Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Автореферат диссертации по медицине на тему Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого.
На правах рукописи
□03474559
Немкова Елена Васильевна
Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого
14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
о 5 Ц1-пп ?ппп
Санкт-Петербург ' -¿уУ
2009
003474559
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Мус Виктор Фёдорович Шутко Алексей Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук
Ильин Николай Васильевич Орлов Сергей Владимирович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»
Защита диссертации состоится -J?ctsOc 2009 г. в ^ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70/4).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий».
Автореферат разослан /У ее*-*? ¿¿kJ} 2009 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук | / Мус Виктор Фёдорович
Общая характеристика работы
Актуальность исследования. Рак лёгкого в настоящее время является одной из самых распространённых злокачественных опухолей и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 млн. новых случаев заболевания, при этом среднегодовая смертность составляет около 921000 человек. В России раком лёгкого заболевает свыше 50000 человек в год, что в структуре общей онкологической заболеваемости составляет 14 % [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2003; Parkin D. et al, 1999].
Более чем у 50 % больных немелко клеточный рак лёгкого (HMPJI) выявляется при значительном местнорегионарном распространении опухоли или при наличии отдалённых метастазов [Барчук A.C., 2003; Чиссов В.И. и соавт., 2004; Keller S.M. et al., 2004]. На сегодняшний день единственным радикальным методом лечения HMPJI является хирургический. Однако, с учётом распространённости опухолевого процесса и сопутствующей патологии, из общего числа больных раком лёгкого оперативному вмешательству подвергаются не более 20 %, а резектабельность составляет 15 - 25 % [Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Черниченко A.B., Филимонов A.B., 2008].
Большинству больных, признанных неоперабельными, возможно проведение консервативного специфического лечения, одним из основных методов которого является лучевая терапия. При наиболее часто используемом режиме конвенциального фракционирования однолетняя выживаемость больных HMPJ1 составляет 36 - 45 %, пятилетняя - 3 - 9 %, средняя продолжительность жизни - 8,7 - 10,2 мес. Основная часть пациентов погибает вследствие локорегионарного прогрессирования, что указывает на необходимость усиления радиационного воздействия на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования [Бойко A.B. и соавт., 2000; Карамян С.К. и соавт., 2004]. Повышение радиочувствительности опухоли возможно путём фракционирования дозы во времени и использования химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов [Акимов A.A., Ильин Н.В., 2005; Канаев C.B., 2008; Withers Y.R., Мс Bride W.H., 1997]. В отношении оценки эффекта нетрадиционных режимов фракционирования существуют
противоречивые мнения, ни один из используемых режимов в настоящее время не рекомендован как стандарт лучевого лечения больных неоперабельным HMPJ1.
Режим динамического фракционирования, при котором разовая очаговая доза (РОД) меняется на протяжении курса облучения, может повысить эффективность лечения за счёт подведения более высоких изоэффективных суммарных очаговых доз (СОД) без усиления реакций нормальных тканей на облучение и сокращения общего времени лечения.
Изучение новых препаратов показало, что таксаны, гемцитабин, навельбин, цисплатин являются мощными радиомодификаторами [Carabantes F. et al., 2001; Masters G.A. et al., 2001; Morzycki W. et al., 2001; Skarin A.T. et al., 2001]. Однако пока недостаточно изучены дозы химиопрепаратов с учётом токсичности при одновременном использовании с лучевым методом, не определены наиболее рациональные режимы фракционирования дозы излучения, не решён вопрос о выборе конкретных цитостатиков с учётом их радиомодифицирующего действия. Большинство больных неоперабельным HMPJI старше 60 лет [Бойко А.В. и соавт., 2002] и имеют выраженную сопутствующую патологию, в связи с чем, целесообразно дальнейшее изучение эффективности сочетания облучения с одновременным использованием наименее токсичных и хорошо переносимых химиопрепаратов, каким является навельбин [Бесова Н.С., 2003; Waller D. et al., 2004].
В настоящее время очевидной остаётся также актуальность разработки информативных и малоинвазивных методик диагностики рака лёгкого. Одной из них является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 99тТс-депреотидом (NeoSpectтм) [Blum J. et al., 2000; Grawal R.K. et al., 2002].
Традиционно учитываемые перед началом терапии стадия заболевания, морфология и пролиферативная активность опухоли, не позволяют преодолеть высокую вариабельность индивидуальных результатов лечения в клинически однородных группах. Имеются наблюдения, что в процессе лечения происходят периодические изменения в нормальных системах обеспечения жизнедеятельности организма онкологического больного, часто несовместимые с продолжением активной специфической терапии [Ставицкий Р.В., Паншин Г.А., 2007]. Периодические изменения
состояния системы кроветворения влияют на темп смертности, причем в заключительном периоде жизни наблюдается депопуляция циркулирующих кроветворных клеток стволового типа и ранних (незрелых) Т-лимфоцитов [Shutko A. et al., 2002, 2007]. Учитывая способность данной группы клеток поддерживать морфообразовательные процессы в различных тканях [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002; Степанов Р.П. и соавт., 2001], представляет интерес исследовать возможную связь результативности лечения рака легкого с исходным (до начала терапии) состоянием фонда стволовых гемопоэтических клеток и различных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови.
Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лучевой терапии больных неоперабельным HMPJI путём одновременного использования лучевого лечения в режиме динамического фракционирования и монохимиотерапии.
Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:
1) Разработана и клинически апробирована методика динамического фракционирования.
2) Проведён сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных неоперабельным HMPJI, которым проведён радикальный курс лучевой терапии по различным методикам:
• в режиме динамического фракционирования на фоне навельбина;
• в режиме динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила;
• в режиме динамического фракционирования на фоне карбоплатина;
• в режиме обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила;
• в режиме обычного фракционирования.
3) Изучены переносимость лечения по вышеуказанным методикам, проявления общих и местных лучевых реакций.
4) Оценены отдаленные результаты лечения при использовании этих методик.
5) Показана информативность ОФЭКТ с 99тТс-депреотидом в дифференциальной диагностике очаговых образований лёгких и оценке распространённости опухолевого процесса.
6) Изучена связь изменений темпа смертности больных НМРЛ с показателями лимфоцитопоэза до начала лечения.
Научная новизна:
1. Разработана и апробирована методика динамического фракционирования при проведении лучевой терапии больным неоперабельным НМРЛ.
2. Впервые получены сравнительные данные о переносимости и эффективности лучевой терапии больных неоперабельным НМРЛ в режиме динамического фракционирования на фоне различных химиопрепаратов (навельбина, 5-фторурацила, карбоплатина).
3. Установлена высокая эффективность ОФЭКТ с 99тТс-депреотидом в дифференциальной диагностике очаговых образований лёгких и оценке распространённости опухолевого процесса.
4. Впервые показана зависимость выживаемости больных неоперабельным НМРЛ от состояния лимфоцитопоэза до начала лечения.
Научная и практическая значимость. Установление факта влияния исходного состояния лимфоцитопоэза больных НМРЛ на выживаемость при проведении лучевой терапии указывает на один из возможных путей дальнейших исследований для определения критериев индивидуализации методики облучения.
Разработана методика лечения больных неоперабельным НМРЛ с одновременным использованием лучевого (в режиме динамического фракционирования) и химиотерапевтического воздействий, позволяющая интенсифицировать лечение без снижения его эффективности.
Применение ОФЭКТ с 99шТс-депреотидом повышает эффективность выявления злокачественных опухолей лёгких и определения степени распространённости опухолевого процесса, позволяя исключить проведение необоснованных инвазивных вмешательств.
Положения, выносимые на защиту.
1. Проведение лучевой терапии в режиме динамического фракционирования на фоне навельбина является эффективным способом лечения больных неоперабельным НМРЛ по критериям непосредственных и отдалённых результатов терапии.
2. Методика динамического фракционирования не повышает частоту и выраженность острых лучевых реакций и повреждений по сравнению с обычным фракционированием, но синхронное химиолучевое лечение сопровождается усилением местных лучевых реакций.
3. Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования, сокращая сроки лечения по сравнению с конвенциальным облучением, не ухудшает непосредственные и отдалённые результаты лечения больных неоперабельным HMPJI.
Внедрение.
Методика лучевого лечения больных HMPJ1 в режиме динамического фракционирования РОД внедрена в практику работы клиники ФГУ «РНЦРХТ» (отделение протонной терапии, группа физических методов лечения онкологических заболеваний).
Результаты диссертации доложены на Невском радиологическом форуме «Невские горизонты» 7-10 апреля 2007 г. в Санкт-Петербурге, а также на заседании Радиологического общества (2005 г.) По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых журналах.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста.
Состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 76 отечественных и 100 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 22 рисунками.
Содержание работы
Материал и методы исследования. Материалом настоящего исследования послужили клинические наблюдения за 96 больными с морфологически верифицированным диагнозом HMPJI II В - III В ст., которым проведён радикальный курс лучевой терапии в клинике РНЦРХТ (ЦНИРРИ) с 1991 по 2005 гг. Облучение проводилось на высокоэнергетических терапевтических аппаратах - ЛУЭ SL-75-5, 6 МэВ или ЛУЭ - 15 МэВ. В зависимости от способа лечения больные были распределены на 5 групп.
Первую группу составили пациенты (18 больных), которым облучение проводили на высокоэнергетическом терапевтическом аппарате ЛУЭ SL-75-5, 6 МэВ, через два встречных поля сложной конфигурации в статическом режиме, ежедневно, 5 раз в неделю,
при ритме облучения 2:1 (спереди: сзади - для снижения дозы на спинной мозг), в режиме динамического фракционирования. Разовая очаговая доза менялась на протяжении курса облучения (с1 = 4 Гр, п - 2; с! = 3 Гр, п - 4; с! = 2 Гр, п - 15) до достижения суммарной очаговой дозы на лимфатические узлы средостения 50 Гр (эквивалентной 55 Гр обычного фракционирования по линейно-квадратичной модели). Затем следовало уменьшение объёма облучения до размеров первичного очага с полным исключением из поля облучения спинного мозга и, по возможности, других критических органов. СОД доводилась до изоэффективной 60 - 70 Гр, подведённой в режиме обычного фракционирования. Облучение проводили на фоне еженедельного введения навельбина в дозе 20 мг/м2, в/в.
Во вторую группу включены пациенты (13 больных), которым лучевую терапию проводили так же в режиме динамического фракционирования по вышеописанной методике, но на фоне 5-фторурацила в дозе 300мг/м2, в/в, 2 раза в неделю.
Больным третьей группы (11 пациентов) облучение проводили в режиме динамического фракционирования на фоне введения карбоплатина 30 мг/м2, в/в, 3 раза в неделю.
Четвёртая и пятая группы являлись контрольными. В четвертую группу включены 27 пациентов, которым лучевая терапия осуществлялась в режиме обычного фракционирования: й = 2 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю до достижения СОД = 50 Гр. Ритм облучения 2:1 (спереди: сзади). Далее следовало переформирование полей с включением в объём облучения только первичного очага. Суммарная очаговая доза доводилась до 60 - 70 Гр. Облучение проводили на фоне введения 5-фторурацила 300 мг/м2, в/в, 2 раза в неделю.
Пятую группу составили пациенты (27 больных), которым облучение осуществлялось, как и пациентам четвёртой группы, но без применения химиопрепаратов.
Больные всех групп были сравнимы по полу, возрасту, степени распространённости процесса, гистологической структуре опухоли и тяжести сопутствующей патологии.
Большинство пациентов были старше 60 лет, средний возраст -64,6 ± 0,9 лет. Мужчины составили 92,7 % (89 больных), женщины - 7,3 % (7 больных). В исследование включены морфологические формы, соответствующие немелкоклеточному раку лёгкого:
плоскоклеточный рак - 87,5 % (84 пациента), аденокарцинома -12,5 % (12 пациента).
У большинства больных выявлена центральная локализация опухоли - 77,1 %, у 22,9 % - периферическая. Преобладали пациенты с поражением правого лёгкого (58,3 %).
Распределение по стадиям опухолевого процесса было следующим: ИВ - 12 больных (12,5 %), IIIA - 39 больных (40,6 %), ШВ -45 больных (46,9 %).
Среди сопутствующей патологии чаще всего наблюдались сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) и хроническая обструктивная болезнь лёгких.
Результаты лечения больных местнораспространённым неоперабельным HMPJI оценивались по субъективному эффекту, объективному ответу, частоте и тяжести острых лучевых реакций и осложнений, общему времени лечения и выживаемости.
Субъективный эффект оценивался по динамике жалоб больных, предъявляемых до и после лечения. Оценка объективного эффекта проводилась в конце лечения, через 3 и 6 месяцев после его окончания в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Статистическая обработка материала проводилась с применением пакета программ Statistica, Microsoft Excel: для оценки достоверности различий использовали метод Стьюдента (по t-критерию), для оценки влияния на показатели эффективности лечения различных факторов пользовались простым и множественным регрессионным анализом.
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 99тТс-депреотидом (.НеоСпект™j проведена 25 пациентам, у которых при рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) органов грудной клетки выявлены очаговые образования в лёгких.
Пациенту внутривенно вводили 47 мкг депреотида, меченного 99тТс с активностью 555 - 740 МБк. Через 2-4 часа выполняли визуализацию на двухдетекторном эмиссионном томографе E.Camvar, Simens. Изображения оценивались на наличие или отсутствие захвата 99тТс-депреотида в области патологического образования в лёгком, выявленного при проведении РКТ грудной клетки. Результат считался положительным, если наблюдалось повышенное, по сравнению с нормальной тканью, накопление
радиофармпрепарата (РФП) как минимум в двух проекциях. Для полуколичественной оценки уровня накопления препарата в патологическом очаге определяли соотношение среднего количества импульсов на пиксель в области интереса (узел) и в нормальных тканях. В некоторых случаях, когда очаг накапливал незначительное количество РФП, интерпретация результатов была затруднена. Для более объективной оценки выполнялось отсроченное исследование через 4,5 часа без дополнительного введения РФП.
Каждое наблюдение было верифицировано морфологическим исследованием: рак-20, воспаление - 4, туберкулома-1.
Иммунологические исследования. Иммунологический статус исследован до начала лечения у 46 больных местнораспространённым HMPJI, которым проведён радикальный курс лучевой терапии. Методом проточной цитофлуометрии определяли клеточные маркеры: Т-клетки (CD2+; CD3+) и их составляющие (CD4+; CD8+), а также незрелые популяции (CD4+ Leu8+; CD8+ CDllb+); CD19+; CD35+ ; CD34+ (клетки предшественники гемопоэза: суммарные CD34+ в мононуклеарной фракции крови). Для оценки функционального состояния суммарной фракции использовали показатели спонтанного синтеза ДНК (СС) и индуцированного ФГА синтеза ДНК (РБТ). Оценку производили радиометрическим методом, регистрируя с помощью ß-спектрометра «Picker Nuclear» включение в полимерную ДНК -фракцию меченного тритием тимидина.
Фенотипирование клеток осуществляли прямым методом, с мечеными флуорохромами антителами производства "BD", "DACO" с помощью флуоресцентного микроскопа "OPTON" (Германия) и проточного цитометра "FACScari" (Beckton Dickinson). Для анализа изображений использована компьютерная программа Photoshop 6.
Для измеренных субпопуляционных показателей путем анализа различных функций в программе Excel были найдены апроксимирующие зависимости, которые подбирались по принципу максимального достоверного значения коэффициента корреляции (R±mR). Недостоверные зависимости исключались из рассмотрения. Результаты анализа были сопоставлены с кривыми выживаемости больных, построенными на основании прямых наблюдений с последовательными интервалами в 2 месяца и
проанализированными в полулогарифмических координатах путем аппроксимации одно- или двух- экспоненциальными зависимостями в автоматическом режиме программы Excel. Оценку результатов проводили с применением общепринятых статистических методов расчета t-критерия Стьюдента.
Результаты исследовании и обсуждение
По окончании лечения у большинства больных (78.1 %) отмечено улучшение общего состояния. Значимых различий по динамике субъективных показателей между группами не получено.
Наименее токсичным явилось лечение с использованием только лучевого метода. Присоединение 5-фторурацила при проведении ЛТ в режиме обычного фракционирования увеличило количество эзофагитов с 19,2% до 51,8% (р < 0,05).
Рис. I . Проявления лучевого эзофагита в зависимости от способа лечения
ДФ-KNVB ДФ+SFU ДФ+Ср ОФ+SFU ОФ
□ I степени U2 степени ПЗ степени
Примечание: ДФ+1Ч3\/В — динамическое фракционирование на фоне
навельбииа; ДФ+5Ри - динамическое фракционирование на фоке
5-фторурацила; ДФ+Ср — динамическое фракционирование на фоне
карбо плати на; ОФ+5 Ри — обычное фракционирование на фоне 5-фторурацила; ОФ - обычное фракционирование.
Так как изменение режима фракционирования при облучении на фоне 5-фторурацила (обычное в сравнении с динамическим) не оказало значимого влияния на частоту и тяжесть эзофагитов (51.8 % против 69.2 %, р = 0,2), а использование различных химиопрепаратов при одном и том же режиме облучения (динамическом) привело к их увеличению в разной степени, можно сделать заключение, что эти изменения обусловлены не столько режимом фракционирования, сколько использованием
химиопрепаратов с более выраженным радиомодифицирующим эффектом.
Отмечено статистически значимое увеличение количества лучевых дерматитов первой степени в группах динамического фракционирования, которые не влияли на общее состояние пациентов и не препятствовали проведению лечения в полном объёме (рис.2).
Рис.2. Проявления лучевого дерматита в зависимости от способа
лечения
ДФ+ИУВ ДФ+5ГО ДФ+Ср ОФ+5ГУ ОФ
□ 1 степени П2 степени ПЗ степени
Значимых различий по частоте возникновения пульмонитов в группах не выявлено {рис. 3).
Рис.З . Количество пулъмонитов в зависимости от способа лечения
и
50 40 ^ 30 20 10 о
Острые лучевые реакции возникали во всех группах при подведении физической СОД = 24-34 Гр. что указывает на большую роль в их возникновении величииы СОД, чем режима фракционирования РОД и общего времени облучения.
Нами не отмечено влияния режима фракционирования разовой дозы на частоту возникновения и тяжесть лучевых повреждений лёгочной ткани (в группе ДФ + 5Р11 - 53,8 %, в группе ОФ + 5Р11 - 55,5 %). Статистически значимых различий в частоте возникновения постлучевых пневмофиброзов в группах синхронного химиолучевого лечения не было (рис. 4). Нами так же не выявлено связи их развития с количеством и выраженностью острых лучевых реакций. Факторами, усугубляющими степень тяжести постлучевого пиевмофиброза. явились наличие сопутствующих хронических воспалительных, заболеваний лёгких или ателектаза.
Рис.4. Количество пневмофиброзов в зависимости от способа лечения
В тоже время нами отмечен факт увеличения частоты и тяжести острых лучевых реакций при проведении облучения на ЛУЭ с меньшей энергией. Так, количество эзофагитов возросло с 23,8 % при проведении ЛТ на ЛУЭ - 15 МэВ до 83,3 % - при облучении на ЛУЭ SL-75-5, 6 МэВ (р = 0,005). Дерматиты отмечены в 16,6 % случаев при лечении на ЛУЭ - 15 МэВ и в 50 % - на ЛУЭ SL-75-5, 6 МэВ (р = 0,02). Энергия излучения используемых источников не влияла на частоту возникновения острых и поздних лучевых реакций лёгочной ткани. Пульмониты возникли в 33,3 % при облучении на ЛУЭ - 15 МэВ ив 50 % — при лечении на ЛУЭ SL-75-5, 6 МэВ, пневмофиброзы -соответственно в 40,4 % и 66,6 % (р > 0,05).
Таким образом, при лучевой терапии больных РЛ преимущество имеет тормозное излучение больших энергий, позволяющее снизить лучевые нагрузки на кожу и пищевод.
Гематологическая токсичность во всех группах встречалась редко и не требовала специального лечения.
Анализ непосредственных результатов показал, что проведение конвенциального облучения на фоне 5-фторурацила не увеличило количество объективных эффектов (полный регресс + частичный регресс) по сравнению с только лучевой терапией. Хотя, по литературным данным, 5-фторурацил давно применяется в качестве модификатора при лучевом лечении больных НМРЛ [Дарьялова СЛ., 1999; Черниченко A.B., 2008], его
сенсибилизирующий эффект, по нашим данным, проявился незначительно.
Наилучшие результаты нами получены при проведении облучения и режиме динамического фракционирования на фоне навельбина. Объективный эффект в группе составил 61,1 %, в том числе полный регресс (ПР) - 33.3 %, что достоверно выше по сравнению со II (7,7 % и 0). с IV (18.5 % и 7.4 %) и V (18,5 % и 7,4 %) группами соответственно (р < 0.05) (рис. 5). Таким образом, только изменение режима фракционирования не повлияло на непосредственные результаты лечения. В данном случае, очевидно, проявилось действие навельбина,
Рис, 5 Непосредственные результаты ЛТ в зависимости от способа лечения
К1 л
—
мл ""
Гя 1К.2
- Я 7,7 7.7 1--1 1,1 9.1 Н.1 7,4 7,4 11.1
0 о 1_И 1 г ±И ~1 шш_ 0
ДФ+ЫУВ ДФ+5П1 ДФ+СТ ОФ+5Ги ОФ
ППР Ш 41' □ стабилизации Иттрогрессирование
Изучение отдалённых результатов лечения больных НМРЛ различными способами показало, что средняя продолжительность жизни (СПЖ) пациентов, которым ЛТ проведена в режиме динамического фракционирования на фоне навельбина, составила 16,5 ± 2.5 мес., что достоверно выше СПЖ больных в группах конвенциального облучения (9.6 ± 1,1 мес. в IV группе и 10.4 ± 1,1 мес. в V группе, р < 0,05).
Анализ СПЖ с учётом стадии заболевания так же выявил преимущество методики динамического фракционирования на фоне навельбина как при неоперабельных опухолях ранних стадий
(II В ст.), так и при наиболее местнораспространённых опухолях (III В ст.)
СПЖ больных II В ст. заболевания, которым облучение проводили в режиме динамического фракционирования на фоне навельбина, составила 35,0 ± 4,1 мес., тогда как в группах обычного фракционирования при только лучевой терапии - 13,2 ± 6,1 мес., а при лечении на фоне 5-фторурацила - 7,5 ± 1,1 мес. (р <0,05). СПЖ пациентов III В стадии в группе динамического фракционирования на фоне навельбина составила 15,5 ± 4,5 мес., что достоверно выше по сравнению с другими группами (II гр. - 9,5 ± 1,5 мес., Ill гр. - 7,0 ± 1,3 мес., IV гр. - 9,0 ± 1,4 мес., V гр. - 9,7 ± 1,6 мес., р < 0,05).
По показателю медианы выживаемости, не зависящему от времени наблюдения, динамическое фракционирование на фоне навельбина оказалось так же более предпочтительным способом лечения: 12,5 мес. по сравнению с 11,0 мес. во II и IV группах, 9,0 мес. - в III группе и 7,5 мес. - в V группе.
Показатели выживаемости больных HMPJI приведены на рис. 6. На протяжении всего периода наблюдения наиболее высокой оказалась выживаемость больных группы динамического фракционирования на фоне навельбина. Более года после проведения ЛТ в режиме ДФ на фоне навельбина прожили 55,5 % больных, 42,7 % - в группе ДФ на фоне 5-фторурацила, 45,5 % -в группе ДФ на фоне карбоплатина и одинаковое количество (40,7 %) в группах обычного фракционирования.
Наметившаяся тенденция увеличения продолжительности жизни в группах динамического фракционирования в наибольшей степени проявилась при оценке двух- и трёхлетней выживаемости: 2 года в группе динамического фракционирования на фоне навельбина прожили 22,2 % больных, в группе динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила - 15,3 %, в группе динамического фракционирования на фоне карбоплатина - 9,1 %, в группе обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила -7,4 % и в группе обычного фракционирования без радиомодификации - 8,3 %. Три года прожили 11,1% больных только группы динамического фракционирования на фоне навельбина.
Наименьшая выживаемость отмечена в группах больных, которым лучевая терапия проведена в режиме обычного
фракционирования. При этом присоединение 5-фторурацила не повлияло на отдалённые результаты. Изменение же режима фракционирования при облучении на фоне 5-фторурацила увеличило двухлетнюю выживаемость с 7,4 % в группе обычного фракционирования до 15,3 % в группе динамического фракционирования (р > 0,05).
По нашим данным, фактором, оказавшим существенное влияние на выживаемость, явился непосредственный эффект (Р = 8,2 %; р = 0,005). Таким образом, более высокие показатели выживаемости больных группы динамического фракционирования на фоне навельбина обусловлены значительно большей непосредственной эффективностью.
Рис. 6. Выживаемость больных неоперабельным НМРЛ в зависимости от способа лечения
%
ДФ+ЫУВ
ДФ+5Ри
ДФ+Ср
ОФ+5Ри
ОФ
12 18 24 Время, мес.
30 36
Длительность лучевого лечения больных НМРЛ в режиме динамического фракционирования составила 36,5 ± 0,7 дней, что на 2 недели меньше, чем при конвенциальном облучении (51,8 ± 0,9 дней, р < 0,001). Сокращение общих сроков лучевого лечения при использовании динамического фракционирования, на наш взгляд,
является важным, экономически обоснованным, преимуществом методики.
В нашем исследовании показана эффективность ОФЭКТ с 99тТс-депреотидом в дифференциальной диагностике очаговых поражений лёгких.
Среднее значение захвата 99тТс-депреотида при злокачественных новообразованиях было выше 2,2; при воспалении - до 1,4.
После сопоставления с морфологическим диагнозом результаты ОФЭКТ с 99шТс -депреотидом распределились следующим образом: истинноположительные - 20 (рак лёгкого); истинноотрицательные - 3 (воспаление); ложноположительные - 2 (1 случай - неспецифическое воспаление и 1 - туберкулома). Ложноотрицательных заключений не было.
В результате расчётов по стандартным формулам была установлена следующая эффективность методики: чувствительность - 100%, специфичность - 60%, точность - 92%.
Кроме того, у 11 пациентов, наряду с визуализацией первичного очага, было выявлено накопление РФП в лимфатических узлах средостения и у одного больного - в костях скелета, обусловленное метастатическим поражением, что имело значение для уточнения диагноза, планирования лечения и прогноза.
Каких-либо нежелательных явлений, вызванных введением препарата, не зарегистрировано.
Мы также провели изучение лимфоцитопоэза больных НМРЛ как одного из факторов, влияющих на эффективность лечения заболевания и его исход. Показатели субпопуляционного состава мононуклеарной фракции периферической крови до начала терапии были получены и сопоставлены в двух группах больных, отдалённые результаты лечения которых резко отличались. В группе больных благоприятного прогноза (БП) на протяжении 2 -15 месяцев до летального исхода (в среднем 5,9 ± 0,9 мес. и 6,7 ± 0,95 мес., разница недостоверна), уровень гемопоэтических стволовых клеток был в пределах нормы (0,136 ± 0,022 %), а в группе пациентов неблагоприятного прогноза (НП) - выше (0,222 ± 0,0316 %) (р = 0,05). Аналогичные соотношения были выявлены в более короткие сроки (3,9 ± 0,34 мес. и 3 ± 0,43 мес.) до смерти и в уровне субпопуляции ранних Т-лимфоцитов С04+Ьеи8+: у больных группы БП этот показатель составлял 9,1 ± 2,56 %, а в
группе НП был значительно выше (23 ± 4,52 % ), (р = 0,02). В последний месяц жизни у больных в группе НП зарегистрировано резкое и необратимое снижение как гемопоэтических стволовых, так и ранних клеток Т-лимфоцитарного ряда до 0,13 ±0,019 % (р = 0,05) и 3 ± 1,69 % (р = 0,003) соответственно. Достоверного снижения других показателей выявить не удалось. Таким образом, различия в результатах лечения в группах больных БП и НП по темпу гибели явились следствием неравенства исходного общего статуса пациентов до начала лечения по критериям состояния системы кроветворения и некоторых фракций лимфоцитов промежуточной зрелости. Суть этого неравенства заключается в экстремальной, но не стабильной продукции гемопоэтических стволовых клеток и фракций ранних Т-лимфоцитов до начала лечения в группе НП.
Выводы
1. Разработанный способ лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого, сочетающий облучение в режиме динамического фракционирования с введением навельбина, удовлетворительно переносится и является эффективным по критериям локального ответа и средней продолжительности жизни: объективный эффект составил 61,1 %, средняя продолжительность жизни - 16,5 ± 2,5 мес. (соответственно в группах: динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила - 7,7 % и 12,9 ± 2,2 мес.; обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила - 18,5 % и 9,6 ± 1,1 мес.; обычного фракционирования - 18,6 % и 10,4 ± 1,1 мес., р <0,05).
2. Режим динамического фракционирования не увеличивает частоту и выраженность острых лучевых реакций пищевода и лёгких по сравнению с конвенциальным облучением: эзофагиты при проведении лучевой терапии в режиме динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила возникли в 69,2 % случаев, пульмониты - в 38,5 %; при облучении в конвенциальном режиме на фоне 5-фторурацила в 51,8% и 37 % соответственно, (р > 0,05).
3. Использование навельбина при проведении синхронной химиолучевой терапии повышает частоту и тяжесть острых
лучевых реакций пищевода по сравнению с облучением на фоне 5-фторурацила: 100 % против 69,2 % (р = 0,03), не оказывая существенного влияния на лучевые реакции кожи и лёгких (дерматиты возникли в 77,7 % в группе динамического фракционирования на фоне навельбина и 69,3 % в группе динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила, пульмониты - в 50 % и 39,5 % соответственно, р > 0,5).
4. Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования на фоне цитостатиков не увеличивает частоту постлучевых пневмофиброзов по сравнению с конвенциальным облучением: в группе динамического фракционирования на фоне навельбина пневмофиброзы возникли в 77,7 %; в группе динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила - в 53,8 %; в группе динамического фракционирования на фоне карбоплатина - в 54,5 %; в группе обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила - в 55,5 % , (р >
0.05).
5. Режим динамического фракционирования позволяет сократить
сроки лучевой терапии с 51,8 ± 0,9 дней до 36,5 ± 0,7 дней по сравнению с конвенциальным облучением (р < 0,05), не ухудшая непосредственные и отдалённые результаты лечения.
6. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с
99тТс
-депреотидом является эффективным, безопасным и малоинвазивным методом визуализации злокачественных поражений лёгких, регионарных и отдалённых метастазов.
7. Установлена связь продолжительности жизни и темпа смертности больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого с исходным (до начала лечения) уровнем в крови гемопоэтических стволовых клеток С034+ и субпопуляций ранних Т-лимфоцитов С04+Ьеи8+, что определяет их прогностическую значимость. Отклонение указанных показателей от средних значений повышает риск смерти пациентов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Немкова Е.В., Мус В.Ф., Бусина Е.Ю., Ильина Д.А.
Комбинированное лечение больных неоперабельным раком
лёгкого с использованием навельбина // Современные технологии в клинической медицине: материалы научн. конф., посвящённой 85-летию ЦНИРРИ МЗ РФ. - СПб. -2003.-С. 229-230.
2. Ялфимов А.Н., Тютин JI.A., Савченко О.Н., Мус В.Ф., Немкова Е.В. Молекулярная визуализация в диагностике и стадировании рака лёгкого // Торакальная онкология: материалы II Российской научн.- практ. конф. - Краснодар. -2004.-С. 18-19.
3. Ялфимов А.Н., Тютин J1.A., Савченко О.Н., Мус В.Ф., Немкова Е.В. Функциональная визуализация очаговых поражений лёгких // Достижения и перспективы современной лучевой диагностики: материалы Российского научн. форума «Радиология 2004». - М. - 2004. - С. 142143.
4. Немкова Е.В., Мус В.Ф., Ломтева Е.Ю., Ильина Д.А. Химиолучевое лечение неоперабельного рака лёгкого // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск.-2004.-С. 344.
5. Немкова Е.В., Мус В.Ф. Лучевая терапия рака лёгкого с использованием методики нетрадиционного фракционирования и радиомодификации // Материалы Невского радиологического форума «Невские горизонты». -СПб.-2007.-С. 680.
6. Немкова Е.В., Мус В.Ф. Химиолучевое лечение неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого // Вопросы онкологии. - 2008. - Т.54, № 1. - С. 78-81.
7. Бочкарёва Т.Н., Немкова Е.В., Сокуренко В.П., Екимова Л.П., Шутко А.Н. Скрытая прогностическая неоднородность онкологических больных // Вопросы онкологии. - 2008. - Т.54, №4. - С. 480-482.
8. Шутко А.Н., Екимова Л.П., Немкова Е.В., Мус В.Ф. Изменение CD34+ клеток крови в заключительный период жизни больного раком лёгкого // Российский иммунологический журнал. -Т.2, №2-3.-2008. - С. 318.
9. Савченко О.Н., Ялфимов А.Н., Мус В.Ф, Иванова A.A., Немкова Е.В. Возможности ОФЭКТ в диагностике и оценке распространённости рака лёгкого // Медицинская визуализация. - 2008. - Т.4. - С.76-80.
Подписано в печать 15.06.09 г. Формат 60x84 1/16. Объём 1.0. п.л. Тираж 100 экз. Заказ 109.
Цифровой копировальный центр «Восстания 1» 191036, СПб., улица Восстания, дом 1.
Оглавление диссертации Немкова, Елена Васильевна :: 2009 :: Санкт-Петербург
Список сокращений
Введение
Глава 1. Современные возможности диагностики и лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого (обзор литературы)
1.1. Современные методы диагностики рака лёгкого
1.2. Лечение неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого
1.2.1. Лучевая терапия местнораспространённого немелкоклеточного рака лёгкого
1.2.2. Результаты применения динамических курсов фракционирования разовой очаговой дозы в лечении злокачественных опухолей.
1.2.3. Химиолучевое лечение неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого.
1.3. Некоторые прогностические факторы у онкологических больных
Глава 2. Материал и методы
2.1. Характеристика клинического материала
2.2. Методики облучения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого
2.3. Методика однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-депреотидом (НеоСпект™)
2.4. Исследование иммунологического статуса больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого
Глава 3. Результаты лечения
3.1. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого по методике динамического фракционирования разовой очаговой дозы на фоне навельбина
3.1.1 Лучевые реакции и осложнения
3.1.2. Непосредственные и отдалённые результаты лечения.
3.2. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого по методике динамического фракционирования разовой очаговой дозы на фоне 5-фторурацила
3.2.1. Лучевые реакции и осложнения
3.2.2. Непосредственные и отдалённые результаты лечения
3.3. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого по методике динамического фракционирования разовой очаговой дозы на фоне карбоплатина.
3.3.1. Лучевые реакции и осложнения
3.3.2. Непосредственные и отдалённые результаты лечения
3.4. Результаты химиолучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого по методике обычного фракционирования разовой очаговой дозы на фоне 5- фторурацила
3.4.1. Лучевые реакции и осложнения
3.4.2. Непосредственные и отдалённые результаты лечения.Г.
3.5. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого в режиме обычного фракционирования разовой очаговой дозы
3.5.1. Лучевые реакции и осложнения
3.5.2. Непосредственные и отдалённые результаты лечения
3.6. Результаты кинетического анализа выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого.
Глава 4. Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс - депреотидом (НеоСпект™).
Глава 5. Анализ результатов лечения и данных иммунологического исследования
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Немкова, Елена Васильевна, автореферат
Рак лёгкого в настоящее время является одной из самых распространённых злокачественных опухолей и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 млн. новых случаев заболевания, при этом среднегодовая смертность составляет около 921000 человек. В России раком лёгкого заболевает свыше 50000 человек в год, что в структуре общей онкологической заболеваемости составляет 14 % [5,25,130].
Успех лечения любого заболевания, а особенно злокачественных новообразований, во многом зависит от своевременности и точности постановки диагноза. Однако, несмотря на все проводимые медико-социальные мероприятия, совершенствование методов и техники диагностики, достичь существенных результатов в более раннем выявлении рака лёгкого пока не удаётся. I — II А стадии заболевания диагностируются только у 5 - 8 % больных, II В - III А стадии — у 40 % пациентов, и более чем у 50 % больных HMPJI выявляется при значительном местнорегионарном распространении опухоли или при наличии отдалённых метастазов [5,7,52,61,72].
На сегодняшний день единственным радикальным методом лечения HMPJI является хирургический. Пятилетние результаты оперативного лечения больных с увеличением стадии заболевания прогрессивно ухудшаются: при I А стадии пятилетняя выживаемость составляет 70 - 80 %, при II А - II В - 30 - 40 %, при III А - 15 - 20 %, и при III В - 10 - 12 % [8,37,52,129]. Среди пациентов, у которых опухоль признаётся резектабельной, большинство составляют больные старше 60 лет, имеющие, как правило, сопутствующую патологию. Вероятность функциональной неоперабельности у них очень высока. Таким образом, с учётом местной распространённости и общего состояния, из общего числа больных раком лёгкого оперативному вмешательству подвергаются не более 20 %, а резектабельность при этом составляет около 15-25 % [12,65,68].
Большей части больных, признанных неоперабельными, возможно проведение консервативного специфического лечения, одним из основных методов которого является лучевая терапия. При наиболее часто используемом режиме конвенциального фракционирования однолетняя выживаемость больных HMPJI составляет 36 — 45 %, пятилетняя - 6 - 16 %, средняя продолжительность жизни — 8,7 — 10,2 мес. [12,47]. Большинство пациентов погибает вследствие локорегионарного прогрессирования, что указывает на необходимость усиления радиационного воздействия на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования [12,34]. До сих пор не выработаны условия облучения, которые можно было бы признать оптимальными, поскольку HMPJI характеризуется относительно невысокой радиочувствительностью, а подведение к очагу высоких доз радиации лимитируется толерантностью прилежащих здоровых тканей и жизненно важных органов. Повышение локального контроля опухоли возможно за счёт усиления повреждающего действия ионизирующего излучения на опухолевую ткань, в связи с чем, в последнее время всё большее внимание уделяется вопросам радиомодификации. Существует несколько путей повышения радиочувствительности опухоли, среди которых выделяют физический и химический. К первому относится фракционирование дозы во времени, а ко второму - использование химиопрепаратов [3,32,36,172].
Способность опухолевых клеток к репопуляции в процессе лучевого лечения стала основным радиобиологическим обоснованием использования ускоренных режимов фракционирования. Следует отметить, что в отношении оценки эффекта нетрадиционных режимов фракционирования существуют противоречивые мнения, в связи с чем, ни один из используемых режимов в настоящее время не рекомендован как стандарт лучевого лечения больных неоперабельным НМРЛ.
Режим динамического фракционирования, при котором РОД меняется на протяжении курса облучения, может повысить эффективность лечения за счёт подведения более высоких изоэффективных СОД без усиления реакций нормальных тканей на облучение и сокращения общего времени лечения.
Предметом специальных исследований является возможность оптимального сочетания лучевого и химиотерапевтического воздействий при лечении больных HMPJL Совместное применение лекарств и излучения преследует несколько целей. Химиопрепарат используется как радиосенсибилизирующий агент при низких дозах или как цитостатик — при более высоких. Изучение новых препаратов показало, что таксаны, гемцитабин, винорельбин, цисплатин являются мощными радиосенсибилизаторами [85,88,122,126,150]. Учитывая, что большинство больных неоперабельным НМРЛ старше 60 лет [12] и имеют выраженную сопутствующую патологию, целесообразно дальнейшее изучение эффективности сочетания облучения с одновременным использованием наименее токсичных и хорошо переносимых химиопрепаратов. В ряде работ подчёркивается хорошая переносимость и эффективность навельбина в лечении больных НМРЛ пожилого возраста [99,102,123,168].
Следует отметить, что пока недостаточно изучены дозы химиопрепаратов с учётом токсичности при одновременном использовании с лучевым методом, не определены наиболее рациональные режимы фракционирования дозы излучения, не решён вопрос о выборе конкретных цитостатиков с учётом их радиомодифицирующего действия.
Улучшение диагностики РЛ до настоящего времени не потеряло своей актуальности. Проведение инвазивных манипуляций (ФБС, трансторакальной биопсии, видеоторокоскопии), хотя достаточно информативно и в большинстве случаев удовлетворительно переносятся пациентами, сопряжено с опасностью развития осложнений. Поэтому вполне обоснован активный поиск новых и совершенствование существующих малоинвазивных, информативных и простых в выполнении диагностических методик. Одной из них является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 99шТс-депреотидом (NeoSpect ™\
Выбор методик облучения, режимов фракционирования и оценка прогноза эффективности лечения носят пока в основном эмпирический характер. Традиционно учитываемые перед началом терапии параметры собственно опухоли (стадия, морфология, пролиферативная активность) не позволяют преодолеть высокую вариабельность индивидуальных результатов лечения в клинически однородных группах, в которых индивидуальная продолжительность жизни пациентов сильно различается [47]. Имеются наблюдения, что в процессе лечения происходят периодические изменения в нормальных системах обеспечения жизнедеятельности организма онкологического больного, часто несовместимые с продолжением активной специфической терапии [59]. Периодические изменения состояния системы кроветворения влияют на темп смертности, причем в заключительном периоде жизни наблюдается депопуляция циркулирующих кроветворных клеток стволового типа и ранних (незрелых) Т-лимфоцитов [146,147]. Учитывая способность данной группы клеток поддерживать морфообразовательные процессы в различных тканях [23,60], представляет интерес исследовать возможную связь результативности лечения быстротекущего рака легкого с исходным (до начала терапии) состоянием фонда стволовых гемопоэтических клеток и различных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови в качестве одного из прогностических факторов при планировании терапии.
Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лучевой терапии больных неоперабельным HMPJI путём одновременного использования лучевого лечения в режиме динамического фракционирования и монохимиотерапии.
Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи: 1) Разработана и клинически апробирована методика динамического фракционирования.
2) Проведён сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных неоперабельным HMPJI, которым проведён радикальный курс лучевой терапии по различным методикам:
• В режиме динамического фракционирования на фоне навельбина;
• в режиме динамического фракционирования на фоне 5 -фторурацил а;
• в режиме динамического фракционирования на фоне карбоплатина;
• в режиме обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила;
• в режиме обычного фракционирования.
3) Изучены переносимость лечения по вышеуказанным методикам, проявления общих и местных лучевых реакций.
4) Оценены отдаленные результаты лечения при использовании этих методик.
5) Показана информативность ОФЭКТ с 99шТс-депреотидом в дифференциальной диагностике очаговых образований лёгких и оценке распространённости опухолевого процесса.
6) Изучена связь изменений темпа смертности больных HMPJI с показателями лимфоцитопоэза до начала лечения.
Научная новизна:
1. Разработана и апробирована методика динамического фракционирования при проведении лучевой терапии больным неоперабельным HMPJI.
2. Впервые получены сравнительные данные о переносимости и эффективности лучевой терапии больных неоперабельным HMPJI в режиме динамического фракционирования на фоне различных химиопрепаратов (навельбина, 5-фторурацила, карбоплатина).
3. Установлена высокая эффективность ОФЭКТ с 99шТс-депреотидом в дифференциальной диагностике очаговых образований лёгких и оценке распространённости опухолевого процесса.
4. Впервые показана зависимость эффективности лучевой терапии по критерию выживаемости от состояния лимфоцитопоэза больных неоперабельным HMPJI до начала лечения.
Научная и практическая значимость. Установление факта влияния исходного состояния лимфоцитопоэза больных HMPJ1 на выживаемость при проведении лучевой терапии указывает' на один из возможных путей дальнейших исследований для определения критериев индивидуализации методики облучения.
Разработана методика лечения больных неоперабельным HMPJI с одновременным использованием лучевого (в режиме динамического фракционирования) и химиотерапевтического воздействий, позволяющая интенсифицировать лечение без снижения его эффективности.
Применение ОФЭКТ с 99тТс-депреотидом повышает эффективность выявления злокачественных опухолей лёгких и определения степени распространённости опухолевого процесса, позволяя, исключить проведение необоснованных инвазивных вмешательств.
Положения, выносимые на защиту.
1. Проведение лучевой терапии в режиме динамического фракционирования на фоне навельбина является эффективным способом лечения больных неоперабельным HMPJI по критериям непосредственных и отдалённых результатов терапии.
2. Методика динамического фракционирования не повышает частоту и выраженность острых лучевых реакций и повреждений по сравнению с обычным фракционированием, но синхронное химиолучевое лечение сопровождается усилением местных лучевых реакций.
3. Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования, сокращая сроки лечения по сравнению с конвенциальным облучением, не ухудшает непосредственные и отдалённые результаты лечения больных неоперабельным HMPJI.
Внедрение.
Методика лучевого лечения больных HMPJI в режиме динамического фракционирования внедрена в практику работы клиники ФГУ «РНЦРХТ» (отделение протонной терапии, группа физических методов лечения онкологических заболеваний).
Результаты диссертации доложены на Невском радиологическом форуме «Невские горизонты» 7—10 апреля 2007 г. в Санкт-Петербурге, а также на заседании Радиологического общества (2005 г.) По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, среди которых 4 — в рецензируемых журналах.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста.
Состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 76 отечественных и 100 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 22 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого."
104 Выводы
1. Разработанный способ лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого, сочетающий облучение в режиме динамического фракционирования с введением навельбина, удовлетворительно переносится и является эффективным по критериям локального ответа и средней продолжительности жизни: объективный эффект составил 61,1 %, средняя продолжительность жизни - 16,5 ± 2,5 мес. (соответственно в группах: динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила — 7,7 % и 12,9 ± 2,2 мес.; обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила - 18,5 % и 9,6 ±1,1 мес.; обычного фракционирования — 18,6 % и 10,4 ± 1,1 мес.), (р < 0,05).
2. Режим динамического фракционирования не увеличивает частоту и выраженность острых лучевых реакций пищевода и лёгких по сравнению с конвенциальным облучением: эзофагиты при проведении лучевой терапии в режиме динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила возникли в 69,2 % случаев, пульмониты - в 38,5 %; при облучении в конвенциальном режиме на фоне 5-фторурацила в 51,8 % и 37 % соответственно, (р > 0,05).
3. Использование навельбина при проведении синхронной химиолучевой терапии повышает частоту и тяжесть острых лучевых реакций пищевода по сравнению с облучением на фоне 5-фторурацила: 100 % против 69,2 % (р = 0,03), не оказывая существенного влияния на лучевые реакции кожи и лёгких (дерматиты возникли в 77,7 % в группе динамического фракционирования на фоне навельбина и 69,3 % в группе динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила, пульмониты - в 50 % и 39,5 % соответственно, р > 0,5).
4. Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования на фоне цитостатиков не увеличивает частоту постлучевых пневмофиброзов по сравнению с конвенциальным облучением: в группе динамического фракционирования на фоне навельбина пневмофиброзы возникли в
77,7 %; в группе динамического фракционирования на фоне 5-фторурацила - в 53,8 %; в группе динамического фракционирования на фоне карбоплатина - в 54,5 %; в группе обычного фракционирования на фоне 5-фторурацила - в 55,5 % , (р > 0,05).
5. Режим динамического фракционирования позволяет сократить сроки лучевой терапии с 51,8 ± 0,9 дней до 36,5 ± 0,7 дней по сравнению с конвенциальным облучением (р < 0,05), не ухудшая непосредственные и отдалённые результаты лечения.
6. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99шТс-депреотидом является эффективным, безопасным и малоинвазивным методом визуализации злокачественных поражений лёгких, регионарных и отдалённых метастазов.
7. Установлена связь продолжительности жизни и темпа смертности больных немелкоклеточным неоперабельным раком лёгкого с исходным уровнем в крови гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и субпопуляций ранних Т-лимфоцитов CD4+Leu8+, что определяет их прогностическую значимость. Отклонение указанных показателей от средних значений повышает риск смерти пациентов.
Практические рекомендации:
1. Больным местнораспространёным неоперабельным НМРЛ целесообразно проведение лучевой терапии по радикальной программе полями сложной конфигурации с использованием методики динамического фракционирования на фоне навельбина, предусматривающей подведение в начале лучевой терапии более высоких очаговых доз (d = 4 Гр, п - 2; d = 3 Гр, п — 4 до СОД = 20 Гр) с последующим переходом к режиму обычного фракционирования. СОД должна быть изоэквивалентна 60 — 70 Гр, подведённым в традиционном режиме.
2. Для дифференциальной диагностики патологических изменений в лёгких и средостении, выявленных при РКТ, для определения показаний к инвазивным методам обследования и операции, для уточнения стадии заболевания и определения лечебной тактики, а так же для дифференциальной диагностики фиброзных изменений после лечения с местным рецидивом, установления злокачественного характера процесса, если проведение биопсии затруднено, следует использовать метод ОФЭКТ с 99шТс -депреотидом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Немкова, Елена Васильевна
1. Акимов А.А., Ильин А.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей. — СПб., 2005. — 29 с.
2. Акимов А.А., Ильин Н.В. Современное состояние проблемы дозно-временных зависимостей при дистанционной лучевой терапии опухолей // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46. - № 6 . - С. 666 - 675.
3. Акимов А.А., Козлов А.П. Радиобиологические принципы выбора режима фракционирования при лучевой терапии опухолей // Мед. радиология. 1987. - № 7. - С. 81 - 86.
4. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от рака лёгкого в России // Новое в терапии рака лёгкого / Ред. Переводчиковой Н.И. — М., 2003. С. 8 — 15.
5. Артёмова Н.А., Минайло И.И. Модификация лучевой терапии неоперируемого эпидермоидного рака лёгкого // Материалы IV съезда онкологов и радиологов. — Баку, 2006. — С. 314.
6. Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака лёгкого // Вестн. РОНЦ. 2003. - № 1. - С. 3 - 7.
7. Барчук А.С., Вагнер Р.И. Современные подходы к диагностике и лечению рака лёгкого // Вопр. онкол. — 1997. Т.43. — № 1. - С. 15.
8. Бесова Н.С. Химиотерапия немелкоклеточного рака лёгкого у пожилых больных // Новое в терапии рака лёгкого / Ред. Переводчиковой Н.И. — М., 2003.-С. 133.
9. Бойко А.В., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и соавт. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопр. онкол. — 1995. Т.41. — № 2. - С. 83 - 90.
10. Бойко А.В., Черниченко А.В. Рак лёгкого // Лучевая терапия злокачественных опухолей. — М., 1996. С. 165 — 193.
11. Бойко А.В., Черниченко А.В., Мещерякова И.А. и др. Лучевая терапия немелкоклеточного рака лёгкого // Практич. онкол. — 2000. — № 3. — С. 24 — 28.
12. Брюсов П.Г., Бабский В.И., Конев А.В., Смолин А.В. Химиолучевое лечение местнораспространённого неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого // Материалы VII Рос. онкол. конгресса. М., 2003. — С. 257.
13. Бычков М.Б. Химиотерапия немелкоклеточного рака лёгкого (по материалам конгресса ASCO 2000 в Нью-Орлеане и ASCO 2001 в Сан-Франциско) // Русский мед. журнал. — 2001. Т. 9. - 22. — С. 1-5.
14. Бычков М.Б. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого // Вестн. РОНЦ. 2003. - № 1. - С. 8 - 12.
15. Вагнер Р.И., Барчук А.С., Блинов Н.Н. Диагностика рака лёгкого в поликлинических условиях. — Л.: Медицина, 1986. — 186 с.
16. Вальков М.Ю., Золотников А.Г. Мардынский Ю.С. и соавт. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного рака легкого // Вопр. онкол. 2003. - Т.49. - № 5. - С. 647 - 651.
17. Виноградов В.М., Василевская И.В., Исаева И.Е., Ялыныч А.Н. Основные принципы и реализация интенсивной лучевой и фармаколучевой терапии онкологических больных // Вопр. онкол. 2003. - Т.49. - № 5. — С. 664-667.
18. Голдобенко Г.В., Исаев И.Г., Ткачёв С.И. Проблемы франкционирования при лучевой терапии больных местнораспространенным раком пищевода // Вопр. онкол. 1998. - № 3. - С. 286 - 289.
19. Голдобенко Г.В., Матвеев Б.П., Шипилов В.И. и соавт. Лучевое лечение рака мочевого пузыря при различных режимах фракционирования // Мед. радиология. 1999. - № 5 - С. 56 - 59.
20. Гранов A.M., Тютин Л.А., Тлостанова М.С. и соавт. Применение18позитронной эмиссионной томографии с F-Фтордезоксиглюкозой в клинической онкологии // Вопр. онкол. 2003. - Т. 49. — № 5. - С. 563 — 573.
21. Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости // СПб.: Гиппократ, 2002. 224 с.
22. Гуменецкая О.В., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Карякин О.Б. Ускоренное динамическое фракционирование дозы в паллиативном курсе лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. - С. 319.
23. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и стран СНГ в 2004 г // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. — С. 48 — 50.
24. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого // Рос. онкол. журнал. -2001. -№ 5. С. 14-17.
25. Давыдов М.И, Полоцкий Б.Е. Рак лёгкого. — М.: Радикс, 1994. 210 с.
26. Джабаров Ф.Р., Карнаухова Е.А. Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лучевомлечении больных раком лёгкого // Материалы IV съезда онкологов и радиологов. Баку, 2006. - С. 489 - 491.
27. Дубинин К.А., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. и соавт. Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы в лечении неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого // Материалы IV съезда онкологов и радиологов. — Баку, 2006 С. 320.
28. Канаев С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. — 2008 Т.9 - № 1. — С. 1-8.
29. Канаев С.В., Семиглазов В.Т., Барчук А.С. и соавт. Опыт использования современных методов лучевой терапии в лечении злокачественных опухолей различных локализаций // Материалы X Рос. онкол. конгресса. М., 2006. - С. 90 - 92.
30. Карамян С.К., Саргасян Р.Г., Мурадян Л.Ш. и соавт. Непосредственные результаты лучевой терапии при альтернативных режимах фракционирования дозы у больных раком лёгкого //Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. С. 336.
31. Козлов А.П., Акимов А.А. Франкционирование дозы при дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований // Вопр. онкол. 1983.-№ 11.-С. 105-115.
32. Корытова Л.И., Ильин Н.В. Клинические аспекты мультифракционирования // Мед. радиология. — 1987. № 12. - С. 57 — 63.
33. Лактионов К.К., Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. и соавт. Прогностические и предсказывающие факторы у больныхнемелкоклеточным раком лёгкого // Практич. онкол. 2006. - Т.7. — № 3. - С. 145-153.
34. Левченко Е.В. Проблемы стадирования и оценки эффективности лечения НМРЛ // Практич. онкол. 2006. - Т.7. - № 3. - С. 138 - 144.
35. Ловягин Е.В., Митрофанов Н.А. Компьютерная и магнитно-резонансная томография в стадировании рака лёгкого // Вопр. онкол. — 2002. Т. 48. - № 6. - С. 656 - 661.
36. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г. и соавт. Бронхопульмонология. М.: Медицина, 1982. — 400с.
37. Мелехова Л.С., Фетисов В.М. Сравнительная оценка различных методик фракционирования дозы в лечении рака лёгкого // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. — Ростов н/Д, 1999. С. 227 - 228.
38. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака лёгкого (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Практ.онкол. — 2000. — № 3. — С. 3 7.
39. Мус В.Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака лёгкого. СПб.: СПб Университет, 1999. 171 с.
40. Общее руководство по радиологии в 2т. // Ред. Н. Petterson. Пер. с англ. NICER., 1995. - 1318 с.
41. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с учётом стадии заболевания // Практ. онкол. — 2000. № 3. - С. 17-20.
42. Переводчикова Н.И. Современные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака лёгкого // Современная онкология. — 2005. Т.1. - № 2. - С. 39 - 45.
43. Поддубный Б.К., Давыдов М.И., Унгиадзе Г.В. и соавт. Бронхоскопия в паллиативном лечении больных раком лёгкого // Вестн. РОНЦ. — 2003. -№ 1.-С. 33-36.
44. Полоцкий Б.Е., Давыдов М.И., Стилиди И.С. и соавт. Современные взгляды на хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого III стадии // Вестн. РОНЦ. 2003. - № 1. - С. 37 - 43.
45. Полоцкий Б.Е., Лактионов К.К. Рак лёгкого // Энциклопедия клинической онкологии / Ред. Давыдова М.И. М., 2004. - С. 181-192.
46. Редди Т.Г., Семёнов В.Д., Токарев Н.И. Добрянский A.M. Паллиативная лучевая терапия немелкоклеточного рака лёгкого // Паллиат. мед. реабилит. 2001. - № 2 - 3. - С. 52.
47. Розенштраух Л.С., Рыбакова Н.И., Виннер М.Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания. М.: Медицина, 1984. — 639 с.
48. Скрябина А.С., Лубенников В.А., Евдокимов С.А. и соавт. Комбинированная терапия немелкоклеточного рака лёгкого // Материалы X Рос. онкол. конгресса. М., 2006. - С. 207 - 208.
49. Ставицкий Р.В., Паншин Г.А. Количественные оценки эффективности лечения рака молочной железы. М.: РНЦРР, 2007. 190 с.
50. Стилиди И.С., Тер-Ованесов М.Д. Хирургическое лечение рака лёгкого // Практическая онкология . — 2000. — № 3. С. 21 — 23.
51. Твайкрос Р. Лекции по паллиативной медицине. — Л., 1992. — 54 с.
52. Ткачёв С.И., Михина З.П., Трофимова О.П. и соавт. Результаты и перспективы лучевой терапии в комплексном и комбинированном лечении новообразований на современном этапе // Материалы X Рос. онкол. конгресса. М., 2006. - С. 88 - 89.
53. Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И. и соавт. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии // Вестн. РОНЦ. 2003. - № 1. - С. 50 - 54.
54. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. — М., 2000. 599 с.
55. Фадеев Н. П., Митрейкин В.Ф. Использование цитрата галлия 67 в диагностике злокачественных новообразований // Вопр. онкол. — 1976. — №9.-С. 103-104.
56. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Гвалишвили А.А. и соавт. Лечение рака лёгкого//Вопр. онкол. 1999.-Т.45.-№ 2.-С. 184-187.
57. Харченко В.П., Гуревич Л.А., Галил-Оглы Г.А. и соавт. Лучевая диагностика бронхоальвеолярного рака // Вестн. рентгенол. — 2000. — № 5. — С. 20-25.
58. Холин В.Б. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина, 1979. - 224 с.
59. Черниченко А.В., Филимонов А.В. Химиолучевая терапия немелкоклеточного рака лёгкого // Практическая онкология. 2008. — Т.9, №1 - С. 16-20.
60. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 г. М., 2004. - С. 17, 24 - 25, 138.
61. Ширяев С.В. Развитие радионуклидной диагностики в онкологии // Мед. физика. 2002. - № 3. - С. 33 - 36.
62. Шутко А.Н., Екимова Л.П., Лыткина И. Ю. и др. Периодизм летальности онкологических больных, леченных радиацией и химиоцитостатическими агентам // Материалы Невского Радиологического Форума. СПб., 2003. - С. 359 - 360.
63. Щепелина С. В., Киселёв И.А., Хвостовой В.В. Оптимизация лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого // Материалы X Российск. онкол. Конгресса. М., 2006. - С. 207 - 208.
64. Ярмоненко С.П., Вайнсон Н.А. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 4-е изд., 2004. - 549 с.
65. Arroliga A.C., Malthay R.A. The role of bronchoscopy in lung caucer // Clin. Chest.Med. 1993. - Vol.14. - P. 87 - 98.
66. Batsakis C., Panoutsopoulos G., Rapti A. et al. Tc- 99m-depreotide imaging in the evalution of solitary pulmonary nodules // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. 2002. - № 29. - P. 237.
67. Bentzen S.M. Time-dose relation-ships for human tumors: estimation from nonrandomized studies //Current Topics in Clinical Radiobiology of Tumors / Ed.H.P.Beck Bornholdt. Berlin etc.: Springer - Verlag, 1993. - P. 11 - 26.
68. Blum J., Handmaker H., Lister-James J. et al. A multicenter trial with a somatostatin analog 99m Tc- depreotid in the evaluation of solitari pulmonary nodules // Chest. 2000. - № 117. - P. 1232 - 1238.
69. Bohuslavizki K.H., Klutmann S., Kroger S. et.al. CT and 18F FDG -PET detection of non-small cell lung cancer // J.Nucl.Med. - 2000. - Vol.41. — P. 822.
70. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (EORTOG) // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 1995.-V. 31.-P. 1341 - 1346.
71. CT and MRI in oncology / D.Buthiau, D.Khayat (Eds.). Berlin / Hiedelberg: Springer-Verlag, 1998. 347 p.
72. Curran W.J. Issues in the nonoperative management of patients with locally advanced non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. 1999. - P. 370 - 373.
73. Curran W.J., Scott C.B., Langer C.J. et al. Long-term is observed in a phase III Comparison of Sequential versus concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410 // Proc. ASCO. 2003. - Vol. 22 (Abstr. 2499).-P. 621.
74. DetterberkF.C., De Camp M.M., Kobman L.J. et al .Lung cancer. Invasive staging:the guidelines // Chest. -2003. Vol. 123. - P. 167 - 175.
75. Dillman R.O., Herndon J., Seagren S.L. et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group В (CALGB) 8433 trial // J.Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 1210 - 1215.
76. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advenced non-small cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group // J.Natl.Cancer Inst. 1999. - № 91. - P. 66 - 72.
77. Fajardo L.F., Berthroug.M., Anderson R.E. Respiratory tract. Radiation Pathology // NY:Oxford Univercity Press. 2001. - P. 198 - 208.
78. Ficher J.J., Fischer D.B. The determination of time dose relationship from clinical data // Brit.J.Radiol. -1971.- Vol. 44. P. 785 - 791.
79. Furuse K., Fukuoka M., Hara N. et al. Vinorelbine (VRB) in the treatment of elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)//Proc. ASCO.- 1998.- Vol. 17.- P. 484a.-A. 1862.
80. Gallowitsch H. J.H., Kresnik E., Mikosch P. et al.The impact of F-18 fluorodeoxyglucose PET on diagnosis, staging, restaging, therapy planning and prognosis of non-small-cell lung cancer (NSCLC) // Imag. Decis. MRI. — 2002. — Vol.6.-№4.-P. 26-31.
81. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al: Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: Phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J. Clin. Oncol. 2003. - № 21 - p. 2004 -2010.
82. G.Gordon Steel. Basic Clinical Radiobiology, 3rd Edition. London, 2002. - 262 p.
83. Grawal R.K., Dadparvar S., Yu J.Q. et al. Efficacy of Tc 99m-depreotid scintigraphy of solitary pulmonary nodules // Cancer J — 2002—Vol.8. — P. 400 — 404.
84. Gridelli С., Perrone F., Gallo C., et al. Vinorelbine is well tolerated and active in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. A two-stage phase II study // Eur. J.Cancer. 1997. - V. 33. - № 3. - P. 392-397.
85. Hansen H.H., Bunn P.A. Lung cancer therapy // Taylor & Francic, London. 2005. - P. 65 - 105.
86. Herrow E.M., Wungi K.P. The staging of lung cancer by bronchoscopic transbronchial needle aspiracion // Chest.Surg.Clin.North.Amer. 1996. - Vol.6. -P. 223-235.
87. Hertb F.J., Becker H.D., Ernst A. Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patients // Chest. 2003. - Vol.123. - P. 604 -607.
88. Jeremic В., Shibamoto Y. Effect of interfraction interval in hyperfractionated radiotherapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. // Int.J.Radiat. Oncol: Biol. Phys. 1996. - V.34. -№2.-P. 303-308.
89. Joiner M.J., Van der Kogel A.J. The linear quadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect relationships // Basic Clinical Radiobiology. Second ed. Ed. by G.G.Steel. Arnold, London, 1997. - P. 106 - 121.
90. Lanciano R.M., Pajak T.F., Martz K., Hanks G.E. The influence of treatment time on outcome of squamous cell cancer of the uterine cervix treated with radiation a patterns-of-care study. // Int. J.Radiat. Oncol. Biol.Phys. 1993. — Vol.25.-P. 391-397.
91. Langer C.J. Concurrent chemoradiation using Paclitaxel and Carboplatin in locally advanced NSCLC // Seminars in Radiation Oncology. 1999. — № 9 (Suppl.l). - P. 108-116.
92. Limouris G.A., Veslemes M., Frantzis A.P. et al. Evaluation of lung cancer using Tc 99m " depreotide :A comparative stady combined application with In 111 pentetreotide // Enr.J.Nucl. Med. And Mol. Imag . 2002. - № 29. - P. 240.
93. Mattioli R., Imperatory L., Casadei V.et al. The impact of vinorelbine in elderly (aged > 70 years) with NSCLC: a preliminary report. // EJC. 1997. -V. 33 (suppl. 8). - S. 240. - A. 1086.
94. Mc Lond T.C., Bourgoin P.M., Grennberg R.W. et al. Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling // Radiology 1992. - Vol.182. - P. 319 - 323.
95. Morzycki W., Reaume M.N., Agboola O. et al. Concurrent Low Dose Cisplatin Plus Thoracic Radiation for Inoperable Stage III Non-Smoll Cel Lung
96. Cancer: Effect of Adding Prior and for Subsequent Full Dose Chemotherapy. European Journal of Cancer, ECCO 11, the European Cancer Conference, LISBON, 21-25 October 2001. Abstract 2843.
97. Mountain C.F. Revisions in the International System for staging lung cancer//Chest.-1997.-Vol. 111.- P. 1710-1717.
98. Narayan S., Helming G.T. Ten Haken R.K. et al. Results following treatment to closes of 92.4 or 102.9. Gy on a phase I dose escalation study for non-small lung cancer // Lung Corner. 2004. - Vol. 44. - P. 79 - 88.
99. Palazzi M., Gramaglia A., Villa S., Milani G. Treatment NSCLC Lung Cancer // J.Ital. mal. torai. 1992. - V.46. - № 5. - P. 309 - 314.
100. Parkin D., Pisani P., Ferley I. Estimates of the worldwide incidence of twenti-five major cancer in 1990 // Ca. Cancer J.Clin. 1999. - Vol. 80. - P. 827 -841.
101. Parsous J., Bova F.J., Million R.R. A re-evaluation of split-course technique for squamous cell carcinoma of the head and neck // Int J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1980. - Vol. 6. - P. 1645 - 1652.
102. Pass H., Mitchel J., Johnson D.et al. Lung Cancer. Principles and Practice. Raven, 1996.-P. 982.
103. Patel V., Sbrager J.B. Which patients with stage III non-small cell lung cancer should undergo surgical resection // Oncol. — 2005. Vol.10. - P. 335 -344.
104. Pugatch R.D. Radiologic evaluation in chest malignancies: a review of imaging modalities // Chest. 1995. - Vol. 107. - P. 294 - 297.
105. Rengan R., Rosenzweig K.E., Venkatraiman E. et al. Improved local control with higher doses of radiation in large-volume stage non-small-cell lung cancer // Int.J.Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 2004. - Vol. 60. - P. 741 - 747.
106. Rubin P., Williams J.P. Principles of Radiation Oncology and Cancer Radiotherapy // Clinical Oncology. 8th ed. / Ed. Rubin. Ph. Philadelphia: W.B. Saunders company; 2001. - P. 99 - 125.
107. Salazar A.M., Westcolt.J.L. The role of transthoracic needle biopsy for the diagnosis and staging of lung cancer // Clin. Chest Med.-1993.-Vol. 14-P. 99 -110.
108. Salven P., Ruotsalainen Т., Mattson K. et al. High pre-treatment serum level of VEAF is associated with poor outcame in small cell lung cancer // Int. J. Cancer (Pred. Oncol). 1998. - Vol. 79. - P. 144 - 146.
109. Saunders M.I., Dische S., Grosch E.J. et al. Experience with CHART // Int.J.Radial. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 21. - P. 871 - 878.
110. Saunders M.I., Rojas A. Lyu B.E. et al. Experience with dose escalation using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekend less) in non-small-cell lung cancer // Brit.J.Cancer. — 1998. Vol. 78. — P. 1323- 1328.
111. Scboenfeld N., Loddenremper R. European Respiratory Monograph. Plural biopsy and thoracoscopy // Europ. Respirat. Soc. 1998. - Vol.9. — P. 135152.
112. Schaake-Koning C., van den Bogaert W., Dalesio O. et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small cell lung cancer // New Engl J.Med. 1992. - Vol. 326. - P. 524 - 530.
113. Seely J., Mayo J.R., Miller R.R et al. TI lung cancer: prevalence of mediastinal nodal metastases (diagnostic accuracy of CT) // Radiology. — 1993. — Vol. 186.-P. 129- 132.
114. Silvestri J., Littenberg В., Colice G.L. The clinical evalution for detecting metastatic lung cancer: meta-analysis // Amer.J.Respir. Crit. Care Med. 1995. — Vol. 152.-P. 225-230.
115. Siugh В., Arrand J.E., Joiner M.C. Hypersensitive response of normal human lung epithelial cells at low radiation doses // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. - Vol. 65 - P. 457 - 464.
116. Slotman B.J., Njo K.H., de Jonge A. et al. Hyperfractionated radiation therapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer // Cancer (Philad.). — 1993.-Vol. 72.-P. 1885-1893.
117. Sobin L.H., Witterind C.L. TNM classification of malignant tumors. Gth Ed // New York: Wiley; 2002.
118. Stuschke M., Thames H.D. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol. 37. - P. 259 - 267.
119. Sugi K., Nawata K., Fujita N. et al. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small-cell lung cancer less than 2cm in diameter // World jornal of surgery. 1998. - Vol. 22. - № 3. - P. 290 - 295.
120. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.F. et al. New quidelines to evaluate the response to treatment in solid tumori // J.Nate Cancer Inst. 2000. -V. 92. -№3. - P. 205-216.
121. Toloza E.M., Harpole L., Detterbeck et al. Invasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence //Chest-2003—Vol.123.- P.157 166.
122. Toloza E.M., Harpole L., Mc.Crory D.C. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer:A review of the current evidence //Chest-2003-Vol. 123 (Suppl.l). P. 137- 146.
123. Urata A. Prognostic factors in unresectable lung cancer // Nagoya Med.J.-1993. Vol. 37. - № 2. - P. 71 - 94.
124. Vallabhajosula S., Mouer B.R., lister-Jams J. et al.Preclinical evaluation of technetium-99m-labeled somatostatin receptor-binding peptides // J.Nucl.Med. -1996.-37.-P. 1016-1022.
125. Van Houtte P., Mcdonalds S., Chang A.Y.C., Salazar O.M. Lung Cancer // Clinical Oncology. 8th ed. / Ed. Ph. Rubin. Philadelphia: W.B. Saunders company, 2001. - P. 823 - 843.
126. Van Houtte P. The role of radiotherapy and the value of combined treatment in lung cancer // Proc. ESMO. 2002. - P. 91 - 98.
127. Vansteenkiste J., Bittner R., Izbicki. J. et al. Co-workers of Working Group 2. Evolving techniques in the staging of lung cancer // Europ. Respir. Review. 2002. - Vol. 12. - P. 141 - 155.
128. Vansteenkiste J.F., Stroobans S.G. The role of positron emission tomography with 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose in respiratory oncology // Europ. Respir. J. 2001. - Vol. 17. - P. 802 - 820.
129. Veronesi A., Crivellari D. et al. Vinorelbin treatment of advanced non-small cell lung cancer with special emphasis on elderly patients. // Eur. J. Cancer. -1996.-V. 32A.-10.-P. 1809-1811.
130. Von Essen C.F. A spatial model of time-dose-area relationships in radiation therapy // Radiology. 1963. - Vol.81. - P. 881 - 883.
131. Wahl R.L. Progress in nuclear medicine imaging of cancer // Primary Care; Clin. Office Pract. 1998. - Vol. 25. - P. 341 - 359.
132. Waller D., Peake M.D., Stepbens R.J. et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. The surgical setting of the Big Lung. Trial // Europ. J. Cardio Thorac. Surg. 2004. - Vol. 26. - P. 173 - 182.
133. Webb W.R., Gatsonis S., Zerhouni E.A. et al. CT and MR staging in non-small cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group // Radiology. 1991. - Vol. 178. - P. 705-713.
134. A. William Blackstock, Ramaswamy Govindan. Радикальная химиолучевая терапия местнораспространённого немелкоклеточного рака лёгкого // J. of Clinical Oncology, русское издание. — 2007. Т.1. - № 4. — С. 350-357.
135. Wilson G.D. In: Joines М.С. Hyperfractionation and accelerated radiotherapy // Basic Clinical Radiobiology. Ed. by G.G.Steel. Arnold, London, 1993.-P. 65-71.
136. Withers H.R., Mc Bride W.H. Biologic Basic of radiation therapy // Peres C.A., Brady L.W. (eds) Principles and Practice of Radiation Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997. P. 79 - 118.
137. Withers H.R., Peters L.J., Taylor J.M. et al. Local control of carcinoma of the tonsil by radiation therapy: an analysis of patterns of fractionation in nine institutes // Ibid. 1995. - Vol. 33. - P. 549 - 562.
138. World Health Organisation. Histological Typing of Lung Tumors 2nd ed. -Geneva: World Health Organization, 1981.
139. Yamada M., Kudoh S., Hirata K. et al. Risk factors of pneumonitis following chemoradiotherapy for lung cancer // Euop.J. Cancer. — 1998. Vol. 34. -P.71 -75.
140. Zaltloukal P., Petruzelka L., Zemanova M. et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study // Lung. Cancer. — 2004. — Vol.46. -P. 87-98.