Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль однофотонной эмиссионной компьютерной томографии - рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) в предоперационном стадировании немелкоклеточного рака лёгких

На правах рукописи

НАЖМУДИНОВ Рустам Асульдинович

Роль однофотонной эмиссионной компьютерной томографии -рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) в предоперационном стадировании немелкоклеточного рака лёгкого

Специальность:

14.01.12 — онкология

14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 Р ГГЦ т

Санкт-Петербург 2015 г.

005562410

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук

Левченко Евгений Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Канаев Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

доцент кафедры госпитальной хирургии ФГКВОУ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Руководитель научно-клинического объединения ядерной медицины, заведующая НИЛ ядерной кардиологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии»

Защита состоится «_»_2015 в _ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» по адресу 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68 и на сайте www.niioncologii.ru

Автореферат разослан «_»_2015.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук Бахидзе Е.В.

доктор медицинских наук

Кузнецов Игорь Михайлович

доктор медицинских наук

Рыжкова Дарья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак легкого (PJI) занимает лидирующее место в распространенности онкологической патологии в мировой популяции. Статистические и эпидемиологические данные говорят о том, что рак легкого является одной из наиболее острых медицинских и социальных проблем [Мерабишвили В.М., 2007. Jemal А., 2011].

Заболеваемость злокачественными новообразованиями легкого и уровень смертности от него в последнее время носит по-прежнему угрожающий характер. В связи с глобализацией промышленности и развития стран, рост числа заболевших непрерывно увеличивается. На протяжении последних десятилетий отмечается ежегодный прирост заболевших раком легкого в мировой популяции и составляет около 1,7% [Вагнер Р.И., 2007; Bray F.I., 2010].

Прогнозируя смертность от рака в 2014 год подтверждается общая тенденция к снижению смертности в Европейских странах, сравнивая с данными пиковых цифр в 1988 году, характеризуя уменьшение смертности на 26% у мужчин и 21% у женщин. В России ежегодно выявляется более 50000 новых случаев заболеваемости PJI, при этом в первый год после установления диагноза от этого заболевания умирает более 54% больных [Мерабишвили В.М., 2011]. Около 62% первичных больных имеют местно-распространенный характер заболевания [Трахтенберг А.Х., 2009].

Одним из важных критериев прогноза является поражение опухолевым процессом лимфатических узлов (ЛУ) средостения (N2). Адекватная оценка степени распространенности опухолевого процесса в регионарных лимфоузлах является решающей в выборе оптимальной тактики лечения больных немелкоклеточным раком легкого (HMPJI) - типа оперативного вмешательства, а также необходимости комбинированного лечения [Давыдов М.И., 2004; Левченко Е.В., 2006; TolozaE.M., 2003].

На сегодняшний день, стандартным диагностическим методом оценки степени распространенности опухолевого процесса в легких является рентгеновская компьютерная томография (РКТ) [Donald A., NCCN guidelines, 2007]. Однако, существуют данные о низких показателях чувствительности и специфичности метода, описанных в работах ряда авторов [Along! F., 2006; De IVever IV., 2007]. Современные достижения технологического прогресса выводят на новый уровень радиоизотопные методы диагностики (эмиссионная компьютерная томография), возможности которых значительно превышают показатели РКТ в оценке степени распространения опухолевого процесса [Канаев C.B., 2012; Sergiacomi G., 2006].

Таким образом, необходимость адекватного предоперационного стадирования является актуальной проблемой современной онкологии, что определило задачи и цели настоящей работы.

Цель исследования

Оценить роль и место однофотонной эмиссионной компьютерной томографии — рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) в предоперационном стадировании больных немелкоклеточным раком легкого. Задачи исследования

1) Оценить прогностическую значимость ОФЭКТ-КТ в уточняющей диагностике первичной опухоли и степени распространения процесса у больных немелкоклеточным раком легкого.

2) Установить прогностическую значимость ОФЭКТ-КТ в оценке метастатического поражения внутригрудных регионарных лимфатических узлов.

3) Оптимизировать алгоритм лечебной тактики с учетом данных ОФЭКТ-КТ у операбельных больных немелкоклеточным раком легкого.

4) Определить чувствительность, специфичность и точность методики однофотонной эмиссионной компьютерной томографии — рентгеновской компьютерной томографии легких (ОФЭКТ-КТ) с использованием радиофармпрепарата 99тТс технетрил в сравнении с PKT.

5) Изучить характеристику данных ОФЭКТ - KT при метастатическом поражении лимфоузлов средостения в зависимости от гистологической формы опухоли, локализации и наличия ателектазов и обструктивных пневмоний. Положения, выносимые на защиту

Информативность рентгеновской компьютерной томографии в определении регионарного распространения рака легкого недостаточна. Для повышения эффективности стадирования необходимо применение изотопных методов визуализации.

Применение радионуклидного и рентгенологического исследований в качестве единого метода диагностики (ОФЭКТ-КТ с Технетрилом) повышает точность стадирования.

Информативность стадирования при помощи метода ОФЭКТ-КТ зависит от наличия у больного признаков ателектазов и/или обструктивной пневмонии.

Отсутствие данных за поражение лимфатических узлов средостения по результатам ОФЭКТ-КТ с "тТс технетрилом позволяет с высокой точностью исключать метастатически измененные лимфоузлы у больных немелкоклеточным раком легкого Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые будет дана клиническая оценка гибридного метода ОФЭКТ-КТ с 99шТс Технетрилом в сравнении с результатами РКТ при HMPJI, после гистологического исследования полученного операционного материала.

Кроме того, предложены оригинальные модели интерпретации данных ОФЭКТ-КТ с 99тТс Технетрилом, которые позволят повысить информативность стадирования у больных с немелкоклеточным раком легкого. Практическая значимость

Ценность данного исследования следует из высокой эффективности рассмотренных методов оценки первичного опухолевого процесса, а также регионарного метастазирования. Стадирование заболевания с использованием ОФЭКТ-КТ позволяет оценить прогностические данные больных, которые могут быть подвергнуты лечению без риска недооценки стадии заболевания и оценить возможность оперативного лечения. Апробация диссертации

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, радиационной онкологии и ядерной медицины и общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, кафедр онкологии Санкт-Петербургского северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, отделения торакальной онкологии Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического). По материалам исследования сделано два доклада, на XIII ежегодной научно-практической конференции Северо-Западного федерального округа (г. Санкт-Петербург, 24 апреля 2015 г.) и Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные подходы в онкологии» (г. Барнаул; 18 июня 2015 г.). Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из которых 2 - в журналах, рекомендованных ВАК. Внедрение результатов в практику

Методика стадирования с использованием ОФЭКТ-КТ, РКТ, а также комбинации указанных методов используется в диагностической и лечебной практике работы отделения торакальной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, используются в материалах практических занятий и лекций на базе НИИ, а также на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Личный вклад соискателя

Соискатель участвовал на всех этапах - планирования, подготовки, получения и обработки информации, включая сбор отсроченных результатов при проведении радиоизотопных исследований для оценки первичной опухоли, а также оценки поражения регионарных лимфатических узлов у больных немелкоклеточным раком легкого с использованием гибридного метода ОФЭКТ-КТ с туморотропным радиофармпрепаратом 99шТс-Технетрил, а также рентгеновской компьютерной томографии. Соискатель лично выполнил 22 системные лимфаденэктомии, участвовал в описании и обсуждении радиологических заключений. Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, и списка литературы. Диссертация изложена на 110 страницах текста и содержит 25 таблиц, а также 13 рисунков. Список литературы включает 114 источников, в том числе 35 отечественных и 79 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включено 80 больных. В основную группу (I группа) были включены проспективные данные 40 больных с клинико-рентгенологическими признаками немелкоклеточного рака легкого, которым в качестве предоперационного стадирования применялся гибридный метод ОФЭКТ-КТ с 99тТс Технетрилом. Вторую (контрольную) группу составили также 40 больных, которым предоперационное стадирование осуществлялось методом РКТ (ретроспективный анализ). Все больные проходили дообследование и последующее хирургическое лечение в отделении торакальной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» с 2012 по 2015г. Критериями включения больных в исследование являлись: клинико - рентгенологические признаки немелкоклеточного рака легкого согласно данным компьютерной томографии, а также данным ОФЭКТ-КТ органов грудной клетки; клиническая стадия заболевания I-III, возможность выполнения оперативного лечения, достаточные функциональные и физиологические резервы организма для проведения радикального хирургического вмешательства (данные ЭКГ -клинически не значимые отклонения, ОФВ]> 75% от нормы и общее удовлетворительное состояние больного (ECOG 0-1, 80-100% по шкале Карновского). К критериям исключения относились: выраженная сопутствующая и врожденная патология, наличие отдаленных метастазов (М1), беременность и период лактации и наличие острых инфекционных и воспалительных заболеваний

Рис. 1. Распределение больных НМРЛ в зависимости от пола и возраста в основной группе больных

Согласно возрастным категориям в основной группе преобладали больные в возрасте от 61 до 70 лет — 18 больных (45%), из них 12 (30%) мужчин и 6 (15%) женщин. Оценивая данные возрастно-полового состава больных можно судить о преобладании мужчин в возрасте от 51 до 60 лет — 13 (32.5%). Возрастной состав контрольной группы представлен на Рис.2

Рис. 2. Распределение больных НМРЛ в зависимости от пола и возраста во II группе больных

Согласно возрастным категориям в контрольной группе преобладали больные в возрасте от 51 до 60 лет - 15 больных (37,5%).

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от локализации первичного опухолевого очага в легком

Локализация первичной опухоли Абсолютное число больных. Основная группа % Абсолютное число больных. Контрольная группа %

Верхняя доля правого легкого 12 30 14 35

Средняя доля правого легкого 3 7,5 4 10

Нижняя доля правого легкого 7 17,5 6 15

Верхняя доля левого легкого 11 27,5 12 30

Нижняя доля левого легкого 7 17,5 4 10

Всего: 40 100 40 100

Согласно данным таблицы 2, в основной группе больных наиболее часто первичные опухолевые очаги располагались в верхних долях легких. Поражение верхней доли правого легкого выявлено у 12 (30%) больных, левого - у 11 (27,5%) больных. Поражение средней доли наблюдалось у 3 (7,5%) больных, нижней доли справа - у 7 (17,5%) больных. Первичная опухоль в нижней доле левого легкого выявлена у 7 (17,5%) больных. В контрольной группе также наиболее часто первичные опухолевые очаги располагались в верхних долях легких.

Форма роста и тип опухоли

1(2,5%) 1(2,5%)

ш Периферический рак

Центральный рак

а Пневмония

/. Саркоидоз

О Атипичный карциноид

Рис. 3. Распределение больных согласно клинико-анатомической формы опухолевого роста в основной группе больных

В контрольной группе также преобладали больные с периферическим раком. Данная группа насчитывала 26 (65%) больных, против 14 (35%) с центральным (Рис.4).

Форма РЛ

14(35%)

Рис. 4. Распределение больных согласно клинико-анатомической формы HMPJI в контрольной группе

Стадирование больных, включенных в исследование, производилось в соответствии с системой TNM (7 пересмотр 2009г.).

Клинико-рентгенологически 1а стадия HMPJ1 выявлена у 9 (22,5%) больных, Ib стадия - у 7 (17.5%). IIa стадия выявлена у 10 (25%) больных, IIb - у 3 (7.5%). Больные с Illa стадией выявлены в 8 случаях (20%). В послеоперационном периоде стадирование производилось согласно данным гистологического исследования операционного материала. Диагностике подвергалась первичная опухоль, а также удаленные лимфоузлы (узлы маркировались согласно ранее указанной схемы). Заготовка гистологических препаратов осуществлялась в течение 7-10 дней после операции. III А стадия была определена у 8 (20%) пациентов при выявлении метастазов в лимфоузлах уровня N2. ШВ стадия устанавливалась при выявлении Mts-поражения удаленных лимфатических узлов (ЛУ) средостения (N2) в сочетании с инвазией опухолью органов средостения (Т4) - 1 (2.5%).

шПериферический рак

Центральный рак

26 (65%)

Распределение больных по стадиям в основной группе

25%

la Ib IIa IIb Illa III b стадия стадия стадия стадия стадия стадия

Рис. 5. Распределение больных по стадиям в основной группе

На догоспитальном этапе 20 (50%) больным был поставлен диагноз PJL Из них, 13 (32.5%) больным постановка диагноза была осуществлена при помощи метода фибробронхоскопии (ФБС). В случаях невозможности забора материала эндоскопическим методом, а именно пациентам с периферическим ростом опухоли, использовалась методика трансторакальной трепанбиопсии опухоли под рентген- или КТ-навигацией. Данный метод был применен 7 (17,5%) больным. Интраоперационная тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли, с последующей цитологической верификацией была выполнена у 5 (12,5%) больных. Также выполнялись краевые или клиновидные резекции легкого вместе с опухолью со срочным гистологическим исследованием для решения вопроса о расширении объема оперативного вмешательства.

Распределение больных по стадиям в контрольной группе было следующим: 1а стадия HMPJ1 выявлена у 8 (20%) больных, Ib стадия также у 8 (20%) больных. IIa стадия выявлена у 11 (27,5) больных, IIb - у 4 (10%). Больные с Illa стадией выявлены в 6 случаях (15%). ШЪ - у 3 (7,5%) больных. Приготовление, оценка и стадирование осуществлялось по аналогичной, вышеуказанной схеме.

Перед оперативным вмешательством алгоритм исследования пациента включал в себя следующие методики: Физикальный осмотр: осуществлялась оценка статуса по шкале ECOG, активность по шкале Карновского. Исследовалось состояние сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной и половой систем. Проводился тщательный сбор анамнеза жизни, оценка данных дообследований и медицинской документации больного; лабораторные исследования (общеклинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи; методы функциональной диагностики (функция внешнего дыхания (ФВД или спирометрия), электрокардиография (ЭКГ), пульсоксиметрия); методы инструментальной диагностики (ФБС, фиброгастроскопия (ФГС)); лучевые методы обследования (рентгенография органов грудной клетки, рентгеновская компьютерная томография (РКТ) органов грудной клетки, РКТ органов брюшной полости либо УЗИ органов брюшной полости, почек, мочевого пузыря, забрюшинного пространства, а

9

также дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей при необходимости или наличии сопутствующей патологии сосудистого характера, МРТ головного мозга); изотопные методы обследования (остеосцннтиграфия (ОСГ), ОФЭКТ-КТ органов грудной клетки).

40 пациентам основной группы на предоперационном этапе (в течение 15-30 дней до оперативного вмешательства) проводились ОФЭКТ-КТ с туморотропным радиофармпрепаратом 99тТс-Технетрил. 40 больным контрольной группы - PKT.

Метод ОФЭКТ-КТ исследования проводился с целью установления распространенности первичной опухоли, а также для определения уровня поражения внутригрудных лимфоузлов. Исследования выполнялись на аппарате фирмы Siemens "Symbia Т16" с использованием низкоэнергетического коллиматора высокого разрешения (LEHR). Предварительно, в вену одной из стоп больному вводился радиофармпрепарат 99шТс-Технетрил в дозе 740-1000 МБк. Через 10 минут после сканирования производился сбор и оценка информации. Препарат приготавливался в соответствии с инструкцией производителя, активность препарата соответствовала нормам исследования. Первый этап обследования включал в себя однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, после завершения ОФЭКТ (не изменяя положение пациента на столе), проводилась спиральная компьютерная томография- с напряжением трубки ЮОКв, силой тока 80-100 mAs, время сканирования 10-15 секунд, толщина среза Змм с реконструкцией 1мм, шаг стола 1мм.

С помощью рабочей станции «Syngo» фирмы Siemens проводилась обработка полученных данных. Характеристики первичной опухоли и лимфоузлов оценивались радиологом и рентгенологом. Врач-рентгенолог оценивал следующие характеристики лимфоузлов: структура (толщина кортикального слоя, жировые ворота, наличие или отсутствие), форма узла (овальный или округлый), размеры (по короткой и длинной оси). Критериями заключения о метастатическом поражении лимфоузлов являлись следующие изменения: округлая форма и увеличение размеров лимфоузлов по короткой оси (более 10мм), солидная структура ЛУ (отсутствие жировых ворот), неравномерное увеличение толщины кортикального слоя ЛУ (более 4мм). Округлые лимфоузлы с солидной структурой (без жировых ворот) размерами до 10мм по короткой оси также расценивались как пораженные.

Следующим этапом обработки данных было проведение врачом-радиологом ОФЭКТ изображений. Оценивалась интенсивность накопления радиофармпрепарата в проекции первичного очага и лимфоузлов (99тТс-технетрил). Классификация интенсивности накопления препарата была следующей: первая степень (I) - незначительное накопление (уровень фона); вторая степень (II) - умеренное накопление РФП, превышающее уровень фона, но менее интенсивное, чем поглощение в окружающих мышечных структурах;

третья степень (III)- активное, приближающееся по интенсивности к мышечной ткани, поглощение РФП; четвертая степень (IV)- максимальная интенсивность, на уровне поглощения РФП в окружающих мышечных тканях и выше. Отмечены случаи гиперфиксации препарата в стенках крупных сосудов. В качестве основного критерия метастатического поражения лимфоузлов рассматривалась гиперфиксация РФП III или IV степени.

Анализ данных ОФЭКТ осуществлялся путем поиска очагов гиперфиксации радиофармпрепарата с параллельным сопоставлением с данными РКТ. Для оценки показателей чувствительности, специфичности и общей точности, полученные данные сопоставляли с результатами последующего гистологического исследования удаленных лимфоузлов и первичного очага. Рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки выполнялась на спиральном 64-срезовом РКТ аппарате Brilliance (Philips), с толщиной среза 1,5мм. Исследование проводилось в положении лежа на спине, натощак, после внутривенного болюсного введения неионного контрастного вещества («Ультравист» 100 мл со скоростью 3 мл в секунду) при помощи электронного перфузора. Анализ изображений осуществлялся опытными специалистами-рентгенологами. Увеличение размеров лимфоузлов по короткой оси более чем на 10 мм включительно, округлая форма, солидная структура ЛУ (отсутствие жировых ворот), неравномерное увеличение толщины кортикального слоя ЛУ (более 4мм), рассматривались в качестве признаков их поражения.

Диагностическая ценность вышеуказанных методов рассчитывалась по следующим формулам: Чувствительность (Ч), Ч = ИП1 / ИП + ЛО2 ; Специфичность (С), С = ИО3 / ИО + ЛП4; Точность (Т), Т = Истинные результаты /общее число ответов. Предположительная ценность положительного ответа (ПЦПО), ПЦПО = ИП/общее число положительных ответов; Предположительная ценность отрицательного ответа (ПЦОО), ПЦОО = ИО/общее число отрицательных ответов

1 — истинно положительный ответ; 2 — ложноотрицательный ответ; 3 — истинно отрицательный ответ; 4 - ложноположительный ответ.

Через 1-5 дней после завершения дообследования всем больным, вошедшим в исследование, выполнялось хирургическое вмешательство. Объемы оперативных вмешательств определялись после обсуждения с учетом данных ОФЭКТ-КТ и РКТ. К видам оперативных вмешательств, проведенных в исследуемой группе больных относились: расширенная лобэктомия, расширенная билобэктомия, бронхоангиопластическая / комбинированная лобэктомия (верхняя/нижняя), расширенная пневмонэктомия, расширенная комбинированная пневмонэктомия и анатомическая резекция легкого (Таблица

3).

Таблица 3. Виды проведенных оперативных вмешательств в основной группе

Название операции Количество (абс. число) %

Расширенная лобэктомия 16 40%

Расширенная билобэктомия 8 20%

Бронхоангиопластическая/комб инированная лобэктомия 5 12,5%

Расширенная пневмонэктомия 9 22,5%

Расширенно-комбинированная пневмонэктомия 1 2,5%

Анатомическая резекция легкого 1 2,5%

Всего: 40 100%

Согласно вышеперечисленным данным, большую часть оперативных лечений занимала расширенная верхняя лобэктомия, данный объем выполнен 16 (40%) больным.

Большую часть оперативных лечений в контрольной группе занимала расширенная верхняя лобэктомия, данный объем выполнен у 22 (55%) больных. Расширенная билобэктомия - у 6 (15%) больных. Расширенная пневмонэктомия проведена 8 (20%) больным, также 2 (5%) больным проведено оперативное лечение в объеме расширенной комбинированной пневмонэктомии, из них одному больному выполнена резекция перикарда, второму - блок-резекция передней грудной стенки.

Каждое оперативное вмешательство подразумевало собой системную лимфодиссекцию.

Удаленные лимфатические узлы интраоперационно маркировались согласно классификации Моип1ат-Бгез1ег (1997), в дальнейшем производилось их тщательное гистологическое исследование.

Результаты исследования

Диагностика поражения регионарных лимфатических узлов с помощью стандартной рентгеновской компьютерной томографии

Всем больным на предоперационном этапе проводилось РКТ с целью определения первичного очага и поражения регионарного лимфоколлектора. Как нам известно, общепринятая Мировая практика рентгенологической оценки измененных лимфоузлов позволяет, в случае увеличения их размеров

по короткой оси от 10мм и выше считать их метастатически измененными. Из 40 (100%) больных с НМРЛ II группы увеличение внутригрудных лимфоузлов до 10 мм и более, по короткой оси, было выявлено у 16 больных (40%). Среди них у 9 (22,5%) больных представлялись пораженными ЛУ корня легкого, у 6 (15%) — лимфоузлы средостения. Полученные нами данные специфичности, чувствительности, предположительной ценности положительного и отрицательного ответов (ПЦПО/ПЦОО) для оценки распространения опухолевого процесса во внутригрудных лимфоузлах, по данным PKT.

Также целью исследования II группы больных было изучение диагностической ценности метода РКТ для определения уровня поражения регионарных лимфоузлов (N1, N2). При совпадении заключения РКТ и гистологического исследования результат считался истинно положительным, либо истинно отрицательным, при завышении стадии - ложноположительным и при занижении — ложноотрицательным.

Таблица 4. Интерпретация заключения метода РКТ с учетом полученных гистологических результатов

РКТ N0 (+) Nl(+) N2(+)

Гистологическо е заключение N0 Nl(+) N2(+) N0 Nl(+) N2(+) N0 Nl(+) N2(+)

Результат ИО ЛО ЛО ЛП ИП ЛО ЛП ЛП ИП

Количество 19 3 2 4 0 2 2 3 5

Согласно данным таблицы 4 при определении уровня поражения внутригрудных лимфоузлов, было получено 19 истинно отрицательных, 5 истинно положительных результата, 7 ложноотрицательных и 9 ложноположительных результатов. Чувствительность, специфичность, точность, ПЦПО, ПЦОО для РКТ при определении уровня поражения лимфоузлов (N1, N2) представлена в таблице 5.

Таблица 5. Информативность РКТ при оценке регионарного метастазирования НМРЛ

Наличие/отсутстви е метастазов в регионарных ЛУ (ЛУ„.) Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

55,6% 72,9% 70.2% 29,3% 77,9%

Уровень поражения регионарных ЛУ (N0-1-2) 41,6% 67,8% 62,5% 35,7% 74%

Вышеперечисленные данные показывают на низкие показатели диагностической ценности рентгеновской компьютерной томографии в группе II. Чувствительность, специфичность, точность составили в данном случае 41,6%, 67,8% и 62,5% соответственно.

Таким образом, на основании полученных нами данных можно прийти к заключению о том, что применение гибридного метода ОФЭКТ-КТ позволяет достичь чувствительности в оценке первичного очага до 90,90%, чувствительности в 100% при оценке наличия или отсутствия метастатического поражения лимфоузлов средостения (модель III) в основной группе, а также чувствительность в 100% при плоскоклеточном раке и у больных без признаков обструктивных пневмоний и ателектазов. То есть, при отсутствии увеличения лимфоузлов средостения по данным рентгеновской компьютерной томографии, а также накопления в них РФП при ОФЭКТ-КТ, мы можем с высокой степенью достоверности говорить об отсутствии в них метастатических изменений.

Оценка диагностической ценности гибридного метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии - рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ)

Данную группу составили 40 больных, которым в качестве предоперационного стадирования было проведено ОФЭКТ-КТ с технетрилом (помимо рутинных методов дообследования, указанных ранее).

Информативность в оценке первичного очага

При выполнении в данной группе ОФЭКТ-КТ с технетрилом гиперфиксация РФП в первичной опухоли расценивалась как положительный ответ. При сопоставлении данных гистологических заключений были получены следующие результаты: истинно положительные ответы получены у 30 больных (75%), истинно отрицательные — у 2 больных (5%), ложноположительные - у 5 больных (12,5%), ложноотрицательные - у 3 больных (7,5%). Истинно отрицательные ответы были определены у 2 больных, один из которых с диагнозом атипичный карциноид, а второй с верифицированным диагнозом саркоидоз верхней доли правого легкого. Ложноположительный ответ был зафиксирован у 5 больных (12,5%), из которых у 3 (7,5%) больных зафиксированы признаки обтурационной пневмонии с признаками долевых и сегментарных ателектазов, у 2 больных (5%) - признаки абсцедирующей пневмонии. Ложноотрицательные результаты выявлены у 3 больных (7,5%). В двух случаях у больных с аденокарциномой, размеры первичного очага которых были менее 2см в наибольшем измерении. У одного больного с низкодифференцированной карциномой легкого также получен ложноотрицательный ответ.

Таблица 6. Информативность метода ОФЭКТ-КТ в оценке первичного очага.

Метод оценки Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

ОФЭКТ-КТ 90,9% 28,5% 80% 85,7% 40%

Подводя итоги оценки первичной опухоли следует отметить высокие показатели чувствительности - 90,9%, точности - 80%, а также ППЦО - 85,7%. Так же можно отметить и низкие показатели специфичности и ПЦОО. Наиболее вероятно низкие параметры данных показателей связаны с крайне низким уровнем доброкачественных новообразований в исследуемой группе больных.

Информативность метода ОФЭКТ-КТ в оценке опухолевого поражения регионарных лимфоузлов

При исследовании метода ОФЭКТ-КТ в качестве диагностики мы рассмотрели 4 возможных модели оценки степени распространения опухолевого процесса для ситуаций, когда данные ОФЭКТ исследований могли отличаться от данных КТ (исследование проводилось на аппарате Siemens «Symbia Т16»),

Модель I. Первая модель характеризуется как вариант, при котором в случае несовпадения результатов двух методов, ответом ОФЭКТ-КТ считался отрицательный. Следовательно, при гиперфиксации РФП в лимфоузлах средостения и/или корня легкого (+), с одновременным отсутствием данных за увеличение лимфоузлов по РКТ (-), заключение гибридного метода ОФЭКТ-КТ свидетельствовало об отсутствии поражения лимфоузлов. Данная модель была разработана с целью максимально возможного повышения специфичности данных метода ОФЭКТ-КТ. Представленная модель трактовки данных показала следующие результаты: сделано 10 истинно положительных, 16 истинно отрицательных, 10 ложноотрицательных и 4 ложноположительных заключений.

Таблица 7. Информативность гибридного метода ОФЭКТ-КТ при обнаружении наличия и/или отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах (Модель I)

Наличие/отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлах Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

50% 80% 65% 71,4% 61,5%

Полученные результаты указывают на высокий уровень специфичности исследования (80%). Данный показатель превосходил специфичность РКТ, однако, различия между ними оказались статистически не достоверны (р=0,21).

Модель II. Для уточнения наличия, либо отсутствия поражения внутригрудных лимфоузлов, при использовании второй модели мы применяли следующий алгоритм: при наличии патологических изменений по данным хотя бы одного из составляющих гибридного метода делалось заключение о наличии поражения регионарных лимфатических узлов. К примеру, если по данным РКТ выявлялось увеличение регионарных лимфоузлов до 10мм и более по короткой оси (+), а по данным сцинтиграфии в указанных лимфоузлах гиперфиксвции РФП отмечено не было (-), ответом единого метода считалось указание на наличие метастатического поражения в лимфоузлах корня легкого и/или средостения (+).

Интерпретация данных ОФЭКТ-КТ была следующей: 20 истинно положительных, 12 истинно отрицательных, 8 ложноположительных ответов.

Таблица 8. Информативность гибридного метода ОФЭКТ-КТ при обнаружении наличия и/или отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах (Модель II)

Наличие/отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлов (ЛУ+/.) Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО пцоо

100% 60% 80% 71,4% 100%

Среди приведенных результатов следует отметить высокую чувствительность (100%) и предположительную ценность отрицательного ответа (100%) метода ОФЭКТ-КТ. Различия в чувствительности между ОФЭКТ-КТ (Модель II) и РКТ оказались статистически достоверным (р=0,0287).

Модель III. При использовании данной модели мы оценивали параметры диагностической ценности гибридного метода ОФЭКТ-КТ при выявлении уровня поражения регионарных лимфоузлов (N). В данном случае метод характеризовался следующими параметрами: при наличии двух противоположных ответов ОФЭКТ и РКТ (N1 и N2 соответственно), нами избиралась более высокая степень поражения (в данном случае- N2). Также при расчетах недооценка N-стадии расценивалась нами как ложноотрицательный ответ, в то же время, переоценка расценивалась как ложноположительный соответственно. Совпадение ответов по данным РКТ и ОФЭКТ расценивалось как истинно положительное, либо истинно отрицательное заключение.

При оценке точности метода ОФЭКТ-КТ в определении уровня поражения лимфоузлов мы обнаружили, что у 75% больных с пораженными узлами данный метод позволил точно определить уровень и топографию. При этом у 4 (20%) больных данные ОФЭКТ-КТ не соответствовали уровню поражения по данным послеоперационного исследования гистологического материала, происходила переоценка уровня поражения (по данным ОФЭКТ-КТ истинный уровень поражения был меньше). Только у одного (5%) больного уровень поражения был выше, чем по ОФЭКТ-КТ. Кроме того, следует

помнить о том, что у 12 больных были ложноположительные результаты. Кроме того, принимая во внимание большое значение своевременной диагностики Ы2-ЫЗ поражения лимфатических узлов для определения лечебной тактики, мы отдельно оценили информативность ОФЭКТ-КТ при диагностике метастатического (Ш-Ш) поражения регионарных лимфатических узлов у больных НМРЛ. По данным ОФЭКТ-КТ сделано 15 истинно положительных, 4 ложноположительных и 1 ложноотрицательных заключений о наличии Ы2-№ поражений регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, при оценке уровня поражения лимфоузлов определялась высокая точность отрицательных результатов при низкой специфичности диагностических заключений.

Информативность метода ОФЭКТ-КТ при различных клинико-анатомических формах НМРЛ

Также нами была изучена диагностическая ценность метода ОФЭКТ-КТ в степени распространенности опухолевого процесса при центральной и периферической формах рака легкого. Среди 40 больных больных основной группы было выявлено следующее распределение по формам роста опухоли : у 22 больных была диагностирована периферическая, у 18 - центральная форма.

Таблица 9. Диагностические параметры РКТ и ОФЭКТ-КТ при определении наличия либо отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах при периферическом и центральном раке легкого.

Периферический рак

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 50% 57,1% 54,5% 40% 66,6%

ОФЭКТ-КТ (Мод.Н) 100% 61,5% 94,4% 64,2% 100%

Центральный рак

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 50% 66,6% 55,5% 75% 40%

ОФЭКТ-КТ (Мод.П) 100% 50% 83,3% 80% 100%

* Расчеты производились согласно модели II (при совпадении и несовпадении данных РКТ и ОФЭКТ за ответ единого метода принимался положительный результат).

Согласно нашим результатам, наивысшая чувствительность при обоих типах расположения опухоли выявлена при использовании гибридного метода ОФЭКТ-КТ (Модель II) и составила 100%. Предположительную ценность отрицательного ответа (100%) продемонстрировал так же метод ОФЭКТ-КТ (р<0,05 во всех случаях). При центральном расположении опухоли отмечена

17

низкая специфичность всех методов (не превысила 66,6%). В последующем мы сравнили диагностическую ценность в определении N-стадии процесса при различных формах рака легкого. При расчетах применялась модель III, т.е. из двух разнящихся между собой показаний РКТ и ОФЭКТ выбирался наивысший (N1,N2=N2).

Таблица 10. Информативность РКТ и гибридного метода ОФЭКТ-КТ в определении 1Ч-поражения при периферических и центральных формах рака легкого.

Периферический рак

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 66,6% 66,4% 66% 39,1% 85,2%

ОФЭКТ-КТ (Мод.III) 100% 56,2% 68,1% 46,1% 100%

Центральный рак

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 54,4% 28,5% 38,3% 39,2% 37,4%

ОФЭКТ-КТ (Мод.Ш) 90,9% 42,8% 72,2% 71,4% 75%

Резюмируя данные таблицы 10, следует отметить что при сравнении с данными РКТ чувствительность ОФЭКТ-КТ оказалась достоверно выше и показала наиболее высокую чувствительность (100%, р<0,05), а также низкую специфичность всех методов диагностики при центральной форме рака легкого (не более 42,8%).

Информативность РКТ и гибридного метода ОФЭКТ-КТ при различных гистологических формах НМРЛ

Основываясь на результатах гистологических исследований удаленного материала нами была предпринята попытка установления зависимости диагностической ценности РКТ и ОФЭКТ-КТ от морфологического типа опухоли. Как указывалось ранее, в основной группе распределение опухолей по гистотипу было следующим: Плоскоклеточный рак выявлен у 18 (45%) больных; аденокарцинома — у 13 (32,5%) больных, 6 больных (15%) со смешанным типом опухоли. Один (2,5%) больной с диагнозом нейроэндокринной опухоли (атипичный карциноид). Так же двум больным (5%) постановлен диагноз доброкачественных образований легкого (абсцедирующая пневмония и саркоидоз). Нами были оценены показатели чувствительности, специфичности, точности, ПЦПО и ПЦОО для указанных групп больных, исключив больных (2) с доброкачественными образованиями.

Таблица 11. Диагностическая ценность РКТ и гибридного метода ОФЭКТ-КТ в определении Ш-Ш стадии при различных гнстотипах опухоли (плоскоклеточном раке и аденокарциноме)

Плоскоклеточный рак

Название метода Чувствительность Специфичность Точность пцпо ПЦОО

РКТ 72,4% 41% 52% 36,4% 76%

ОФЭКТ-КТ (Мод.111) 77,7% 44,4% 61,1% 58,3% 66,6%

Аденокарцинома

Название метода Чувствительность Специфичность Точность пцпо ПЦОО

РКТ 51% 67,7% 61% 52% 67,4%

ОФЭКТ-КТ (Мод.111) 100% 50% 69,2% 55,5% 100%

Как и в предыдущем разделе, наивысшую степень чувствительности (100%) и ПЦОО (100%) среди исследуемых методов продемонстрировал метод ОФЭКТ-КТ при аденокарциноме легкого (р<0,05).

Таблица 12. Сравнение диагностической ценности РКТ и ОФЭКТ-КТ с 99тТс технетрилом в основной группе (п=38)

Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

Наличие/отс утствие поражения лимфоузлов РКТ 50% 60% 55% 55,5% 54,5%

ОФЭКТ -КТ 100% 63,1% 77,5% 67,8% 100%

Уровень поражения (N0-2) РКТ 41,6% 67,8% 62,5% 35,7% 74%

ОФЭКТ -КТ 93,7% 50% 67,5% 55,5% 92,3%

Таким образом, гибридный метод ОФЭКТ-КТ по значениям чувствительности, точности и ПЦОО превзошел стандартную рентгеновскую компьютерную томографию (р<0,05). Особенно заслуживает внимания то, что в отдельных случаях в отличие от РКТ была продемонстрирована исключительная чувствительность (100%) и ПЦОО (100%) гибридного метода диагностики поражения регионарных лимфатических узлов.

Информативность методов РКТ и ОФЭКТ-КТ при наличии признаков ателектазов и пневмоний

В связи с выявлением в основной группе ложноположительных результатов нами были проанализированы все 9 (22,5%) случаев для уточнения связи данной закономерности с выявлением у больных с признаками ателектазов и пневмоний (п=8). Несмотря на высокие показатели чувствительности (100%) и ПЦОО (100%) метода ОФЭКТ-КТ при периферических формах рака легкого, а также при плоскоклеточном типе опухоли и аденокарциномах (Чувствительность - 100%, ПЦОО - 100%), специфичность метода в обоих случаях была не столь высока (44,4% при плоскоклеточном раке (п=18) также против 50% при аденокарциноме (п=13)). Перед нами возник вопрос о возможном влиянии ателектазов и пневмоний на появление ложноположительных результатов в основной группе.

Анализируя полученные данные, мы обратили внимание на то, что ложноположительные результаты были получены в основном у больных с наличием пневмонии и/или ателектаза доли, а именно: у 5 (12,5%) больных с ложноположительным заключением ОФЭКТ-КТ выявлена обтурационная пневмония, у 3-х других (7,5%) - абсцедирующая пневмония. В нашем исследовании доля больных с обструктивными пневмониями и ателектазами составила 20% (8 из 40 больных). Из них у 1 (2,5%) больного вместо предполагаемого НМРЛ установлен диагноз абсцедирующей пневмонии (доброкачественный характер).

Учитывая вышеперечисленные данные, было принято решение о проведении сравнительного анализа диагностической ценности методов РКТ и ОФЭКТ-КТ с исключением 8 (20%) больных с ложноположительными ответами (признаками пневмонии и ателектазов), т.е. у 32 (80%) больных основной группы. Модели оценки степени распространенности опухолевого процесса были аналогичны вышеперечисленным.

Таблица 13. Параметры информативности РКТ и гибридного метода ОФЭКТ-КТ в диагностике наличия или отсутствия поражения регионарных лимфоузлов (п=32), модель I

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 50% 36,2% 65,6% 63,6% 66,6%

ОФЭКТ-КТ (Мод.1) 85,7% 61,1% 71,8% 52,1% 84,6%

При рассмотрении данной модели значения специфичности ОФЭКТ-КТ не превышали 61,1% (р>0,05).

Таблица 14. Информативность РКТ и гибридного метода ОФЭКТ-КТ в диагностике наличия или отсутствия поражения регионарных лимфоузлов (п=32), модель II

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

РКТ 85,7% 38,8% 59,3% 52,1% 77,7%

ОФЭКТ-КТ (Мод.И) 100% 66,6% 81,2% 70% 100%

Согласно таблице 14, чувствительность ОФЭКТ-КТ составила 100%, ПЦОО также показала наивысшие показатели в 100% (р>0,05).

Таблица 15. Информативность гибридного метода ОФЭКТ-КТ при определении степени 1Ч-поражения (п=32), модель III___

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

ОФЭКТ-КТ (Мод.НГ) 81,8% 38% 53,1% 40,9% 80%

Анализируя III модель можно судить также о высоких показателях чувствительности (81,8%) метода ОФЭКТ-КТ, а также высоких показателях ПЦОО (80%). Таблица 16. Информативность гибридного метода ОФЭКТ-КТ в определении уровня поражения регионарных лимфоузлов (п=32), модель IV

Название метода Чувствительность Специфичность Точность ПЦПО ПЦОО

ОФЭКТ-КТ (МодЛУ) 84,6% 68,4% 75% 64,7% 86,6%

* Согласно модели IV при разных показаниях РКТ и ОФЭКТ за ответ единого метода принимался наименьший

Исходя из данных приведенных таблиц 11, 12, 13, 14 следует отметить наивысшие показатели чувствительности (100%) гибридного метода ОФЭКТ-КТ при диагностике наличия либо отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах, а также ПЦОО (100%). Также следует отметить, что данные различия не были статистически достоверны (р>0,05), что, вероятно, может быть связано с небольшим числом наблюдений.

Так же стоит отметить, что наиболее высокие значения специфичности были выявлены в моделях II и IV, 66,6% и 68,4% соответственно. Подводя итоги проведенного анализа, можно говорить о том, что у больных НМРЛ без признаков ателектазов и пневмоний специфичность ОФЭКТ-КТ диагностики поражения регионарных лимфатических узлов существенно выше чем специфичность этого метода у пациентов общей группы.

Заключение

Результаты сравнительного анализа диагностических возможностей стандартной РКТ и ОФЭКТ-КТ с тумороторопным 99тТс технетрилом

указывает на достоверно более высокую чувствительность гибридного метода, которая достигла 100% при выявлении больных с Ы2-Ы3 поражением регионарных лимфатических узлов. Кроме того, в исследовании показана достоверно более высокая специфичность ОФЭКТ-КТ с 99тТс технетрилом у больных НМРЛ без признаков ателектазов и обструктивных пневмоний. Также установлено, что специфичность ОФЭКТ-КТ диагностики поражения регионарных лимфатических узлов у больных НМРЛ была достоверно выше РКТ, при этом показатели чувствительности метода ОФЭКТ-КТ оставались на высоком уровне и составили 94%-100%.

ВЫВОДЫ

При диагностике НМРЛ в первичном очаге чувствительность метода ОФЭКТ-КТ с 99тТс технетрилом составила 90,90%, точность - 80%, ПЦПО - 85,71 %, что свидетельствует об ограниченных возможностях ОФЭКТ-КТ в дифференциальной диагностике опухолевых изменений в легких.

1. Чувствительность, специфичность и точность метода рентгеновской компьютерной томографии (п=40) при определении наличия или отсутствия поражения лимфоузлов составили 55,6%, 72,9%, 70,2% соответственно. При определении уровня поражения данные были следующими: чувствительность -41,6%, специфичность - 67,8%, точность - 62,5%, ПЦПО - 35,7, ПЦОО - 74%.

2. Чувствительность, специфичность и точность метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии — рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) с 99шТс технетрилом, (п=40) при оценке наличия или отсутствия метастатического поражения лимфоузлов составили 100%, 60%, 80% соответственно (модель II) р=0,02. При определении Ы2-ЫЗ поражения регионарных лимфоузлов чувствительность составила 93,7%, специфичность — 50%, точность 67,5%, ПЦПО - 55,5% и ПЦОО - 92,3%.

3. Отсутствие данных за поражение регионарных лимфатических узлов у больных НМРЛ по результатам ОФЭКТ-КТ с 99шТс технетрилом позволяет с высокой степенью надежности исключать наличие метастатических изменений в регионарных лимфатических узлах у этой категории больных (чувствительность 100%, р=0,04).

4. У больных с клинико-рентгенологическими признаками обструктивной пневмонии и/или ателектазов при наличии данных за поражение лимфоколлектора по РКТ и/или ОФЭКТ-КТ вероятность неспецифических изменений в указанных ЛУ достоверно выше (р<0,05), чем у пациентов без вышеперечисленных изменений.

5. Специфичность ОФЭКТ-КТ заключений о наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов выше чем специфичность РКТ (66,6% против 38,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При получении результатов за поражение лимфатических узлов средостения, по данным ОФЭКТ-КТ, при отсутствии клинико-рентгенологических признаков обструктивной пневмонии и ателектазов долей

22

легкого хирургическое вмешательство может быть оправдано только в качестве этапа комбинированного лечения.

2. Больным с признаками метастатического поражения лимфатических узлов средостения по данным только одного из компонентов ОФЭКТ-КТ исследования (РКТ или ОФЭКТ) для уточнения степени распространенности опухолевого процесса следует применять инвазивные диагностические методики, такие как медиастиноскопия, видеоторакоскопия и в отдельных случаях диагностические торакотомии.

3. Больным может быть проведено хирургическое лечение с низкой вероятностью недооценки распространенности опухолевого процесса при отсутствии данных за поражение лимфоузлов средостения (N2-N3«-») по результатам ОФЭКТ-КТ с Тс99т технетрилом.

4. Пациентам с клинико-рентгенологическими признаками обструктивной пневмонии и/или ателектаза при наличии данных за поражение лимфатических узлов средостения по результатам ОФЭКТ-КТ уточнение степени опухолевого поражения следует производить при помощи методов, обладающих большей специфичностью (медиастиноскопия, ВТС). В случае отсутствия данных за поражение лимфатических узлов средостения может быть рекомендовано хирургическое лечение.

5. Высокие показатели диагностической ценности ОФЭКТ-КТ позволяют рекомендовать данный метод в качестве дополнения к рутинным диагностическим исследованиям с целью уточнения степени распространенности первичной опухоли, наличия или отсутствия поражения внутригрудных лимфоузлов, а также в оценке уровня поражения (N 0-1-2) у больных немелкоклеточным раком легких.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Канаев C.B., Новиков С.Н., Бейнусов Д.С., Левченко Е.В., Гиршович М.М., Арсеньев А.И., Жукова Л.А., Семенов И.И., Крживицкий П.И., Кпимашевский В.Ф., Нажмудинов Р. Роль однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и рентгеновской компьютерной томографии в диагностике метастатического поражения лимфоузлов у больных немелкоклеточным раком легкого// Вопр. Онкол.-2014.-Т60 (№3).-С. 476-481.

2. Канаев C.B., Нажмудинов P.A., Новиков С.Н., Левченко Е.В., Бейнусов Д.С. Диагностическая ценность однофотонной эмиссионной компьютерной томографии - рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) в оценке опухолевого поражения регионарных лимфоузлов у больных немелкоклеточным раком легкого// Курский научно-практический вестник "человек и его здоровье". - 2015. - №2. — С. 29-34.

3. Левченко Е.В., Барчук A.C., Левченко Н.В., Семенова А.И., Кулакова Ю.А., Нажмудинов P.A.. Опыт использования неоадьювантной химиотерапии у больных с немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии. Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59. - №3. -С.386-387.

Подписано в печать 10.08.2015 Формат 60x84'/i6 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 Заказ № 03/08 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)