Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в услови-ях цитостатической миелосупрессии

Хмелевская, Екатерина Сергеевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в услови-ях цитостатической миелосупрессии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в услови-ях цитостатической миелосупрессии - тема автореферата по медицине

Хмелевская, Екатерина Сергеевна Томск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в услови-ях цитостатической миелосупрессии

На правах рукописи

ХМЕЛЕВСКАЯ ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВНА

РОЛЬ МОНОАМИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРНЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ

14.03.03 - Патологическая физиология

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4848436

2 ИЮН

Томск-2011

4848436

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ

ДЫГАЙ Александр Михайлович

СКУРИХИН

доктор медицинских наук Официальные оппоненты:

дозстор медицинских наук, профессор

Евгений Германович

УРАЗОВА Ольга Ивановна

доктор медицинских наук

МАСНАЯ Наталья Владимировна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт физиологии СО РАМН

диссертационного совета Д 001.031.01. при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академия медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан "_ мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Защита состоится

2011г. в_часов на заседании

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Открытие и получение рекомбинаитных форм цитокинов позволило значительно продвинуться в терапии лейкопений и анемий различного генеза. На смену неспецифическим гемостимуляторам (зимозан, спленин, витамины С, B¡, В6, экстракт элеутерококка, гормоны, соли лития), которые оказались мало эффективными при нарушениях кроветворения, в том числе цитостатических миелосупрессиях, пришли препараты на основе эндогенных регуляторов гемоноэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцито-макрофагальный

колониестнмулирующий фактор, эритропоэтин, тромбоноэтин и др.) [Переводчикова Н.И., 2005; Гольдберг Е.Д., 2007]. Связываясь с высокоаффинными специфическими рецепторами (а при увеличении уровня цитокина в крови и тканях и с рецепторами умеренной аффинности), цитокины стимулируют пролиферацию и индуцируют дифференцировку коммитированпых кроветворных предшественников [Воробьев А.И., 2002; Скурихин Е.Г., 2005; Гольдберг Е.Д., 2007]. Преимущество таких лекарственных средств заключается в их исключительно высокой активности и возможности избирательного воздействия на определенные ростки кроветворения [Wang S.Y., 1991; Trillet-Lenoir V., 1993; Воробьев А.И., 200].

Однако зачастую терапевтическим эффектам препаратов ростовых факторов, в частности гранулоцитарного колонисстимулирующего фактора (Г-КСФ) и эритропоэтина, сопутствуют нежелательные побочные реакции (костно-мышечные боли, артралгия, аллергические реакции и др.) [Vial Т., 1995; Белогурова М.Б., 2003; Glaspy J.A., 2003; Нифонтова И.Н., 2008]. Возможность применения указанных лекарственных средств ограничивается также достаточно высокой скоростью элиминации [Piedmonte D.M., 2008]. К тому же недостатками применения препаратов рекомбинаитных цитокинов являются малая эффективность при краткосрочном применении.

Активно развивающееся в экспериментальной медицине направление по изучению нейромедиаторных механизмов регуляции гемопоэза в норме и при патологии позволило сформулировать новые принципы поиска и создания лекарственных средств, стимулирующих гемопоэз [Гольдберг Е.Д. и др., 1997; Гольдберг Е.Д. и др., 2004; Гольдберг Е.Д. и др., 2007, 2008; Гольдберг Е.Д., 2009; Дыгай A.M. и др. 2011]. Так, на основании собственных результатов и данных литературы Е.Д. Гольдберг и A.M. Дыгай с соавт. (1997, 2004, 2007, 2008. 2011) предположили, что целесообразным подходом к ускорению регенерации подавленного цитостагиками гемопоэза может выступать воздействие па локальные и дистантные нейромедиаторные структуры, задействованные в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток крови. Авторами был предложен метод терапии цитостатических миелосупрессий с помощью лекарственных средств, модулирующих

активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) [Гольдберг Е.Д. и др., 1996]. В дальнейшем было обнаружено, что эффективным средством для защиты эритрона от токсического действия цитостатиков из группы антиметаболитов выступает антисеротониновый препарат ципрогептадин [Минакова М.Ю. и др., 2007], симпатолитик резерпин существенно ускоряет процессы регенерации гранулоцитарного ростка при назначении алкилирующего агента циклофосфана [Дыгай A.M. и др., 2008].

Безусловно, существует определённая перспектива использования в клинической гематологии нейрофармакологических агентов в качестве стимуляторов и/или протекторов. Однако большинство исследований по данной проблеме проводились на уровне коммитированных кроветворных предшественников и зрелых клеток крови. На сегодняшний день представления о моноаминергических основах жизнедеятельности стволовых кроветворных клеток различных классов (самоподдержание, мобилизация, дифференцировка) и клеток кроветворного микроокружения (гемопоэтическая активность) в условиях регенерации тканей, поврежденных цитостатическими агентами, отсутствуют, что затрудняет формирование конкретных предложений по применению в практике лекарственных средств, модулирующих активность моноаминергических систем.

Повышенным интересом в клинической практике пользуется комплексная терапия нарушений, возникающих в системе крови при использовании антибластомных средств (назначение нескольких препаратов гемостимуляторов на основе рекомбинантных форм цитокинов). Вместе с тем этот метод представляет большую опасность, чем моноцитокинтерапия, в силу возможной суммации сопутствующих введению цитокинов негативных явлений. Альтернативным, наиболее безопасным и эффективным способом в борьбе с миелодепрессиями и анемиями может выступить совместное использование нейрофармакологических агентов и миелоидных колониестимулирующих факторов (гранулоцитарный и гранулоцито-макрофагальный) или эритроидного фактора роста (эритропоэтин). К примеру, антисеротониновый препарат ципрогептадин существенно усиливает стимулирующее действие эритропоэтина в условиях введения 5-фторурацила [Гольдберг Е.Д. и др., 2009].

Принимая во внимание вышеизложенное, представляет несомненный интерес изучение адренергического, дофаминергического и серотонинергического контроля стволовых кроветворных клеток, а также моноаминергических механизмов восполнения потерь коммитированных предшественников различных классов после цитостатических воздействий. Исследование в данном контексте представляет не только теоретический, но и практический интерес, так как полученные результаты позволят дать патогенетическое обоснование целесообразности совместного применения

нейрофармакологических агеотов и ростовых факторов при заболеваниях системы крови.

Цель исследования. На модели циклофосфановой миелосупрессии изучить особенности моноаминергического контроля функциональной активности кроветворных предшественников различных классов. Дать патогенетическую оценку целесообразности совместного применения резерпина и гранулоцитарного КСФ в коррекции цитостатических лейкопений.

Задачи исследования:

1. Изучить прямое действие адреномиметиков, дофамина и серотонина на кроветворные предшественники различных классов и стромальные предшественники в условиях введения циклофосфана.

2. Оценить влияние моноаминергических лигандов in vitro на клетки кроветворного микроокружения (фибробласты, Thy 1,2+-клетки) при цитостатическом воздействии.

3. Исследовать возможность модуляции резерпином и Г-КСФ активности адреномиметиков, дофамина и серотонина in vitro в отношении стромальных и кроветворных предшественников, а также клеток кроветворного микроокружения при цитостатической миелосупрессии.

4. Изучить механизмы гранулоцитопоэзстимулирующей активности резерпина в условиях введения алкилирующего агента.

5. Выявить основы усиления резерпином гранулоцитопоэзстимулирующей активности гранулоцитарного КСФ.

Научная новизна работы. В работе в сравнительном аспекте изучено действие а- и [i-адреномиметиков, дофамина и серотонина in vitro на костномозговые стволовые кроветворные клетки (КОЕ-Н, КОЕ-ГЭММ), коммитированные кроветворные (КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, КОЕ-Э) и стромальные (КОЕ-Ф) клетки-предшественники, а также клетки кроветворного микроокружения у мышей линии CBA/Calac в условиях введения циклофосфана. Продемонстрировано, что лиганды моноаминергической природы (более ' а- и p-адреномиметики) ускоряют инициированную гранулоцитарным КСФ in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в направлении предшественников грануломоноцитопоэза и увеличивают темпы деления вновь образованных КОЕ-ГМ. Изучаемые соединения (более серотонин) повышают фидерную активность фибробластных клеток в отношении КОЕ-Г.

направление КОЕ-Г и КОЕ-М, и понижении активности указанных процессов дофамином. Во-вторых, в стимуляции роста КОЕ из клеток стромального происхождения под влиянием серотонина. В-третьих, в ингибиции isoprenaline и phenylephrine колониеобразующей активности эритроидных, гранулоцитарных и фибробластных предшественников.

Показано., что на фоне развития миелосупрессии однократное введение резерпина in vivo (в противоположность стимулирующему действию Г-КСФ при курсовом назначении in vivo) угнетает инициированную лигандами моноаминергической природы in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в направлении гранулоцитарных предшественников и функциональную активность КОЕ-Э, подобно цитокину повышает опосредованную адреномиметиками гемопоэтическую активность Thy 1. 2+-клеток и стромальных клеток кроветворного микроокружения преимущественно в отношении КОЕ-Г.

Феномен потенцирования резерпином гранулоцитопоэзстимулирующей активности Г-КСФ в условиях введения циклофосфана связан с увеличением количества костномозговых полипотентных кроветворных клеток и скорости их дифференцировки в направлении предшественников грануломонопитопоэза, а также со стимулирующим влиянием стромальных клеток и Thy 1,2"-клеток на кроветворные предшественники (преимущественно КОЕ-ГЭММ).

Практическая значимость работы. Продемонстрированы особенности регуляторного влияния лигандов моноаминергической природы in vitro на примитивные и коммитированные кроветворные клетки-предшественники, стромальные предшественники, а также клетки кроветворного микроокружения (фибробласты, Thy 1,2+-клетки) в условиях цитостатической миелосупрессии. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание локальных моноаминергических механизмов контроля процессов регенерации подавленного циклофосфаном гемопоэза.

Результаты экспериментального исследования могут явиться основой для разработки методов фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворной ткани с помощью лекарственных средств, избирательно модулирующих активность периферических моноаминергических структур, экспрессирующихся на СКК и коммутированных кроветворных предшественниках, а также на клетках кроветворного микроокружения.

нейрофармакологических агентов центрального и периферического действия в коррекции цитостатических лейкопений совместно с препаратами на основе рекомбинантного человеческого гракулоцитарного колониестимулируюшего фактора.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Екатеринбург, 2009), IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), II международном форуме по нанотехнологиям (Москва, 2009), V Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), VI региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 9 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получено положительное решение по патенту (RU) на изобретение: "Способ определения эффективности гемостимуляторов при цигостатической мислосупрессии", № 2009125095.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 29 таблицами. Библиографический указатель включает 442 источника литературы, в том числе 302 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 1584 мышах-самцах линии CBA/CaLac в возрасте 2-2,5 месяцев, массой 18-20 г. Животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из питомника НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат имеется).

Дтя моделирования цитостатической миелосупреесии использовали циклофосфан (ЦФ) («Биохимик», Саранск), который непосредственно перед применением растворяли в стерильном физиологическом растворе и вводили экспериментальным животным однократно внутрибрюшинно в 1/3 максимально переносимой дозы (МПД), составившей по результатам лробит-анализа 83,3 мг/кг.

Изучение роли катехоламинов ЦНС и периферических адрснергических, дофаминергических и серотонинергических структур в регуляции полипотентных кроветворных клеток, коммитированных кроветворных и

стромальных предшественников, а также гемопоэтической активности фибробластов и Thy 1,2 "-клеток проводили с использованием метода фармакологической блокады и стимуляции. Для этого за 30 минут до цитостатического воздействия однократно внутрибрюшинно вводили симпатолитик резерпин ("Polfa", Польша) в дозе 2 мг/кг. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе.

При исследовании механизмов гранулоцитопоэзстимулирующей активности гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) па кроветворные клетки-предшественники использовали препарат Г-КСФ "Нейпогек" ("Hoffman-La Roche"). Г-КСФ вводили подкожно в дозе 100 мг/кг в 0,2 мл физиологического раствора, начиная со следующего дня после введения цитостатика 1 раз в сутки в течение 5-ти дней. В экспериментах in vitro концентрация рекомбинантного Г-КСФ в полной культуральной среде составила 4 или 5 нг/мл в зависимости от решаемой задачи.

Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Фоновые показатели получали при использовании интактных животных.

Показатели периферической крови и костного мозга определяли стандартными гематологическими методами [Гольдберг Е.Д. и др., 1992]. Подсчет недифференцированных кроветворных предшественников (КОЕ-Н) и гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарных

предшественников (КОЕ-ГЭММ) в костном мозге оценивали методом лимитирующих разведений при длительном культивировании клеточного материала в собственной модификации [Ventura G.J. е.а., 1990; In't Anker P.S. e.a., 2003; Дыгай A.M. и др., 2010]. Содержание коммитированных кроветворных и стромальных клеток-предшественников (КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, КОЕ-Э, КОЕ-Ф в костном мозге) определяли методом клонирования in vitro в полувязкой культуральной среде [Ventura G.J. е.а., 1990; Gerard J. е.а., 1990; Гольдберг Е.Д. и др., 1992]. Пролиферативную активность коммитированных гемопоэтических прекурсоров определяли с помощью метода «клеточного самоубийства» путем поглощения гидроксимочевины в культуре ткани [Гольдберг Е.Д. и др., 1992].

Интенсивность созревания гранулоцитарных и эритроидных клеток-предшественников оценивали по величине индекса созревания (отношение числа кластеров к количеству колоний, выросших в одной лунке) [Гольдберг Е.Д. и др., 1992]. Колониестимулирующую активность (КСА) кондиционных сред прилипающих и неприлипающих миелокариоцитов, а также сыворотки крови тестировали микрометодом в 96-яуночных планшетах. При этом КСА выражали количеством выросших грануломоноцитарных колоний (на Ю5 миелокариоцитов) [Гольдберг Е.Д. и др., 1992]. Роль ТЪу1,2"-клеток в регуляции гемопоэза изучали по разнице интенсивности колониеобразования в культурах клеток неадгезирующей фракции костного мозга, содержащих

Thy 1,2"- клетки и лишенных их с помощью моноклональных антител анти-7hyl,2' ("Sigma", США) [Гольдберг Е.Д. и др., 1992; Андреева Т.В. и др., 2010]. При изучении роли периферических адренергических, серотонинергических и дофаминергических структур в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки гемопоэтических прекурсоров в полувязкую культуральную среду добавляли альфа-адреномиметик phenylephrine hydrochloride («Sigma», США); бета-адреномиметик isoprenaiine hydrochloride («Sigma», США); dopamine hydrochloride («Sigma», США); serotonin creatinine sulfate complex («Sigma», США), конечная концентрация которых в лунке составляла 10"8 М.

Уровень Г-КСФ в сыворотках измеряли иммуноферментным методом с использованием соответствующих тест-систем ("R&D Systems", США) согласно прилагаемому протоколу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По современным представлениям, интенсивность кроветворения при гипопластических состояниях находится в прямой зависимости от состояния предшественников конкретных линий дифференцировок (бурстобразующих и колониеобразующих единиц эритроидных, гранулоцитарных предшественников) [Воробьев, 2002; Гольдберг Е.Д. и др., 2007]. В нашем исследовании алкилиругаший агент циклофосфан в дозе 83 мг/кг угнетал такие кроветворные предшественники как КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и КОЕ-Э. Наибольшей ингибиции были подвержены гранулоцитарные предшественники: на 1-5-е сутки количество КОЕ-Г в костномозговой ткани составило 2% от интактного контроля. Закономерным следствием выявленных нарушений со стороны предшественников грануломоноцитарной и эритроидной линий дифференцировки выступили гипоплазия костномозгового гемопоэза, лейкопения и ретикулоцитопения в периферической крови (l-5-e сутки).

Трудно представить, что в сложившейся ситуации регенерация подавленного циклофосфаном кроветворения, и, в частности, гранулоцитарного ростка кроветворения, связана с коммитированнмми кроветворными предшественниками. Детальное изучение этого вопроса позволило обнаружить, что цитопения сопровождалась активацией примитивных предшественников кроветворения (рис. 1). Так, уже на 2-е сутки после назначения циклофосфана концентрация КОЕ-Н в кроветворной ткани возрастала и составила одну колониеобразующую единицу на 14600 неадгезирующих миелокариоцитов (в интактном контроле одна клетка, дающая в жидких культурах рост КОЕ-Н, встречалась на 121400 нуклеаров). Одним из выявленных свойств нуклеаров, входивших в состав колоний, при этом была способность к репопуляции (более четырёх пассажей). Причём, вторичные и третичные КОЕ имели тот же размер (более 1300 бластных элементов) и ту же морфологию, что и первичные культуры: содержали не

только недифференцированные клетки, но и агрегаты, состоящие из эритробластов, миелоидных клеточных элементов, клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Такие ассоциации, с нашей точки зрения, образовались из полипотенткых кроветворных клеток.

% ян Полипотентные

Рисунок I Содержание кроветворных предшественников в костном мозге мышей в условиях введения циклофосфана. По оси абсцисс - сроки исследования (сутки), по оси ординат - содержание предшественников в костном мозге в % от интактного контроля (ИК). Доверительный интервал при Р<0.05

При детальном анализе препаратов КОЕ-Н было выявлено, что количество нуклеаров в колониях после цитостатического воздействия на 3050% превосходило таковое в интактном контроле, а число образовавшихся ассоциаций линейно зависело от количества вносимых в лунку ядросодержащих неадгезирующих миелокариоцитов (г-0,88: Р<0,05). Эти данные косвенно указывали на то, что полипотентные кроветворные клетки животных, получавших алкилирующий агент, вероятнее всего, обладали высокой пролиферативной активностью.

Общеизвестно, что стволовые кроветворные клетки различных классов (в том числе полипотентные кроветворные предшественники) способны дифференцироваться в направлении различных клеточных линий [Воробьёв А.И., 2002]. В нашем исследовании было показано повышение выхода КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и КОЕ-М бо вторичных культурах полипотентных клеток в присутствии Г-КСФ на 2-4-е сутки после назначения циклофосфана. При этом количество выросших КОЕ-ГМ значительно превосходило число КОЕ-Г

и КОЕ-М. В свою очередь эритропоэтин in vitro не оказывал существенного влияния на формирование КОЕ-Э из недифференцированных клеток.

Циклофосфан стимулировал и более зрелые СКК. Так, на 3,4-е сутки после токсического воздействия наблюдалось существенное расширение пула 1ранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарных

предшественников в кроветворной ткани. При этом количество клеток, входящих в состав колоний, выросших из СКК опытных животных, превосходило 800, у интактных мышей не превышало 500 нуклеаров.

Таким образом, в условиях введения циклофосфана восполнение потерь зрелых клеток гранулоцитарного ростка кроветворения (морфологически распознаваемые нуклеары, КОЕ-Г) связано с инициацией выхода костномозговых СКК, дающих в культуре рост КОЕ-Н и КОЕ-ГЭММ, из Go-периода в состояние пролиферации и стимуляции многоэтапной дифференцировки в направлении бипотентных кроветворных предшественников гранулоцито-макрефагалыюго типа. Повышение в культуре полипотентных кроветворных клеток КОЕ-Г и КОЕ-М, с нашей точки зрения, указывает на усиление дифференцировки гранулоцито-макрофагальных предшественников.

Подтверждением состоятельности рассмотренного выше механизма восстановления пулов предшественников грануломоноцитопоэза явились данные, полученные при изучении динамики содержания КОЕ-ГМ в костном мозге мышей после цитостатического воздействия. Количество прекурсоров, способных формировать в культуре КОЕ-ГМ, увеличивалось в сроки стимуляции дифференцировки КОЕ-Н.

Менее выраженные нарушения функциональной активности эритроидных предшественников, вероятно, объясняются вовлечением в восстановление их численности КОЕ-ГЭММ, стволовых клеток, находящихся в иерархии на более низкой ступени, чем полипотентные кровегзорные предшественники.

Состоянию кроветворного микроокружения при миелосупрессиях посвящено достаточно большое количество экспериментальных и клинических исследований. Однако данные о влиянии стромальных клеток и Thy 1,2*-клеток на СКК в сравнении с коммутированными предшественниками в условиях цитопении, вызванной назначением алкилирующих агентов, практически отсутствуют. Изучение этого вопроса в нашей работе позволило выявить ряд закономерностей. Так, при назначении циклофосфана интенсивность формирования КОЕ-ГЭММ (2,3-и сутки) и КОЕ-Г (2-6-е сутки) на подслое из фибробластоподобных клеток существенно была выше, чем в культуре с гемопоэтическими клетками. Примечательно, что повышение фидерной активности стромальных клеток сопровождалось ростом КОЕ-Ф (1,2,6-е сутки). В свою очередь костномозговые Thy 1,2~-клегки способствовали образованию колоний избирательно из гранулоцито-эритроидно-макрофагально-

мегакариоцитарных предшественников (3,6-е сутки).

Из представленных результатов следует, что в условиях введения циклофосфана клетки стромы и мобильные элементы микроокружения оказывзют стимулирующее влияние на СКК. Инициация дифференцировки костномозговых мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в направлении стромальных предшественников, вероятно, выступает одним из условий формирования стромы кроветворной ткани, необходимой для поддержания наиболее чувствительных к действию цитостатика коммитированных предшественников грануломоноцитоноэза и реализации

дифференцировочного потенциала СКК.

Подводя итог этому разделу исследования, необходимо сказать, что полученная картина участия полипотентных кроветворных клеток в восстановлении подавленных циклофосфаном пулов коммитированных предшественников грануломоноцитопоэза позволяет предложить указанную модель гипоплазии и использованные методические подходы в качестве инструмента для поиска и создания веществ, избирательно модулирующих активность СКК.

В следующей серии эксперимента нами изучались реакции СКК и механизмы их развития в сравнении с коммитированными предшественниками различных классов на внесение в культуру а-адреномиметика phenylephrine, p-адреномиметика isoprenaline, dopamine и serotonin (все 10'* М).

В условиях введения циклофосфана стимулы адренергической, дофаминергической и серотонинергической природы ускоряли инициированный Г-КСФ рост КОЕ-ГМ в культуре полипотентных кроветворных клеток на 2-е сутки опыта. Наибольшая активность процесса наблюдалась в группе с адреномиметиками. На 3,4-е сутки интенсивность формирования гранулоцито-макрофагальных колоний в культурах с лигандами моноаминергической природы уступала таковой в контрольной группе с цитокином. В ряду ингибирующего действия лиганды расположились следующим образом: серотонин < дофамин < адреномиметики.

Аналогичное действие на рост КОЕ-Г в культуре недифференцированных клеток оказывали адреномиметики. На 2-4-е сутки регистрировалась стимуляция колониеобразования, а на 5,6-е сутки его ингибиция. В тоже время дофамин и серотонин не влияли на динамику содержания КОЕ-Г на протяжении всего периода исследования.

Лиганды моноаминергической природы неоднозначно действовали in vitro и на колониеобразование макрофагального типа. Так, серотонин усиливал (2-е сутки), дофамин угнетал (3,5-е сутки), а адреномиметики не влияли на рост КОЕ-М в культуре полипотентных клеток.

Итак, в условиях введения циклофосфана усиление моноаминами (в большей степени адреномиметики) инициированной Г-КСФ дифференцировки полипотентных кроветворных клеток в направлении гранулоцито-макрофагальных предшественников сменялась на ингибицию.

Подобным образом адреномиметики влияли на созревание вновь образованных КОЕ-ГМ в гранулодитарные предшественники. Дофамин угнетал, а серотонин стимулировал процесс формирования КОЕ-М из частично детерминированных гранулоцито-макрофагальных прекурсоров.

Изучение прямого действия лигандов моноаминергической природы на коммитированные кроветворные предшественники мышей в условиях введения цикпофосфана позволило обнаружить стимуляцию phenylephrine, isoprenaline и серогонином роста КОЕ-ГМ в культуре неадгезирующих клеток костного мозга. Примечательно, что стимуляция гранулоцито-макрофагальных предшественников указанными лигандами уступала таковой при внесении в культуру Г-КСФ. В противоположность этому, адреномиметики ограничивали выход КОЕ из эригроидных (кроме [3-стимулов) и гранулоцитарных предшественников.

Сопоставляя данные по изучению влияния адреномимстиков, дофамина и серотонина in vitro на дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в жидких культурах и колониеобразование из гранулоцито-макрофагальных, гранулоцитарных и эритроидных предшественников в полувязких средах, мы пришли к выводу, что в условиях поражения кроветворной ткани циклофосфаном в обеспечении жизнедеятельности стволовых и зрелых гемопоэтических прекурсоров задействован ансамбль периферических моноаминергических механизмов (адренергические, дофаминергические и серотонинергические). Мы постарались проиллюстрировать регуляторное влияние лигандов к моноаминергическим рецепторам на кроветворные предшественники различных классов в условиях введения циклофоефана (рис. 2). Как видно из схемы стимулы преимущественно адренергической природы и в меньшей степени дофамин и серотонин ускоряют дифференцировку полипотентных кроветворных предшественников до гранулоцито-макрофагальных предшественников и созревание последних до КОЕ-Г. Обращает на себя внимание то, что при продвижении по клеточной иерархии от стволовых кроветворных клеток к зрелым формам (КОЕ-Г, КОЕ-Э) характер клеточной реакции на катсхоламины с «положительного» сменяется на «отрицательный». С серотонииом связана дифференцировка КОЕ-ГМ до макрофагальных предшественников и по данным М.Ю. Минаковой (2008) ингибиция КОЕ-Э.

Лиганды моноаминергической природы in vitro оказывали неоднозначное влияние на стромальную компоненту кроветворного микроокружения. Если адреномиметики (более (3-адренергическая стимуляция) и дофамин препятствовали росту КОЕ-Ф в жидких культурах прилипающих клеток костного мозга у мышей, подвергнутых цитостатичсскому воздействию, и снижали их фидерную активность в отношении предшественников грануломоноцитопоэза, то серотонин, напротив, стимулировал колониеобразование фибробластного типа и усиливал опосредованную фибробластами стимуляцию прекурсоров грануломоноцитопоэза. Подобное действие серотонина и isoprenaline на

Рисунок 2. Схема влияния лигандов моноаминергической природы на стволовые кроветворные клетки и коммитированные предшественники костного мозга на фоне введения циклофосфана.

макрофаги (стимуляция фидерной активности в отношении эритроидных предшественников) было обнаружено в исследовании Минаковой М.Ю. (2009) у мышей линии CBA/CaLac, получавших циклофосфан [Минакова М.Ю., 2009].

Phenylephrine, isoprenaline, dopamine и serotonin не влияли на способность костномозговых неадгезирующих клеток с фенотипом Thy 1,2+ стимулировать гранулоцитарные предшественники.

Итак, лиганды, действующие в области адренергических и дофаминергических рецепторов угнетают стромальные клетки, серотонин, напротив, оказывает стимулирующее влияние на КОЕ-Ф. Возможные моноаминергические механизмы регуляции клеток ГИМ представлены на рис. 3.

Следующий раздел исследования был посвящен изучению зависимости жизнедеятельности СКК от метаболизма катехоламинов ЦНС. Выяснилось, что резерпин увеличивал количество КОЕ-Н (4-е сутки) и гранулоцито--эритро-макрофагально-мегакариоцитарных предшественников (3,5,6-е сутки) в костном мозге мышей, получавших циклофосфан. При этом повышались темпы формирования КОЕ-ГМ (2-е сутки) и КОЕ-Г (3-и сутки) в жидких культурах полипотентных кроветворных клеток.

Стимулирующее действие симпатолитик оказывал и на гранулоцитарные предшественники, о чём свидетельствовали более интенсивный рост КОЕ-Г в

Рисунок 3- Схема регулчции лигандами моноаминергической природы гемопоэтической активности стромальных клеток. Thy 1,2*-клеток и макрофагов в костном мозге при цитостатическом воздействии

метилцеллюлозной среде по сравнению с цитостатическим контролем (4,5,7-е сутки), увеличение пролиферативной активности (3.4,7-е сутки) и интенсивности дифференцировки (3-й сутки) клеток. В противоположность этому функциональная активность эритроидных предшественников (в большинстве своем созревание КОЕ-Э) снижалась.

Резерпин повышал и функциональную активность клеток кроветворного микроокружения. Так. в условиях истощения депо катехоламинов наблюдалась большая активность колониеобразования типа КОЕ-ГЭММ в присутствии Thy-1,2"-клеток (3-й сутки) и на подложке из стромальных клеток (2,3,5,6-е сутки) по сравнению с цитостатическим контролем. В тоже время на опосредованный Т-клетками и фибробластами рост КОЕ-Г симпатолитик не влиял. Примечательно, что высокая фидерная активность фибробластов в отношении стволов ых клеток регистрировалась одновременно с задержкой формирования колоний из стромальных предшественников.

Итак, в условиях циклофосфановой модели миелосупрессии резерпин стимулирует стволовые кроветворные клетки (КОЕ-Н, КОЕ-ГЭММ) и коммутированные кроветворные предшественники типа КОЕ-Г, а также гемопоэтическую активность фибробластов и Thy- 1,2Ч-клеток избирательно в отношении СКК. При этом активность стромальных и эритроидных i гредшественников у г нетается.

Выявленные закономерности были получены в стандартных условиях культивирования, т.е. при внесении в среды ростовых факторов.

Обнаруженные нами сдвиги в клеточной активности под прямым влиянием лигандов моноаминергической природы предполагают возможность действия симпатолитика на СКК через адренергические, дофаминергические и серотонинергические структуры.

Изучение этого вопроса на модели циклофосфановой миелосупрессии позволило установить, что резерпин снижал инициированное адреномиметиками, дофамином и серотонином формирование КОЕ-ГМ и КОЕ-Г из пс-липотентных кроветворных клеток в жидких культурах на 2-е сутки опыта. На 3,4-е сутки имело место повышение показателя в группах с адреномиметиками и дофамином. Изменение активности выхода КОЕ-М в культуре недифференцированных клеток регистрировалось только в группах с дофамином (увеличение) и серотонином (уменьшение).

Реакция коммитированных предшественников на истощение депо катехоламинов в метилцеллюлозной среде с моноаминами была неоднозначна. Так, резерпин увеличивал инициированный а- и Р-адреномиметиками рост КОЕ-Г (соответственно на 3,5-е сутки и 3,6-е сутки) и митотическую активность гранулоцитарных предшественников (соответственно на 1,5-7-е сутки и 1—4,6, 7-е сутки), и вызывал формирование КОЕ-Ф в культуре с isoprenaline (3-й сутки). Темпы деления эритроидных предшественников, предварительно обработанных phenylephrine (1,2,4-е сутки) и isoprenaline (1-е сутки), а также скорость их созревания в группе с Р-адреномиметиком (2-4-е сутки) уменьшались.

Введение симпатолитика до цитостатического воздействия ещё более увеличивало функциональную активность клеток кроветворного микроокружения, инициируемую адреномиметиками, на что указывало повышение фидерной активности стромальных клеток костного мозга (5,6-е сутки) и гемопоэтической активности Thy-1,2"-клеток (2-4-е сутки) в отношении гранулоцитарных предшественников.

Таким образом, в условиях назначения алкилирующего агента резерпин уменьшал инициируемую in vitro моноаминами дифференцировку полипогентных кроветворных клеток в направлении предшественников гранулоцитопоэза (адреномиметики, дофамин, серотонин) и функциональную активность эритроидных предшественников (адреномиметики). При этом опосредованная а- и Р-стимулами пролиферация гранулоцитарных предшественников и

гранулоцитопоэзстимулирующая активность клеток микроокружения повышалась.

Исходя из полученных в настоящем исследовании результатов и механизма действия резерпина (снижение уровня катехоламинов в нервной системе [Машковский М.Д., 2006]) нами выдвинуто предположение, что в условиях циклофосфановой миелосупрессии регуляторное влияние катехоламинов ЦНС на полипотентные кроветворные клетки осуществляется через цитокины и систему локальной адренергической регуляции. Если через адренергический пугь реализуется стимулирующее влияние центральных

катехоламинов на СКК, то с Г-КСФ связан икгибирующий эффект. Не зависимо от периферических механизмов активность гранулоцитарных предшественников и клеток микроокружения падает (Таблица 1).

Таблица 1.

Влияние катехоламннов ЦНС на цитокиновые и адренеогические механизмы регуляции СКК, коммитированных предшественников и клеток микроокружения (по результатам анализа собственных данных культуральных исследований)_______

Периферические механизмы

цитокиновые а-адренергические ß-адренергические

Дифференцировка СКК КОЕ-ГМ - + +-

КОЕ-Г - 4- •f

КОЕ-Г - - -

КОЕ-Э + + 4-

КОЕ-Ф -г 0 -

Фидерная активность фибробластов - - -

Гемопозтическая активность ТЪу-1,2*-клеток - - -

Примечание. + стимуляция, - угнетение, 0 изменений нет.

В клинической практике зафиксированы случаи снижения эффективности Г-КСФ при краткосрочном применении, с другой стороны, длительное введение препаратов ростового фактора может приводить к развитию различного рода осложнений [Vial Т. е.а., 1995; Anderlini Р. е. а., 1996; Белогурова М.Б., 2003; Glaspy J.A., 2003; Машковский М.Д., 2006; Бигильдеев А.Е. и др., 2008; Нифонтова И.Н. и др., 2008]. По некоторым данным возможность использования рекомбинантного человеческого Г-КСФ ограничивается достаточно высокой скоростью его элиминации [Piedmonte D.M. е.а. 2008]. Обнаруженная нами стимуляция резерпином стволовых кроветворных клеток и коммитированных кроветворных предшественников позволяет выдвинуть предположение о возможности повышения эффективности применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в условиях цитостатических воздействий дополнительным введением симиатолитика.

Исследование показало, что резерпин усиливал

гранулоцитопоэзстимулнрующий эффект Г-КСФ у мышей линии CBA/CaLac в условиях моделирования цитопении циклофосфаном, что выражалось в повышении количества нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге (1,2,4,6,7-е сутки) и периферической крови (5,7-е сутки) по сравнению с животными, получавшими только цитокин.

При изучении основ выявленных эффектов было обнаружено, что резерпин усиливал стимуляцию Г-КСФ костномозговых полипотентных кроветворных клеток, в том числе увеличивал скорость их дифференцировки в направлении гранулоцито-макрофагальных предшественников. Суммирования стимулирующих эффектов резерпина и Г-КСФ в отношении КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Г (подобно полипотентным клеткам) не наблюдалось.

Рост колоний из гранулоциго-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарных и гранулоцитарных предшественников в опытной группе был менее интенсивный, чем у животных, получавших один ростовой фактор либо симпатолитик.

Как было показано в наших экспериментах, в основе стимуляции гранулоцитопоэза в группах животных с резерпином и Г-КСФ лежит гемопоэтическая активность Thy 1,2-клеток. При последовательном назначении препаратов интенсивность роста колоний гранулоцито-эритроидно-макрофагалыю-мегакариоцитарного и гранулоцитарного типа не превышала активность процесса в контрольных группах.

Резерпин усиливал вызванное курсовым введением Г-КСФ гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарное колониеобразование на подложке из клеток прилипающей фракции костного мозга на 2,4,6-е сутки после цитостатического воздействия. Увеличение фидерной активности прилипающих нуклеаров реализуется на фоне снижения пролиферативной активности предшественников КОЕ-Ф (1,2-е сутки).

Объяснение значительного потенцирующего действия резерпина мы нашли в следующем. С нашей точки зрения, катехоламины ЦНС во многом способствуют реализации токсических эффектов цитостатика на кроветворную ткань. Истощение депо катехоламинов симпатолитиком снижает токсические проявления циклофосфана. В этих условиях облегчается взаимодействие стволовых кроветворных клеток и стромальных клеток микроокружения, формируются так называемые "ниши" для стволовых кроветворных клеток. Активное восстановление структурно-функциональной целостности костного мозга (увеличение количества гемопоэтических островков с центрально расположенным стромальным элементом) под влиянием резерпина и Г-КСФ было выявлено нами ранее [Дыгай A.M. vi др., 2009]. Наблюдаемые изменения способствуют проявлению свойств Г-КСФ. Связываясь с высокоаффинными специфическими рецепторами, данный фактор стимулирует пролиферацию и индуцирует дифференцировку вновь образованных гранулоцито-макрофагальных и гранулоцитарных предшественников до зрелых нейтрофильных лейкоцитов.

Г-КСФ не относят к ранним ростовым факторам [Воробьев А.И., 2002]. Даже с учётом того, что определённое количество рецепторов к Г-КСФ экспрессируется на поверхности СКК, трудно себе представить, что цитокин может приводить к значительному повышению их количества в костном мозге, обнаруженному в наших экспериментах. Вероятно, в отношении СКК эффекты подкожного введения Г-КСФ в условиях повреждающего кроветворную ткань действия циклофосфана следует связывать с механизмами положительного влияния цитокина на раннедействующие гемопоэтины (фактор роста стволовых клеток, ФЛ'Г 3-лиганд, ИЛ-6, 11, 12 [Воробьев А.И., 2002]), которые и способствуют выходу костномозговых примитивных кроветворных предшественников из Go-периода в состояние

пролиферации и последующую многоэтапную дифференцировку в направлении таких клеток "буферного" отдела как КОЕ-ГМ. Следует учитывать и то обстоятельство, что Г-КСФ может синергично взаимодействовать с ГМ-КСФ и ИЛ-3 (среднедействующие линейно неспецифические факторы), стимулируя при этом образование мегакариоцитарных, гранулоцито-макрофагальных и смешанных колоний [In't Anker P.S. étal., 2003].

В отличие от нейтрофильных лейкоцитов количество клеток эритроидного ростка и лимфоцитов в костном мозге и крови у животных, получавших резерпин и Г-КСФ, не отличалось от их числа в группе с Г-КСФ (существенно было ниже, чем у мышей, получавших только циклофосфан). Интенсивность роста КОЕ-Э в опытной группе была на уровне цитостатического контроля. Полученные результаты закономерны, так как исходя из механизма действия Г-КСФ (Г-КСФ является линейно-рестриктирозанным регулятором продукции нейтрофилов и мощным стимулятором терминальной стадии их развития [Metealf D., 1989; Williams G. et al., 1990; Demetri G.D. e.a. 1991]) трудно было ожидать в моделируемой ситуации стимуляции эритроидных клеток и лимфоцитов.

Результаты последней серии экспериментов дают основание избирательно использовать для терапии цитостатических лейкопений наряду с препаратами Г-КСФ лекарственные средства, снижающие ингибирующее действие центральных катехоламинов. Привлекательность использования комбинации цитокина и нейрофармакологического агента центрального действия для коррекции лейкопений состоит не только в ускорении процесса регенерации кроветворной ткани, но и в том, что симпатолитик снижает концентрацию Г-КСФ в сыворотке крови. А как уже упоминалось выше, высокий уровень гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови вызывает различные побочные явления у больных.

В совокупности собственные результаты экспериментов легли в основу предложенной нами схемы потенцирующего действия резерпина в условиях введения Г-КСФ при гипопластическом состоянии, вызванном введением циклофосфана (рис. 4).

В клинической практике достаточно наблюдений, свидетельствующих о развитии истощения симпатического отдела вегетативной нервной системы у онкологических больных в силу многократно повторяющихся курсов химиотерапии. В этой связи рассмотренный выше подход назначения препаратов Г-КСФ на фоне дефицита катехоламинов может приводить к различного рода осложнениям. Обнаруженный нами in vitro феномен стимуляции лигандами, действующими в области адренергических, дофаминергических и серотонинергических рецепторов, полипотентных кроветворных клеток и коммитированных предшественников (КОЕ-Г, КОЕ-Ф) указывает на возможность усиления эффектов моноаминов в условиях повышения уровня сывороточного Г-КСФ.

КОЕ-ГМ

f~ ЦИКЛОФОСФАН

Рисунок 4. Схема влияния Г-КСФ на стволовые кроветворные клетки и коммитированные предшественники на фоне истощения депо катехоламннов в ЦНС резерпином в условиях введения циклофосфана.

Исходя из выше изложенного, было интересно оценить сочетание эффектов курсового назначения Г-КСФ и лигандов моноаминергической природа in vitro при цитостатическом воздействии. Пятикратное подкожное введение ростового фактора значительно увеличивало скорость дифференцировки полипотентных кроветворных клеток в направлении гранулоцито-макрофагальных предшественников в группе с серотонином, при экспозиции недифференцированных клеток с адреномиметиками и дофамином усиливался рост КОЕ-Г и КОЕ-М. Подобный стимулирующий эффект ростовой фактор оказывал и на стромальные предшественники в присутствии адреномиметиков.

ВЫВОДЫ

грануломоноцитопоэза), повышают пролиферативную активность вновь образованных гранулоцито-макрофагальных предшественников. В этих условиях адреномиметики угнетают рост КОЕ-Э, КОЕ-Г и КОЕ-Ф, серотонин усиливает колониеобразование из стромальных предшественников.

2. В культуре полипотентных кроветворных клеток мышей, получавших циклофосфан, дофамин увеличивает выход КОЕ-ГМ и препятствует формированию колоний гранулоцитарного и макрофагального типа.

3. На фоне цитостатической гемодепрсссии лиганды моноаминергической природы (в большей степени серотонин) in vitro увеличивают фидерную активность фибробластных клеток в отношении КОЕ-Г и не влияют на гемопоэтическую активность Thy 1, 2'-клеток.

4. В условиях введения циклофосфана резерпин (в противоположность стимулирующему действию Г-КСФ) угнетал инициированную лигандами моноаминергической природы in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в коммитированные предшественники гранулоцитопоэза, а также деление и созревание КОЕ-Э. В свою очередь симиатолитик подобно цитокину повышал опосредованные а- и ß-адреномиметиками рост КОЕ-Г и КОЕ-Ф в культуре костного мозга, фидерную активность стромальных клеток и гемопоэтическую активность Thy 1, 2т-клеток.

5. В основе ускорения резерпином регенерации подавленного циклофосфаном гранулоцитарного ростка кроветворения лежит преимущественная стимуляция полипотентных кроветворных клеток (дифференцировка в КОЕ-ГМ), гранулоцито-эритро-макрофагально-мегакариоцитарных предшественников с одновременным повышением фидерной активности фибробластных клеток и гемопоэтической активности Thy 1, 2*-клеток в отношении незрелых кроветворных предшественников.

6. При моделировании гемодепрессии циклофосфаном резерпин повышает гранулоцитопоэзстимулирующее действие гранулоцитарного КСФ за счет дополнительного увеличения количества полипотентных кроветворных клеток в костномозговой ткани с одновременной и/или последующей стимуляцией дифференцировки незрелых (в КОЕ-ГМ) и коммитированных кроветворных предшественников (в морфологически распознаваемые клетки крови), при этом усиливается влияние стромальных клеток микроокружения и Thy I, 2+-клеток (гемопоэтическая активность) на гранулоцито-эригро-макрофагально-мегакариоцитарные предшественники.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на грануломоноцитопоэз в условиях экспериментальной миелосупрессии / Жданов В.В., Ермакова H.H., Симанина Е.В., Ставрова Л.А., Фирсова Т.В., Хмелевская Е.С., Верещагин Е.И., Мадонов П.Г., Киншт Д.Н. // Росс, биотерапевт, журнал. - 2009. - № 2. -С. 8-9.

2. Действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на подавленный цитостатиком гранулоцитопоэз в условиях истощения депо катехоламинов / Хмелевская Е.С., Ермакова H.H., Андреева Т.В. // Сибирский онкологический журнал. Приложение № 1 - Томск, 2009.

3. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Ошанина Е.В., Минакова М.Ю., Ермакова H.H., Фирсова Т.В., Хмелевская Е.С. Действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на подавленный цитостатиком гранулоцитопоэз в условиях истощения депо катехоламинов // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2009. - Т. 147, № 5. - С. 540-543.

4. Действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, иммобилизированного на полиэтиленгликоле с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза на кроветворные предшественники различных классов / Андреева Т.В., Хмелевская Е.С. // Сборник тезисов докладов участников Второго международного конкурса научных работ молодых ученых в области нанотехнологий. - 2009. - С. 843-844.

5. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Ермакова H.H., Андреева Т.В., Хмелевская Е.С., Борсук О.С., Дыгай A.M. Эритропоэзстимулирующие свойства антисеротонинового препарата при цитостатических воздействиях //Эксперим. и клин, фармакология. - 2010. - Т. 73, № 3. - С. 21-24.

6. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Андреева Т.В., Мадонов П.Г., Верещагин Е.И., Кишит Д.Н., Першина О.В., Хмелевская Е.С. Действие иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворные предшественники различных классов при цитостатической миелосупрессии // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 148, № 3. -С. 255-260.

7. Скурихин Е.Г., Хмелевская Е.С., Першина О.В., Андреева Т.В., Ермакова H.H., Дыгай A.M. Влияние адреномиметиков и серотонина на стромальные и кроветворные поли поте нтные предшественники при цитостатической миелосупрессии // Клеточные технологии в биол. и медицине. - 2010. - № 3. - С. 127-132.

8. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Андреева Т.В., Хмелевская Е.С., Минакова М.Ю. Роль кроветворных предшественников разных классов в механизмах действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворение при цитостатической миелосупрессии // Бюл. эксперим. биол. и медицины- 2010. - Т. 148, № 4. -С.400-404.

9. Андреева Т.В., Верещагин Е.И., Ермакова H.H., Мадонов П.Г., Першина О.В., Скурихин Е.Г., Зюзьков Г.Н., Минакова М.Ю., Хмелевская Е.С., Дыгай A.M. Нейропротективные эффекты иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и гиалуронидазы // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 148, № 4. - С.405-409.

10. Индивидуальная реактивность системы крови при экстремальных воздействиях. Гематологические эффекты лекарственных препаратов в зависимости от высшей нервной деятельности. / Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Андреева Т.В., Хмелевская Е.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Приложение. - 5-я Международная Конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (тезисы). - Москва, 2010. - С.14.

11. Андреева Т.В., Артамонов A.B., Бекэрев A.A., Верещагин Е.Й., Мадонов П.Г., Першина О.В., Скурихин Е.Г., Хмелевская Е.С., Дыгай A.M. Роль стромальных и Thy 1,2+-клеток в механизмах действия иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при цитостатической миелосупрессии // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -2010. - Т.150, № 11. - С.523-528.

12 Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Минакова М.Ю., Хмелевская Е.С., Андреева Т.В., Попонина A.M. Моноамииергические механизмы регуляции кроветворения при экстремальных воздействиях // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010. Т. 3?.. № 4. С. 64-68.

ПАТЕНТЫ

1. Способ определения эффективности гемостимуляторов при цитостатической миелосупрессии /Дыгай A.M., Першина О.В., Скурихин Е.Г., Андреева Т.В., Хмелевская Е.С. Гос. № 2009125095 (приоритет от 30.06.2009) - положительное решение.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВИС - вегетативная нервная система

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ИЛ - интерлейкин

КОЕ-Г, -ГМ, -ГЭММ, -М, -Мег, -Н, -Ф, -Э - колониеобразующая единица

гранулоцитарная, гранулоцито-макрофагальная, гранулоцито-эритро-

макрофагально-мегакариоцитарная, макрофагальная, мегакариоцитарная,

недифференцированная, фибробластная, эритроидная

КСА - колониестимулирующая активность

МПД - максимально переносимая доза

МСК - мезенхимапьная стволовая клетка

ПСКК - полипотентная стволовая кроветворная ¡слегка

СКК - стволовая кроветворная клетка

ЦПС - центральная нервная система

ЦФ - циклофосфан

Подписано в печать 16.05.11. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,40. Тираж 100 экз. Заказ № 42.

Отпечатано в типографии ООО «Аграф-Пресс».

634055, г. Томск, пр. Академический, 10/3, стр. 4, к. 104,тел. 252484.

Оглавление диссертации Хмелевская, Екатерина Сергеевна :: 2011 :: Томск

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ В 15 НОРМЕ И ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ

1.1.1. Гемопоэзиндуцирующее микроокружение

1.1.2. Нейроэндокринная система

1.2. СТВОЛОВЫЕ КРОВЕТВОРНЫЕ КЛЕТКИ (свойства и 33 механизмы регуляции жизнедеятельности)

1.3. ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ В 46 СИСТЕМЕ КРОВИ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хмелевская, Екатерина Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Открытие и получение рекомбинантных форм цитокинов позволило значительно продвинуться в терапии лейкопений и анемий различного генеза. На смену неспецифическим гемостимуляторам (зимозан, спленин, витамины С, Вь В6, экстракт элеутерококка, гормоны, соли лития), которые оказались мало эффективными при нарушениях кроветворения, в том числе цитостатических миелосупрессиях, пришли препараты на основе эндогенных регуляторов гемопоэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, тромбопоэтин и др.) [32; 105]. Связываясь с высокоаффинными специфическими рецепторами (а при увеличении уровня цитокина в крови и тканях и с рецепторами умеренной аффинности), цитокины стимулируют пролиферацию и индуцируют дифференцировку коммутированных ' кроветворных предшественников [17; 32; 119]. Преимущество таких лекарственных средств заключается в их исключительно высокой активности и возможности избирательного воздействия на определенные ростки кроветворения [17; 419; 424].

Однако зачастую терапевтическим эффектам препаратов ростовых факторов, в частности гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и эритропоэтина, сопутствуют нежелательные побочные реакции (костно-мышечные боли, артралгия, аллергические реакции и др.) [8; 92; 255; 422]. Возможность применения указанных лекарственных средств ограничивается также достаточно высокой скоростью элиминации [374]. К тому же недостатками применения препаратов рекомбинантных цитокинов являются малая эффективность при краткосрочном применении.

Активно развивающееся в экспериментальной медицине направление по изучению нейромедиаторных механизмов регуляции гемопоэза в норме и при патологии позволило сформулировать новые принципы поиска и создания лекарственных средств, стимулирующих гемопоэз [32; 35; 37; 41; 42; 56]. Так, на основании собственных результатов и данных литературы Е.Д. Гольдберг и A.M. Дыгай с соавт. (1997, 2004, 2007, 2008, 2011) предположили, что целесообразным подходом к ускорению регенерации подавленного цитостатиками гемопоэза может выступать воздействие на локальные и дистантные нейромедиаторные структуры, задействованные в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток крови. Авторами был предложен метод терапии цитостатических миелосупрессий с помощью лекарственных средств, модулирующих активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) [43]. В дальнейшем было обнаружено, что эффективным средством для защиты эритрона от токсического действия цитостатиков из группы антиметаболитов выступает антисеротониновый препарат ципрогептадин [89], симпатолитик резерпин существенно ускоряет процессы регенерации гранулоцитарного ростка при назначении алкилирующего агента циклофосфана [61].

Повышенным интересом в клинической практике пользуется комплексная терапия нарушений, возникающих в системе крови при использовании антибластомных средств (назначение нескольких препаратов гемостимуляторов на основе рекомбинантных форм цитокинов). Вместе с тем этот метод представляет большую опасность, чем моноцитокинтерапия, в силу возможной суммации сопутствующих введению цитокинов негативных явлений. Альтернативным, наиболее безопасным и эффективным способом в борьбе с миелодепрессиями и анемиями может выступить совместное использование нейрофармакологических агентов и миелоидных колониестимулирующих факторов (гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный) или эритроидного фактора роста (эритропоэтин). К примеру, антисеротониновый препарат ципрогептадии существенно усиливает стимулирующее действие эритропоэтина в условиях введения 5-фторурацила [40].

Принимая во внимание вышеизложенное, представляет несомненный интерес изучение адренергического, дофамииергического и I серотонинергического контроля стволовых кроветворных клеток, а также I моноаминергических механизмов восполнения потерь коммутированных предшественников различных классов после цитостатических воздействии. Исследование в данном контексте представляет не только теоретический, но и практический интерес, так как полученные результаты позволят дать патогенетическое обоснование целесообразности совместного применения нейрофармакологических агентов и ростовых факторов при заболеваниях системы крови. I I

Цель исследования

На модели циклофосфановой миелосупрессии изучить особенности моноаминергического контроля функциональной активности кроветворных

1 предшественников различных классов. Дать патогенетическую оценку I целесообразности совместного применения резерпина и гранулоцитарного

КСФ в коррекции цитостатических лейкопений.

Задачи исследования

4. Изучить механизмы гранулоцитопоэзстимулирующей активности резерпина в условиях введения алкилиругощего агента.

5. Выявить основы усиления резерпином гранулоцитопоэзстимулирующей активности гранулоцитарного КСФ.

Научная новизна работы

В работе в сравнительном аспекте изучено действие а- и адреномиметиков, дофамина и серотонина in vitro на костномозговые стволовые кроветворные клетки (КОЕ-Н, КОЕ-ГЭММ), коммитированные кроветворные (КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, КОЕ-Э) и стромальные (КОЕ-Ф) клетки-предшественники, а также клетки кроветворного микроокружения у мышей линии CBA/Calac в условиях введения циклофосфана. Продемонстрировано, что лиганды моноаминергической природы (более а- и (3-адреномиметики) ускоряют инициированную гранулоцитарным КСФ in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в направлении предшественников грануломоноцитопоэза и увеличивают темпы деления вновь образованных КОЕ-ГМ. Изучаемые соединения (более серотонин) повышают фидерную активность фибробластных клеток в отношении КОЕ-Г.

Выявлены особенности действия лигандов моноаминергической природы, заключающиеся, во-первых, в дополнительной стимуляции адреномиметиками дифференцировки полипотентных кроветворных клеток в направление КОЕ-Г и КОЕ-М, и понижении активности указанных процессов дофамином. Во-вторых, в стимуляции роста КОЕ из клеток стромального происхождения под влиянием серотонина. В-третьих, в ингибиции isoprenaline и phenylephrine колониеобразующей активности эритроидных, гранулоцитарных и фибробластных предшественников.

Показано, что на фоне развития миелосупрессии однократное введение резерпина in vivo (в противоположность стимулирующему действию Г-КСФ при курсовом назначении in vivo) угнетает инициированную лигандами моноаминергической природы in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в направлении гранулоцитарных предшественников и функциональную активность КОЕ-Э, подобно цитокину повышает опосредованную адреномиметиками гемопоэтическую активность Thy 1, 24— клеток (преимущественно в отношении КОЕ-Г) и стромальных клеток (так же КОЕ-Г) кроветворного микроокружения.

Феномен потенцирования резерпином гранулоцитопоэзстимулирующей активности Г-КСФ в условиях введения циклофосфана связан с увеличением количества костномозговых полипотентных кроветворных клеток и скорости их дифференцировки в направлении предшественников грануломоноцитопоэза, а также со стимулирующим влиянием стромальных клеток и Thy 1,2+-клеток на кроветворные предшественники (преимущественно КОЕ-ГЭММ).

Практическое значение работы

Продемонстрированы особенности регуляторного влияния лигандов моноаминергической природы in vitro на примитивные и коммутированные кроветворные клетки-предшественники, стромальные предшественники, а также клетки кроветворного микроокружения (фибробласты, Thy 1,2+12 клетки) в условиях цитостатической миелосупрессии. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание локальных моноаминергических механизмов контроля процессов регенерации подавленного циклофосфаном гемопоэза.

Результаты экспериментального исследования могут явиться основой для разработки методов фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворной ткани с помощью лекарственных средств, избирательно модулирующих активность периферических моноаминергических структур, экспрессирующихся на СКК и коммитированных кроветворных предшественниках, а также на клетках кроветворного микроокружения.

Материалы исследования эффектов, возникающих при последовательном назначении резерпина и Г-КСФ in vivo, модуляции цитокином эффектов лигандов моноаминергической природы in vitro позволили обосновать целесообразность применения нейрофармакологических агентов центрального и периферического действия в коррекции цитостатических лейкопений совместно с препаратами на основе рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Екатеринбург, 2009), IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), II международном форуме по нанотехнологиям (Москва,

2009), V Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва,

2010), VI региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 9 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получено положительное решение по 1 патенту (1Ш) на изобретение и подано 2 заявки (1Ш) на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 29 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 442 источника, из них 140 отечественных и 302 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в услови-ях цитостатической миелосупрессии"

выводы

1. В условиях цитостатической миелосупрессии, вызванной введением циклофосфана, isoprenaline, phenylephrine и серотонин in vitro оказывают стимулирующее действие на полипотентные кроветворные клетки (дифференцировка в направлении предшественников грануломоноцитопоэза), повышают пролиферативную активность вновь образованных гранулоцитарно-макрофагальных предшественников. В этих условиях адреномиметики угнетают рост КОЕ-Э, КОЕ-Г и КОЕ-Ф, серотонин усиливает колониеобразование из стромальных предшественников.

3. На фоне цитостатической гемодепрессии лиганды моноаминергической природы (в большей степени серотонин) in vitro увеличивают фидерную активность фибробластных клеток в отношении КОЕ-Г и не влияют на гемопоэтическую активность Thy 1, 2+—клеток.

4. В условиях введения циклофосфана резерпин (в противоположность стимулирующему действию Г-КСФ) угнетает инициированную лигандами моноаминергической природы in vitro дифференцировку полипотентных кроветворных клеток в коммитированные предшественники гранулоцитопоэза, а также деление и созревание КОЕ-Э. В свою очередь симпатолитик подобно цитокину повышает опосредованные а- и р~ адреномиметиками рост КОЕ-Г и КОЕ-Ф в культуре костного мозга, фидерную активность стромальных клеток и гемопоэтическую активность Thy 1, 2+—клеток.

5. В основе ускорения резерпином регенерации подавленного циклофосфаном гранулоцитарного ростка кроветворения лежит преимущественная стимуляция полипотентных кроветворных клеток (дифференцировка в КОЕ-ГМ), гранулоцито-эритро-макрофагально-мегакариоцитарных предшественников с одновременным повышением фидерной активности фибробластных клеток и гемопоэтической активности Thy 1, 2+-клеток в отношении незрелых кроветворных предшественников.

6. При моделировании гемодепрессии циклофосфаном резерпин повышает гранулоцитопоэзстимулирующее действие гранулоцитарного КСФ за счет дополнительного увеличения количества полипотентных кроветворных клеток в костномозговой ткани с одновременной и/или последующей стимуляцией дифференцировки незрелых (в КОЕ-ГМ) и коммутированных кроветворных предшественников (в морфологически распознаваемые клетки крови), при этом усиливается влияние стромальных клеток микроокружения и Thy 1, 2+—клеток (гемопоэтическая активность) на гранулоцито-эритро-макрофагально-мегакариоцитарные предшественники.

1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние годы существенно расширились представления о нейроэндокринной регуляции системы крови при патологии. Дистантный контроль кроветворения не ограничивается вегетативными медиаторами и гормонами коры надпочечников, опиоидными пептидами и паратиреоидным гормоном. Согласно современным представлениям центральным адренергическим, дофаминергическим и серотонинергическим структурам принадлежит координирующая роль в реализации ответа системы крови на воздействие чрезвычайных раздражителей различной этиологии (иммобилизационный стресс, экспериментальные невротические и цитостатические воздействия). Однако имеющиеся в литературе данные рассматривают влияние центральных моноаминов на коммитированные кроветворные • предшественники гранулоцитарно-макрофагального и эритроидного типа. Сведения о влиянии центральных моноаминов на СКК, полипотентные и мультипотентные кроветворные предшественники отсутствуют. Фрагментарны и недостаточны данные литературы для понимания закономерностей и механизмов участия системы локальной моноаминергической регуляции в жизнедеятельности СКК, полипотентных, мультипотентных, частично детерминированных и олигопотентных кроветворных предшественников, клеточных элементов микроокружения (стромальные клетки, макрофаги, Thy 1,2+-клетки) в экстремальных условиях, включая цитостатические воздействия. Углубленное изучение роли моноаминергических систем в регуляции кроветворения в динамике развития цитостатической болезни имеет не только теоретический, но и практический интерес. Полученные в ходе такого исследования результаты позволят определить рациональные пути избирательного влияния на отдельные кроветворные предшественники и элементы кроветворного микроокружения лекарственных средств, изменяющих активность моноаминергических систем, в целях регенерации кроветворной ткани.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

Эксперименты проведены на 1584 мышах-самцах линии СВА/СаЬас в возрасте 2-2,5 месяцев, массой 18-20 г. Животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) разводки института фармакологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (сертификат имеется) содержались в соответствии с «Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей» (Страсбург, 1986).

До начала исследования экспериментальных животных выдерживали в течение недели на обычном пищевом режиме по 10-15 особей в пластиковых клетках. Мышей умерщвляли передозировкой С02-наркоза. С целью исключения сезонных колебаний изучаемых показателей все эксперименты были проведены в осенне-зимний период.

Распределение животных по сериям экспериментов в соответствии с поставленными задачами, сроки забора материала для исследований в каждой серии отображено в таблице 1.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Хмелевская, Екатерина Сергеевна

1. Абрамова Е.В. Влияние экстракта шлемника байкальского на процессы регенерации кроветворения в условиях химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Томск, 1992. — 21 с.

2. Агафонов В.И. О влиянии шлемника байкальского на регенерацию гемопоэза, подавленного действием цитостатика // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. — Томск. — 1993. — Т. 6.-С. 3-6.

3. Агафонов В.И., Дыгай A.M., Болдышев Д.А. и др. О стимулирующем влиянии сиаловой кислоты на процессы постлучевой регенерации гемопоэза // Эксперим. и клин, фармакол. — 1995. № 4. - С. 41-44.

4. Аксиненко С.Г. Роль симпатической нервной системы в регуляции кроветворения в условиях цитостатической гемодепрессии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1994. - 19 с.

5. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк C.B. Иммунотропные свойства лекарственных средств. — Уфа, 1993. 208 с.

6. Белогурова М.Б. Клиническое использование гемопоэтических ростовых факторов // Практическая онкология. — 2003. — № 3. С. 183—190.

7. Биология стволовых клеток и клеточные технологии в 2-х т. Т. 1. / Под ред. М.А. Пальцева. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2009. — 272 с: ил.

8. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. — 384 с.

9. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях // Современная онкология. — 2002. — Том 4, № 3. — С. 12-18.

10. Бутенко З.А. Стволовые кроветворные клетки и лейкоз. Киев, 1978. 180 с.

11. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематология и трансфузиология. 2002. — № 2. — С. 35^40.

12. Вогралик В.Г. Работы русских ученых по нервной регуляции системы крови. Горький, 1953. - 64 с.

13. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев, Наук думка, 1998. — 314 с.

14. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 1. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и допол. — М.: Ньюдиамед, 2002. — 280 с.

15. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробокова JI.H. /Феназепам. — под ред. A.B. Богатского, Наукова Думка, Киев. — 1982. — С. 87-169.

16. Воронина Т. А., Середенин С.Б. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. 2000. - С. 126-130.

17. Вядро М.М. Иммуномодулирующие свойства противоопухолевых антибиотиков // Антибиотики и мед. биотехнология. -1987- Т. 32 — №8 — С. 611-617.

18. Гаврилов O.K., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. — М, Медицина, 1985. 288 с.

19. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения. -М.: Медицина, 1987. — 256 с.

20. Гарин A.M., Хлебнов A.B. Справочник практической химиотерапии опухолей. М., 1995. - 304 с.

21. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М: Медицина, 1982. — 224 с.

22. Гершанович M.JI., Филов В.А. и др. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб.: СОТИС, 1999. - 143 с.

23. Гольдберг Д.И. Очерки гематологии (Кроветворение и нервная система). — Томск, 1952. — 232 с.

24. Гольдберг Д.И., Запускалов В.И. Механизмы острой лейкоцитарной реакции. Томск, 1957. 150с.

25. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Динамическая теория регуляции кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 4. - С. 487-498.

26. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Динамическая теория регуляции кроветворения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. -Т. 127. - № 5. - С. 484^194.

27. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Фармакологическая регуляция системы крови при экспериментальных невротических воздействиях. — Томск, Изд—во ТГУ, 2007. — 155 с.

28. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего м икр о окружения в регуляции кроветворения при цитостатической миелосупрессии. — Томск: STT, 1999. — 128 .

29. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Теория регуляции кроветворения и создание на ее основе новых препаратов для терапии патологии системы крови // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. Приложение 2.-2008.-С. 6-13.

30. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. — Томск, 1990. 140 с.

31. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Провалова Н.В. и др. Роль нервной системы в регуляции кроветворения. Томск: Изд—во Том. Ун-та, 2004. -153 с.

32. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. и др. Способ изучения гемопоэза с учетом особенностей высшей нервной деятельности // Патент на изобретение (RU) № 2317541 (опубл. 20.02.2008 Бюл. №5).

33. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. Роль нервной системы в регуляции кроветворения // Бюллетень сибирской медицины. Т. 5, №2, 2006. С. 16-22.

34. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. и др. Усиление стимулирующего действия эритропоэтина на эритропоэз антисеротониновым препаратом при цитостатической миелодепрессии // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2009. - Т. 147. № 7 - С. 56-59.

35. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. — Томск: Изд-во ТГУ, 1997. 218 с.

36. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. и др. Лекарственное средство, стимулирующее эритроидный росток кроветворения при цитостатических миелосупрессиях: Патент на изобретение № 2061475 от 10 июня 1996 г.

37. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. и др. Лекарственное средство, стимулирующее гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической гипоплазии костного мозга: Патент на изобретение № 2063751 от 20 июля 1996 г.

38. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

39. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю. Механизмы локальной регуляции кроветворения. Томск: STT, 2000. - 148 с.

40. Гольдберг Е.Д., Скурихин Е.Г. / Патофизиология психических расстройств. Под научной редакцией акад. РАМН В.Я. Семке и проф. Ф. Ланга Томск: Изд. ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. - 262 с.

41. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови /АМН СССР. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

42. Губина H.A., Морщакова Е.Ф. // Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза / Под ред. А.Д.Павлова. — Рязань, 1974. — С. 119-125.

43. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л.: Медицина, 1978. — 193 с.

44. Дизрегуляционная патология системы крови / Под редакцией Е.Д. Гольдберга, Г.Н. Крыжановского // Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Суслов Н.И.,141

45. Скурихин Е.Г., Провалова Н.В. Дизрегуляция кроветворения при невротических воздействиях. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009 г. 432 с.

46. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. Томск: Изд—во ТГУ, 1992.-276 с.

47. Дыгай A.M., Першина О.В. / Патофизиология психических расстройств. Под научной редакцией акад. РАМН В.Я. Семке и проф. Ф. Ланга Томск: Изд. ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. - 262 с.

48. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. Моноаминергическая регуляция кроветворения при экстремальных воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины.-2011.-Т. 151, №2.-С. 132-139.

49. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В. и др. Роль центральных адренергических структур в регуляции гранулоцитопоэза при цитостатических воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2008. — Т. 145, №4-С. 383-388.

50. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И. и др. Реакции гранулоцитарного ростка кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1998. — Т. 126. № 12.-С. 628-631.

51. Дыгай A.M., Суслов Н.И., Скурихин Е.Г. и др. Реакции эритроидного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — Москва, 1997. — Т. 123. -№ 2. — С. 158-161.

52. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточного взаимодействий в регуляции гемопоэза. — Томск.: Изд-во ТГУ, 1989. 224 с.

53. Евтушенко О.М., Жданов B.B. Состояние секреторной и цитотоксической активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов под действием адриамицина // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов — Томск, 1992 — С. 16—19.

54. Жданов В.В., Аксиненко С.Г., Дыгай A.M. и др^ Роль Thy 1,2+-клеток в регуляции кроветворения при цитостатических гемодепрессиях // Бюл. эксперим. биологии и медицины — 1998 Т. 125 — №5.— С. 509-513.

55. Жданов В.В., Гольдберг В.Е., Хричкова Т.Ю. и др. Гемостимулирующие свойства кропанола при цитостатической миелосупрессии // Эксперим. и клин, фармакол. — 2002. — Т. 65. № 6. — С. 37-40.

56. Жданов В.В., Ермакова H.H., Симанина Е.В. и др. Влияние иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на грануломоноцитопоэз в условиях экспериментальной миелосупрессии // Росс. Биотерапевт, журнал. — 2009. № 2. - С. 8-9.

57. Жданов В.В., Любавина П.А., Кириенкова Е.В. и др. О механизмах гемостимулирующего эффекта глицирама // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 123. - № 5. - С. 555-559.

58. Зайцев Т.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике. Л.: Наука, 1984. - 425 с.

59. Зак К.П., Грыцюк С.Н. Эритропоэтины в онкологии // Онкология. -Том 3. -№ 2-3. -2001. С. 107-110.

60. Захаров Ю.М. О роли нервной системы и ингибиторов кроветворения в его регуляции // Российский физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2004. - Т. 90, № 8. - С. 987-1000.

61. Захаров Ю.М., Рассохин А.Г. Эритробластический островок. М.: Медицина, 2002. - 280 с.

62. Захаров Ю.М., Тишевская Н.В. Культура эритробластических островков — новый инструмент для исследования эритропоэза // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2003. — N 1. — С.65-68.

63. Инструкция по применению дезоксината. Регистрационный номер 95/277/1, 95/277/3, 95/277/4.

64. Карпова Г.В., Евтушенко О.М., Дунаева Н.Ю. Морфофункциональное состояние клеток СМФ после введения цитостатических противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия // Механизмы патологических реакций Иркутск, 1991- С. 46-47.

65. Кириенкова Е.В. Роль кортикостероидов и Т-лимфоцитов в регуляции костномозгового кроветворения при реакции на стресс: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1987. — 16 с.

66. Ковальзон В.М. //Вестник биологической психиатрии. 2003. - № 3. — С. 3-6.

67. Константинова М.М. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы) // Практическая онкология; 2002. Том 3 — № 4. - С. 310-319.

68. Лазарева Д.Н. Влияние циклофосфана на поглотительную способность макрофагов // Лекарственные воздействия на воспалительные процессы, трофические и иммунные процессы. Уфа, 1980. — С. 14.

69. Малайцев В.В., Богданова И.М., Сухих Г.Т. Современные представления о биологии стволовой клетки // Архив патологии. — 2002. Т. 64. — №4.-С. 7-11.

70. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. -М.: «Новая волна», 2006. - С. 453-455, 716-717, 969.

71. Маянский Д.И. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. — Новосибирск: Наука, 1981. 168 с.

72. Минакова М.Ю. Моноаминергические механизмы регуляции кроветворения при цитостатических воздействиях. — Дис. . д-ра мед. наук. -2009.-492 с.

73. Минакова М.Ю., Скурихин Е.Г., Першина О.В. Дофаминергическая регуляция эритропоэза при моделировании миелосупрессий циклофосфаном и 5—фторурацилом // Бюл. эксперим. биол. и медицины. Приложение 1. — 2007. С. 79-86.

74. Минакова М.Ю., Скурихин Е.Г., Першина О.В. и др. Роль серотонинергической системы в регуляции эритропоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. Приложение 1. — 2007.-С. 86-91.

75. Натан Д.Г., Зифф К.А. Регуляция кроветворения // Гематол. и трансфузиол. 1994. - Т. 39., № 2. - С. 3-10.

76. Никулина Л.Б. Влияние актиномицина О, карминомицина и блеомицина и их сочетанного применения с серотонином и зимозаном на функциональное состояние перитонеальных макрофагов // Антибиотики. 1978.-№ 6.-С. 543-547.

77. Нифонтова И.Н., Бигильдеев А.И., Сац Н.В. и др. Влияние длительного воздействия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворение // Гематология и трансфузиология: научно-практический журнал. — 2008. № 5. С.50-55.

78. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

79. Пашук Л.К., Апрышко Г.Н., Трещалина Е.М. Препараты ДНК как потенциальные терапевтические средства // Хим.-фарм. журнал. — 1995. — №6. —С. 61-64.

80. Першина О.В. Механизмы индивидуальных реакций системы крови при экспериментальных невротических воздействиях. — Дис. . д-ра мед. наук.-2006.-466 с.

81. Першина О.В., Скурихин Е.Г., Дыгай A.M. Индивидуально-типологические особенности поведения мышей линии CBA/CaLac // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2007. - Т. 144, № 8 - С124-127.

82. Першина О.В., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И. Влияние препаратов природного происхождения на отдаленные последствия конфликтной ситуации у крыс с разными когнитивными способностями // Эксперим!и клин, фармакология. — 2005. — Т. 68, № 4. С. 16—18.

83. Подольцева Э.И. Колониестимулирующие факторы, в онкологии // Практическая онкология. Т. 1. — № 5. 2001. — С. 21—23.

84. Противоопухолевая терапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996.-223 с.

85. Птушкин В.В. Гемопоэтические факторы роста: биологические основы функционирования и клиническое применение // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической' конференции. — Москва,. 1998. — С. 324-330.

86. ЮЗ.Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами // Практическая онкология. — 2004. Т. 3,5. — С. 223-227.

87. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения //Современная онкология. -2002.-Т.4, №2.

88. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — М.: Практическая медицина, 2005.

89. Русинова Г.Г. Особенности усвоения экзогенной ДНК и ее низкомолекулярных предшественников в организме животных // Биохимия. — 1971. Т. 36, вып. 5, с. 889-897.

90. Свинарева Д.А., Нифонтова И.Н., Момотюк К.С. и др. Влияние паратиреоидного гормона (ПТГ (1—34)) на кроветворение в длительных культурах костного мозга человека // Терапевтический архив, 2006, т. 78, №7, С.73-76

91. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.-312 с.

92. Симанина Е.В. D—глюкуроновая кислота — стимулятор грануломоноцитопоэза при цитостатических гемодепрессиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1990. — 17 с.

93. Скурихин Е.Г. Реакции системы крови, нарушения поведения и механизмы их развития в условиях экспериментального невроза. Дис. . канд. мед. наук. - Томск, 1997. — 211 с.

94. Скурихин Е.Г., Дыгай A.M., Провалова Н.В. и др. К вопросу о механизмах регуляции эритропоэза при экспериментальных неврозах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, № 5. - С. 495-501.

95. Скурихин Е.Г., Дыгай A.M., Суслов Н.И. и др. Роль центральной нервной системы в регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. — 2001. Т. 131. № 1.-С. 43-47.

96. ПЗ.Скурихин Е.Г., Першина О.В., Ермакова H.H. и др. Эритропоэзстимулирующие свойства антисеротонинового препарата при цитостатических воздействиях // Эксперим. и клин, фармакология. — 2010. — Т. 73, №3.-С. 21-24.

97. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Минакова М.Ю. и др. Моноаминергический контроль пролиферации и дифференцировки прекурсоров грануломоноцитопоэза при невротических воздействиях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2006. — Т. 141, № 6. — С. 616-621.

98. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Минакова М.Ю. и др. Роль серотонина в регуляции гранул оцитопоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. — 2007. — Т. 143, № 5 -С. 501-507.

99. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Провалова Н.В. и др. Механизмы регуляции гранулоцитарного ростка кроветворения в условиях конфликтной ситуации и при депривации парадоксального сна // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. Приложение 1. -2005. С. 14-20.

100. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Ставрова JI.A. и др. Особенности реакций гранулоцитарного ростка кроветворения у мышей с различной способностью к обучению при неврозах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-2005.-Т. 140, № 8. С. 136-141.

101. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Суслов Н.И. и др. Роль Thy 1,2+-клеток в регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, № 6. - С. 608-612.

102. Скурихин Е.Г., Провалова Н.В., Першина О.В. и др. Фармакологическая регуляция пула прекурсоров эритропоэза при экспериментальных неврозах // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2005. - № 4. - С. 220-225.

103. Скурихин Е.Г., Суслов H.H., Провалова Н.В. и др. О роли центральных адренергических структур в регуляции кроветворения вусловиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. — Т.127. Приложение № 1. — С. 7-11.

104. Удут Е.В., Скурихин Е.Г., Жданов В.В. и др. Механизмы действия стимуляторов эритропоэза в условиях миелосупрессии, вызванной введением 5-фторурацила // Российский биотерапевтический журнал. 2008. — Том. 7, № 1 - С. 53.

105. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. — М.: Изд-во АН СССР, 1963. 323 с.

106. Урбах В.Ю. Статистический анализ биологических медицинских исследований. — М.: Медицина, 1975. —295 с.

107. Федоров H.A. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. — М.: Медицина, 1979. — 184 с.

108. Фриденштейн А .Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. — М.: Медицина, 1980. 213 с.

109. Хлусов И.А., Аксиненко С.Г., Дыгай A.M. Влияние периферических структур симпатической нервной системы на процессы кроветворения в условиях цитостатической болезни // Бюллетень ТНЦ АМН СССР Томск, 1992.-Вып. 4,-С. 13-23.

110. Хлусов И.А., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Адренергическая зависимость пролиферации гемопоэтических прекурсоров при цитостатическом воздействии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1997. — № 6. — С. 638-641.

111. Хлусов И.А., Расковалова Т.Ю., Дыгай A.M. и др. Влияние экзогенных глюкокортикоидов на колониеобразующую активность костного мозга при цитостатическом воздействии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127. - № 4. С. 412-414.

112. Хлусов И.А., Расковалова Т.Ю., Кириенкова Е.В. и др. Влияние надпочеников на кроветворное микроокружение костного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - № 11. С. 586-590.

113. Хрущов Н.Г. Тканевые системы со стволовыми клетками // Онтогенез—1991 .-T.22.-c. 118-124

114. Черниговский В.Н., Шехтер С.Ю., Ярошевский А .Я. Регуляция эритропоэза. — Л.: Наука, 1967. — 101 с.

115. Черниговский В.Н., Ярошевский А.Я. Вопросы нервной регуляции системы крови. -М.: Медгиз, 1953. 222 с.

116. Чертков И.Л., Гуревич O.A. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. — М.: Медицина, 1984. — 238 с.

117. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Как обеспечивается поддержание кроветворной системы // Гематол. и трансфузиол 1998 - №4 — С. 3—8.

118. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Клональное кроветворение у мышей: изучение с помощью генетически маркированных стволовых клеток // Пробл. Гематол. Перелив. Крови. — 1996. №2. — С. 19-29.

119. Чертков И.Л., Дризе Н.И., Воробьев А.И. Схема кроветворения: 2005 // Терапевт, архив. 2006. - № 7. - С. 5-12.

120. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения.-М., 1977 —272с.

121. Эпштейн О.И., Жданов В.В., Ставрова Л.А. и др. // Бюл. Эксперим. Биол. И медицины. 2001. - Прил. 3. - С. 40-43.

122. Эпштейн О.И., Зюзьков Г.Н., Сотникова Н.В. и др. Механизмы гепатопротекторного эффекта препарата сверхмалых доз антител к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору // Клет. технологии в биологии и медицине. 2005. - № 4. - С. 195—200.

123. Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов. Свердловск, 1988. -152 с.

124. Abdul Н.Т.А., Turk J.L. Enhancement of interleukin-1 release in rats by treatment with bleomycin and adriamycin in vivo // Cancer Immunol. Immuno-ther. 1987. Vol. 25. - P.245-249.

125. Abels R.I. Use of recombinant erythropoietin in the treatment of anemia in patients who have cancer // Semin. Oncol. 1992. - Vol. 19. — P. 29-35.

126. Abkowitz J.L., Catlin S.N., Guttorp P. Evidence that hematopoiesis may be a stochastic process in vivo // Nat Med. 1996 Feb;2 (2): 190-7.

127. Abkowitz J.L., Catlin S.N., McCallie M.T. et al. Evidence that the number of hematopoietic stem cells per animal is conserved in mammals // Blood. 2002 Oct 1; 100(7):2665—7.

128. Abkowitz JL, Hume H, Yancik SA. et al. Stem cell factor serum levels may not be clinically relevant // Blood. 1996 May l;87(9):4017-8.

129. Adolfsson J., Mansson R., Buza-Vidas N. et al. Identification of Flt3+ lympho-myeloid stem cells lacking erythro-megakaryocytic potential a revised road map for adult blood lineage commitment // Cell. 2005. - Vol. 121. - P. 295-306.

130. Afan A.M., Bpoome C.S., Nichools S.E. Bone marrow innervation regulates cellular retention in the murine haemopoietic system //Brit J. Haem. -1997.-№98.-P. 569-577.

131. Akashi K, Eto T, Shibuya T, Shimoda K. et al. Aclarubicin induces differentiation of leukemic progenitors in myelodysplastic syndrome cooperating with granulocyte colony—stimulating factor // Leuk Res. 2000 Mar;24(3):243-8.

132. Akashi K., He X., Chen J. et al. Transcriptional accessibility for genes of multiple tissues hematopoietic lineages is hierarchically controlled during early Hematopoiesis//Blood.-2003.-Vol: 101.-P.383-390.

133. Alenzi Faris Q. Role of airway epithelium in engulfing apoptotic eosinophils // Nigerian journal of medicine : journal of the National Association of Resident Doctors of Nigeria. 2009. -Vol. 18. - P. 149-57.

134. Alexander WS, Roberts AW, Nicola NA. et al. Deficiencies in progenitor cells of multiple hematopoietic lineages and defective megakaryocytopoiesis in mice lacking the thrombopoietic receptor c-Mpl // Blood. 1996 Mar 15;87(6):2162-70.

135. Al-Hajj M., Clarke M.F. Self-renewal and solid tumor stem cells // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - P. 7274-7282.

136. Allen T., Testa N. Cellular interactions in erythroblastic islands in long-term bone marrow culture? As studied by time—lapse video // Blood cells. — 1991. — Vol. 213.—№6.-P. 29—43.

137. Aquila H.L. Regulation of hematopoietic niches by sympathetic innervation // Bioassays. 2006. Vol. 28. - № 7. - P. 687-691.

138. Athlin L., Domellof L., Norberg B. Effect of therapeutic concentrations of antracyclines on monocyte phagocytosis of yeast cells // Eur. G. Clin. Pharmacol. 1989. Vol. 36 .-№ 2.-P. 155-159.

139. Badiavas EV, Abedi M, Butmarc J. et al. Participation of bone marrow derived cells in cutaneous wound healing // J Cell Physiol. 2003 Aug; 196(2). P. 245-50.

140. Bailon P., Won C.Y. PEG-modified biopharmaceuticals // Expert Opin. Drug Deliv. 2009. - Vol. 6.-№ l.-P. 1-16.

141. Barrett-Lee PJ., Bailey NP., O'Brien ME. et al. Large-scale UK audit of blood transfusion requirements and anaemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy // Br J Cancer. 2000. - Vol. 82, N. 1. - P. 93-97.

142. Basser R. The impact of thrombopoietin on clinical practice // Curr. Pharm. Des. 2002. Vol. 8. - № 5. - P. 369-377.

143. Baum C.M., Weissman I.L., Tsukamoto A.S. et al. Isolation of a candidate human hematopoietic stem-cell population // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 2804-8.

144. Becker S., Groner B., Muller C.W. Three-dimensional structure of the Stat3beta homodimer bound to DNA // Nature. 1998. Vol. 394. - № 6689. -P. 14-151.

145. Belda-Injesta C., Perona R., Carpeno J.D. et al. Human Recombinant Erythropoietin Does Not Promote Cancer Growth in Presence of Functional Receptors Expressed in Cancer Cells // Cancer Biol Ther. 2007. — Vol. 6. —№. 10. -P. 1802-1810.

146. Bellantuono I. Haemopoietic stem cells // The international journal of biochemistry & cell biology. 2004. - Vol. 36. -P. 607-620.

147. Benedetti F. CD34+ cells: biological aspects. // Tumori. 1996 Mar-Apr; 82(2 Suppl):S3—13.

148. Bennet C.L., Smith T.J., Weeks J.C. et al. Use of hematopoietic colony-stimulating factors: the American society of clinical oncology survey // J.Clin.Oncol. 1996.-Vol. 14.-P. 2511-2520.

149. Benveniste P, Cantin C, Hyam D. et al. Hematopoietic stem cells engraft in mice with absolute efficiency // Nat Immunol. 2003 Jul;4(7):708-13. Epub 2003 May 25.

150. Beug H, Blundell PA, Graf T. Reversibility of differentiation and proliferative capacity in avian myelomonocytic cells transformed by tsE26 leukemia virus // Genes Dev. 1987 May;l(3):277-86.

151. Beutel G., Ganser A. Risks and benefits of erythropoiesis-stimulating agents in cancer management // Semin Hematol. — 2007. — Vol. 44, N 3. P. 157— 165.

152. Bhatia M, Bonnet D, Kapp U. et al. Quantitative analysis reveals expansion of human hematopoietic repopulating cells after short—term ex vivo culture // J Exp Med. 1997 Aug 18;186(4):619-24.

153. Bhatia M, Bonnet D, Murdoch B. et al. A newly discovered class of human hematopoietic cells with SCID-repopulating activity // Nat Med. 1998 Sep;4(9): 103 8-45.

154. Bhatia M, Wang JC, Kapp U. et al. Purification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating immune-deficient mice // Proc Natl Acad Sci USA. 1997 May 13;94(10):5320-5.

155. Blackett N., Botnick L. A regulatory mechanism for the number of pluripotential haemopoietic progenitor cells in mice // Blood Cells, 1981, v. 7, №2, p. 417-439.

156. Blazsek I., Liu X.H., Anjo A. et al. The hematon, a morphogenetic functional complex in mammalian bone marrow, involves erythroblastic islands and granulocytic cobblestones // Exp. Hematol. 1995. - Vol. 23. - № 4. - P. 309-319.

157. Boggs D.R., Saxe D.F., Boggs S.S. Aging and hematopoiesis. II. The ability of bone marrow cells from young and aged mice to cure and maintain cure in W/Wv // Transplantation. 1984. - Vol. 37(3). - P. 300-6.

158. Brandt J.E., Bhalla K., Hoffman R. Effects of interleukin-3 and c-kit ligand on the survival of various classes of human hemopoietic progenitor cells // Blood. 1994—Vol. 83—№6—P. 1507-1514.

159. Bravo-Cuellar A., Mathe G., Arbouys O.S. Linjection intraperitoneale de 4-0-tetrahydropyranyl-adriamycine provoque activation des macrophages peritoneaus cher la souris // Bull. Cancer — 1989 —Vol. 76 —№5—P. 501.

160. Brecher G, Beal SL, Schneiderman M. Renewal and release of hemopoietic stem cells: does clonal succession exist? // Blood Cells. 1986. Vol. -12(1).-P. 103-27.

161. Brecher G, Bookstein N, Redfearn W. et al. Self-renewal of the long-term repopulating stem cell // Proc Natl Acad Sci USA. 1993 Jul 1; 90 (13):6028-31.

162. Brown J.E., Adamson J.W. Modulation of in vitro erythropoiesis: enhancement of erythroid colony growth by cyclic nucleotides //Cell Tiss. Kinet. -1977.-Vol. 10.-P. 289-298.

163. Bruce A. Clinical considerations in pegilated protein therapy I I From Research to practice. 2001. - Vol. 3. - № 1. - p. 3-9.

164. Brugger W, Bross KJ, Glatt M. et al. Mobilization of tumor cells and hematopoietic progenitor cells into peripheral blood of patients with solid tumors // Blood. 1994 Feb l;83(3):636-40.

165. Branson ME., Alexander JW. Mechanisms of transfusion—induced immunosuppression // Transfusion. — 1990. Vol. 30, N 7. - P. 651-658. ' '

166. Buck C.A., Horwitz A.F. Integrin, a transmembrane glycoprotein complex mediating cell-substratum adhesion // J. Cell Sci., Vol. 8, 231-250, 1987.

167. Bustillo I., Kaley K., Saif M.W. Rash associated with the use of pegylated filgrastim in a patient with advanced pancreatic cancer // Cutan. Ocul. Toxicol. — 2009.-Vol. 28.-№4.-P. 181-184.

168. Byron J.W. Cell mechanism influencing the transition of hemopoietic stem cells from Go into S //Cell cycle controls /Ed. By G.M. Padilles, I.L. Cameron, A. Zimmerman, N.Y. 1974. - P. 97-99.

169. Cairo MS. Dose reductions and delays: limitations of myelosuppressive chemotherapy // Oncology (Williston Park). 2000 Sep; 14(9 Suppl 8):21-31.

170. Calvi L.M., Adams G.B., Weibrecht K.W. et al. Osteoblastic cells regulate the hematopoietic stem cell niche // Nature. 2003. - Vol. 425. — P. 841846.

171. Campbell A.D., Long M.W., Wicha M.S. Haemonectin, a bone marrow adhesion protein specific for cells of granulocyte lineage // Nature. — 1987. — Vol. 329.-P. 744-6.

172. Campbell A.D., Wicha M.S. Extracellular matrix and the hematopoietic microen vironment //J. Lab. Clin. Med. 1988. - Vol. 112, №2.

173. Capodicasa E, Corazzi F, Romagnoli M. et al. Oncology (Williston Park). 2000 Sep; 14(9 Suppl 8):21-31. //Minerva Med. 1994 Nov;85(l l):569-77.

174. Carde P. Inhibitors of hematopoiesis: from physiology to therapy // Bull. Acad: Natl. Med: 1994. Vol. 178. № 5. - P. 793-803.

175. Cases A. Darbepoetin alfa: a novel erythropoiesis-stimulating protein // Drugs Today. 2003. - Vol. 37. - P. 477-495.

176. Cavazzana-Calvo M., Lagresle C., Andre-Schmutz I. et al. The bone marrow: a reserve of stem cells able to repair various tissues? // Ann Biol Clin (Paris).-2004.-Vol. 62.-P. 131-139.

177. Charu V, Saidman B, Ben-Jacob A. et al. A randomized, open-label,t;multicenter trial of immediate versus delayed intervention with darbepoetin alfa for chemotherapy-induced anemia// Oncologist. 2007 Oct;12(10):1253-63.

178. Chatelain C., Hamood M., De Bast M. et al. Cholinergic enhancement of megakaryocytopoiesis and granulocytopoiesis in culture: mediation via T— lymphocytes // Exp. Hematol. 1989. Vol. 17. - № 11. - P. 1067-1071.

179. Chen Y, Amende I, Hampton TG. et al. Vascular endothelial growth factor promotes cardiomyocyte differentiation of embryonic stem cells // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Oct;291(4):Hl653-8.

180. Christensen, J.L., Weissman, I.L. Flk—2 is a marker in hematopoietic stem cell differentiation: a simple method to isolate long-term stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-2001. Vol. 98. P. 14541-14546.

181. Civin CI, Strauss LC, Fackler MJ. et al. Positive stem cell selection— basic science // Prog Clin Biol Res. 1990;333:387-401.

182. Clark B.R., Gallagher J.T., Dexter T.M. Cell adhesion in the stromal regulation of haemopoiesis // Baillieres Clin. Haematol. 1992. Vol. 5. - № 3. - P. 619-652.

183. Clark, B.R., Keating, A. Biology of bone marrow stroma // Annals of the New York Academy of Science 1995. Vol. 770. - P. 70-78.

184. Clarke, M.F., Fuller, M. Stem cells and cancer: Two faces of eve // Cell — 2006. Vol. 124. P. 1111-1115.

185. Cohen G.I., White M., Sochowski R.A. et al. Reference values for normal adult transesophageal echocardiographic measurements // J Am Soc Echocardiogr. -1995.-Vol. 8(3).-P. 221-30.

186. Cowling G.J., Dexter T.M. Apoptosis in the haemopoietic system // Philos. -Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. Vol. 345 -№ 1313. - P. 257263.

187. Crocker P.R., Gordon S. Isolation and characterisation of resident macrophages and hemopoietic cell cluster from mouse bone marrow // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 162. -P. 993-1014.

188. Cross M.A., Enver T. The lineage commitment of haemopoietic progenitor cells //Curr. Opin. Genet. Development.-1997.-Vol.7—P. 609-613.

189. Deimann W., Strobel E. Activated macrophages induce hemopoietic islands in the adult rat liver // Blood cells. 1991. Vol. 17. - № 1. - P. 97-103.

190. Delgado C., Francis G.E., Fisher D. The uses and properties .of PEG— linked proteins // Crit. Rev. ther. Drug Carrier Syst. 1992. - Vol. 9. - № 3, 4. - P. 294-304.

191. Demetri G.D. Targeted approaches for the treatment of thrombocytopenia // Oncologist. 2001. - № 6. P. 15-23.

192. Demetri G.D., Griffin J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor//Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 2791-2808.

193. Dexter T.M., Coutinho E.H., Spooncer E. et al.: Stromal cells in haemopoiesis//Ciba Found Symp. I990.-Vol: 148.-P. 76-95.

194. Dexter T.M., Heyworth C.M. Growth factors and the molecular control of haematopoiesis // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. 1994.-Vol. 13.-P. 3-8.

195. Dezawa M, Ishikawa H, Hoshino M. et al. Potential of bone marrow stromal cells in applications for neuro-degenerative, neuro-traumatic and muscle degenerative diseases. // Curr Neuropharmacol. 2005. — Vol. 3(4). — P. 257-66.

196. Doiron A.L., Kirkpatrick A.P., Rinker K.D. TGF-beta and TNF-a affect cell surface proteoglycan and sialic acid expression on vascular endothelial cells // Biomed. Sci. Instrum. -2004. Vol. 40. - P. 331-336.

197. Dorshkind K. Regulation on hemopoiesis by bone marrow stromal cells and their products// Annu. Rev. Immunol. 1990. № 8. - P. 111-137.

198. Drize N.I., Olshanskaya Y.V., Gerasimova L.P. et al. Lifelong hematopoiesis in both reconstituted and sublethally irradiated mice is provided by multiple sequentially recruited stem cells // Exp. Hematol. 2001. - Vol. 29. - P. 786-794.

199. Dygai A.M., Khlusov I.A., Udut V.V. et al. Regulating effect of sympathetic-system on hemopoiesis suppressed by cytostatic drugs // Pathophysiology. 1997. - Vol. 4. - P. 175-181.

200. Eaves A.C., Eaves C.J. Erythropoiesis in culture // Clin. Haematol. -1984.-Vol. 13.-P. 371-91.

201. Egrie J.C., Dwyer E., Browne J.K. et al. Darbepoetin alfa has a longer circulating half-life and greater in vivo potency than recombinant human erythropoietin // Exp. Hematol. 2003. - Vol. 31. - P. 290-299.

202. Ehmer B., Roshan J.Y., Mocks J. et al. rh Erytropoietin in cancer Supportive Treatment. New York, 1996. - P. 159-174.

203. Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S. et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART // Nature. 2005. - Vol. 434(7032). P. 514-20.

204. Emerson S.G., Antin J.H. Bone marrow progenitor cells induce a regulatory autologous proliferative T lymphocyte response // J. Immunol. 1989. -Vol. 142. -№3.-P: 766-772.

205. Enver T, Heyworth CM, Dexter TM. Do stem cells play dice? // Blood. -1998. Vol. 92(2). - P. 348-352.

206. Erslev A.J. Erythropoietin // Leukemia Research. 1990. - Vol. 14. - P. 683-688.

207. Fackler MJ, Krause DS, Smith OM. et al. Full-length but not truncated CD34 inhibits hematopoietic cell differentiation of Ml cells. // Blood. 1995. -Vol. 85(11). P. 3040-7.

208. Fang B, Liao L, Shi M. et al. Multipotency of FlklCD34 progenitors derived from human fetal bone marrow // J Lab Clin Med. 2004. - Vol. 143(4). -P. 230-40.

209. Fanucchi M, Glaspy J, Crawford J. et al. Effects of polyethylene glycol-conjugated recombinant human megakaryocyte growth and development factor on platelet counts after chemotherapy for lung cancer. // N Engl J Med. — 1997. Vol. 336(6).-P. 404-9.

210. Fathke C, Wilson L, Hutter J. et al. Contribution of bone marrow-derived cells to skin: collagen deposition and wound repair. // Stem Cells. — 2004. Vol. 22(5).-P. 812-22.

211. Faucher C., le Corroler A.G., Blaise D. et al. Comparison of G-CSF primed peripheral blood progenitor cells and bone marrow auto transplantation:160clinical assessment and cost effectiveness // Bone Marrow Transplant. 1994. Vol. 14.-P. 895-901.

212. Filshie R.J. Cytokines in haemopoietic progenitor mobilization for peripheral blood stem cell transplantation // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8. -P. 379-394.

213. Fina L, Molgaard HV, Robertson D. et al. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells. // Blood. 1990. - Vol. 75(12). - P. 2417-26.

214. Fink G.D., Fisher J.W. Erythropoietin production after renal denervation or beta-adrenergic blocade // Amer. J. Physiol. 1976. Vol. 230. P. 508-513.

215. Francis G.E., Fisher D., Delgado C. et al. PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimization of coupling techniques // Int. J. Hematol. 1998. - Vol. 68. - № 1. - p. 1-18.

216. Francis J.M., Heyworth CM, Spooncer E. et al. Transforming growth factor—beta 1 induces apoptosis independently of p53 and selectively reduces expression of Bcl-2 in multipotent hematopoietic cells // J Biol Chem. 2000. — Vol. 275(50).-P. 39137-45.

217. French SW, Hoyer KK, Shen RR. et al. Transdifferentiation and nuclear reprogramming in hematopoietic development and neoplasia. // Immunol Rev. -2002. Vol. 187.-P. 22-39.

218. Friedenstein A.J., Deriglasova U.F., Kulagina N.N. et al. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method. // Exp Hematol. 1974. - Vol. 2, № 2. - P. 83-92.

219. Furness SG, McNagny K. Beyond mere markers: functions for CD34 family of sialomucins in hematopoiesis. // Immunol Res. — 2006. — Vol. 34(1). — P. 13-32.

220. Gabrilove J. Cancer therapy. New strategies and treatment modalities for optimizing patient outcomes. // Semin Hematol. 2001. — Vol. 38(3 Suppl 7). - P. 1-7.

221. Gabrilove J. Overview: erythropoiesis, anemia and the impact of erythropoietin // Semin. Hematol. 2000. Vol. 37. - №. 4. - Suppl. 6. - P. 1-3.

222. Gallagher J., Spooncer E., Dexter T. Role of the cellular matrix in haemopoiesis. I. Synthesis of glycosaminoglycans by mouse bone marrow cell cultures. J. Cell. Sci, 1983, v. 63, p. 155-171.

223. Gaziova I., Bhat K.M. Generating asymmetry: with and without self-renewal//Prog. Mol. Subcell. Biol. -2007. Vol. 45.-P. 143-178.

224. Geissler K. Therapeutic potential of thrombopoietin // Wien. Kli. Wochenschr. 2000. Vol. 112. - № 19. - P. 829-834.

225. Gérard JP, Romestaing P, Zhou YF. et al. Breast cancer: the end of big arms, sequelae, and mutilations // Pathol Biol (Paris). 1990. -Vol. 38(8). - P. 848-9.

226. Gervais V., Zerial A., Oschkinat H. NMR investigations of the role of the sugar moiety in glycosylated recombinant human granulocyte-colony-stimulating factor // Eur. J. Biochem. 1997. - Vol. 247. - P. 386-395.

227. Giannini E.G. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options // Aliment Pharmacol Ther. 2006. - Vol. 23(8).-P. 1055-65.

228. Giebel B., Bruns I. Self-renewal versus differentiation in hematopoietic stem and progenitor cells: a focus on asymmetric cell divisions // Curr. Stem. Cell. Res. Ther. 2008. - Vol. 3. P. 9-16.

229. Glaspy J.A. Hematopoietic management in oncology practice. Part 1. // Myeloid growth factors Oncology (Huntingt). 2003. - Vol. 17. - № 11. - P. 1593-1603.

230. Glaspy J.A. Phase III clinical trials with darbepoetin: implications for clinicians // Best Pract. Clin. Haematol. 2005. - Vol. 18. - № 3. - 3. 407-416.

231. Golde D.W. The stem cell. // Sci Am. 1991. Vol. 265(6). P. 86-93.

232. Goldwasser E. (1981) Erythropoietin and red cell differentiation. In: Cunningham D., Goldwasser E., Watson J., Fox C.F. (ed.) Control of cellular division and development. Part A.-N. Y., Alan Liss. p.487-494.

233. Goodell MA, Jackson KA, Majka SM. et al. Stem cell plasticity in muscle and bone marrow. // Ann N Y Acad Sci. 2001. - Vol. 938. - P. 208-220.

234. Gordon M.Y., Amos T.A. Stochastic effects in hemopoiesis // Stem Cells. -1994.-Vol. 12.-P. 175-179.

235. Gordon M.Y., Extracellular matrix of the marrow microenvironment //Brit. J. Haematol.- 1988.-Vol. 70.-P. 1-4.

236. Gordon M.Y., Ford A.M., Greaves M.F. Interactions of hematopoietic progenitor cells with extracellular matrix / In: The Hematopoietic Microenvironment. Johns Hopkins Univ. Press, Baltimore, 1993. — P. 152—174.

237. Graf T. Differentiation plasticity of hematopoietic cells. // Blood. — 2002. -Vol. 99(9).-P. 3089-101.

238. Graham G.J., Wright E.G. Haemopoietic stem cells: their heterogeneity and regulation // Int. J. Exp. Pathol. 1997. - Vol. 78. - P. 197-218.

239. Greenberger J.S. The hematopoietic microenvironment // Crit. Rev. Oncol. Hemat. 1991. № 11. - P. 65-84.

240. Groopman J.E., Itri L.M. Chemotherapy—induced anemia in adults: incidence and treatment // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. Vol. 91, N 19. P. 1616-1634.163

241. Halvorsen S. Plasma erythropoietin levels following hypothalamic stimulation in the rabbit // Scand. J. Clin. a. Lab. Invest., 1961. Vol. 13. - P. 564-575.

242. Halvorsen S. The central nervous system in regulatin of erythropoiesis //Acta Haemat. 1966. - Vol. 35. - P. 65-79.

243. Hao QL, Zhu J, Price MA. et al. Identification of a novel, human multilymphoid progenitor in cord blood // Blood. 2001. -Vol. 97. - P. 3683-90.

244. Hao Y., Chen J., Wang X. Effects of site-specific polyethylene glycol modification of recombinant human granulocyte colony—stimulating factor on its biologic activities // BioDrugs. 2006. - Vol. 20. - № 6. - P. 357-362.

245. Heil G., Hoelzer D., Sanz M.A. et al. Long-term survival data from a phase 3 study of Filgastrim as an adjunct to chemotherapy in adults with de novo acute myeloid leukemia // Leukemia. 2006. - P. 404-409.

246. Hellman S., Botnick L., Hannon E., et al. Proliferative capacity of murine hematopoietic stem cells. // Proc. Nat. Acad. Sei., 1978, v. 75, p. 490-494.

247. Hematti P, Sloand EM, Carvallo CA. et al. Absence of donor-derived keratinocyte stem cells in skin tissues cultured from patients after mobilized peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation. // Exp Hematol. 2002. — 30(8). P. 943-9.

248. Herzog EL, Chai L, Krause DS. Plasticity of marrow-derived stem cells. // Blood. 2003. - Vol. 102(10). - P. 3483-93.

249. Hirschi K.K., Goodel M.A. Hematopoietic, vascular and cardiac fates of bone marrow-derived stem cells // Gene Ther. 2002. - Vol. 9. - P. 648-52.

250. Hoffman R. Regulation of megakaryocytopoiesis // Blood. 1989. Vol. 74(4).-P. 1196-212.

251. Hoglund M. Glycosylated and non-glycosylated rhG-CSF what is the difference? // Med. Oncol. - 1998. - Vol. 15. - P. 229-233.;

252. Hu X., Zuckerman K.S. Cell cycle and transcriptional control of human myeloid leukemic cells by transforming growth factor beta // Leuk Lymphoma. — 2000. Vol. 38(3-4). P. 235-46.

253. Hu X., Zuckerman K.S. Cloning and sequencing of an alternative splicing-derived c DNA variant of the GM-CSF receptor alpha subunit, which encodes a truncated protein // Am. J. Hematol. 1998. Vol. 58. - № 2. - P. 145147.

254. Huang S., Terstappen L.W.M.M. Formation of haematopoietic microinvironment and haematopoietic stem cells from single human bone marrow stem cells // Nature. 1994. - Vol. 368. - P. 664

255. Huss R. Isolation of primary and immortalized CD34—hematopoietic and mesenchymal stem cells from various sources // Stem Cells. — 2000. — Vol. 18(1). P. 1-9.

256. Imai S., Tokunaga Y., Maeda T. Calcitonin generelated peptide, substance P, and tyrosine hydroxylase—immunoreactive innervation of rat bone marrows //Orthop. Res. Jan. 1997. - Vol. 15, № 1. - P. 133-140.

257. Invernizzi R., Grasso D., Travaglino E. et al. Biological effects of pegfilgrastim on circulating neutrophils in breast cancer patients undergoing dose-dense chemotherapy // Oncology. 2008. - Vol. 75. - № 3-4. - P. 237-244.

258. Isaacs C, Lawrence B. Concomitant ipsilateral intertrochanteric and subcapital fracture of the hip. // J Orthop Trauma. 1993. - Vol. 7(2). - P. 146-8.

259. Iwasaki A., Inoue K., Hulcuda S. Distribution of neuropeptide—containing nerve fibers in the synovium and adjacent bone of the rat knee joint //Clin. Exp. Rheumatol.-1995.-Vol. 13, N2.-P. 173-178.

260. Jaschke A., Furste J.P., Nordhoff E. e.a. //Nucleic Acids Researh. 1994. -Vol. 22.-P. 4810^817.

261. Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever // Eur J Haematol. 2007. Vol. 78. -N. 3. - P. 183-205.

262. Jensen-Pippo K.E., Withcomb K.L., De Prince R.B. et al. Enteral bioavailability of human granulocyte colony stimulating factor conjugated, with polyethylene glycol. // Pharm. Res. 1996. - № 2-7. - P. 2-7.

263. Jevsevar S., Kunstelj M., Porekar V.G. PEGylation of therapeutic proteins // Biotechnol. J. -2010. Vol. 5. -№ 1. - P. 113-128.

264. Johnson D., Montpetit M.L., Stocker P.J., Bennett E.S. The sialic acid component of the betal subunit modulates voltage-gated sodium channel function // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 44303-44310.

265. Johnston R.B. Monocytes and macrophages // New Engl. J. Med. 1988. — №388.-P. 747-752.

266. Jones D.V., Ashby M., Vadhan-Raj S. et al. Recombinant human thrombopoietin clinical development / Stem Cells. 1998. - Vol. 16, Suppl. 2. - P. 199-206.

267. Jouvet D., Vimont P., Delorme F. et al. Study of selective deprivation of the paradoxal sleep phase in the cat //Compt. Rend. Soc. biol. 1964. - Vol. 158. -P. 756-759.

268. Juarez J., Bendall L. SDF-1 and CXCR4 in normal and malignant hematopoiesis // Histol. Histopathol. 2004. - Vol. 19. - P. 299-309.

269. Karger A.G. Hemopoietic growth factors and mononuclear phagocytes / Ed. By R.van Furth. Copyrigth, S. Karger A.G. P.O. Box, CH-4009 Basel (Switzerland), 1993-221 p.

270. Katayama Y., Battista M., Kao W.-M. et al. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from the bone marrow // Cell.-2006.-Vol. 124.-P. 407-421.

271. Kato T., Matsumoto A., Ogami K. et al. Native thrombopoietin: structure and function // Stem cells. 1998. Vol. 16. - Suppl 2. - P. 11-19.

272. Keating A., Gordon M.Y. Hierarchical organization of hematopoietic microenvironments: role of proteoglycans // Leukemia. 1988. Vol. 2. - № 11. — P. 766-769.

273. Khurana S, Suguitan AL Jr, Rivera Y. et al. Antigenic fingerprinting of H5N1 avian influenza using convalescent sera and monoclonal antibodies reveals potential vaccine and diagnostic targets. // PLoS Med. 2009. - 6(4):e 1000049

274. Kiel M.J., Morrison S.J. Uncertainty in the niches that maintain haematopoietic stem cells // Nat. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 8. - P. 290-301.

275. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T. et al. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells//Cell.-2005.-Vol. 121.-P. 1109-1121.

276. Kinstler O.B., Brems D.N., Lauren S.L. et al. Characterization and stability of N—terminally PEGylated rhG-CSF // Pharm Res. 1996. - Vol. 13. -№7.-P. 996-1002.

277. Klein G. The extracellular matrix of the hematopoietic microenvironment //Experientia. 1995. -Vol. 51.-№ 9-10.-P. 914-926.

278. Kleinerman E.S., Snyder J.S., Jaffe N. Influence of chemotherapy administration on monocyte activation by liposomal muramyl tripeptide phosphati-dylethanolamine in children with osteosarcoma // J. Clin. Oncol. 1991. Vol. 9. — № 21 — P. 259—267.

279. Kobayashi M., Imamura M., Uede T. et al. Expression of adhesion molecules on human hematopoietic progenitor cells at different maturational stages //Stem cells (Dayt). 1994. -Vol. 12.-№ 3. - P. 316-321.

280. Kolset S.O., Gallagher J.T. Proteoglycans in haemopoietic cells // Biochim. Biophys. Acta. 1990. -Vol. 1032.-P. 191-211.

281. Kondo M, Scherer DC, Miyamoto T. et al. Cell-fate conversion of lymphoid-committed progenitors by instructive actions of cytokines. // Nature. — 2000. Vol. 407 (6802). P. 383-6.

282. Kondo M., Weissman I.L., Akashi K. Identification of clonogenic common lymphoid progenitors in mouse bone marrow // Cell. — 1997. — Vol. 91. — P. 661-672.

283. Korbling M, Katz RL, Khanna A. et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. // N Engl J Med. 2002. Vol. 346 (10).-P. 738-46.

284. Krantz S.B., Jacobson L.O. Erythropoietin and the regulation of erythropoieisis. Chicago, 1970. - 330 p.

285. Krause DS, Ito T, Fackler MJ. et al. Characterization of murine CD34, a marker for hematopoietic progenitor and stem cells. // Blood. 1994. - Vol. 84 (3). -P. 691-701.

286. Kriegler A.B., Bernardo D., Verschoor S.M. Protection of murine bone marrow by dexamethasone during cytotoxic chemotherapy // Blood. 1994. — Vol. 83. -№1.-P. 65-71.

287. Labar B. Plasticity of hematopoietic stem cells // Acta Med Croatica. -2009. Vol. 63 (3). - P. 227-30.

288. Laver J.H., Xu F., Barredo J.C. et al. Effects of radiation and 4-hydroperoxycyclophosphamide on production of G- and GM-CSF by stromal cells // Bone marrow Transplant. 1992. Vol. 10. - № 6. - P. 529-533.

289. Lee D.L., Sharif I., Kodihalli S. et al. Preparation and characterization of monopegylated human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // J. Interferon Cytokine Res. 2008 - Vol. 28. - P. 101-112.

290. Littlewood TJ., Collins GP. Granulocyte and erythropoietic stimulating proteins after high-dose chemotherapy for myeloma // Bone marrow transplant. — 2007. Epub ahead of print.

291. Lo Celso C., Fleming H.E., Wu J.W. et al. Live-animal tracking of individual haematopoietic stem/progenitor cells in their niche // Nature. — 2009. — Vol. 457.-P. 92-96.

292. Lohrman N.P., Schreml W. Cytotoxic drugs and granulopoietic sistem // Berlin: Springer-Verlag, 1982. 224 p.

293. Long Mi.W., Dixit V.M. Thrombospondinfunctions as a cytoadhesion molecule: for human hematopoietic progenitor cells //Blood. 1990. Vol. 75. - № 12.-P. 2311-2318.

294. MacDougall I.C., Gray S.J., Elston O. et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin-alpha in dialysis patients //J. Am. Soc. Nephrol. 1999. -№ 10. - P. 2392-2395.

295. Macdougall I.C., Padhi D, Jang G. Pharmacology of darepoetin alfa // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22. - Suppl. 4. - P. 2-9

296. Maestroni C.J., Togni M., Covacci V. Norepinephrine protects-mice from acute lethal doses of carboplatin // Exp. Hematol. 1997. Vol. 25. - № 6. - P. 491-494.

297. Malacrida S.A., Teixeira N.A., Queiroz M.L. Regulation of stress-induced' reduced myelopoiesis in rats // Int. J. Immunopharmacol. 1997. Vol. 19. -№4.-P. 227-233.

298. Manz MG, Miyamoto T, Akashi K. et al. Prospective isolation of human clonogenic common myeloid progenitors. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. -Vol. 99(18).-P. 11872-7.

299. Marciniak-Czochra A, Stiehl T, Ho AD. et al. Modeling of asymmetric cell division in hematopoietic stem cells—regulation of self—renewal is essential for efficient repopulation // Stem Cells Dev. 2009. - Vol. 18. - P. 377-85.

300. Marciniak-Czochra A, Stiehl T, Wagner W. Modeling of replicative senescence in hematopoietic development // Aging (Albany NY). 2009. - Vol. 1. -P. 723-732.

301. Marino F., Cosentino M., Bombelli R. Endogenous catecholamine synthesis, metabolism storage, and uptake in human peripheral blood mononuclear cells //Exp. Hematol. Mar. 1999. - Vol. 27, № 3. - P. 489-495.

302. Marino F., Cosentino M., Bombelli R. Measurement of catecholamines in mouse bone marrow by means of HPLC with electrochemical detection //Haematologica. 1997. - Aug. Vol. 82, № 4. - P. 392-394.

303. Marshall E, Woolford LB, Lord BI. Continuous infusion of macrophage inflammatory protein MIP-1 alpha enhances leucocyte recovery and haemopoietic progenitor cell mobilization after cyclophosphamide. // Br J Cancer. 1997. Vol. 75 (12).-P. 1715-20.

304. Matulonis U. Efficacy of epoetin alfa on hematologic and quality of life measures in brast cancer patients // 11th Intern Congr Anti-Cancer treat. Abstr. -Paris, 2001.-P. 129-130.

305. Mercuriali F. The role of human recombinant erythropoietin in oncologic surgery // Tumori. 1997. - Vol. 83, N. 4, Suppl. 2. - P. 16-19.

306. Metcalf D. Cell-cell signalling in the regulation of blood cell formation and function. // Immunol Cell Biol. 1998 Oct;76(5):441-7.

307. Metcalf D. Concise review: hematopoietic stem cells and tissue stem cells: current concepts and unanswered questions. // Stem Cells. 2007 Oct;25(10):2390-5.

308. Metcalf D. Control of granulocytes and macrophages: molecular, cellular, and clinical aspects // Science. 1991. - Vol. 254. - P. 529-533.

309. Metcalf D. Hematopoietic growth factors // The Lancet. 1989. - Vol. 15. -P. 825-827.

310. Metcalf D. Lineage commitment and maturation in hematopoietic cells: the case for extrinsic regulation. // Blood. 1998 Jul 15; 92(2):345-352.

311. Metcalf D. Lineage commitment in the progeny of murine hematopoietic preprogenitor cells: influence of thrombopoietin and interleukin 5 // Proc Natl Acad Sci USA. 1998 May 26;95(11):6408-12.

312. Metcalf D. Pre-progenitor cells: a proposed new category of hematopoietic precursor cells. // Leukemia. 1998 Jan; 12(1): 1-3.

313. Metcalf D. Regulatory mechanisms controlling hematopoiesis: principles and problems. 11 Stem Cells. 1998; 16 Suppl 1:3-11.

314. Metcalf D. The hemopoietic regulators — an embarrassment of riches // Bioessays. 1992.-Vol. 14. P. 799-805.

315. Metcalf D. The molecular control of hematopoiesis: progress and problems with gene manipulation // Stem Cells. 1998;16(5):314-21.

316. Minich E., Ehrke M.J., Ishizuka M. Immunomodulation by antibiotics // Biol. Res. Cancer. 1985. Vol. 3. - P. 71-93.

317. Mittelman M., Lessin L.S. Clinical application of recombinant erytropoietin in myelodisplasia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1994. -Vol. 8.-№ 5.-P. 993-1009.

318. Mladenovic J., Adamson J.W. Adrenergic modulation of erythropoiesis: in vitro studies of clony—forming cells in normal and polycythemic man // Brit. J. Haemat. 1984. - Vol. 56. - P. 323-332.

319. Molineux G. Peg-ylation: engineering improved biopharmaceuticals for oncology // Pharmacotherapy. 2003. - Vol. 23. - № 8. - P. 3-8.

320. Morley A., Quesenberry P., Canity M. et al. Beta-adrenergic receptors on splenic lymphocytes from axotomized mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1971. -Vol. 138.-P. 57-59.

321. Morrison S.J., Weissman I.L. The long-term repopulating subset of hematopoietic stem cells is deterministic and isolatable by phenotype // Immunity. -1994.-Vol. 1.-N8.-P. 661-673.

322. Moulett I., Salles G., Ketterer N. et al. Frequency and significance of anemia in non-Hodgkin's lymphoma patients // Ann Oncol. — 1998. Vol. 9, N.10.-P. 1109-1115.

323. Muggia F. The Benefits of pegylation in cancer and antiviral therapy // From Research to Practise. 2001. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-3.

324. Muta K., Krants S.B., Boundurant M.C. et al. Distrinct roles of erythropoietin, insulin — like growth factor I, and stem cell factor in the development of erythroid progenitor cells // Clin Inves. 1994. - Vol. 94. — P. 34— 43.

325. Mytar B., Woloszyn M., Ruggiero 1. et al. Monocyte-mediated regulation of antigen-driven IFN gamma production by T cells. The role of endogenously produced TNF // Immunol. Invest. 1995. Vol. 24. - N 6. - P. 897-906.

326. Naito M. Macrophage heterogeneity in development and differentiation // Arch. Histol. Cytol. 1993. - Vol. 56, № 4. - P. 331-351.

327. Nakahata T., Ogawa M. Identification in culture of a class of hemopoietic colony-forming units with extensive capability to self-renew and generate multipotential hemopoietic colonies. // Proc. Nat. Acad. Aci. USA, 1982, v. 79, p. 3843-3847.

328. Nakahata T., Spicer S., Catney J. et al. Clonal assay of mouse mast cell colonies in methylcellulose culture // Blood, 1982, v. 60, p. 352-361.

329. Nathan C.F. Secretory products of macrophages // J. Clin. Invest. 1987. — №79.-P. 319-325.

330. Necas E., Sefc L., Znojil V. On control of the hematopoietic cell proliferation // Stem Cells. 1993. Vol. 11. - № 4. - P. 319-325.

331. Nerlov C., Graf T. PU.l induces myeloid lineage commitment in multipotent hematopoietic progenitors // Genes Dev. 1998 Aug 1;12(15):2403-12.

332. Novak J.P., Stewart C.C. Stochastic versus deterministic in haemopoiesis: what is what? // Br J Haematol. 1991 Jun;78 (2): 149-54.

333. Ohishi K, Katayama N, Shiku H. et al. Notch signalling in hematopoiesis. // Semin Cell Dev Biol. 2003 Apr; 14 (2): 143-50.

334. Oshita A.K., Rothstein G., Lonngi G. cGMP stimulation of stem cell proliferation // Blood. 1977. - Vol. 49. - P. 585-591.

335. Patinkin D., Hidmi A., Weiss L. et al. The effect of pegylated antisense acetylcholinesterase on hematopoiesis // Oligonucleotides. 2004. — Vol. 13. - P. 207-213.

336. Pazianos G, Uqoezwa M, Reya T. The elements of stem cell self—renewal: a genetic perspective. // Biotechniques. 2003 Dec;3 5(6): 1240-7.

337. Piedmonte D.M., Treuheit M.J. Formulation of Neulasta (pegfilgrastim) // Advanced Drug Delivery Reviews. 2008. - Vol. 60. - P. 50-58.

338. Ploemacher R.E., Brons N.H. Separation of CFU-S from primitive cells responsible for reconstitution of the bone marrow hemapoietic stem cell compartment following irradiation: Evidence for a pre-CFU— S cell // Exp. Hematol.- 1989. -Vol. 17.-P. 263.

339. Ploemacher R.E., van der Sluijs J.P., Voerman J.S. et al. An in vitro limiting-dilution assay of long-term repopulating hematopoietic stem cells in the mouse // Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 2755-2763.

340. Pogrebniak H.W., Matthews W., Pass H.I. Chemotherapy amplifies production of tumor necrosis factor // Surgery. 1991. Vol. 110. - № 2. - R' 231237.

341. Prosper F., Verfaillie C.M. Regulation of hematopoiesis through adhesion receptors. // J Leukoc Biol. 2001 Mar;69(3):307-16.

342. Reiffers J., Faberes C., Marit G. G-CSF and peripheral blood progenitor cells // Lancet. 1992. - Vol. 339. - № 8806. - P. 1410-1411.

343. Reynolds C.H. Clinical efficacy of rhIL-11 // Oncology. 2000. Vol. 14. -№ 9. - Suppl. 8. - P. 32^10.

344. Rinehart J., Keville L., Measel J. et al. Corticosteroid alteration of carboplatin—induced hematopoietic toxicity in a murine model // Blood.- 1995— Vol. 86.-№12.-P. 4493-4499.

345. Roberts M.J., Bentley M.D., Harris J.M. Chemistry for peptide and protein PEGylation // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - Vol. 54. - № 4. - P. 459476.

346. Rodel J.E., Link D.C. Suppression of apoptosis during*cytokine deprivation of 32 D cells is not sufficient to induce complete granulocytic differentiation // Blood. 1996. Vol. 87. - № 3. - P. 858-864.

347. Rohde D., Wickenhauser C., Denecke S. et al. Cytokine release by human bone marrow cells, analysis at the single cell level // Virchose Arch. 1994 —Vol. 424.-№ 4.-P. 389-395.

348. Roodman G.D., Spivak J.L., Zanjani E.D. Stimulation of erytroid colony formation in vitro by erythropoietin immobilized on agarose-bound lections // J. Lab. Clin. Med. 1981. - Vol. 98. - P. 684.

349. Ruef C., Coleman D.L. GM-CSF and G-CSF: cytokines in clinical application// Schweiz. Med. Wochenschr. 1991-Vol. 12.-№ 12.-P. 397-412.

350. Ruoslahti E., Giancotti E.G. Integrins and tumor cell dissemination // Cancer Cells.- 1989.-Vol. l.-P. 119-126.

351. Schmitz N, Dreger P, Suttorp M. et al. Primary transplantation of allogeneic peripheral blood progenitor cells mobilized by filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) // Blood. 1995. - Vol. 85(6). P. 1666-72.

352. Schofield K.P., Rushton G., Humphries M.J. et al. Influence of interleukin-3 and other growth factors on alpha4betal integrin-mediated adhesion and migration of human hematopoietic progenitor cells // Blood. 1997. Vol. 90. -№ 5.-P. 1858-1866.

353. Schwartzberg L, Shiffman R, Tomita D. et al. A multicenter retrospective cohort study of practice patterns and clinical outcomes of the use of darbepoetin alfa and epoetin alfa for chemotherapy-induced anemia. // Clin Ther. 2003. -Vol. 25(11):2781-96.

354. Semerad CL, Christopher MJ, Liu F. et al. G-CSF potently inhibits osteoblast activity and CXCL12 mRNA expression in the bone marrow. // Blood. -2005.-Vol. 106(9):3020-7.

355. Sengupta N, Caballero S, Sullivan SM. et al. Regulation of adult hematopoietic stem cells fate for enhanced tissue-specific repair. // Mol Ther. — 2009. Vol. 17(9).-P. 1594-604.

356. Setchenska M.S., Bonanou-Tzedaki S.A., Amstein H.R.V. Classification of beta-adrenergic subtypes in immature rabbit bone marrow erythroblasts // Biochem. Pharmacol. 1986. - Vol. 35. - P. 3679-3684.

357. Sicora M.A., Olszewski W.L. Stem cells biology and therapeutic application // Postepy Hig Med Dosw. - 2004. - Vol. 5. - P. 202-210.

358. Sieff C.A. Hematopoietic growth factors // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 79.-№6.-P. 1549-1557.

359. Simmons D.L., Satterthwaite A.B. et al. Molecular cloning of a cDNA encoding CD34, a sialomucin of human hematopoietic stem cells // J. Immunol. — 1992.-Vol. 148(1). P. 267-71.

360. Singer J.W., Keating A., Wight T.N. The human hematopoietic microenvironment. In: Recent Advances in Heamatology // Ed. A.V. Hofman. Churchill-livingstone, Inc., New York, 1985. P. 1-24.

361. Skillings J.R., Sridhar F.G., Wong C. et al. The frequency of red cell transfusion for anemia in patients receiveing chemotherapy. A retrospective cohort study//Am. J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 16. -№ 1. - P. 22-25.

362. Smith J.W. Tolerability and side-effect profile of rhIL-11 // Oncology. -2000. Vol. 14. — № 9. — Suppl. 8.-P. 41-47. .

363. Socolovsky M., Lodish, H.F., Daley, G.Q. Control of hematopoietic differentiation: lack of specificity in signaling by cytokine receptors. Commentary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 6573-6575.

364. Sodhi A., Gupta P., Singh S.M. In vivo activation of murine peritoneal macrophages by intraperitoneal administration of cisplatin // Apch. Immunol. Et Ther. Exp.- 1988.-Vol. 36.-P. 303-314.

365. Spangrude G.L., Heimfield S., Weissman I.L. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells // Science. — 1988. — Vol. 241. -P. 58.

366. Spooncer E., Gallagher J., Krizsa F. et al. Regulation of haemopoiesis in long-term bone marrow cultures. IV. Glycosaminoglycann synthesis and the stimulation of haemopoiesis by beta-D-xylosides // J. Cell. Biol., 1983, v. 96, p. 510-514.

367. Springer TA. Leucocyte adhesion to cells // Scand J Immunol. 1990. — Vol. 32.-P. 211-6.

368. Stasi R., Amadori S., Littlewood TJ. et al. Management of cancer-related anemia with erythropoietic agents: doubts, certainties, and concerns // Oncologist.— 2005. Vol. 10. —№ 7. P. 539-554.

369. Steward W.P., Scarfe J.N., Austin R. et al. Recombinant human GM-CSF given as daily short infusion // BRIT. J. Cancer. 1989. - Vol. 59. - P. 142-145.

370. Strom T.B., Sytkowski A.J., Carpenter C.B. et al. Cholinergic augmentation of lymphocyte-mediated cytotoxicity. A study of the cholinergic receptor of cytotoxic T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. 1974. - Vol. 71. — P.1330-1333.

371. Suda T, Arai F, Hirao A. Hematopoietic stem cells and their niche. // Trends Immunol. 2005 Aug;26(8):426-33.

372. Tabarowski Z., Gibson-Berry K., Felten S.Y. Noradrenergis and peptidergis innervation of the mouse femur bone marrow //Acta Histochem. — 1996.-Nov. 98, № 4.-P. 453-457.

373. Taichman R. S Blood and bone: two tissues whose fates are intertwined to create the hematopoietic stem-cell niche. // Blood. 2005 Apr 1;105 (7):2631-9.

374. Takeichi N, Umemura T, Katsuno M. et al. Regulatory roles of burst-promoting activity (BPA) from bone marrow cells during human regenerating hemopoiesis // Exp Hematol. 1987. - Vol. 15(7). - P. 790-6.

375. Tang Y., Shancar R., Gamelli R. Dynamic norepinephrine alterations in bone marrow: evidence of functional innervation //J. Neuroimmunol. — 1999. — May 3.-Vol. 96, N2. -P. 182-189.

376. Till J., McCulloch E.A. Hemopoietic stem cell differentiation // Biochim. Biophys. Acta. 1980. - Vol. 605. - P. 431- 459.

377. Tong Yin, Linheng Li The stem cell niches in bone. J. Clin. Invest. 2006. -116: 1195-1201.

378. Trentin J. Determination of bone marrow stem cell differentiation by stromal hemopoietic inductive microenvironment (HIM) // Amer. J. Path. 1971. -Vol. 65.-P. 621-628.

379. Trentin J.J. Hemopoietic inductive microenvironment // Stem cells of renewing cell populations-N.Y., 1976-P. 155-164.

380. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infections complications of cytotoxic chemotherapy // Eur. J. Cancer 1993. - Vol. 29A. - N 3. - P. 319-324.

381. Vadhan-Raj S. Recombinant human thrombopoietin; clinical experience and-in vivo biology // Semin Hematol: 1998. Vol. 35. - № 3. - P: 261-268.

382. Ventura G.J., Hester J.P., Buescher S.E., et al. Hematopoiesis in limiting dilution cultures: influence of cytokines on human hematopoietic progenitor cells // Exp. Hematol. 1990. - Vol. 18. - P. 877-883.

383. Vial T., Descotes J. Clinical toxicity of cytokines used as haemopoietic growth factors // Drug Saf. 1995. - Vol. 13. - P. 371-406.

384. Wagers A.J., Sherwood R.I., Christensen J.L. et al. Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells // Science. 2002. -Vol. 297.-P. 2256-2259.

385. Wang S.Y., Hsu M.L., Su C.Y. et al. In vivo stimulation of myelopoiesis in cyclophosphamide — treated mice by purified human GM-CSF // Chung Hua I Hsueh Tsa Chin. 1991. - Vol. 43. - P. 171-176.

386. Weber JM, Forsythe SR, Christianson CA. et al. Parathyroid hormone stimulates expression of the Notch ligand Jaggedl in osteoblastic cells. // Bone. 2006 Sep; 39(3):485-93.

387. Weihne E., Nohr D., Michel S. Molecular anatomy of the neuroimmune connection//J. Neurosci. 1991. -Vol. 59.-N 13.-P. 1-12;

388. Weiss L. Heamopoiesis in mammalian bone marrow / Microenvironments in haemopoietic and lymphoid differentiation. London, 1981. P. 5-21.

389. Williams G., Smith C.A., Spooncer E. et al. Haemopoietic colony stimulating factors promote cell survival by suppressing apoptosis // Nature. — 1990.-Vol. 343.-P. 76-79.

390. Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches // Nature Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 93-106.

391. Winearls C.G. Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience // Nephrol Dial Transplant- 1998. Vol. 13. - Suppl. 2. - P. 3-8.

392. Xie Y., Yin T., Wiegraebe W. et al. Detection of functional haematopoietic stem cell niche using real-time imaging // Nature. — 2009. — Vol. 457.-P. 97-101.

393. Xu Y.J., Chen F.P. et al. Effect of recombinant human interleukin 11 on the platelet after hematopoietic stem cell transplantation in patients with leukemia // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2007. - Vol. 32. - P. 433^136.

394. Yamasaki M., Asano M., Yokoo Y. et al. Effect of divalent polyethylene glycol units, conjugated on human granulocyte colony-stimulating factor, on biological activities in vitro and in vivo // Drugs Exp Clin Res. 1998. - Vol. 24. -№4.-P. 191-196.

395. Yamazaki K., Alien T.D. Ultrastructural morphometric study of efferent nerve terminals on murine bone marrow stromal cells, and the recognition of a novel anatomical unit: the 'neuroreticular complex' //Amer. J. Anatomy. 1990. — № 187.-P. 261-276.

396. Yang G.S., Wang C., Minkin S. et al. Hydrocortisone in culture protects the blast cells of acute myeloblastic leukemia from the lethal effects of cytosine arabinoside//J. Cell. Physiol. 1991. - Vol. 148.-N l.-P. 60-67.

397. Yang B.B., Kido A., Shibata A. Serum pegfilgrastim concentrations during recovery of absolute neutrophile count in patients with cancver receiving pegfilgrastim after chemotherapy // Pharmacotherapy. — 2007. — Vol. 27. № 10. — P. 1387-1393.

398. Yang M., Li K., Ng P.C. et al. Promoting Effects of Serotonin on Hematopoiesis: Ex Vivo Expansion of Cord Blood CD34+ Stem/Progenitor Cells, Proliferation of Bone Marrow Stromal Cells, and Antiapoptosis // Stem Cells. -2007. Vol. 25. P. 1800-1806.

399. Zahniser N.R., Bier-Laning C.M., Gerber J.G. et al. Timolol-induced up-regulation of polymorphonuclear leukocyte /?2-adrenergic receptors in the elderly // Clin. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 45. - P. 469-475.

400. Zembala M., Czupryna A., Wieckiewicz J. et al. Tumour cell-induced production of tumour necrosis factor by monocytes of gastric cancer patients receiving BCG immunotherapy // Cancer Immunol. Immunother. 1993. Vol. 36-№2.-P. 127-132.

401. Zhang J., Niu C., et al. Identification of the haematopoietic stem cells niche and control of the niche size // Nature. 2003. - Vol. 425. - P. 836-841.

402. Zipori D., Tamir M. Stromal cells of hemopoietic origin // Int. J. Cell Cloning. 1989.-Vol. 7—№5.-P. 281-291.

403. Zuckerman K.S., Wicha M.S. Extracellular matrix production be the adherent cells of long-term murine bone marrow cultures // Blood 1983. № 61. — P. 540-547.

Оглавление диссертации Хмелевская, Екатерина Сергеевна :: 2011 :: Томск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хмелевская, Екатерина Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Хмелевская, Екатерина Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций