічався на другу добу ІМ і був менший, ніж в сер.1. Перший максимум концентрації ДК наставав на 12 годин пізніше і був нижчий, ніж в сер.1. Він визначався на 36 годину ІМ. 1-0 зменшувався від початку експерименту і досягав мінімуму на 36 годину. Величини А і Б в той час зростали. Максимуми їх відмічалися на 2 добу патологічного процесу. Максимальні і мінімальні значення показників ХМЛ збігалися за часом настання з 1-м піком концентрації ДК і піком активності КК і АсАТ. Динаміка 1-0, А і Б в сер.З у гострому періоді була дзеркальною динаміці у сер.1 і 2. Динаміка маркерів репарації у сер.З свідчить про наступ максимуму репаративних процесів на 9 добу ІМ, що на 5-6 діб пізніше, ніж в сер.1. Другий період активації ПОЛ приходився, як і при інших формах загоювання , на період репарації в міокарді. 2-й пік концентрації ДК збігався за часом настання з максимумом концентрації і активності маркерів репаративних процесів. Він відмічався на 9 добу від початку експерименту і був нижчим, ніж в сер.1, а також нижчим від першого піку концентрації ДК при цій формі загоювання, 1-0 в підгосторому періоді зменшувався і досягав мінімуму на 9 добу ІМ. Величини А і Б збільшувалися. Максимуми їх визначалися на 9 добу захворювання. Значення 1-0, А, Б були близькими

до таких в сер.2. Час настання максимуму і мінімуму їх збігався з наступом таких значень в сер.2, 2-го піку концентрації ДК, піків концентрації і активності маркерів репарації в сер.З. Одержані результати показників ХМЛ свідчать про невиразну активацію ПОЛ у підгострому періоді ІМ в сер.З, як і в сер.2. Час настання другого піку активації ПОЛ при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострєс-реакції збігався з часом наступу другого піку активації ПОЛ при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції. Ускладнений ІМ на фоні гіпо-стрес-реакції закінчився формуванням аневризми серця.

Таким чином, найбільш виражена активація ПОЛ в гострому періоді відмічалася при загоюванні ІМ на фоні високої стрес-реакції. Найменш виражена - на фоні низької стрес-реакції. Найбільша активність ферментів-маркерів некрозу спостерігалася при ускладненому загоюванні ІМ на фоні високої стрес-реакції, найменша - на фоні низької. Відмічався збіг максимальної активності маркерів некрозу з максимальною активацією ПОЛ, а мінімальної активності з мінімальною активацією. Показано, що чим більше виражена активація ПОЛ, тим більший некроз, а чим менше виражена - тим менший некроз міокарда. Неоднаковий ступінь активації ПОЛ при різноманітних формах загоювання ІМ може говорити про взаємозв'язок між активацією ПОЛ і формою стресс-реакції.

Проведені дослідження показали, що другий максимум активації ПОЛ більший при неускладненому загоюванні ІМ, ніж при ускладнених формах.

Час настання і вираженість репаративних процесів залежить від інтенсивності некротичних процесів (Яблучанський М.І. 1992). При швидких і виражених некротичних процесах на фоні гіперстрес-реакції і при в’ялих, сповільнених на фоні гіпо-стрес-реакції репарація є пізньою, невираженою і неповноцінною. При некрозі,адекватному важкості захворювання, який характерний для нормострес-реакції, репарація адекватна, рання і досить інтенсивна.

Встановлення стану ПОЛ при різних формах загоювання ІМ дозволяє підійти до проблеми оптимізації ІМ через модуляцію ПОЛ. Різний ступінь активації ПОЛ при ускладнених і неускладнених формах загоювання ІМ потребує узгодженого з рівнем його інтенсивності впливу. В експерименті був вивчений вплив антиоксиданта і У ФОК як протилежної дії на стан ПОЛ при всіх формах загоювання ІМ.

Було встановлено, що при неускладненому загоюванні ІМ оптимальна активація ПОЛ під дією альфа-токоферола ацетату (сер.4) зменшується до значень, близьких таким при ІМ на фоні гіпострес-реакції (сер.З). Так, спостерігався більш пізній і низький 1-й максимум концентрації ДК, ніж при неускладненому загоюванні ІМ (сер.1), що наставав на 36 годину захворювання. За часом настання цей максимум збігався з максимумом активності ферментів КК і АсАТ. Пік активності останніх був пізнішим і нижчим в порівнянні з сер.1. Він відмічався на 36 годину від початку експерименту. 2-й максимум концентрації ДК наставав в період репарації, як і в інших серіях, але пізніше, ніж 2-й максимум в сер.1 - на 7 добу ІМ. Цей пік був менший за 2-й максимум в сер.1. Пік активності ГГТП також визначався на 7 добу ІМ і був нижчим за пік в сер.1. Динаміка показників ХМЛ в сер.4 була близькою до динаміки ДК як в гострому, так і в підгострому періодах ІМ. Пізні і низькі піки активності КК, АсАТ, ГГТП свідчать про в’ялі некротичні і репаративні процеси в сер.4. Це супроводжувало зменшення активації ПОЛ під дією антиоксиданта. Зміни цих процесів привели до ускладнення загоювання ІМ. Стрес-реакція знизилася з нормо- на гіпореактивну, про що свідчать її показники. Патологічний процес закінчився формуванням з’єднувально-тканинного рубця, більшого за розміром, ніж в сер.1.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції використання антиоксиданта (сер.5) привело до зменшення високої активації ПОЛ, значення якої наблизились до таких при ІМ на фоні нормострес-реакції. 1-й пік концентрації ДК

наставав пізніше на б годин - на 24 годину від початку захворювання і був менш виразливий, ніж при ускладненому загоюванні на фоні гіпєрстрес-реакції (сер.2) без вживання антиоксиданта. Цей максимум за часом настання збігався з піком активності КК і АсАТ. Піки активності цих ферментів в сер.5 були нижчими за максимуми в сер.2 і відмічалися на б годин пізніше. 2-й максимум концентрації ДК у сер.5 визначався на 5 діб раніше і був більш інтенсивним, ніж при такому загоюванні без антиоксиданта. За часом настання він збігався з максимумом активності ГГТП, який наставав на 4 добу патологічного процесу. Максимум активності ГГТП в сер.5 був вищим за максимум в сер.2. Динаміка 1-0, А, Б в сер.5 була схожою з динамікою ДК. Використання антиоксиданта привело до зменшення активації ПОЛ у гострому періоді ІМ. Некроз був не настільки швидким і виразним, як без антиоксиданта, він ставав адекватним складності ІМ. Репарація визначалася повноцінною, про що свідчить кінець захворювання - з’єднувально-тканинний рубець. Стрес-реакція змінювалася з гіпер- на нор-мострес-реакцію. Результати говорять про позитивну роль антиоксиданта в даному випадку. З цього виходить, що при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції треба вживати антиоксиданти для корекції надмірно високої активації ПОЛ в гострому періоді захворювання, оскільки таке модулювання ПОЛ приводить до оптимізації загоювання ІМ.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції використання антиоксиданта (сер.б) привело до значного зменшення ПОЛ - практичної відсутності його активації. 1-й і 2-й максимуми концентрації ДК незначно виділялися серед інших величин. 1-й максимум наставав на 2 - 3 добу ІМ, що на 1-2 доби пізніше, ніж при такому загоюванні ІМ без антиоксиданта (сер.З). 2-й максимум наставав на 11 - 15 добу від початку патологічного процесу, що на 2 - б діб пізніше, ніж в сер.З. Нормалізації концентрації ДК не відбувалося до закінчення експерименту. Максимуми активності КК і АсАТ в сер.б були

пізнішими за максимуми в сер.З. Час настання 1-го максимуму концентрації ДК, піків активності КК і АсАТ збігався. Пік активності ГГТП в порівнянні з сер.З також відмічався пізніше

- на 11 добу ІМ - і був невираженим. За часом настання 2-й максимум концентрації ДК збігався з піком активності ГГТП. Динаміка показників ХМЛ збігалася з динамікою ДК і в гострому, і в підгострому періодах. Результати свідчать, що некроз міокарда в даному випадку ставав надмірно в’ялим і приглушеним. Це в свою чергу привело до відстроченої, неповноцінної репарації. Кінцем захворювання була аневризма серця, більша за розміром, ніж при ускладненому загоюванні ІМ без використання антиоксиданта. Стрес-реакція ставала ще нижчою. Вживання антиоксиданта в даному випадку недопустимо, тому що, впливаючи на стан ПОЛ, антиоксидант зменшує його і без того низьку при гіпострес-реакції активацію. Надмірно низька активація ПОЛ супроводжується в’ялим некрозом, неповноцінною репарацією, що приводить до ще більшого ускладнення загоювання ІМ.

Таким чином, вживання антиоксидантів при лікуванні ІМ доцільно тільки при загоюванні патологічного процесу на фоні високої стрес-реакції та надмірної активації ПОЛ, тому що через модулювання ПОЛ відбувається оптимізація ускладненого загоювання ІМ на фоні гіперстрес-реакції.

При неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-ре-акції під впливом У ФОК (сер. 7) відбувається посилення активації ПОЛ. Динаміка ПОЛ стає близькою до динаміки при загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції (сер.2). 1-й пік концентрації ДК при проведенні У ФОК наставав раніше і був більшим, ніж при неускладненому загоюванні патологічного процесу без УФОК (сер.1). Він відмічався на 21 годину захворювання і наближався за значенням до 1-го піку концентрації ДК в сер.2. 2-й пік концентрації ДК наставав пізніше, ніж в сер.1 - на 7 добу експерименту. За значенням і часом наступу цей пік наближався до 2-го максимуму концентрації ДК у сер.2.

Піки активності маркерів некрозу КК і АсАТ наставали раніше ( на 18 годину ІМ) і були вищими, ніж в сер.1. Пік активності маркера репарації ГГТП також спостерігався пізніше в порівнянні з сер.1 - на 7 добу ІМ і був менш виразним. Динаміка показників ХМЛ була схожою з динамікою ДК. Результати свідчать про швидкі і бурхливі некротичні процеси, в’ялі та відстрочені на певний час репаративні при неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-реакції під впливом У ФОК. 1-й пік активації ПОЛ збігався за часом настання з гаками активності маркерів некрозу, а 2-й пік активації ПОЛ - з піками активності маркера репарації. Наслідком використання у цьому випадку У ФОК є зростання нормострес-реакції, про що свідчить динаміка і виразність її показників, і формування більш довшого і тоншого постінфарктного рубця, ніж в сер.1. Використання У ФОК у даному випадку привело до ускладнення загоювання ІМ. Тому модулювати ПОЛ при оптимальному перебігу захворювання, яким є неускладнене загоювання ІМ на фоні нормострес-реакції, необгрунтовано, а вживати УФОК недоцільно.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції використання УФОК (сер.8) приводить до значного збільшення і без того високої активації ПОЛ. 1-й максимум концентрації ДК зміщався на ще раніші години ІМ - 12 годину від початку експерименту - і ставав більшим за значенням, ніж при загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції без УФОК (сер.2). Ранні та високі пікі активності КК і АсАТ, які збігалися за часом наступу з 1-м максимумом концентрації ДК свідчать про надмірно швидку та виразну деструкцію міокарда в фазу некрозу в сер.8. 2-й максимум концентрації ДК в сер.8 відмічався пізніше, ніж в сер.2 - на 11 добу патологічного процесу,- і був нижчим. Динаміка 1-0, А, Б змінюється також, як і динаміка ДК у гострому і підгострому періодах ІМ. Показники ПОЛ на 15 добу - закінчення експерименту не нормалізуються. Максимум активності ГГТП наставав на 11 добу захворювання, як і

2-й пік концентрації ДК, що свідчить про відстрочені та упо-

вільнені за часом репаративні процеси в міокарді. Невиразність максимуму і інших значень активності ГГТП говорить про в'ялу репарацію міокарда. Використання УФОК при ІМ на фоні гіперстрес-реакції приводить до підвищення й без того високої активації ПОЛ в гострому періоді патологічного процесу, що супроводжується швидким та масивним некрозом міокарда і неповноцінною репарацією. На аутопсії була визначена велика аневризма серця, більша за аневризму в сер.2. До такого закінчення перебігу захворювання приводить порушення стрес-реакції, яка в цьому випадку стає ще більш високою. Необгрунтоване використання УФОК при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції та високої активації ПОЛ привело до більшого ускладнення загоювання і негативного закінчення патологічного процесу.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції вплив УФОК (сер.9) на ПОЛ також привів до активації останнього. В проведених дослідженнях показано, що недостатня і пізня за часом активація ПОЛ на фоні гіпострес-реакції при використанні УФОК збільшується до значень, близьких таким при ІМ на фоні нормострес-реакції (сер.1). 1-й та 2-й максимуми концентрації ДК під впливом УФОК настають раніше, ніж при ІМ на фоні гіпострес-реакції без УФОК (сер.З) - на 1 і 5 добу патологічного процесу відповідно. 1-й і 2-й максимуми концентрації ДК в даному випадку стають більшими за показники у сер.З. 1-й максимум концентрації ДК відповідає за часом настання пікам активності маркерів некротичних процесів, а 2-й - піку активності маркера репаративних. Динаміка

і значення активності маркерів некрозу і репарації в сер.9 наближалися до таких в сер.1. Динаміка показників ХМЛ, як і в інших серіях, збігалася з динамікою ДК. Використання УФОК приводить до зростання недостатньої активації ПОЛ при ІМ на фоні гіпострес-реакції і супроводжується скороченням часу і збільшенням в’ялих та сповільнених некротичних процесів в міокарді. Через це стають виразливими та вчасно наступаючи-

ми репаративні процеси. Гіпострес-реакція підвищується до нормострес-реакції. Підтвердженням є формування повноцінного постінфарктного рубця замість аневризми серця, яка спостерігалася при ІМ на фоні гіпострес-реакції без УФОК. Формування рубця характерно для неускладненого загоювання ІМ. Тому в даному випадку можна говорити, що дія УФОК через модуляцію ПОЛ привела до зміни ускладненого загоювання патологічного процесу на неускладнене. Використання УФОК як стимулятора активації ПОЛ доцільно при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції. В цьому випадку УФОК є кардіопротектором, тому що приводить неоптимальне загоювання ІМ до оптимального.

При ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції УФОК підвищує низьку активацію ПОЛ. При цьому некроз стає більш інтенсивним і швидким. Активізується деструкція ішемізованих кардіоміоцитів та вихід у кров продуктів їх розпаду. Це сприяє умовам для активізації в’ялих репаративних процесів при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції і формуванню повноцінного рубця. При неускладнено-му загоюванні ІМ та ускладненому загоюванні на фоні гіпер-стрес-реакції дія УФОК приводить до надмірної, неадекватної важкості хвороби активації ПОЛ, що супроводжується активізацією некротичних процесів, уповільненням і відкладенням на певний час репаративних. Тому відбувається небажане закінчення ІМ.

Таким чином, одержані результати свідчать про різноманітні механізми ускладненого і неускладненого загоювання ІМ і про різний ступінь активації ПОЛ при цьому. Показано, що ПОЛ при ІМ має два періоди активації: під час некротичних і під час репаративних процесів в міокарді. Максимуми активації ПОЛ відповідають максимумам некрозу і репарації при всіх формах загоювання патологічного процесу. Найбільш ранній і виражений перший максимум активації ПОЛ відбувається при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції. Най-

пізніший та найневираженіший перший максимум активації ПОЛ спостерігається при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпо-стрес-реакції. Проміжне положення займає перший максимум активації ПОЛ при неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-реакції. Другий максимум активації ПОЛ є відстроченим в часі та невираженим при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпер і гіпострес-реакції. При неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-реакції другий максимум активації ПОЛ достатньо великий і ранній. З цього слідує, що тактику впливу на ПОЛ треба вибирати, виходячи з форми стрес-реакції. Нами доказана доцільність вживання У ФОК для стимуляції недостатньої активації ПОЛ при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіпострес-реакції. Стримувати надмірну активацію ПОЛ антиоксидантами треба при ускладненому загоюванні ІМ на фоні гіперстрес-реакції. Така тактика приводить до оптимізації ускладненого загоювання ІМ через модуляцію ПОЛ. В інших випадках використання УФОК і антиоксидантів недоцільне, тому що ускладнює загоювання ІМ і приводить до небезпечної кінцівки патологічного процесу. При неускладненому загоюванні ІМ на фоні нормострес-реакції застосування якого - небудь засобу впливу на стан ПОЛ недоцільно, оскільки ця форма загоювання і активація ПОЛ при цьому є оптимальними. Приведені методи дії на ПОЛ можуть бути використані у практичній медицині.

ВИСНОВКИ.

1. Зміна перекисного окислення ліпідів при інфаркті міокар-

да носить фазовий характер з двома максимумами активації, що відповідають максимумам некротичних і репаративних процесів в зоні інфаркту. Пік активації перекисного окислення ліпідів в період некрозу вищий. ,

2. При неускладненому загоюванні інфаркту міокарда з формуванням постінфарктного з’єднувальнотканинного рубця, що відбувається на фоні нормострес-реакції, перший максимум

активації иерекисного окислення ліпідів відмічається через 24 години і другий -через 3 - 4 доби від початку патологічного процесу.

3. Інфаркт міокарда з ускладненим загоюванням на фоні гіперстрес-реакції, що закінчується формуванням аневризми серця, проявляється більш раннім і високим - на 18 годину інфаркту міокарда - першим та більш пізнім і низьким - на 9 добу інфаркту міокарда - другим піками активації перекисно-го окислення ліпідів.

4. Інфаркт міокарда з ускладненим загоюванням на фоні гіпострес-реакції, який закінчується формуванням аневризми серця, проявляється більш пізніми і низькими двома максимумами активації перекисного окислення ліпідів - на 36 годину і 9 добу інфаркту міокарда відповідно.

5. Модуляція перекисного окислення ліпідів при ускладнених формах загоювання інфаркту міокарда шляхом приведення його до умов, які характерні для неускладненої форми, сприяє формуванню постінфарктного рубця на місці некрозу і попереджує розвиток постінфарктної аневризми.

6. Оптимізація ускладненого загоювання інфаркту міокарда на фоні гіперстрес-реакції через модулювання перекисного окислення ліпідів може бути здійснена шляхом використання антиоксиданта альфа-токоферола ацетату, застосованого у терапевтичних дозах з першої доби патологічного процесу.

7. Оптимізація ускладненого загоювання інфаркту міокарда на фоні гіпострес-реакції через модулювання перекисного окислення ліпідів може бути здійснена шляхом використання ультрафіолетового опромінювання крові з першої доби патологічного процесу.

8. Посилення активації перекисного окислення ліпідів при ускладненому загоюванні інфаркту міокарда на фоні гіперст-рес-реакції і послаблення активації на фоні гіпострес-реакції приводять до збільшення порушень процесів загоювання інфаркту міокарда з формуванням на місці некрозу більшої за розмі-

ром аневризми серця.

СПИСОК ОСНОВНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Жданюк Ю.И., Либ-ман Т.Я. Диеновые конъюгаты пазмы крови при неосложненных и осложненных формах заживления экспериментального инфаркта миокарда / / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 1990.- Т. 110,- N 11.- С.462-464.

2. Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Либман Т.Я., Жданюк Ю.И. Диеновые конъюгаты плазмы крови при стимуляции и ингибировании перекисного окисления липидов у собак с различными формами заживления экспериментального инфаркта миокарда // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1991.- N 4.- С.37-38.

3■ Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Жданюк Ю.И., Либ-маи Т.Я. О целесообразности оптимизации перекисного окисления липидов в лечении осложненных форм заживления инфаркта миокарда // Врачебное дело,- 1990,- N 12,- С. 16-19.

4. Козлова Т.Я., Сокрут В.Н. Перекисное окисление липидов и заживление инфаркта миокарда / / Медико-біологічні проблеми рухової діяльності людини: Респ.збірка наук.праць,

2 част. (Донецьк, ДонДМУ).- Донецк, 1995.- С.57-62.

5. Sokrut V.N., Yabluchansky N.I., Libman T.Y. Influence of stimulation and inhibition of POL (Peroxides oxidizing lipids) in experimental myocardial infarction (MI) healing // Journal of Molecular and Cellular Cardiology.-1992,- V.24.- Suppl.l.-S.168.

6. Сокрут B.H., Яблучанский Н.И., Шевченко В.В., Ни-коленко Ю.И., Либман Т.Я. Способ моделирования инфаркта миокарда / А.с. 1538186 СССР МКИ 5 П 09 В 23/28, 1989.

7. Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Жданюк Ю.И., Либ-маи Т.Я. Состояние перекисного окисления липидов крови при различных формах заживления экспериментального инфаркта

миокарда / / Тезисы областной научно-исследовательской конференции “Научно-технические проблемы современной медицины” (Харьков, 1989).- Харьков, 1989.- С. 29-30.

8. Sokrut V.N., YabluchaiiskyN.I., LibmanT.Y., Zhdanyk Yu.I. Experimental ground for antioxidant application during myocardial infarction (MI) at increased reactivity of the organism // Abstract of constitutient Congress International Sosiety for Pathophysiology (Moscow, 1991).- Москва, 1991.- С.92.

9. Либман Т.Я., Сергеева Л.А., Долинная А.В., Маневич В.В. Динамика концентрации диеновых конъюгатов и триглицеридов в крови собак при различных формах заживления инфаркта миокарда // Тезисы докладов областной научной конференции. Достижения молодых ученых-медиков - в практику здравоохранения (Донецк, 1990).- Донецк, 1990.-С.25-26.

10.Либман Т.Я., Сироид Д.В., Платонова М.И., Павлу-гиенко С.Д. Возможность использования ультрафиолетового облучения крови (УФОК) для оптимизации заживления гипо-реактивного инфаркта миокарда в эксперименте / / Тезисы докладов объединенной научной конференции молодых ученых, студентов и специалистов “Медицинская наука -практическому здравоохранению”(Махачкала,1990).- Махачкала, 1990.- С.353-354.

KOZLOVA T.Ya. The role of (Peroxides Oxidizing Lipids) POL in different form’s healing of miocardial infarction (MI). Dissertation on compitition for Candidate’s degree of Medical Sciences on Speciality 14.03.05 - pathophysiology. Donetsk State Medical University, Donetsk, 1994. 10 scientific works are defended. They include the results of investigations. The 2 maximums of POL activity during acute MI were revealed. The first maximum of POL activity coincides with activity of necrotic processes and the second maximum - with activity of reparative processes. The necessity of POL inhibition with antioxidants during MI with hyperstressreaction and necessity of POL activation with ultra-violet radiation of blood (UVPB) during MI with hypostressreaction were shoun. The contra-indication of POL influence in another cases during MI was shoun too.

КОЗЛОВА Т.Я. Роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных формах заживления инфаркта миокарда (ИМ). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - патологическая физиология. Донецкий Государственный Медицинский Университет, Донецк, 1994. Защищается 10 научных работ, которые содержат результаты исследований. Показано наличие 2-х максимумов активации ПОЛ при ИМ. 1-й максимум активации приходится на период максимальной активности некротических процессов и 2-й - на период максимальной активности репаративных. Показана необходимость подавления ПОЛ антиоксидантами при заживлении ИМ на фоне гиперстресс-реакции и необходимость стимуляции ПОЛ с помощью ультрафиолетового облучения аутокрови при заживлении ИМ на фоне гипостресс-реакции. Воздействие на ПОЛ в других случаях течения ИМ нецелесообразно.

Ключові слова: перекисне окислення ліпідів, загоювання інфаркту міокарда, нормо-, ггпер-, гіпостресреакція, антиоксиданти, ультрафіолетове опромінювання крові.