Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль некоторых центральных опиатных и серотонинергических структур в антиаритмогенезе ишемизированного сердца

Актуальность ппоблемы. Смертность в остром периоде инфаркта миокарда, несмотря на постоянное совершенствование методов его диагностики и лечения, до сих пор остается высокой. Большая значимость данной проблемы обусловлена еще и тем обстоятельством, что при морфологическом исследовании у большинства умерших не обнаруживаются выраженные изменения миокарда. Именно подобные случаи в кардиологии принято относить к внезапной аритмической смерти (Goldstein S. et al., 1986). При этом, по данным Мазура Н.А. (1992), 70% летальных исходов приходится на внезапную смерть вследствие фибрилляции сердца.

Интракардиальные механизмы сердечных аритмий изучены весьма подробно, и современные антиаритмические препараты направлены именно на эти звенья аритмогенеза. Тем не менее, применение традиционных медикаментозных средств нередко не оказывает должного профилактического и лечебного эффекта. Стабильного восстановления ритма сердца иногда удается добиться только путем имплантации электрокардиостимулятора. Следовательно, необходим поиск новых подходов, с учетом в генезе аритмий сердца при острой ишемии миокарда не только интракардиальных факторов, но и экстракардиальных механизмов их развития.

Накоплен многочисленный экспериментальный и клинический материал, подтверждающий важную роль ЦНС в развитии аритмий интактного и поврежденного сердца у животных и пациентов (Федоров Б.М. и соавт., 1974; Ульянинский JI.C. и соавт., 1976; Лебедев С.А., 1984; Антюфьев В.Ф. и соавт., 1992; Бурцев Е.М., 1993; Пивоваров Ю.И., 1994; Дощицин В.Л., 1999; Шпрах В.В. и соавт., 2000; Карр B.S. et al., 1982; Carpeggiani С. et al., 1992; Healy В., Peck J., 1997, Airaksinen K.E., 1999 и др.).

Г.Н. Крыжановский (1980), учитывая важную роль патологии нервной регуляции в возникновении разнообразных клинических синдромов, сформулировал теорию о детерминантных структурах как базисе нейропатологических расстройств и ввел понятие «болезней регуляции». Это нашло свое подтверждение в экспериментальных исследованиях, в которых показано, что одним из центрогенных механизмов запуска аритмий на различных моделях повреждения сердца является образование генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) в различных нервных образованиях с формированием патологической системы «мозг - сердце» (Пивоваров Ю.И., 1994).

Возникновение в сердце очага ишемии индуцирует возбуждение фронтальной коры (Skinner J.E., 1985) и голубого пятна непосредственно перед развитием сердечных аритмий (Пивоваров Ю.И., 1994). Особенностью данной патологической системы является то, что она является пусковым фактором развития аритмий при острой ишемии миокарда, не влияя на их характер.

Г.Н. Крыжановский в своей теории о патологических системах подчеркивает, что для устранения патогенного ее эффекта на органы-мишени необходимо дестабилизировать деятельность этой системы. По его мнению, это возможно при воздействии на патологическую детерминанту, промежуточные звенья, сопряженные с ними различные нейрогуморальные системы, либо непосредственно на орган-эффектор. Поскольку воздействие на сердце в отмеченной ситуации является недостаточно эффективным, необходимо искать пути влияния на патологическую детерминанту в ЦНС и сопряженные с ней нейрогуморальные промежуточные звенья.

Было показано, что стимуляция латерального, вентромедиального и дорсального ядер гипоталамуса повышает порог фибрилляции желудочков на аконитиновой модели аритмий сердца (Косицкий Г.И., Куяник Ш.Л., 1981). Если же при острой ишемии миокарда произвести холодовую блокаду субкортикальной зоны либо миндалин, или заблокировать кортико-стволовый путь введением (3-адреноблокатора пропранолола, то таким образом можно предупредить возникновение фибрилляции желудочков, остановку сердца и гибель животных (Skinner J.E.; 1985). Введение феназепама, глицина и окси-бутирата лития, повышающих активность ГАМК- и глицинергической систем, подавляет деятельность ГПУВ, сформированных в передней амигдаляр-ной области, голубом пятне и симпатических преганглионарных нейронах и предотвращает развитие аритмий у животных с ишемизированным сердцем (Пивоваров Ю.И., 1994). Аналогичный эффект оказывает и активация центральных механизмов стресс-лимитирующих систем организма с помощью системного введения их активаторов и метаболитов (Меерсон Ф.З. и соавт., 1988 -1999).

При острой ишемии миокарда, протекающей без фибрилляции желудочков, учащается ритм разрядов афферентных и вставочных нейронов бульварного сердечно-сосудистого центра, а урежение их активности обычно сопровождается развитием желудочковой фибрилляции (Михайлова С.Д. и соавт., 1985). Р-эндорфин, изменяя афферентный поток от кардиоваскулярных и интегративных нейронов узловатого ганглия, приводит к оптимизации деятельности бульбарного сердечно-сосудистого центра и предотвращает развитие ишемических аритмий сердца (Михайлова С.Д. и соавт., 1997; 1998). Помимо антиаритмического, опиоиды способны оказывать и кардиопротектор-ный эффект. Так, при экспериментальной ишемии миокарда обнаруживаются уменьшение зоны инфаркта и периинфарктных участков, ускорение процесса регенерации в зоне некроза, если животным вводились агонисты опиатных рецепторов (Лишманов Ю.Б. и соавт., 1999; Лишманов Ю.Б. и соавт., 2000 и др.; Schultz J.E. et al., 1997).

На основании вышеизложенного можно заключить, что существует множество антиаритмических механизмов центрального происхождения, активация которых различными путями могла бы предупреждать либо купировать ишемические аритмии сердца.

Одним из таких механизмов, на наш взгляд, является активация центральных опиатных и серотонинергических структур. Мы предположили, что необходимый эффект может быть достигнут путем активации эндогенных опиатной и серотонинергической систем мозга, т.к. они находятся в антагонистических отношениях с адренергической системой, повышение тонуса которой способствует возникновению аритмий сердца (Ульянинский JI.C. и соавт., 1976; Каверина Н.В. и соавт., 1982; Лебедев С.А., 1984; Пивоваров Ю.И., 1994, Longhurst J.C., 2001 и др.). Более того, в эксперименте выявлено протекторное действие синтетических аналогов эндогенных опиатов и серо-тонинергических средств при сердечных аритмиях различного генеза, в том числе при введении их в желудочки мозга. Однако, данные исследований влияния опиатных агонистов на течение аритмий сердца весьма противоречивы. Одни авторы подчеркивают антиаритмическое действие опиоидов (Лишманов Ю.Б. и соавт., 1997-2002; Маслов Л.Н. и соавт., 1998; Murphy D.B. et al., 1999; Rabkin S. W., 1992 и др.), другие отмечают противоположный эффект (Угдыжекова Д.С. и соавт., 1997; Wong Т.М., Lee A.Y., 1987). Подобные разногласия, вероятно, обусловлены использованием различных моделей аритмий (адреналовые, хлоркальциевые, ишемические, аконитино-вые), применением разных опиатных агонистов (jli-, 5-, к-агонистов), различными дозировками препаратов и путями их введения. В связи с этим, возникла потребность использовать такую модель аритмий сердца, в основе генеза которых лежал бы единый процесс - например, острая ишемия миокарда. Также было необходимо изучить эффект активации тех структур, которые сопряжено тормозят адренергические образования мозга и в своем составе имеют в большом количестве опиат- и серотонинергические нейроны. Такими структурами, по данным литературы, являются большое ядро шва, центральное серое вещество сильвиева водопровода, центральное ядро миндалины и латеральный гипоталамус (Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д., 1990; Бут-кевич В.И. и соавт., 1991; Акмаев И.Г., Калимуллина Л.Б., 1993; Bjorklund А. et al., 1971; Ш G.R. et al., 1978; Conrath-Verrier M. et al., 1983; Kraras C.M. et al., 1987 R.G. Oldroyd et al., 1995 и др.). Это позволило бы определить эндогенные «антисистемы», активация которых в условиях острой ишемии миокарда дестабилизировала бы предполагаемую патологическую систему, сформированную при данном виде повреждения сердца.

В связи с вышеизложенным, целью данного исследования явилось изучение роли некоторых опиат- и серотонинергических структур мозга в ан-тиаритмогенезе сердца при острой ишемии миокарда.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач;

1. Исследование ритма сердца при острой ишемии миокарда в условиях электростимуляции и электрокоагуляции центрального серого вещества (ЦСВ) и большого ядра шва (БЯШ).

2. Исследование влияния электростимуляции центрального серого вещества и большого ядра шва на ритм ишемизированного сердца в период развития аритмии.

3. Выявление влияния активации опиатных рецепторов центрального ядра миндалины и латеральной гипоталамической области даларгином и блокады их налоксоном на характер аритмогенеза сердца при острой ишемии миокарда.

4. Проведение анализа ритма ишемизированного сердца при гиперактивации нейронов центрального серого вещества путем создания в нем генератора патологически усиленного возбуждения.

5. Выявление роли опиатной системы организма в развитии ишемических аритмий сердца путем тотальной блокады центральных и периферических опиатных рецепторов налоксоном.

Научная новизна. Впервые показан антиаритмический эффект гиперактивации центрального серого вещества среднего мозга и большого ядра шва у животных с острой ишемией миокарда, который снимается у них при разрушении данных структур. Это свидетельствует в пользу причастности ЦСВ и БЯШ к эндогенной антиаритмогенной системе. Получены оригинальные данные, которые свидетельствуют, что селективная стимуляция ц-опиатных рецепторов центрального ядра миндалины в 100% предупреждает возникновение фибрилляции сердца, а стимуляция ц-опиатных рецепторов латерального гипоталамуса, как и тотальная блокада опиатных рецепторов обеих этих структур, повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию острой ишемии миокарда.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленное нервное экст-ракардиальное звено антиаритмогенеза позволяет расширить понимание цен-трогенных саногенетических механизмов при аритмиях ишемического происхождения. Результаты предполагают один из базовых патогенетических принципов профилактики и лечения ишемических аритмий сердца, основанный на активации естественных антиаритмогенных систем, подавляющих или дезинтегрирующих центральное патогенетическое звено запуска аритмий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Повышение активности центрального серого вещества среднего мозга и большого ядра шва оказывает выраженный антиаритмический эффект при острой ишемии миокарда.

2. Микроинъекции опиатных ц-агониста и неселективного блокатора опиатных рецепторов в центральные ядра миндалины и латеральный гипоталамус с обеих сторон повышают устойчивость сердца в условиях его острой ишемии к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.

3. Подавление деятельности центрального серого вещества сильвиева водопровода и большого ядра шва путем их электролитического разрушения, равно как и системная блокада опиатных рецепторов, вызывает недостаточность «антиаритмических систем», не препятствуя тем самым возникновению тяжелых форм аритмий ишемизированного сердца.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы об объектах и методах исследования, главы о результатах собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Текст изложен на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирован 12 табли

ВЫВОДЫ.

1. Гиперактивация центрального серого вещества среднего мозга и большого ядра шва путем электростимуляции у животных с интактным сердцем вызывает развитие брадикардии. При этом формирование генератора патологически усиленного возбуждения в центральном сером веществе в тех же условиях приводит к брадиаритмической реакции.

2. При острой ишемии миокарда гиперактивация тех же нервных структур оказывает антиаритмический эффект. Предварительная стимуляция центрального серого вещества и большого ядра шва или создание генератора патологически усиленного возбуждения в центральном сером веществе среднего мозга предотвращает развитие ишемических аритмий сердца у большинства опытных животных.

3. Антиаритмический эффект развивается по достижении определенного уровня нейрональной активности вышеуказанных структур, так как стимуляция большого ядра шва, начатая в момент развития аритмии, не оказывала своего влияния на их течение, а стимуляция центрального серого вещества в той же ситуации подавляла развитие сердечных аритмий менее эффективно, чем предварительная перед острой ишемией миокарда.

4. В регуляции ритма ишемизированного сердца участвуют опиатергиче-ские нейроны центрального ядра миндалины и латерального гипоталамуса. Активация их ц-ОР и блокада всех типов опиатных рецепторов этих структур при острой ишемии миокарда купировала возникновение аритмий сердца у большинства животных. Это указывает на селективный характер влияния опиатной системы мозга на аритмогенез сердца.

5. Предварительная тотальная блокада как центральных, так и периферических опиатных рецепторов налоксоном не оказывала существенного влияния на динамику течения и структуры ишемических аритмий сердца, что указывает на низкий уровень активности опиатергической системы при данной патологии.

6. В головном мозге имеются центральные гетерогенные антиаритмические механизмы, составными частями котооых могут являться гиперактивные нервные образования опиат- и серотонинергической систем.

7. Комплексный подход к профилактике и лечению аритмий сердца при его острой ишемии должен включать в себя меры, направленные не только на стабилизацию механизмов ауторегуляции поврежденного сердца, но и нормализацию деятельности центрального эффекторного звена, в том числе и путем активации «антиаритмических систем».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На данный момент имеется множество убедительных доказательств, подтверждающих, что гиперактивация различных отделов центральной нервной системы вызывает нарушения ритма как интактного, так и поврежденного сердца (Федоров Б.М. и соавт., 1974; Ульянинский Л.С. и соавт., 1976; Лебедев С.А., 1984; Пивоваров Ю.И., 1994; Шпрах В.В. и соавт., 2000; Карр B.S. et al., 1982; Skinner J.E. et al., 1985,1992; Healy В., Peck J., 1997 и др.).

По мнению Г.Н. Крыжановского (1980-1996), функциональные расстройства деятельности висцеральных органов (в том числе и сердца), являются следствием изменений в аппарате их нервной регуляции и приводят к возникновению «болезней нервной регуляции». Причем эти болезни могут проявляться не только в виде висцеральных и сосудистых расстройств нейро-генного происхождения, но и развиваться в случае первичного повреждения органа, когда расстройства нервной регуляции этого органа существенно превосходят те, которые обусловлены самим повреждением.

Патология нервной регуляции реализуется центральным и периферическими механизмами. К центральным Г.Н. Крыжановский относит образование и деятельность в ЦНС и вегетативной нервной системе патологических систем, конечным звеном которых является орган-мишень. Функционируя по жестко детерминантному принципу, патологические системы способны подчинять себе деятельность других органов и систем. Главным системообразующим звеном патологической системы является детерминантная структу-» ра, а ее нейрофизиологическим базисом - генератор патологически усиленного возбуждения, который может формироваться в ЦНС при действии на нее различных повреждающих факторов. Применив положения теории Г.Н. Крыжановского к механизмам нарушения регуляции сердечного ритма, Ю.И. Пивоваров и сотр. (1994) определили новый подход к изучению аритмогене-за интактного и поврежденного сердца. Ими было показано, что формирование генераторов патологически усиленного возбуждения в лимбических и норадренергических образованиях головного и спинного мозга путем нарушения в них различных видов тормозного контроля приводило к формированию патологической системы, жестко детерминировавшей характер ритма интактного сердца. Снижение резистентности сердца к центральным патологическим влияниям, вызванное острой ишемией миокарда, приводило к развитию тяжелых форм аритмий, консолидированных с деятельностью ГПУВ.

Как известно, в процессе эволюции сформировались специальные системы, контролирующие уровень активности рабочих физиологических систем, т.е. каждая система организма имеет свою контролирующую систему, которая предотвращает ее чрезмерную активность. Роль такого рода специализированных систем особенно возрастает в условиях патологии. В этой ситуации они приобретают саногенетическое значение, ограничивая формирование патологических систем, подавляя их активность и способе гвуя их ликвидации. Именно такое саногенетическое значение имел ввиду Г.Н. Крыжа-новский (1980 - 1996) при формулировании понятия «антисистем» для обозначения противодействующего по отношению к патологической системе механизма. Примерами указанного саногенетического механизма являются деятельность антиноцицептивной системы, подавляющей активность патологической алгической системы (Крыжановский Г.Н., Игонысина С.И., 1976; Крыжановский Г.Н. и соавт., 1974) и антиэпилептической системы, предотвращающей эпилептизацию мозга и участвующей в подавлении судорожных реакций (Крыжановский Г.Н. и соавт., 1975-1985). Значение активации «антисистем» в предупреждении и ограничении повреждений внутренних органов убедительно доказано исследованиями Ф.З. Меерсона и сотрудниками. На экспериментальных и клинических материалах они показали, что активация центральных и/или цериферических систем, лимитирующих стресс-реакцию, ограничивает развитие стрессорцых повреждений различной природы (Меерсон Ф.З., 1987; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Лямина Н.П., Меерсон Ф.З., 1995; Меерсон Ф.З., Скибицкий В.В., 1997).

Применительно к изучаемой нами проблеме также имеются данные, свидетельствующие о наличии в организме «антиаритмических» систем. Они показывают, что активация разных звеньев этих систем сопровождается антиаритмическим эффектом. Так, например, электростимуляция латерального гипоталамуса (Ульянинский Л.С. и соавт., 1976, 1978) или симпатингиби-рующих путей спинного мозга (Лебедев С.А., Пивоваров Ю.И., 1984; Пивоваров Ю.И., 1994) повышает электрическую стабильность ишемизированного сердца и купирует развитие ишемической фибрилляции желудочков. В реализации антиаритмических эффектов участвуют как классические нейроме-диаторы, так и пептиды мозга, на что указывают данные с предварительным системным введением феназепама, усиливающего ГАМК-ергическое торможение (Пивоваров Ю.И., 1994), синтетического аналога серотонина (Меер-сон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Меерсон Ф.З., Скибицкий В.В., 1992) или пептида дельта-сна (Ульянинский Л.С. и соавт., 1989).

Одним из антиаритмических механизмов может быть и активация опиат- и серотонинергической систем, медиаторы которых оказывают антагонистическое действие по отношению к медиаторам адренергических систем. По данным О.Е. Осадчего и В.М. Покровского (1998), опиоиды угнетают выделение норадреналина из нервных окончаний и снижают выраженность положительного хронотропного влияния на сердце. Доказательством тесного взаимодействия опиоилной и симпатической систем могут также служить факты повышения активности адренергических структур при введении неселективного блокатора опиатных рецепторов налоксона (Oldroyd R.G. et al., 1995) и блокирование налоксоном гипотензивного эффекту центрального а2-адреномиметика клонидина (Вальдман А.В., Медведев О.С., 1982).

В связи с этим, нами были проведены исследования по изучению влияния опиат - и серотонинергической систем на аритмогенез сердца при острой ишемии миокарда. При этом исследовался характер ритмической деятельности интактного и ишемизированного сердца в различных условиях активности центрального серого вещества сильвиева водопровода, большого ядра шва, центральных ядер миндалины и латеральных гипоталамических областей. При выборе указанных нервных структур мы руководствовались тем, что все эти структуры богаты нейронами, продуцирующими и опиоидные пептиды, и серотонин (Uhl G.R. et al., 1978; Conrath-Verrier M. et al., 1983; Kraras C.M. et al., 1987 и др.). Во-вторых, все они прямо или косвенно прича-стны к регуляции ритма сердца, и стимуляция их оказывает преимущественно кардиоингибиторное действие (Косицкий Г.И., Куяник Ш.Л., 1981; Кеау К.А. et al., 1971; Карр B.S. et al., 1982; Healy В., Peck J., 1997 и др.).

Как показали исследования, острая ишемия миокарда у контрольных животных во всех группах опытов закономерно сопровождалась развитием всех видов желудочковых аритмий вплоть до их фибрилляции. Предварительная перед перевязкой коронарной артерии 10-минутная электростимуляция центрального серого вещества приводила к снижению ЧСС. В условиях ОИМ процент животных, у которых не развивались ишемические аритмии, был больше, чем в контрольной группе в 10-15 раз. Стимуляция ЦСВ предотвратила возникновение желудочковой фибрилляции у 100 % животных.

Соответственно, возник вопрос - насколько быстро происходит включение данной структуры в антиаритмогеиез? Для ответа на него была проведена серия опытов с электростимуляцией указанного нервного образования у животных с острой ишемией миокарда непосредственно в период развития аритмий. При этом было установлено, что электростимуляция ЦСВ в таком режиме также оказывала антиаритмический эффект, хотя и менее выраженный, чем в предыдущей группе опытов. Видимо, это связано с тем, что для синтеза и выделения медиаторов, а также для связи их с рецепторами требуется определенное время.

Натуральная» гиперактивация ЦСВ путем создания в нем ГПУВ с помощью микроинъекции в эту структуру пенициллина сопровождалась бра-диаритмическим эффектом со стороны интактного сердца. Этот эффект развивался вскоре после микроинъекции пенициллина в ЦСВ и был связан с периодами вспышек эпилептической активности генератора. У животных с измененной реактивностью сердца (перевязка нижней трети левой коронарной артерии), то есть при недостаточности механизмов его резистентности и ау-торегуляции, генератор также вызывал брадиаритмический эффект. Лишь в одном случае были зарегистрированы кратковременные приступы желудочковой бигеминии и пароксизмальной желудочковой тахикардии. Эти результаты имеют принципиальное значение, т.к. при том же самом характере повреждения миокарда эффект ГПУВ, созданного в других образованиях ЦНС (голубое пятно, симпатические преганглионарные нейроны спинного мозга), модифицировался (Пивоваров Ю.И., 1994). В этих условиях изменения ритма интактного сердца по тахикардическому типу сменялись на желудочковые аритмии. При этом во всех случаях периоды нарушений сердечного ритма были связаны с периодами вспышек активности ГПУВ. Следовательно, патологически усиленная импульсация из ЦСВ не выступала в качестве пускового и поддерживающего фактора желудочковых аритмий, как это имело место при гиперактивации адренергических образований ЦНС, несмотря на снижение эффективности периферических регулирующих механизмов сердца и его резистентности к патологическим влияниям. Скорее, генератор в центральном сером веществе препятствовал развитию аритмий. Это свидетельствует в пользу того, что постоянная гиперактивация нейронов ЦСВ препятствует нарушению центрального эфферентного звена регуляции сердца, предотвращая тем самым формирование патологической системы «мозг-сердце».

На это же указывают опыты на животных, у которых предварительно создавался ГПУВ в центральном сером веществе, а затем производилась высокая перевязка левой коронарной артерии. В этих условиях генератор возбуждения в ЦСВ обеспечивал большую устойчивость сердца к аритмиям. В сравнении с группой контроля количество животных, у которых возникали множественные желудочковые экстрасистолы, уменьшилось в 2,47 раза, а с приступами пароксизмальной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков - в 6 раз. При этом отрицательный хронотропный эффект на вспышки генератора сохранялся у всех животных.

Однако, на количество приступов и длительность развившихся у опытных животных нарушений ритма гиперактивация данного образования влияния не оказывала, за исключением экстрасистолии. Практически во всех случаях опытов наблюдалось снижение числа приступов желудочковой экстрасистолии. При этом продолжительность их не только не уменьшалась, но иногда и увеличивалась. Такой результат был обусловлен сменой преимущественно групповых экстрасистол в группе контроля на более продолжительные приступы желудочковых би- и тригемении в опыте. Вероятно, в случае невозможности предотвратить деятельность патологической системы, провоцирующей аритмогенез сердца, данная «антисистема» попадала под ее влияние и сама вовлекалась в генез сердечных аритмий путем изменения их структуры.

Таким образом, будучи гиперактивным, центральное серое вещество среднего мозга способно оказывать влияние на ритм поврежденного сердца, предотвращая аритмии ишемического генеза. Поскольку нейроны ЦСВ среднего мозга имеют непосредственные тормозные связи с СПН спинного мозга (Тег Horst G.J et al., 1996), то предупреждение сердечных аритмий может быть опосредовано через подавление деятельности симпатических преганг-лионарных нейронов (СПН) спинного мозга. Их гиперактивация, наблюдаемая при острой ишемии миокарда, провоцирует развитие сердечных аритмий (С.А. Лебедев, 1984; Ю.И. Пивоваров, 1994).

В то же время, есть данные и о том, что повышение активности нейронов центрального серого вещества среднего мозга закономерно сопровождается активацией деятельности нейронов большого ядра шва (Игнатов Ю.Д., Михайлович В.А., 1990). Следовательно, предотвращение сердечных аритмий при гиперактивации ЦСВ может быть связано как с непосредственным торможением симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга, так и быть опосредовано через большое ядро шва. Возможно, именно наличие такого двойного конгооля проаоитмогенных структур спинного мозга обеспечило купирование фибрилляции желудочков в данной серии опытов, то есть самой опасной разновидности нарушений сердечного ритма. Несмотря на большое количество в клеточном составе ЦСВ опиатсинтезирующих нейронов, брадиаритмический эффект ГПУВ, вероятно, опосредован через парасимпатическую нервную систему, так как после внутрибрюшинного введения раствора атропина сульфата восстанавливался нормальный синусовый ритм, в то время как введение налоксона в дозе 2 мг/кг, достаточной для блокады всех подтипов центральных и периферических опиатных рецепторов, не приводило к изменению характера влияния разрядов генератора на ритм интактного сердца.

Как показали опыты со стимуляцией опиатных рецепторов в центральных ядрах миндалины и латеральных гипоталамических областях, активация ^.-рецепторов даларгином также приводила к снижению процента животных, у которых возникали ишемические аритмии сердца. При этом стимуляция р-ОР в ЦЯМ полностью предупреждала возникновение фибрилляции желудочков. Поскольку и центральное ядро миндалины, и латеральный гипоталамус связаны с ЦСВ среднего мозга множественными эфферентными и афферентными связями (Васильева Н.З. и соавт., 1981; Ильюченок Р.Ю. и соавт., 1981), то не исключено, что стимуляция ОР в центральном ядре миндалины ведет к повышению активности структур центрального серого вещества и, следовательно, к антиаритмическому эффекту. Помимо опиатергической, опиоидные пептиды способны активировать и серотонинергическую систему мозга (Аляутдин Р.Н. и соавт., 1981), что также может опосредовать анти-аритмогенное действие их введения в структуры ЦНС. Но и при микроинъекции налоксона в те же образования в дозе, достаточной для блокады всех типов опиатных рецепторов, достигался антиаритмический эффект. Не исключено, что он был связан с блокадой центральных к-опиатных рецепторов, стимуляция которых синтетическими агонистами (Угдыжекова Д.С. и соавт., 1997) либо эндогенным агонистом динорфином Аыз (Wong Т.М., Lee A.Y., 1987) провоцирует развитие ишемических аритмий сердца либо ухудшает течение экспериментальных аритмий другого генеза. Авторы предполагают, что это связано с повышением тонуса симпатической нервной системы, так как при введении гексаметония, но не атропина, проаритмическое действие стимуляции к-ОР купировалось. Эти исследования, равно как и наши данные, показывают, что опиатергическая система оказывает гетерогенное влияние на ритмическую деятельность сердца. Селективность ее воздействия на сердце особенно четко выявляется в условиях патологии.

Сказанное иллюстрируется опытами с тотальной блокадой опиатных рецепторов налоксоном при его внутрибрюшинном введении, где мы не обнаружили каких-либо изменений в течении ишемических аритмий сердца. Это также может свидетельствовать в пользу предположения о том, что опи-атная система в тонической регуляции сердечного ритма не участвует.

При предварительной электрической стимуляции такого крупного се-ротонинергического образования как большого ядра шва также наблюдалось снижение процента животных, у которых развивались ишемические аритмии и увеличение количества животных, у которых они не развивались. Количество приступов аритмий у животных при разрушении и стимуляции БЯШ не изменилось, но наблюдалось увеличение продолжительности пароксизмов желудочковой тахикардии. В серии опытов со стимуляцией большого ядра шва в период развития аритмий статистически значимых изменений числа животных, у которых развивались аритмии сердца, выявлено не было. Эффект от стимуляции этого ядра в момент развития аритмий практически не отличался от результатов, которые получены при стимуляции центрального серого вещества среднего мозга, за исключением того, что при стимуляции ЦСВ уменьшилось число животных, у которых развивалась фибрилляция желудочков. То есть можно сделать вывод, что для достижения определенного уровня активности большому ядру шва необходима более продолжительная стимуляция по сравнению с ЦСВ. Такое различие в результатах, возможно, обусловлено различными механизмами синтеза и распада опиоидов и се-ротонина, а также неодинаковым их воздействием на рецепторы постсинап-тической мембраны, в частости, на рецепторы симпатических постганглионарных нейронов грудного отдела спинного мозга. Во-вторых, более выраженный эффект при аналогичном режиме стимуляции ЦСВ может быть объяснен как наличием прямых связей ЦСВ с симпатическими преганглионар-ными нейронами, так и способностью подавлять их деятельность опосредованно через большое ядро шва (Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д., 1990). То есть в этом случае кратковременное и само по себе малозначимое ингибиро-вание СПН серотоьлном из нейронов БЯШ дополняется и усиливается активацией опиатных и серотониновых нейронов ЦСВ.

Как известно, острая ишемия миокарда сопровождается цереброваску-лярными нарушениями различной тяжести и, как следствие, ишемическим повреждением мозга. В течение 15 минут после высокой перевязки левой коронарной артерии наблюдается значительное снижение мозгового кровотока. Еще более усугубляет ситуацию гиперактивация голубого пятна (Миллер Л.Г., 1982; Пивоваров Ю.И., 1994). В связи с этим, нельзя не отметить изменения в содержании серотонина в мозге при гипоксии различного генеза. Так, после острой гипоксии мозга содержание серотонина снижается в ядрах шва (Kim C.S. et al., 1994), в голубом пятне и черной субстанции (McNamara М.С. et al., 1986), в коре (Iijima S. et al., 1986; Ishimaru H. et al., 1993). Таким образом, в условиях острой ишемии миокарда наблюдается понижение активности серотонинергической системы мозга. Следовательно, для гиперактивации серотонинергической системы при данной патологии требуется достаточно большое количество времени, необходимое на синтез серотонина. Поэтому становится понятным антиаритмический эффект предварительного длительного электрораздражения БЯШ и его отсутствие при стимуляции большого ядра шва в момент аритмии.

В качестве механизма предупреждения и купирования ишемических аритмий сердца можно предположить как прямое тормозное действие нейронов большого ядра шва на СПН спинного мозга, так и опосредованное через симпатические премоторные нейроны продолговатого мозга, на которые ядро шва оказывает тормозное действие (цит. по: Физиология ВНС, Лебедев В.П., 1981; Bago М. et al., 2002).

Таким образом, полученные результаты указывают на наличие в мозге гетерогенных механизмов, препятствующих нарушениям ритма сердца в условиях его острой ишемии. Составными частями этих механизмов могут быть гиперактивные нервные структуры опиат- и серотонинергической систем. Наличие такого рода эндогенных антиаритмогенных систем предполагает возможность разработки нового саногенетического подхода к профилактике и лечению ишемических аритмий сердца. Этот подход должен предусматривать в том числе и активацию таких «антисистем» как опиат- и серо-тонинергическая, что имеет принципиальное значение, поскольку формирование патологических проаритмогенных систем при острой ишемии миокарда приводит к неэффективности лечебных воздействий, направленных только на орган-мишень. В связи с этим, представляется важным поиск средств, избирательно активирующих эндогенные саногенетические механизмы, направленные на дестабилизацию патологических систем, сформировавшихся при острой ишемии миокарда. Это явилось бы одним из основных принципов комплексной терапии нарушений сердечного ритма, охватывающей максимально возможное количество звеньев их патогенеза.

Исходя из вышесказанного, мы предлагаем концептуальную схему подхода к профилактике и лечению нарушений центральных эффекторных механизмов регуляции сердечного ритма, опирающуюся как на данные литературы, "так и на результаты собственных исследований (рис. 21). Данная схема предполагает предупреждение и/или купирование ишемических аритмий путем чормализации процесса нервной регуляции сердечного ритма, нарушенного при данной патологии. Активация центральных опиат- и серотонинергической систем организма устранит наблюдающуюся при острой ишемии миокарда их недостаточность и приведет к понижению активности симпатергических структур. Таким образом, это создает возможность воздействия на ключевое звено запуска аритмий при острой ишемии миокарда, что могло бы Предотвратить формирование патологической системы. Более целесообразной представляв гея селективная активация как можно большего количества таких тормозных «антисистем», например, и ГАМК-, и глици-нергической. Это позволило бы достичь более выраженного эффекта при применении меньшего количества медикаментозных средств-активаторов вышеуказанных систем и снизить риск побочного их действия.

ОСТРАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА

Повышение афферентной импульсации с поврежден ного сердца

Нарушение механизмов ауторегуля-ции мозгового кровотока

Нарушение метаболических процессов в головном мозге

Недостаточность процессов возбуждения и торможение

SZ.

Нарушение интра-кардиальных механизмов регуляции ритма сердца I

Принципы воздействия на нарушенные процессы нервной регуляции

Активация эндогенной опиатергической системы

Активация эндогенной серотонинергической системы

Активация ГАМК-, гли-цинергической и других тормозных систем

Сердце

Дестабилизация и распад патологической системы

Аритмии

Нормализация центральных нервных механизмов регуляции ритма сердца

Рисунок 21. Концептуальная схема принципа профилактики и лечения нарушений центральных эффекгорных механизмов регуляции сердечного ритма.

91