Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Болеутоляющее действие опиатных и неопиатных аналгетиков и их влияние на артериальное давление и его ноцицептивные реакции в условиях гипербарии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П.ПАВЛОВА

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА Елена Владимировна

БОЛЕУТОЛЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ОПИАТНЫХ И НЕОПИАТНЫХ АНАЛГЕТИКОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЕГО НОЦИЦЕПТИВНЫЕ РЕАКЦИИ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРБАРИИ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена на кафедре фармакологии и кафедре военной и экстремальной медицины Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета имени академика И.П.Павлова.

Научный руководитель

член-корресгюндент РАМН, ЗДН РФ, профессор Ю.Д. Игнатов

Официальные оппоненты - ЗДН РФ, д.м.н., проф. П.П.Денисенко,

д.м.н. А.Н.Петров

Ведущее учреждение

Военно-Медицинская Академия

Защита состоится " 20 " декабря 1996 г. в

/Г

_ па заседании специализированного совета К 074.37.02 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук в Санкт-Петербургском Государственном Медицинском Университете им. акад.И.П.Павлова по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8, в зале заседаний Ученого совета - главное здание.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор _ Э.Э.Звартау

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время расширяется применение фармакологических средств для профилактики и лечения заболеваний и повышения профессиональной работоспособности людей в условиях повышенного давления газовой среды, изучаются возможности совместного применения лекарств и гипербарической окснгеиации в различных областях терапии. Несмотря на то, что в условиях гипербарии болевой синдром достаточно распространен - при де-комнрессионной болезни, баротравме легких, обжиме водолаза, травмах, хирургических вмешательствах (в том числе, в условиях барооперацион-ных), вопросы обезболивания и анестезиологического пособия в условиях повышенного давления газовой среды изучены недостаточно. Показано, что в гипербарической среде болевая чувствительность животных и людей снижается, что является одним из проявлений "азотного наркоза" (Сапов H.A., (986; Беннетт П.Б., 1988; Мясников A.A. и соавт., 1992), а фармакокине-тика и фармакодинамика аналгетиков и средств для наркоза может изменяться (Мухин Е.А. и соавт., 1978; Фролов Б.М., 1991; Игнатов Ю.Д., Мясников A.A., 1993). Показано, что в гипербарической среде изменяется артериальное давление и работа сердца (Гуревич М.И. и соавт., 1975; Са-пова H.H., 1984, 1991; Мясников А.П. и соавт., 1977; Risberg и соавт., 1994), но вопросы регуляции кровообращения при боли, а также гемодина-мические эффекты аналгетиков в условиях гипербарии не изучены. Поиск оптимального средства для обезболивания в гипербарической среде требует углубленного изучения механизмов ноцицепции и аналгезии в этих условиях, исследования влияния гипербаричсской среды на коцицептивные реакции кровообращения, а также скрининга широкого круга аналгетиков, выявляющего особенности их болеутоляющего и вегетотропного действия в условиях гипербарической среды.

Работа выполнена в рамках Государственной научно-технической программы "Борьба с наиболее распространенными болезнями", направление "Фундаментальные и" прикладные проблемы создания лекарственных средств".

Цель исследования: изучение болеутоляющей активности опиатных аналгетиков и центральных адренопозитивных средств и их влияния на артериальное давление при боли в условиях повышенного атмосферного давления.

Задачи исследования:

1. Разработать методику стимуляционной аналгезии в условиях гипербарии и изучить эффекты стимуляции антиноцицептивиых зон мозга при различных величинах избыточного давления воздуха.

2. Исследовать нейромедиаторные механизмы гипербарической аналгезии.

3. Изучить болеутоляющее действие опиатных аналгетиков и адренопозитивных средств в условиях повышенного атмосферного давления.

4. Разработать методику регистрации артериального давления у бодрствующих животных в условиях гипербарии и исследовать изме-

нения фонового уровня и болевых реакций артериального давления у крыс при различных величинах избыточного давления воздуха.

5. Изучить влияние морфина, морадола, трамала и клофелина на фоновый уровень и ноцицептивные реакции артериального давления в условиях повышенного давления воздуха.

Научная новизна. Определена роль различных нейромедиаторных систем мозга в формировании гипербарической аяалгезин при различных величинах избыточного давления воздуха. Установлено, что при гипербарии до 0,5 МПа ведущее значение имеют холин- и серотонинергические механизмы, при 0,7 МПа - адрено-, холин- и серотонинергические. Показано, что при давлении воздуха до 0,7 МПа наблюдается суммация аналитического действия гипербарин и таких препаратов как морфин, промедол, трамал; возрастает аналгетическая активность морадола и уменьшается - бупренорфина. В гипербарической среде 1,1 МПа болеутоляющее действие трамала, морадола, бупренорфина снижается, а адренопозитивных препаратов клофелина и гуанфацина - увеличивается. Впервые проведена регистрация артериального давления у бодрствующих животных в условиях барокамеры и установлено, что в гипербарической среде развивается гипертензия, и усиливаются сдвиги артериального давления, вызванные болевым воздействием. Показано, что опиатная система не играет ведущей роли в формировании гипертензии и прессорных болевых реакций в условиях гипербарии. Установлено, что опи-атные аналгетики усиливают, а клофелин устраняет повышение артериального давления, вызванное гипербарией; при повышенном давлении воздуха морадол и клофелин подавляют прессорные реакции, вызванные болевым раздражением.

Научно-практическое значение работы. Разработаны методы регистрации артериального давления и электростимуляции мозга у бодрствующих крыс п условиях гилербарической среды. Данные о нейромедиаторных механизмах гипербарической аналгезии и особенностях болеутоляющего действия аналгетиков при повышенном давлении воздуха могут быть использованы при разработке методов обезболивания в условиях гипербарии. В целом, полученные данные показали перспективность поиска оптимального препарата для обезболивания в гипербарической среде среди опиатных аналгетиков и адренопозитивных средств. Морадол и клофелин, угнетающие прессорные болевые реакции, можно считать перспективными препаратами для обезболивания в гипербарической среде.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Снижение болевой чувствительности при гипербарии 0,5 МПа преимущественно реализуется холин- и серотонинергическими механизмами, при давлении 0,7 МПа - адрено-, холин- и серотонинергическими, при давлении 1,1 МПа - ОПИОИД-, адрено- и холинергическими.

2. В гипербарической воздушной среде артериальное давление возрастает, увеличивается пульсовая разница, усиливаются реакции артериального давления, вызванные болевым раздражением. Опиоидергические механизмы не имеют ведущего значения в формировании гипертензии и болепых гемодина-мических реакций в условиях гипербарии.

3. В гипербарической среде болеутоляющий эффект морфина, промедола, трамала, морадола проявляется в полном объеме, тогда как бупренорфина - не развивается. Адренопозитивные средства клофелин и гуанфацин обладают сильным и кратковременным болеутоляющим действием при гипербарии 1,1 МПа.

4. Опиатные аналгетики усиливают, а клофелин устраняет повышение артериального давления, вызванное гипербарией. В условиях повышенного атмосферного давления морфин и 'грамал не устраняют, а морадол и клофелин подавляют прессорные реакции, вызванные болевым раздражением.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на 1-й и 2-й конференциях Российской Ассоциации по изучению боли (Новгород, 1993, 1995); XII Международном конгрессе фармакологов (Монреаль, 1994); конференции Института фармакологии и токсикологии АМН Украины "Школа академика А.И.Черкеса: идеи, развитие, перспективы" (Киев, 1994); Конференции Памяти проф. Яснецова (Смоленск, 1994); Итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Академии (Санкт-Петербург, 1995); на заседании Санкт-Петербургского фармакологического общества (1995); 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 1995); 1-й Российской конференции по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996).

Реализация результатов исследования. Методика регистрации артериального давления в условиях гипербарической среды внедрена в научно-исследовательскую работу кафедры военной и экстремальной медицины СПбГМУ им. ак. И.П.Павлова. Данные о нейрохимических механизмах гипербарической аиалгезин, влиянии гииербарии на артериальное давление, а также об особенностях болеутоляющего и вегетотропного эффектов опиат-ных аналгсгиков и адренопозипгвных средств используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедрах фармакологии, военной и экстремальной медицины СПбГМУ им. ак. И.П.Павлова, кафедре подводной медицины МАПО и кафедре физиологии подводного плавания Воснно-Медицинской Академии.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Материал изложен на 148 страницах, содержит 17 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 212 работы, в том числе 87 отечественных и 125 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 463 белых беспородных крысах-самцах массой 220-240 г. Для постановки опытов в гипербарической среде была использована специальная установка, состоящая из камеры объемом 75 л, компрессора для с.жатия воздуха, манометра, электростимуляторов для нанесения болевого раздражения и стимуляции мозга, акустической системы, системы для регистрации артериального давления. Животные были частично иммобилизованы в специальных контейнерах. Повышение давления (компрессию) осуществляли равномерно со скоростью 0,2 МПа (мегапаскаль) в минуту, декомпрессию - 0,5 МПа/мин. Время изопрессин (пребывания в условиях постоянного давления) составляло 40-60 мин. При проведении барокамерного контроля животных помещали в барокамеру и имитировали повышение давления, включая компрессор при открытом выпускном клапане барокамеры.'

Болевую чувствительность оценивали но порогу вокализации при электрическом раздражении корня хвоста (Charpentier, 1967) перед компрессией (контроль) и на 2, 20, 40, 60-й мин. изопрессии. Параметры стимуляции: прямоугольные импульсы 0,5 мс, 100 имп./с, 0,1-2 мА, 0,5-10 В.

Раздражение аналгегических зон мозга проводили через хронически имплантированные в центральное серое вещество среднего мозга электроды прямоугольными импульсами амплитудой 0,5-7 В, частотой 50-100 стим/с, длительностью 0,5 мс в течение 60 с.

В экспериментах с регистрацией артериального давления животным за сутки до опыта под фторотаковым наркозом вживляли катетеры в бедренную артерию и вену. Артериальный катетер соединяли с системой для анализа показателей системной гемодинамики (Богданов Е.Г. и соавт., 1987), состоявшей из тензометрического датчика, вычислителя параметров гемодинамики АСМИ (автоматизированная система для медицинских измерений) "Исток 002" и чернильного самописца. Регистрировали артериальное давление при ноцицептивпой стимуляции и часто ту сердечных сокращений до компрессии (контроль) и на 2, 20, 40 мин. при повышенном давлении.

В работе использованы следующие лекарственные препараты и средства анализа: морфин, промедол (оба - Россия), морадол ("Galenica", Югославия), трамал ("Grunenthal", Германия), бупренорфин (норфин, "Unichem", Индия), клофелин (клонидин, "Boeringer Ingelheim", Австрия), гуанфацин ("Сандоз", Швейцария), налоксон, пизотифен (оба - "Sigma", США), атропин (Россия), празозин (Pratsiol, "Orion Pharmaceutica", Финляндия), йохи-MÖniiO'Regis", США). В опытах по определению порога вокализации препараты вводили внутрибрюшиино, при регистрации артериального давления - внутривенно за 5 мин. (йохимбин - за 30 мин.) до компрессии.

Статистическая обработка данных проводилась по критериям Стьюдснта и Ван-дер-Вардена, достоверность оценивали по критерию Стьюдента, критерию знаков, Вилкоксона, критерию Уайта.

'Автор благодарит доц. кафедры Военной и экстремальной медицины к.м.н. Мясникова А. А. за помощь в постановке методики экспериментов.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние стнмулянин центрального серого вещества среднего мозга и нейротропных средств на болевую чувствительность животных при повышенном атмосферной давлении.

Эффекты стимуляции центрального серого вещества (ЦСВ) изучены при давлении воздуха 0,1, 0,5, 0,7 и 1,1 МПа (табл. 1). В нормальных условиях перед компрессией раздражение среднего мозга с амплитудой 4-7 В в течение 30 сек. вызывало увеличение порога вокализации животных на 77+7,2%, который возвращался к исходному уровню через 1-1,5 мин. после прекращения стимуляции. В гипербарической среде уменьшался болеутоляющий эффект стимуляции среднего мозга по сравнению с нормальными условиями, что проявлялось уменьшением разницы между порогами вокализации без раздражения и при раздражении ДСВ. При этом аналгетический эффект стимуляции мозга был тем меньше, чем выше было давление воздуха.

Таблица 1

ВЛИЯНИЕ СТИМУЛЯЦИИ СРЕДНЕГО МОЗГА НА ПОРОГ ВОКАЛИЗАЦИИ КРЫС В УСЛОВИЯХ ГИПЕРБАРИИ

Условия опыта Порог вокализации, В

Исходные значения до компр. Время изопресии в гипербарической среде, мин. 2 20 40 60

Контроль Сти мул. ЦСВ 2,5±0,12 4,5±0,20* Р=0,1 МПа 3,1±0,16 3,3±0,22 3,4+0,37 3,5±0,20 5,1+0,12* 4,8+0,15* 5,4+0,08* 5,4+0,14*

Контроль Стимул.ЦСВ 2,5±0,31 4,3±0,20* Р=0,5 МПа 3,0±0,15 3,0±0,42 3,1 ±0,47 3,2±0,33 4,3+0,37* 3,7+0,17* 3,6+0,10* 3,4+0,22*

Контроль Стимул.ЦСВ 2,2±0,14 3,8±0,50* Р=0,7 МПа 3,0+0,33 3,0±0,66 3,2+0,15 3,5±0,43* 3,5±0,27* 3,7+0,14* 3,8+0,61* 3,5+0,62*

Контроль Стимул.ЦСВ 2,3±0,20 3,9±0,44* Р=1,1 МПа 4,6+0,11* 4,3+0,33* 4,2+0,27* 4,5+0,20* 4,7+0,38* 4,6+0,20* 4,6+0,22* 4,5±0,30*

Примечание: * ■ достоверно при р<0,05 по сравнению с контролем до компрессии.

Изменение порогов вокализации крыс при введении иейротропных средств в условиях гипербарии представлено на рис. 1. Как видно из рисунка, на-локсон (1 мг/кг) и йохимбин (1 мг/'кг) достоверно уменьшали выраженность гипербарической аналгезии при давлении 0,7 и 1,1 МПа; пизотифен (0,3 мг/кг) - при давлении 0,5 и 0,7 МПа; атропин (1 мг/кг) - при всех величинах гипербарии; празозин (1 мг/кг) достоверно не влиял на гипербарическую аналгезию.

Рис. 1. Влияние средств нейрохимического анализа на порог вокализации крыс при давлении воздуха: А - 0,5 . МПа, Б - 0,7 МПа, В -1,1 МПа. По оси абсцисс - время изопрессии в мин., по оси ординат -порог вокализации в процентах по отношению к исходным значениям. Темные треугольники -физиологический раствор (контроль), светлые треугольники - налоксон, 1 мг/кг, светлые квадраты - йохимбин, 1 мг/кг, темные квадраты - празозин, 1 мг/кг, темные кружки - атропин, 1 мг/кг, светлые кружки - пизотифен, 0,3 мг/кг.

2. Болеутоляющее действие оииатных аналгетиков. клофелнна и гуан-фацина при повышенном атмосферном даплении.

Установлено, что болеутоляющая активность оииатных аналгетиков при повышенном давлении воздуха определяется дозой и рецепторным спектром препарата. Порог вокализации при введении МОРФИНА в дозе 2,5 мг/кг в гипербарической среде был не выше, чем при нормобарии, несмотря на обезболивающее действие пшербарии. (рис. 2 А). Аналгезия при введении мор-

200

100

Рис 2. Влияние повышенного атмосферного давления на болеутоляющий эффект морфина в дозах 2,5 мг/кг (А) и 5 мг/кг (Б) и промедола в дозах 2,5 мг/кг (В) и 5 мг/кг (Г). По оси абсцисс - время изопрессии в мин., по оси ординат - порог вокализащш в процентах по отношению к исходным значениям, принятым за 100%. Светлые треугольники - давление 0,1 МПа, темные треугольники - 0,5 МПа, светлые кружки - 0,7 МПа, темные кружки -1,1 МПа.

фина в дозе 5 мг/кг при давлении 0,1, 0,5 и 0,7 МПа была примерно равно-выражена, а при гипербарии 1,1 МПа усиливалась в 1,5-2 раза по сравнению с эффектом морфина в этой дозе при нормальном давлении (рис. 2 Б). В гипербарической среде сохранялась дозозависимость аналитического эффекта морфина.

Рис. 3. Влияние повышенного атмосферного давления на болеутоляющий эффект трамала в дозах 10 мг/кг (А) и 25 мг/кг (Б) и морадола в дозах 1 мг/кг (В) и 2,5 мг/кг (Г). Обозначения как на рис. 2.

Порог вокализации при введении ПРОМЕДОЛА в дозе 2,5 мг/кг при давлении 0,5 МПа был ниже, а при давлении 0,7 и 1,1 МПа - в 1,5-2 раза выше, чем при введении промолола в этой дозе в нормальных условиях (рис. 2 В). Промсдол в дозе 5 мг/кг вызывал максимальное увеличение порога вокализации при гипербарин 0,5 МПа (рис. 2 Г).

При нормальном и повышенном атмосферном давлении ТРАМАЛ в дозах 10 и 25 мг/кг обладал дозозависимым болеутоляющим действием (рис. 3 А,Б). Максимальное увеличение порога вокализации при введении трамала в обеих дозах наблюдалось яри гипербарии 0,7 МПа.

Пороги вокализации при введении МОРАДОЛА в дозе 1 мг/кг в условиях гипербарии 0,5 и 0,7 МПа были, соответственно, в 1,8 и 2,2 раза выше, чем при введении морадола в этой дозе при нормальном давлении, а при гипербарни 1,1 МПа не отличались от таковых при введении физиологического раствора. Аналитический эффект морадола в дозе 2,5 мг/кг при давлении 0,5, 0,7 и 1,1 МПа возрастал в 1,4 - 2 раза по сравнению с эффектом при нормальном давлении, (рис. 3 В,Г).

БУПРЕНОРФИН в дозе 0,01 мг/кг вызывал слабое обезболивание при нормальном давлении воздуха на 40-60 мин. после введения, а в пшербари-ческой среде не обладал аналитической активностью. Порог вокализации при введении бупренорфина в дозе 0,025 мг/кг при давлении 0,5 МПа был ниже, а при давлении 0,7 и 1,1 МПа - в 1,7-1,8 раза выше, чем при введении бупренорфина в этой дозе в нормальных условиях (рис. 4).

Рис 4. Влияние повышенного атмосферного давления на болеутоляющий эффект бупренорфина в дозах 0,01 мг/кг (А) и 0,025 мг/кг (Б). Обозначения как на рис. 2.

Пороги вокализации животных при введении КЛОФЕЛИНА в дозах 0,1 и 0,25 мг/кг при давлении воздуха 0,1, 0,5 и 0,7 МПа возрастали в равной степени, независимо от дозы препарата и величины давления. Клофелин в дозе 0,5 мг/кг при давлении воздуха 0,1, 0,5 и 0,7 МПа вызывал повышение порогов вокализации, сопоставимое с эффектом морфина в дозе 5 мг/кг в этих условиях. На 2-20-й мин. гипербарии 1,1 МПа пороги вокализации при введении клофелина в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг возрастали в 3-5 раз по сравнению с исходными, а затем резко снижались (рис. 5 А). Налоксон (1 мг/кг) и йохимбин (1 мг/кг) не изменяли, а празозин (1 мг/кг) устранял пик аналгезии, вызванной клофелином.

ГУАНФАЦИН в дозе 2 мг/кг в нормальных условиях не обладал аналге-тическим эффектом, а в дозе 4 мг/кг вызывал умеренное обезболивание. При давлении 0,5 и 0,7 МПа порог вокализации при введении гуанфацииа в обоих дозах был меньше, чем при введении физиологического раствора. При давлении 1,1 МПа болеутоляющий эффект гуанфацина в дозе 4 мг/кг возрастал в 1,6 раза по сравнению с эффектом при нормобарии (рис. 5 Б).

Рис 5. Влияние повышенного атмосферного давления на болеутоляющий эффект клофелина в дозе 0,5 мг/кг (А) и гуанфацина в дозе 4 мг/кг (Б). Обозначения как на рис. 2.

3. Изменение артериального давления в условиях гипербарин. Влияние опиатных аналгетиков и клофелина на ноцицеитивные реакции артериального давления в гипербарнческой среде.

Влияние гипербарпн на артериальное давление и ноцицептивпые прессор-иые реакции у крыс представлено в табл. 2. В нормальных условиях у бодрствующих крыс систолическое артериальное давление составило 113+8 мм рт. ст. , диастолическое - 85±10 мм рт.ст. В гипербарической воздушной среде 0,5, 0,7 и 1,1 МПа систолическое и диастолическое артериальное давление возрастало со 2-й мин. изопрессии; прирост был тем выше, чем больше было давление воздуха. Пульсовая разница увеличивалась при гипербарии 0,5 и 0,7 МПа и не изменялась при 1,1 МПа. К 40-й мин. пребывания в гипербарической среде артериальное давление нормализовалось. Установлено, что налоксон (1 мг/кг) не влиял на подъем систолического давления при компрессии до 0,7 МПа.

В контроле перед компрессией электрическое раздражение хвоста крыс вызывало увеличение артериального давления на 26±3,0 мм рт.ст. при появлении вокализации. Прессорные реакции никогда не наблюдались при раздражении, меньшем, чем порог вокализации. Как видно из таблицы 2, в гипербарической среде электрораздражение хвоста всегда сопровождалось увеличением артериального давления, независимо от наличия или отсутст-

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРБАРИИ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И НОЦИЦЕИТИВНЫЕ ПРЕССОРНЫЕ РЕАКЦИИ У КРЫС

Условия опыта Систолическое арт к фo^ 2 мин. ериальное давление твому уровню до ко Время изопрессии 20 мин. , % по отношению мпрессии 40 мин.

Фон Электростимуляция хвоста Фон Электростимуляция хвоста Фон Электростимуляция хвоста

Р=0,5 МПа 111±1 138+3* Б 104+3 126±4* Б 100+6 125±6* Б

Р=0,7 МПа 120±6* 129±3* А 120+6* 151+4* Б 114±7* 125+4* А 114+7* 140+4* Б 112+5 126+5*А

Р=1,1 МПа 124+4* 133±0* А 110+5 119±4* А 105±5 113+7* Б

Примечание: А - вокализация отсутствует, В - вокализация сохранена, * - достоверно по критерию Вилкоксона.

вия вокализации. В условиях гипербарии максимальные значения артериального давления при болевой стимуляции были больше, чем в нормальных условиях (до 170 мм рт. ст. и не более 140 мм рт.с.т., соответственно), а амплитуда прессорных реакций - более вариабельна, чем при нормальном давлении (25-55 и 25-30 мм рт.ст., соответственно). При гипербарии 0,7 МПа налоксон (1 мг/кг) существенно не влиял на ноцицептивные изменения артериального давления.

Данные о влиянии болеутоляющих средств на артериальное давление в условиях гипербарин представлены на рис. 6. Как видно из рисунка, морфин (5 мг/кг), введенный перед компрессией, усиливал гипертензию, вызванную гипербариен, в течение всего времени изопрессии. Трамал (25 мг/ кг) усиливал гипертензию на 2-й мин. изопрессии. Морадол (2,5 мг/кг) не

Рис. 6. Влияние морфина в дозе 5 мг/кг (А), трамала в дозе 25 мг/кг (Б), морадола в дозе 2,5 мг/кг (В) и клофелина в дозе ОД мг/кг (Г) на артериальное давление и ноцицептивные прессориые реакции у крыс при гипербарии 0,7 МПа.

Но оси абсцисс - 1 - контроль до компрессии и введения препарата; 2,3,4 - 2-я, 20-я, 40-я мин. изопрессии, соотв.; а - вокализации нет, б - вокализация есть; по оси ординат - уровень систолического давления в процентах от контроля; светлые столбики - систолическое давление, темные столбики -систолическое давление при ноцицептивной стимуляции.

влиял на подъем артериального давления, вызванный гинербарией. Клофе-лин (0,1 мг/кг) вызывал снижение артериального давления. При гипербарии 0,7 МПа морфин и трамал не устраняли ноцицеитивные прессорные реакции, морадол подавлял их в течение всего времени изопрессии. Клофе-лин на 2-20-й мин. изопрессии уменьшал подъем артериального давления, вызванный ноцицептивнсй стимуляцией, а на 40-й мин. - усиливал прессорные болевые реакции. При введении морфина частота сердечных сокращений на 2-й мин. гипербарии 0,7 МПа была в 1,7 раза меньше, а на 40-й мин. - в 1,5 раза больше исходной. Морадол вызывал выраженную брадикардию в течение всего времени изопрессии - частота сердечных сокращений уменьшалась в среднем в 1,5 раза. Трамал и клофелин не влияли на частоту сердечных сокращений.

* * *

Снижение аналитического эффекта стимуляции среднего мозга в гипербарической среде может быть вызвано тем, что под влиянием факторов гипербарической среды происходит естественный выброс эндогенных болеутоляющих веществ как реакция организма на стресс, в результате чего дополнительная электрическая стимуляция мозга не усиливает обезболивание. Причинами активации антиноцицеитивиой системы мозга в условиях гипербарии, вероятно, являются действие азота под повышенным давлением (Игнатов Ю.Д. и соавт., 1992), а также гяпертензия, которая, как показали наши исследования, развивается при повышении давления воздуха, поскольку известно, что з нормальных условиях повышение артериального давления сопровождается снижением болевой чувствительности в результате активации эндогенной болеутоляющей системы мозга ( 2агшг и соавт., 1981; Кап-¿1сЬ, Ма!Хпег, 1984; \Vatkins и соавт., 1990).

Вовлечение отдельных нейромедиаторных систем в регуляцию боли определяется величиной избыточного давления воздуха. Ведущими нейрохимическими механизмами снижения болевой чувствительности в гииербарической среде при давлении 0,5 МПа является активация холил- и серотонинершческих структур мозга, при давлении 0,7 МПа - адрено-, холин- и серотонинергическнх, при давлении 1,1 МПа - опиоид-, адрено- и холинергических. Таким образом, при относительно низких величинах избыточного давления главным образом активированы неопиоидергаческие механизмы антиноцицепции, а при высоких включается основная - олиоидергнческая - система регуляции боли. Вероятно, что в таких условиях аналгезля, развивающаяся при введении болеутоляющих средств, представляет собой общий результат действия препарата и среды. В гипербарической среде не происходило выраженного усиления аналитического действия препаратов - преимущественных агонистов мю-опиатных рецепторов, таких, как морфин, трамал, промедол. Напротив, аналгетическая активность морадола - мю-антагониста и каппа-агониста и бупренорфина - аго-ниста мю- и каппа-рецепторов - возрастала при повышенном давлении. Гипербария 1,1 МПа резко усиливала аналитический эффект адреиомиметиков кло-фелина в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг и, в меньшей степени, гуанфацина в дозе А мг/кг. Аналгетический эффект клофелина в этих условиях, вероятно, обу-

словлен его взаимодействием с альфа- 1-адренореценторами, поскольку предварительное введение празозина препятствовало его развитию. Очевидно, усиление (потенцирование) аналгезии в гипербарической среде возможно при взаимодействии препарата лишь с некоторыми подтипами опиатных рецепторов (как в случае с морадолом и бупренорфином) и/или активации неопиатных механизмов (например, клофелином).

Гииергензия, развивающаяся при повышении давления воздуха, вероятно, обусловлена адренергическими механизмами, поскольку она предотвращалась введением клофелила, но не налоксона. На фоне исходно активированной адренергической системы введение препаратов, взаимодействующих с опиатными рецепторами - морфина, морадола или трамала оказывало си-нсргическое действие и потенцировало прессорный эффект гипербарии. Причиной сохранения прессорных сдвигов давления при развитии гипербарической аналгезии может быть возбуждение симпатических структур спинного мозга вследствие выброса эндогенных болеутоляющих веществ аналогично тому, как это наблюдается в нормальных условиях (Loewy, Neil, 1981, Coote,1985). Поскольку в гииербарической среде налоксон лишь незначительно уменьшал амплитуду ноцицептивных прессорных реакций, очевидно, что опиоидергнческие механизмы не имеют ведущего значения в их формировании. Возможно, что, как и в нормальных условиях, они реализуются при участии моноаминов, однако, экспериментальных данных в пользу этого предположения в настоящее время нет.

В условиях гипербарии влияние опиатных аналгетиков на артериальное давление при боли , вероятно, может определяться их рецепторным спектром, хотя в нормальных условиях четкой взаимосвязи до сих пор не обнаружено. Кроме того, неизвестно, сохраняется ли в условиях гипербарии селективность препаратов по отношению к опиатным рецепторам. В наших экспериментах при повышенном атмосферном давлении препараты с выраженными свойствами мю-агонистов морфин и трамал не подавляли ноцицептивные сдвиги гемодинамики, в то время, как морадол - мю-антагонист и каппа-агонист - эффективно устранял их. Следует, однако, еще раз отметить, что все эти препараты повышали фоновый уровень артериального давления, что, несомненно, является их отрицательным свойством. Усиление прессорных ноцицептивных реакций на 40-й мин. гипербарии при введении клофелина предположительно можно объяснить функциональной перестройкой адрено-рецепторов, наблюдающейся при длительной гипербарии, что продемонстрировано в наших экспериментах с введением адреноблокаторов.

Проведенные исследования показали перспективность поиска препаратов для обезболивания в условиях повышенного давления среди опиатных аналгетиков и адренопозитивных средств. В дальнейшем необходимо изучение взаимодействия нейромедиаторных систем мозга, свойств рецепторов и особенностей лиганд-рецепторного взаимодействия, а также рецепторной селективности препаратов в условиях повышенного давления. Требуется скрининг широкого круга препаратов с учетом их влияния на артериальное давление и токсические эффекты сжатого кислорода.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими механизмами снижения болевой чувствительности в гипербарической среде при давлении 0,5 МПа является активация холин- и серо-тонинергических структур мозга, при давлении 0,7 МПа - адрено-, холин- и серотонинергических, при давлении 1,1 МПа - опиоид-, адрено- и холипер-гических.

2. Болеутоляющий эффект наркотических аналгетиков н минимальных аналгетических дозах - морфина (2,5 мг/кг),'промедола (2,5 и 5 мг/кг), трамала (10 и 25 мг/кг), морадола (1 мг/кг), бупренорфина (0,01 мг/кг) не изменяется в гипербарической среде но сравнению с эффектом при нормо-барии. Болеутоляющая активность аналгетиков в высоких дозах - морфи-на(5 мг/кг), морадола (2,5 мг/кг), бупренорфина(0,025 мг/кг) - при гипербарии 1,1 МПа возрастает в 1,5-2 раза по сравнению с эффектом при нормобарии.

3. Аналгетический эффект адреномиметиков клофелина (0,25 и 0,5 мг/ кг) и гуанфацина (4 мг/кг) при гипербарии 1,1 МПа возрастает в 1,5-2 раза по сравнению с эффектом при нормальном атмосферном давлении.

4. В'гипербарической воздушной среде артериальное давление возрастает, увеличивается пульсовая разница, усиливаются ноцицептивиые реакции артериального давления. Опиоидергические механизмы не имеют ведущего значения в формировании гипербарической гипертензии и прессорных болевых реакций, но возбуждение опиатных рецепторов потенцирует прессор-ный эффект гипербарии.

5. В условиях гипербарии 0,7 МПа морфин в дозе 5 мг/кг и трамал в дозе 25 мг/кг усиливают гипербарическую гипертензию и не устраняют ноцицеп-тивные прессорные реакции артериального давления. Морадол в дозе 2,5 мг/кг усиливает гипербарическуга гипертензию и подавляет ноцицептивные реакции артериального давления; клофелнн в дозе 0,1 мг/кг обладает гипотензивным эффектом и в течение 25 мин. после введения стабилизирует артериальное давление при ноцицептивной стимуляции.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методы регистрации артериального давления и электростимуляции мозга у бодрствующих крыс, модифицированные применительно к условиям гипербарической среды, могут быть использованы в исследованиях, посвященных проблемам гипербаричсской физиологии и фармакологии.

2. Для определения теоретических основ коррекции болевой чувствительности в гипербарической среде необходимо продолжить изучение нейрофизиологических и нейрохимических механизмов гипербарической аналгезии и наркоза.

3. Для разработки методов адекватного медикаментозного обезболивания в условиях гипербарической среды необходим углубленный скрининг опиатных и неопиатных аналгетиков и их комбинаций с изучением их аналитического эффекта в различных дозах, влияния па артериальное давление, токсические эффекты гипероксии и течение декомпрессионного периода.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние гинербарии на болевую чувствительность и болеутоляющее действие аналгетиков // Тез. докл. 1-й конф. Российской ассоциации по изучению боли "Патофизиология и фармакология боли (экспериментальные и клинические аспекты)" - М.,1993. - С. 83. (совм. с Игнатовым Ю.Д., Мяс-никовым А.А.).

2. Болеутоляющий эффект аналгетиков при повышении атмосферного давления // Тез. докл. конф. Института фармакологии и токсикологии АМН Украины "Школа академика А.И.Черкеса: идеи, развитие, перспективы." - Киев, 1994. - С.23. (совм. с Игнатовым Ю.Д., Мясниковым А.А.)

3. Особенности стимуляционной аналгезии и болеутоляющего действия опиатов и опиоидов в условиях гипербарии. // Тез. докл. Конф. Памяти проф. Яснецова. - Смоленск, 1994. - с.89. (совм. с Игнатовым Ю.Д., Мясниковым А. А.).

4. Болеутоляющее действие трамала и клофелина при повышенном давлении // Тез. докл. Итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Академии. - СПб, ВМА, 1995. - С. 230. (совм. с Бейдой А.П., Гончаровым Г.В.)

5. Некоторые особенности изменения артериального давления и болевые гемодинамнческие реакции у крыс при повышенном давлении// Там же, с. 277.

6. Влияние морфина и клофелина на артериальное давление при ноцицеп-тивном раздражении в условиях гипербарии// Тез. докл. 2-й конф. Российской Ассоциации по изучению боли. - СПб, 1995. - с.85.

.7. Аналгетический эффект клофелина и гуанфацина в условиях повышенного атмосферного давления // Тез. 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов " Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств". - М.,1995. - С. 417.

8. Влияние повышенного давления газовой среды на болевую чувствительность и аналгетический эффект болеутоляющих средств / / Там же, с.296. (совм. с Мясниковым А.А., Мухамеджановым Т.И.).

9. Влияние повышенного давления воздуха на артериальное давление и прессорные реакции, вызванные болевым воздействием, у крыс/ / Тез. докл. 1-го Российского конгр. по патофизиологии с международным участием "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (эксп. и клин, аспекты)". - М.,1996. - С.52. (совм. с Мясниковым А.А.).

10. Chandes of pain-relieving activity of analgesics under hyperbaria / / Abstr. Xllth Inter. Congress of Pharmacol. - Montreal, 1994. - P.355. (совм. с Игнатовым Ю.Д., Зайцевым А.А., Мясниковым, А.А., Винни-чуком H.H.)