Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогнозирование кардиальной смерти, ранних и поздних осложнений у больных, перенесших острый коронарный синдром, и оптимизация подходов к их профилактике

На правах рукописи

КУХАРЧИК ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КАРДИАЛЬНОЙ СМЕРТИ, РАННИХ И ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ, И ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ИХ ПРОФИЛАКТИКЕ 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О ИЮЛ 2014

Санкт-Петербург - 2014

005550406

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант:

З.д.н. РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шабров Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

Перепеч Никита Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ), директор научно-клинического и образовательного центра «Кардиология» института высоких технологий медицинского факультета;

Бондаренко Борис Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» (ФМИЦ им. В.А. Алмазова) Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий НИЛ профилактической кардиологии;

Сторожаков Геннадий Иванович, з.д.н. РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» (РНИМУ им. Н.И. Пирогова) Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2.

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» (ПСПГМУ им. И.П. Павлова) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится "15" октября 2СГ14 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и на сайте http://vmeda.org

Автореферат разосланСЬ^СМ'^) 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Заболеваемость острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) и смертность при них остается высокой во всех странах мира, несмотря на достижения в области профилактики, ранней диагностики и внедрение высокотехнологичных методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС). В России ежегодно регистрируется до 520000 случаев ОКС (Концевая А.В. и соавт., 2013). Заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ) с впервые установленным диагнозом в 2010 г. составила 133,6 случаев на 100000 населения, в 2011г. - 130,4 случаев на 100000 населения; повторным ИМ - 25,5 и 25,2 на 100 000 населения соответственно (Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году. Статистические материалы). Из диагностированных в 2009 г. 189228 случаев ИМ, более 68000 привели к смерти пациентов (Клименков А., 2013). При ИМ госпитальная летальность в Российской Федерации составляет в среднем 13,2%, что в два раза выше, чем в Европейских странах (Клименков А., 2013). В России отмечается рост смертности от ИМ за 2000 -2009 гг., увеличившейся с 52,3 до 55,9 случаев на 100000 популяции у мужчин и с 34,9 до 41,1 - у женщин, а экономический ущерб от ОКС за 2008-2009гг. превысил 70 млрд. руб. в год (Концевая А.В. и соавт., 2013). Пациенты, перенесшие ОКС, относятся к группе очень высокого кардиоваскулярного риска; у них имеется крайне высокая вероятность кардиальной смерти (в том числе внезапной), развития повторных случаев острой ишемии миокарда (ИМ или нестабильной стенокардии), других ранних и поздних осложнений (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011; Go A.S. et al., 2013). На основании обобщенных данных, полученных в исследованиях FHS, ARIC и CHS Национального института сердца, легких и крови (США) и опубликованных в Отчете Американской ассоциации сердца в 2013 г., были сделаны выводы о том, что в течение первого года после ИМ в возрасте старше 45 лет умирает 19% мужчин и 26% женщин, а в возрасте старше 65 лет - 25% женщин и 30% мужчин. В то же время после перенесенного ИМ в течение 5 лет у 8% мужчин и 18% женщин в возрасте от 45 до 64 лет и более чем у 20% в возрасте старше 65 лет развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (Go A.S. et al., 2013).

Одним из краеугольных вопросов, лежащих в основе профилактики кардиальной смерти и других осложнений при ОКС, является прогнозирование их развития, уточнение роли новых предикторов, появление которых обусловлено развитием медицинской науки. К числу известных предикторов летальности при ОКС относятся следующие: старший возраст, гипотензия, острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) (выше II класса по Killip), передняя локализация ИМ, ИМ в анамнезе, тахикардия, гипергликемия, высокое содержание креатинина (Эрлих А.Д., 2010; Каретникова В.Н. и соавт., 2012; Травникова Е.О. и соавт., 2012; Montalescot G. et al., 2007; Steg Ph. G. et al., 2012). В последние годы для прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС широко используются шкалы GRACE, TIMI и другие (Morrow D.A. et al., 2000; Fox K.A. et al., 2006; Tang E.W. et al, 2007; Scherff F. et al., 2011; D'Ascenzo F. et al., 2012; Flores-Rios X. et al., 2013). В то же время современные медицинские технологии дают основание для анализа значимости таких новых предикторов неблагоприятных исходов при ОКС, как высокое содержание матриксных металлопротеиназ, низкая концентрация их тканевых ингибиторов, молекулярно-генетические факторы (Боева О.И., 2008; Dhillon O.S. et al., 2010; Els W. et al., 2013; Wang K.F. et al., 2013). Современные методы инструментальной

диагностики, в частности магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием, позволяют оценить не только морфологические характеристики инфарктной зоны, но и реперфузионное повреждение миокарда у пациентов с ОКС, которые были подвергнуты чрескожным вмешательствам и/или перенесли тромболитическую терапию (Hombach V. et al., 2010; Marra M.P. et al., 2011; Lombardo A. et al., 2012). Исходя из этого, появляется возможность более раннего и точного прогнозирования кардиальной смерти, ранних и поздних осложнений у пациентов, перенесших ОКС.

Другим приоритетным направлением в оптимизации подходов к профилактике неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших ОКС, является улучшение состояния качества медицинской помощи (КМП). В последние годы к этой проблеме приковано внимание кардиологов, специалистов в области организации здравоохранения. На европейских и российских кардиологических конгрессах широко обсуждаются вопросы логистики при ОКС, выделены индикаторы КМП при ОКС, особый акцент был сделан на аспекты фармакотерапии, реперфузионной стратегии и время оказания помощи (Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ, 2007; Steg Ph. G. et al., 2012). В то же время остаются нерешенными вопросы, связанные с КМП при ОКС в российских стационарах: состояние КМП, его индикаторы, дефекты оказания помощи и возможности оптимизации профилактики фатальных и нефатальных осложнений в результате улучшения КМП при ОКС.

Степень разработанности темы исследования

Вопросы прогнозирования кардиальной смерти и других осложнений, развивающихся у пациентов с ОКС всегда привлекали внимание исследователей и практикующих врачей в силу значимости этих осложнений для конкретного больного и общества в целом. За последние десятилетия произошел прорыв в подходах к прогнозированию неблагоприятных исходов при ОКС. В результате проведения крупных исследований, в том числе многоцентровых, регистров был разработан ряд прогностических шкал и моделей, которые дополняются с учетом включения новых предикторов неблагоприятных исходов (содержание натрийуретических пептидов, цистатина С, электролитов), что несомненно повышает точность прогноза при ОКС (Сайгитов Р.Т. и соавт., 2006; Харченко М.С. и соавт., 2012; Morrow D.A. et al., 2000; Sabatine M.S. et al., 2002; Eagle K.A. et al., 2004; Tang E.W. et al., 2007; Khan S.Q. et al., 2009; Subherwal S. et al., 2009; Mathews R. et al., 2011; Manzano-Fernández S. et al., 2012; Lim P. et al., 2013). К сожалению, в большинстве исследований есть целый ряд недостатков. С одной стороны, в ряде случаев выборка больных, включенных в исследование, была ограничена клиническим исследованием (возрастом больных, использующимися методами диагностики или обследования, проводимым лечением). В значительную часть исследований, к сожалению, не были включены больные с первичным чрескожным вмешательством или составляли небольшую часть (Болдуева С.А. и соавт., 2007; JI.JI. Берштейн, 2010; Kelly D. et al., 2008). С другой стороны, появились новые, малоизученные факторы, влияние которых на прогноз при ОКС окончательно не определено. Предыдущие исследования доказали бесспорную значимость для прогноза таких факторов, как возраст, повторные инфаркты миокарда, низкая фракция выброса левого желудочка (Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Болдуева С.А. и соавт., 2008; Симулин В.Н. и соавт., 2009; Эрлих А.Д., 2010; Гарганеева А.А. и соавт., 2012; Хайрутдинова Г.М., 2013; Fox K.A. et al., 2006). Однако, прогноз

пациентов, не имеющих таких известных предикторов остается неопределенным и часто крайне неблагоприятным. Одним из перспективных, но недостаточно изученных направлений является анализ влияния на прогноз при ОКС содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов (наряду с другими предикторами). Остается не ясным содержание каких металлопротеиназ и в каком соотношении с ингибиторами играет наиболее важное значение в оценке прогноза, данные, полученные в отечественных и зарубежных исследованиях весьма противоречивы (Волков В.И. и соавт,, 2006; Труфанов К.В. и соавт., 2012; Inokubo Y. et al., 2001; Kelly D. et al., 2008; Dhillon O.S. et al., 2010; Peeters W. et al., 2011). Следует отметить, что в некоторых исследованиях используется комбинированная конечная точка (кардиальная смерть, повторные инфаркты миокарда, госпитализация в связи с тяжелой сердечной недостаточностью) при анализе влияния матриксных металлопротеиназ на прогноз (Kelly D. et al., 2008). Не достаточно изучено влияние содержания матриксных металлопротеиназ на течение постинфарктного ремоделирования. Особенно, учитывая, что одной из важных причин развития ХСН является перенесенный ИМ, а летальность и инвалидизация при ХСН достаточно высоки (Берштейн Л.Л., Гришкин Ю.Н., 2010; Bello D. et al., 2005; Roger V.L. et al., 2011; Go A.S. et al., 2013). Весьма малочисленны исследования, касающиеся возможностей фармакологического влияния на содержание матриксных металлопротеиназ у больных, перенесших ОКС. Несмотря на известные виды действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислоту больных, перенесших инфаркт миокарда (антиаритмический, противовоспалительный, антиагрегантное действие) (Арболишвили Г.Н., 2008; Бурбелло А.Т., Гайковая Л.Б. 2009; Торшин И.Ю. и соавт., 2011; Tavazzi L. et al., 2008;), до сих пор не ясно их влияние на течение постинфарктного ремоделирования миокарда, что обуславливает необходимость проведения исследований в этом направлении. Не определены сроки одного из современных методов выявления морфофункциональных предикторов неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования - магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием, которая наряду с высокой информативностью, является безопасным методом исследования, по сравнению с другими методами лучевой диагностики (Синицин В.Е. и соавт., 2007; Salemo M., Beller G.A., 2009; Tsai W.K. et al., 2010). Не достаточно изучены влияние характеристик инфарктной и периинфарктной зоны, микроваскулярной обструкции на развитие осложнений у пациентов, перенесших ИМ, подвергнутых чрескожным вмешательствам. Остается открытым вопрос какое сочетание факторов может наилучшим способом прогнозировать такие серьезные осложнения после перенесенного ОКС, как кардиальная смерть, повторная острая ишемия миокарда, неблагоприятное течение постинфарктного ремоделирования.

В последние годы широко обсуждаются вопросы качества медицинской помощи при ОКС. Целями регистров ОКС, в том числе российских, были краткосрочный и долгосрочный прогноз при ОКС, оценка подходов к лечению, выявление путей улучшения лечения ОКС (Эрлих А.Д., 2009; Провоторов В.М., Шевченко И.И., 2012; Ощепкова Е.В. и соавт., 2012; Гарганеева А.А. и соавт., 2013). В настоящее время широко используется система индикаторов качества, применяемая с целью улучшения исходов при ОКС, через улучшение состояния качества медицинской помощи на госпитальном этапе (Tu J.V. et al., 2008; De Vos M. et al., 2009). Однако, использующийся в большинстве случаев при проведении исследований индикаторный контроль качества медицинской помощи при всей своей актуальности и относительной

простоте, позволяет фиксировать невыполнение отдельных элементов лечебно-диагностического процесса, но не дает возможности анализировать их взаимосвязи, определять причинно-следственные связи между дефектами обследования и лечения, лечения и преемственности. Сегодня внимание кардиологов сосредоточено на выявлении новых и мониторинге известных критериев качества помощи, которые, являясь динамичной частью системы контроля состояния качества медицинской помощи, меняются по мере совершенствования тактики ведения больных ОКС, основанной на доказательной медицине. Таким образом, применение методов оценки качества медицинской помощи, позволяющих объединить достоинства методов индикаторного контроля и экспертных методов анализа, остается актуальным, особенно для российских стационаров. Важным направлением исследований в этом ключе является определение роли качества медицинской помощи, как фактора, определяющего прогноз при ОКС и не только на стационарном этапе. Так, остаются мало изученными роль качества медицинской помощи больным, перенесшим ОКС, осуществляемой амбулаторно и прежде всего для развития таких осложнений, как кардиальная смерть, повторная острая ишемия миокарда и прогрессирование сердечной недостаточности; возможности снижения числа осложнений за счет улучшения качества помощи больным на стационарном и амбулаторном этапах ее оказания.

Цель исследования

Выявление предикторов и прогнозирование кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда, неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и оптимизация подходов к их профилактике.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру и частоту осложнений (кардиальной смерти, повторных острых коронарных синдромов, неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования) у больных, перенесших острый коронарный синдром, за время проспективного наблюдения в сроки от 1-го года до 4-х лет.

2. Оценить прогностическое значение содержания матриксных металлопротеиназ (предшественника матриксной металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы -2 и -9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и других биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.

3. Проанализировать влияние морфологических и функциональных изменений миокарда (инфарктной и периинфарктной зоны, микроваскулярной обструкции, конечного систолического и диастолического объемов, фракции выброса левого желудочка) на развитие кардиальной смерти и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.

4. Обосновать способ прогнозирования неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром, создать алгоритм обследования и разработать методику стратификации по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.

5. Оценить возможности некоторых методов профилактики неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ранней

реваскуляризации миокарда, лечения омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами).

6. Проанализировать состояние качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме, осуществляемой в стационарах и после перенесенного острого коронарного синдрома - в поликлинических учреждениях; выявить индикаторы качества помощи, оценить влияние качества помощи на развитие ранних и поздних осложнений заболевания.

7. Оценить возможности оптимизации профилактики кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования за счет улучшения качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме.

Научная новизна

Определены подходы к прогнозированию развития осложнений при остром коронарном синдроме: кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда, неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

Впервые в прогностическую модель развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром, включено содержание матриксных метаплопротеиназ и их ингибитора (которые являются независимыми предикторами), наряду с другими биомаркерами, клиническими и морфофункциональными предикторами, что повышает точность прогноза их развития.

Впервые проведено раннее прогнозирование прогрессирования постинфарктного ремоделирования, развивающегося в сроки до 3-х месяцев после инфаркта миокарда и определен характер течения ремоделирования в зависимости от содержания матриксных метаплопротеиназ и их тканевого ингибитора.

Впервые показано влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание матриксных метаплопротеиназ и их ингибитора и уточнено влияние ранней реваскуляризации на спасение миокарда периинфарктной зоны при остром коронарном синдроме.

Уточнена роль качества медицинской помощи в развитии осложнений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и обоснована значимость качества медицинской помощи, как фактора, влияющего на риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Определены временные индикаторы качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме и проанализировано их изменение в динамике.

Уточнены меры, направленные на улучшение состояния качества медицинской помощи, на стационарном и амбулаторном этапах ее оказания, в целях снижения числа осложнений при перенесенном остром коронарном синдроме.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определена прогностическая значимость предикторов кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда и неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Разработана стратификация по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования сердца, основанная на комплексной оценке морфофункциональных изменений при инфаркте миокарда, степени активации воспалительной реакции, равновесия в системе синтеза и деградации коллагена в

экстрацеллюлярном матриксе миокарда и клинической картины в остром периоде заболевания.

Предложена тактика обследования и лечения пациентов различных групп риска, что приводит к замедлению развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (утверждены методические рекомендации «Стратификация по группам риска развития и. прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда и тактика ведения больных» Санкт-Петербург, 2013г.).

Определены типичные врачебные ошибки на современном этапе оказания помощи при остром коронарном синдроме и даны рекомендации по их предупреждению.

Определены временные индикаторы качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме на современном этапе.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена по двум направлениям: проспективное наблюдение за больными, перенесшими ОКС, и экспертная оценка качества медицинской помощи (КМП) при ОКС.

Первое направление - клиническое, включающее результаты проспективного наблюдения за 493 пациентами с ОКС (в сроки от 1-го года до 4-х лет).

При проведении проспективного исследования в качестве конечных точек были выбраны развитие повторной острой ишемии миокарда (нестабильной стенокардии или повторного инфаркта миокарда), все случаи смерти, кардиальная смерть (включая внезапную кардиальную смерть), госпитализация в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности. У больных, перенесших ИМ, анализировали течение постинфарктного ремоделирования.

В работе использованы методы исследования адекватные поставленным задачам. Методы обследования больных включали: общеклиническое, лабораторное исследование (включая исследование содержания предшественника матриксной металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы-2 и -9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, высокочувствительного С-реактивного белка, N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида на 3-4 сутки заболевания и через 3 месяца), ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ) по стандартному протоколу, селективную коронароангиографию (КАГ). МРТ сердца выполняли 66 пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST (MMnST) на 9-11 сутки ИМ, и в динамике через 3 месяца. Лабораторные исследования выполняли при участии сотрудников центральной клинико-диагностической лаборатории клиники им. Петра Великого (зав. лабораторией д.м.н., Гайковая Л.Б.); МРТ сердца - при участии к.м.н., доцента Митрофанова H.A., инструментальные исследования - при участии сотрудников лаборатории функциональной диагностики (зав. лабораторией - Кечерукова A.B.), ассистентов кафедры факультетской и госпитальной терапии - Нестеровой H.H., Морозовой A.M., сотрудников рентгенохирургического отделения больницы им. Петра Великого (зав. отделением - Качанов И.Н.).

Второе направление - экспертная оценка состояния КМП пациентам, госпитализированным в связи с ОКС в стационары г. Санкт-Петербурга (стационарный этап - 403 случая), а также пациентам, перенесшим ОКС (амбулаторный этап - 294 случая). Метод исследования - автоматизированная технология экспертизы качества медицинской помощи (свидетельство РосАПО №

960494 от 21.] 1.1996г), АТЭКМП версия 4,0. Организация и проведение исследования осуществлялись в соответствии с «Методическими рекомендациями о порядке проведения экспертизы КМП в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга» (приложение к распоряжению Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга от 04.10.2007 N 507-р). Экспертиза КМП при ОКС проводилась при участии сотрудников кафедры организации здравоохранения и управления качеством медицинской помощи СЗГМУ им. И.И. Мечникова, в том числе в рамках городской тематической экспертизы при ОКС (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Михайлов С.М.).

При обработке результатов, полученных в исследовании, использовали методы параметрической и непараметрической статистики; однофакторного и многофакторного (дискриминантного и регрессионного анализов). Для уточнения прогностического значения полученных показателей использовали логистическую регрессию, экспоненциальную регрессию с учетом выживаемости больных, дискриминантный анализ и ШЭС-анализ. Анализ выживания осуществляли с помощью метода Каплана-Мейера с построением кривых выживаемости (с анализом точных интервалов до времени наступления исхода в каждом случае наблюдения). За критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р равное 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Острый коронарный синдром характеризуется повышением содержания биомаркеров, ассоциированных как с нестабильностью атеросклерогической бляшки, так и с системным воспалением при развитии повреждения кардиомиоцитов и возникновением их дисфункции (матриксные металлопротеиназы, высокочувствительный С-реаюгивный белок, интерлейкин-6, ^терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида), уровень которых отражает риск развития ранних и поздних осложнений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

2. Высокое содержание матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови пациентов, перенесших острый коронарный синдром, наряду с дисбалансом в системе «матриксные протеиназы - тканевой ингибитор металлопротеиназ», являются независимыми предикторами кардиальной смерти, развития повторной острой ишемии миокарда (матриксная металлопротеиназа-2) и неблагоприятного течения посшнфарктного ремоделирования (предшественник матриксной металлопротеиназы-1, матриксная металлопротеиназа-9).

3. Предикторами неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда у пациентов с инфарктом миокарда наряду с повышенным содержанием биомаркеров являются: большой индекс массы пораженного миокарда, наличие зоны микроваскулярной обструкции, увеличение индекса конечного систолического объема левого желудочка, а также тяжесть сердечной недостаточности по КлШр выше II класса в первые сутки инфаркта миокарда, многососудистое поражение коронарных артерий, поздняя реваскуляризация миокарда.

4. Восстановление баланса в системе матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов на фоне приема омега-3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождается торможением процессов ремоделирования. Это определяет целесообразность использования омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных, перенесших острый коронарный синдром, с высоким содержанием матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови.

5. Ранняя реваскуляризация миокарда при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента БТ способствует спасению жизнеспособного миокарда пограничной

периинфарктной зоны и предотвращает развитие неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда.

6. Ненадлежащее качество медицинской помощи является самостоятельным фактором, негативно влияющим на прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром. В динамике прослеживается изменение рисков, структуры и следствий врачебных ошибок при остром коронарном синдроме (наблюдается увеличение процента ошибок лечения, как фармакотерапии, так и связанных с эндоваскулярными вмешательствами), что определяет необходимость непрерывного мониторинга качества медицинской помощи и выбора мер, направленных на его улучшение.

7. Улучшение состояния качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме является одним из механизмов, реализующих снижение риска развития тяжелой сердечной недостаточности.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационная работа выполнена с включением 493 больных, поступивших в клинику кардиологии больницы им. Петра Великого с диагнозом госпитализации — ОКС. В подисследование по выявлению предикторов неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования по данным магнитно-резонансной томографии сердца включено 66 пациентов с инфарктом миокарда. Рандомизированное исследование влияния терапии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на течение постинфарктного ремоделирования включает 112 пациентов. Для оценки эффективности, разработанных способа прогнозирования течения постинфарктного ремоделирования и тактики ведения больных, перенесших ОКС, в исследование включены 2 контрольных группы по 75 человек. В рамках второго направления работы проведена оценка качества медицинской помощи 697 пациентам, перенесшим ОКС, в лечебно-профилактических учреждениях г. Санкт-Петербурга: из них 403 случая - стационарный этап, 294 случая -амбулаторный этап.

В работе использованы современные методы диагностики и прогнозирования при ОКС, включая клинические, инструментальные (ЭКГ, ЭхоКГ, КАТ), лабораторные (определение содержания КФК-МВ, тропонина Т, высокочувствительного С реактивного белка (вч-СРБ), интерлейкина-6 (11-6) и маркеров ремоделирования миокарда (N-терминального предшественника мозгового натрийурегического пептида (NT-proBNP), матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), матриксной метгаллопротеиназы-9 (ММР-9), предшественника матриксной металлопротеиназы-1 (ргоММР-1), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1). Исследования содержания матриксных меаллопротеиназ (ММР) и их тканевого ингибитора проводились с использованием высоко стандартизированных методов иммуноферментного анализа.

Выводы и практические рекомендации основаны на результатах статистического анализа. Для обоснования способа прогнозирования кардиачьной смерти и повторных ОКС применены методы анализа выживаемости. Для обоснования способа прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования применена логит-регрессионная модель. Для определения оптимального порога отсечения (прогностических значений) биомаркеров использован ROC-анализ.

Результаты проведенного исследования были представлены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007); II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2011); конгрессе европейского

кардиологического общества по сердечной недостаточности - Heart Failure Congress 2012 (Сербия, 2012); II европейском конгрессе по клинической химии и лабораторной медицине (Хорватия, 2012); Всероссийском совещании ((Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Санкт-Петербург, 2012); конгрессе европейского кардиологического общества «Frontiers in Cardiovascular Biology" (Великобритания, 2012); научно-практической конференции "Новые технологии оказания специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре" (Санкт -Петербург, 2012); 22-ом европейском совещании «Hypertension and Cardiovascular Protection» (Великобритания, 2012); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013); международном VI Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2013); XX европейском конгрессе клинической химии и лабораторной медицины (Италия, 2013); XLV конгрессе общества клинической биохимии и клинической молекулярной биологии Италии (Италия, 2013), XIII конгрессе «Сердечная недостаточность, 2013».

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения кардиологии для лечения больных инфарктом миокарда клиник ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, инфарктного отделения городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы г. Санкт-Петербурга, СПб ГБУЗ поликлиника № 54, материалы работы используются в учебном процессе кафедры факультетской и госпитальной терапии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Критерии включения и исключения из исследования

В основную группу проспективного наблюдения был включен 231 пациент с ОКС, госпитализированный в отделение кардиологии для лечения больных инфарктом миокарда клиники им. Петра Великого.

Критерии включения пациентов: наличие ОКС, возраст до 75 лет, наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения пациентов: возраст старше 75 лет, наличие приобретенного или врожденного порока сердца, кардиомиопатии не ишемического генеза, острый воспалительный процесс, наличие аллергической реакции, онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность (в случае снижения скорости клубочковой фильтрации 30 мл/мин/1,73м2 и менее), активное заболевание печени (повышение аланинаминотрансферазы более чем в 2 раза по сравнению с верхним значением референсного интервала по результатам двукратного измерения), системные заболевания соединительной ткани, дисциркуляторная или иная энцефалопатия, острая или хроническая экзогенная интоксикация, отказ пациента от обследования или проспективного наблюдения, приема рекомендуемых препаратов после включения в исследование.

Дополнительно критериями исключения в группе больных HMnST (66 пациентов), которым выполнялось МРТ сердца с контрастированием на 9 - 11 сутки ИМ и через 3 месяца с целью выявления предикторов неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования по данным МРТ сердца были следующие:

1. высокий класс сердечной недостаточности;

2. наличие искусственных водителей ритма и металлических имплантов;

3.хроническая болезнь почек (при снижении скорости клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2 и менее);

4. клаустрофобия.

В группу проспективного рандомизированного исследования влияния терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3 ПНЖК) на течение постинфаркгного ремоделирования (112 пациентов с ИМ); и в 2 группы проспективного наблюдения было включено по 75 пациентов с ИМ: с целью апробации способа прогнозирования течения постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ИМ и с целью апробации тактики ведения пациентов в соответствии со стратификацией пациентов по риску неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда.

Критерии включения пациентов: наличие ИМ, возраст до 75 лет, наличие информированного согласия пациента. Критерии исключения пациентов соответствовали таковым в основной группе.

Клиническая характеристика больных и анализ конечных точек исследования

В основную группу при проспективном исследовании был включен 231 больной: 177 пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ (ОКСпБТ) -136 мужчин и 41 женщина; и 54 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ (ОКСбпБТ) - 37 мужчин и 17 женщин. Больные с ОКСпЗТ и ОКСбпЭТ не отличались по возрасту (таблица 1).

Таблица 1 - Клиническая характеристика больных ОКС

Показатель Всего п=231 OKCnST п=177 OKCönST п=54 Р

Мужской пол п, (%) 173 (74,9) 136 (76,8) 37 (68,5) 0,29*

Женский пол п, (%) 58 (25,1) 41 (23,2) 17(31,5) 0,29*

Возраст, лет Ме (25%; 75%) 57,0 (50,0; 65,0) 57,0 (50,0; 65,0) 56,0 (51,0; 65,0) 0,93"

Летальность в стационаре, п (%) 17(7,4) 15 (8,5) 2(3,7) 0,38*

АГ, п (%) 197 (85,3) 148 (83,6) 49 (90,7) 0,28*

Курение, п (%) 63 (27,3) 42 (23,7) 21 (38,9) 0,04*

СД, п (%) 35 (15,2) 28(15,8) 7(13,0) 0,77*

Повышенный индекс массы тела,п(%) 129 (55,8) 100 (56,5) 29 (53,7) 0,84*

Q-ИМ, п (%) 141 (61,0) 141 (79,7) 0 -

ИМ в анамнезе, п (%) 43 (18,6) 27(15,3) 16 (29,6) 0,03*

Желудочковые нарушения ритма высоких градаций, п (%) 39(16,9) 34(19,2) 5 (9,3) 0,13*

Атриовентрикулярная блокада III, п(%) 18 (7,8) 17 (9,6) 1(1,9) 0,12*

ОЛЖН, п (%) 27(11,7) 25(14,1) 2(3,7) 0,07*

Ранняя постинфарктная стенокардия, п(%) 13 (5,6) 11 (6,2) 2 (3,7) 0,72*

Примечания:

1. * значимость критерия х2 при сравнении ОКСпЭТ и ОКСбпЭТ;

2. ** значимость критерия Манна-Уитни при сравнении ОКСпЗТ и ОКСбпЭТ.

Среди пациентов с ОКСпБТ и ОКСбпЗТ одинаково часто встречались такие факторы риска ИБС, как: артериальная гипертензия (АГ) - у 148 (83,6%) и у 49.(90,7%) пациентов соответственно (р=0,28); сахарный диабет (СД) - у 28 (15,8%) и 7(13,0%)

соответственно (р=0,77). Курение - у 42 больных (23,7%) с OKCnST и 21 (38,9%) с OKC6nST (р=0,04). У 141 (79,7%) пациента с OKCnST развился Q- ИМ.

Лечение больных осуществлялось согласно современным рекомендациям по лечению ОКС и острого ИМ. Реваскуляризация миокарда в первые сутки была выполнена 155 пациентам с OKCnST (87,6%): первичное чрескожное вмешательство (ЧКВ) - 87 (49,2%) больным; системная тромболитическая терапия (СТЛТ) и ЧКВ - 40 (22,6%) пациентам; только СТЛТ - 28 (15,8%). При OKC6nST ЧКВ было выполнено в первые сутки 10 больным (18,5%), в более поздние сроки - 19 пациентам (35,2%).

Из 231 пациента, включенного в исследование за время госпитализации умерло 17 (7,4%) пациентов, из них -11 больных (4,8%) умерло в первые сутки. Из 177 пациентов с OKCnST умерло 15 человек (8,5%), а из 54 больных с OKC6nST - 2 человека (3,7%). Причинами смерти пациентов были ОЛЖН в 9 случаях (52,9%), у 3 больных - разрывы миокарда (17,6%), и у 5 человек (29,4%) - фибрилляция желудочков (ФЖ).

В группу пациентов с ОКС, за которыми было продолжено наблюдение после выписки из стационара, вошло 214 больных: 162 пациента с OKCnST (75,7%) и 52 пациента с OKC6nST (24,3%). Медиана возраста составила 56,5 (50,0; 64,0) лет. Группы не отличались по полу возрасту, частоте таких факторов риска, как АГ, курение, СД. Среди пациентов с OKC6nST в анамнезе чаще были данные о перенесенных ранее ИМ (р=0,001). Среди пациентов, госпитализированных с OKCnST (162 больных) Q-ИМ сформировался у 126 пациентов (77,8%), HeQ-ИМ у 36 пациентов (22,2%). В случае госпитализации с OKC6nST (52 больных) не Q-ИМ был диагностирован в 20 (38,5%) случаях, а у 32 (61,5%) пациентов ИМ не был подтвержден, была верифицирована нестабильная стенокардия (НС), со стабилизацией в последующем периоде. Таким образом, Q-ИМ был у 126 (58,9% всех пациентов с ОКС) пациентов, не Q-ИМ у 56 (26,2%) пациента, НС со стабилизацией в ходе лечения - у 32 (15%) пациентов (рисунок 1).

Рисунок I - Частота различных клинических вариантов течения ОКС.

За время наблюдения после выписки из стационара было зарегистрировано 53 неблагоприятных исхода (таблица 2). Всего за время проспективного наблюдения всего умер 31 пациент (13,4%), из числа включенных в исследование, причем случаи кардиальной смерти составили 13,0%. 14 пациентов умерло после выписки из стационара (13 случаев кардиальной смерти, в том числе 8 - внезапной кардиальной смерти). Повторно острая ишемия миокарда развилась у 37 больных (16,0%), в том

числе ранняя постинфарктная стенокардия (РПС) - у 13 больных (5,6%) и повторный ОКС за время последующего наблюдения у 24 больных (10,4%). Тяжелая декомпенсация ХСН, потребовавшая госпитализации в стационар, осложняла течение заболевания у 15 пациентов (6,5%). Из исследования были исключены 4 пациента в течение 1-го года наблюдения: 3 пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании и с 1 пациентом потерян контакт (его судьба не известна). Кроме того, к неблагоприятным исходам было отнесено развитие и прогрессирование ХСН, связанной с неблагоприятным течением постинфарктного ремоделирования, которое было выявлено у 36 пациентов, перенесших ИМ (21,4%).

Таблица 2 - Неблагоприятные исходы у пациентов, перенесших ОКС, после выписки

из стационара (п, %)

Исход Длительность наблюдения Всего п = 214

1 год п = 214 2 года п= 189 3 года п= 177 4 года п =78

Смерть от всех причин, в т.ч. - кардиальная смерть, в т.ч. - внезапная 10 (4, 7) 10(4,7) 6 (2,8) 2(1,1) 2(1,1) 1 (0,5) 2(1,1) 1 (0,6) 1 (0,6) 0(0) 0(0) 0(0) 14 (6,5) 13 (6,1) 8(3,7)

Повторный ОКС, в т.ч. - повторный ИМ 10(4,7) 7(3,3) 4 (2,2) 1 (0,5) 5 (2,8) 2(1,1) 5 (6,4) 3 (3,9) 24(11,2) 13 (6,1)

Госпитализация в связи с ХСН 1 (0,5) 6 (3,2) 3 (1,7) 5 (6,4) 15 (7,0)

Всего 21 (9,8) 12(6,4) 10 (5,7) 10(12,8) 53 (24,8)

Предикторы и прогнозирование кардиальной смерти у больных, перенесших острый коронарный синдром

Клинико-демографические факторы, увеличивающие риск смерти пациентов (на госпитальном этапе) по результатам однофакторного анализа, были следующие: женский пол (отношение шансов (ОШ) 3,79; при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,26 до 11,5), старший возраст (р=0,001), гипотензия при госпитализации (ОШ 6,17; при 95% ДИ от 1,98 до 19,29), повторный ИМ (ОШ 7,83; при 95% ДИ от 2,52 до 24,89), формирование Q-ИМ (ОШ 5,24; при 95% ДИ от 1,11 до 34,04), передняя локализация поражения (ОШ 3,71; при 95% ДИ от 1,16 до 12,59). У больных, которые умерли, значительно чаще встречались желудочковые нарушения ритма (ЖНР) высоких градаций (ОШ 3,98; при 95% ДИ от 1,26 до 12,46), ОЛЖН выше II класса по Killip (ОШ 12,25; при 95% ДИ от 3,75 до 40,63), синусовая тахикардия (ОШ 6,9; при 95% ДИ от 2,22 до 21,65) (таблица 3).

Сред» факторов, увеличивающих риск смерти пациентов за время последующего проспективного наблюдения, также были: ЖНР высоких градаций (относительный риск (ОР) 3,46; при 95% ДИ от 1,02 до 10,91; ОШ 3,91; при 95% ДИ от 1,02 до 14,57), ОЛЖН выше II класса по Killip (ОР 12,38; при 95% ДИ от 4,07 до 36,72; ОШ 19,62; при 95% ДИ от 4,85 до 82,25), синусовая тахикардия (ОР 13,43; при 95% ДИ от 4,05 до 49,77; ОШ 18,75; при 95% ДИ от 4,7 до 80,56). Был проведен сравнительный

анализ содержания биомаркеров в сыворотке крови на 3-4 сутки заболевания в группах пациентов выживших и умерших после выписки из стационара (таблица 4).

Таблица 3 - Частота развития осложнений у пациентов выживших и умерших в стационаре, п (%)______

Показатель Выжившие п =214 Умершие п =17 Р* ОР 95% ДИ 0111 95% ДИ

ЖНР высоких градаций 32 (15,0) 7 (41,2) 0,02 3,45 1,23; 9,21 3,98 1,26; 12,46

Атриовентрикулярная блокада III 15 (7,0) 3 (17,6) 0,27 2,54 0,60; 8,02 2,84 0,58; 12,34

ОЛЖН выше II класса по КПНр 18 (М) 9 (52,9) 0,0005 8,5 3,23; 22,05 12,25 3,75; 40,63

Синусовая тахикардия 30 (14,0) 9 (52,9) 0,0008 5,54 2,06; 14,88 6,9 2,22; 21,65

Примечание - 'значимость критерия х2 с поправкой Иетса.

Таблица 4 - Содержание биомаркеров на 3-4 сутки заболевания у пациентов выживших и умерших после выписки из стационара, Ме (25%; 75%)__

Биомаркер Выжившие п =196 Умершие п =13 * Р

11-6, пг/мл 10,48 (4,8; 20,0) 54,91 (14,51; 288,48) 0,03

Вч-СРБ, мг/л 10,96 (4,31; 28,91) 28,11 (4,53; 84,92) 0,16

ММР-2, нг/мл 224,32(187,36; 261,25) 285,68 (256,17; 333,43) 0,002

ргоММР-1, нг/мл 6,59 (4,60; 12,42) 6,07 (4,93; 11,17) 0,76

ММР-9, нг/мл 289,52 (230,83; 351,48) 286,84 (230,82; 303,54) 0,49

Т1МР-1, нг/мл 886,33 (653,24; 1000,81) 904,31 (888,76; 998,83) 0,12

КТ-ргоВЫР, пг/мл 513,30 (224,25; 1414,10) 1629,45 (694,40; 6081,00) 0,002

ММР-9/Т1МР-1 0,35 (0,24; 0,47) 0,28 (0,26; 0,34) 0,12

Примечание - * значимость критерия Манна-Уитни.

Для каждого лабораторного показателя были определены чувствительность (5е), специфичность (Эр), площади под ЯОС-кривыми (АИС) и оптимальный порог отсечения (ОП), соответствующий оптимальному сочетанию Бе и Эр (таблица 5).

Таблица 5 - Прогностическая ценность биомаркеров после перенесенного ОКС для случаев кардиальной смерти ____

Показатель 8е (%) Бр (%) ОП АиС 95% ДИ Р

11-6, пг/мл 85,7 61,1 14,5 0,75 0,54; 0,96 0,03

ргоММР-1, нг/мл 71,4 50,3 7,08 0,53 0,5; 0,76 0,41

ММР-2, нг/мл 84,6 60,3 247,6 0,76 0,60; 0,91 0,02

ММР-9, нг/мл 76,9 46,5 303,5 0,56 0,5; 0,72 0,32

Т1МР-1, нг/мл 76,9 55,2 888,74 0,67 0,52; 0,81 0,05

ММР-9/ Т1МР-1 76,9 54,6 0,34 0,63 0,51; 0,80 0,13

МТ-ргоВ№, пг/мл 84,6 57,2 671,3 0,75 0,66; 0,91 0,03

Примечание - * значимость для А11С

Мы проанализировали влияние комбинации нескольких факторов, влияющих на выживаемость пациентов, перенесших ОКС и проанализировали выживаемость в

группах пациентов: не имеющих предикторов кардиальной смерти по данным однофакторного анализа, имеющих не менее двух клинико-анамнестических предиктора (ОЛЖН выше II класса по КлШр, повторный ИМ, синусовую тахикардию, С)-ИМ, переднюю локализацию ИМ, возраст старше 65 лет, многососудистое поражение, несвоевременность ЧКВ) или лабораторные предикторы (содержание N1"-ргоВОТ, ММР-2, 11-6 выше оптимального порога отсечения, определенного при построении ЯОС-кривых) и в случае их сочетания (рисунок 2).

1.0

0,9

0,8

а

а 0,/

* 0.6

т 0,5

с;

Ч 0.4

£ 0,3

К

0,2

с:

0,1

0,0

-0,1

в в _

СЫ-эчиаге = 49,31477 с1£ = 3 р = ,00000

Дни

" без предикторов — — клинические предикторы - - - лабораторные гредикгоры -— клинические и лабораторные

Рисунок 2 - Кривые выживаемости Каплан-Мейера пациентов, перенесших ОКС, в зависимости от клинических, лабораторных предикторов или их сочетания.

Для оценки вклада предикторов в прогнозирование кардиальной смерти у пациентов, перенесших ОКС, нами был проведен экспоненциальный регрессионный анализ с учетом времени жизни пациентов (х2=45,16; р=0,00014). Предикторами кардиальной смерти (в порядке убывания значимости) по данным экспоненциальной регрессии с учетом времени выживаемости были: содержание ММР-2, возраст (В), содержание Т1МР-1, многососудистое поражение коронарных артерий (МСП), уровень ЫТ-ргоВКР, повторный ИМ (ПИМ), <3-ИМ, ОЛЖН выше II класса по КППр, содержание тропонина Т (ТрТ), 11-6, передняя локализация (ПЛ), частота сердечных сокращений (ЧСС). Своевременная реваскуляризация миокарда (ЧКВ) приводила к уменьшению риска кардиальной смерти у пациентов, перенесших ОКС.

Функция интенсивности для риска кардиальной смерти (Р кс), определяемая методом экспоненциальной регрессии у пациентов, перенесших ОКС, может быть представлена в виде следующего уравнения (1):

Р (кс) = ехр (6,99 - 0,0015хВ - 0,2><ПИМ - 0,17х(3-ИМ - 0,02хПЛ -

- 0,11 хОЛЖН - 0,002хЧСС - 0,3хТрТ - 0,006x11-6 - 0,006хММР-2+

+ 0,0006хТ1МР-1 - 0,0004хЫТ-ргоВКР - 0,0008хМСП + 0,6хЧКВ)

Для определения вероятности наступления кардиальной смерти у пациентов, перенесших ОКС, после выбора предикторов и подтверждения их значимости при проведении математического анализа были рассчитаны отношения правдоподобия (LR) и их логарифмы (Lg LR), исходя из чувствительности и специфичности, определенных для каждого из предикторов (таблица 6).

Таким образом, если пациент имеет все предикторы кардиальной смерти, то Elg (LR+) равен 5,24, а при отсутствии всех предикторов lig (LR-) составляет минус 5,07. Исходя из значений Zlg (LR) (в диапазоне от 5,24 до минус 5,07) можно вычислить ILR и далее рассчитать ОШ апостериорное (ОШаПост) по формуле 2.

0111алост"~01Х1априорн X 2LR (2)

Таблица 6 - Значения чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия и их логарифмов для предикторов кардиальной смерти___

Предиктор Se (%) Sp(%) LR+ LR- Lg LR+ Lg LR-

Возраст старше 65 лет 77 65 2,2 0,35 0,34 -0,46

Повторный ИМ 54 87 4,15 0,53 0,62 -0,28

(3-ИМ 85 43 1,49 0,35 0,17 -0,46

Передняя локализация 77 62 2,03 0,37 0,31 -0,43

ОЛЖН выше II класса по КПНр 54 94 9,0 0,49 0,95 -0,31

Тахикардия 69 89 6,27 0,35 0,80 -0,46

Тропонин> 2,1нг/мл 54 89 4,91 0,52 0,69 -0,28

11-6 >14,5 пг/мл 86 61 2,21 0,23 0,34 -0,64

ММР-2>247,6 нг/мл 85 60 2,13 0,25 0,33 -0,60

Т1МР-1 <888,74 нг/мл 75 55 1,67 0,45 0,22 -0,35

КГ-ргоВЫР>671,3 пг/мл 85 57 1,98 0,26 0,30 -0,59

ЧКВ 54 18 0,66 2,56 -0,18 0,41

МСП 85 62 2,24 0,24 0,35 -0,62

Вероятность наступления кардиальной смерти (р) рассчитывали с помощью формулы 3 (БаскеП Б.Ь. и соавт.1991).

Р=ОШапосг/ (ОШапосг +1) X 100% (3)

Таким образом, факторами, влияющими на выживаемость у пациентов, перенесших ОКС, были следующие: возраст, ИМ в анамнезе, ОЛЖН выше II класса по КПНр, высокое содержание тропонина Т, 11-6, ММР-2, Ж-ргоВКР, низкое - Т1МР-1 (что отражает дисбаланс в системе «ММР - тканевой ингибитор ММР»), многососудистый характер поражения и своевременность выполнения ЧКВ, передняя локализация, большая ЧСС, С?-ИМ.

Предикторы и прогнозирование повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром

Среди пациентов, перенесших повторно ОКС после выписки из стационара, было 5 (20,8%) женщин и 19 (79,2%) мужчин. Частота АГ, ИМ в анамнезе существенно не различалась при сравнении групп пациентов, у которых развилась повторная острая ишемия миокарда и без нее (р>0,05). Среди факторов, увеличивающих риск повторных

ОКС (по данным однофакторного анализа), были перенесенный ранее OKC6nST (ОШ 4,03; при 95% ДИ от 1,54 до 10,60; р=0,003), многососудистое поражение коронарных артерий (ОШ 10,11; при 95% ДИ от 3,60 до 28,84; р=0,0005) и СД (ОШ 16,25 при 95% ДИ от 5,59 до 48,59; р=0,0005). В то же время, своевременно выполненное 4KB снижало риск развития повторных случаев острой ишемии миокарда (ОШ 0,15; при 95% ДИ от 0,06 до 0,41; р=0,001).

Для лабораторных показателей, содержание которых оценивалось на 3-4 сутки заболевания, были определены чувствительность, специфичность, площади под ROC-кривыми (AUC) и оптимальный порог отсечения (ОП) (таблица 7). Для оценки влияния предикторов развития повторной острой ишемии миокарда (ИМ, НС) был проведен экспоненциальный регрессионный анализ зависимости продолжительности времени до наступления повторного ОКС у пациентов от изучаемых факторов (х2= 45,81, р=0,00001).

Таблица 7 - Прогностическая ценность биомаркеров после перенесенного ОКС для случаев повторной острой ишемии миокарда____

Показатель Se (%) Sp (%) on AUC 95% ДИ • P

11-6, пг/мл 63,2 58,7 13,7 0,58 0,51; 0,73 0,19

Вч-СРБ, мг/л 74,6 56,4 12,06 0,67 0,57; 0,78 0,05

pro-MMPl, нг/мл 42,1 74,2 4,8 0,52 0,5; 0,66 0,41

ММР-2, нг/мл 69,6 84,9 278,3 0,82 0,72; 0,93 0,002

ММР-9, нг/мл 71,4 51,9 297,4 0,62 0,56; 0,66 0,07

TIMP-1, нг/мл 86,0 32,6 926,8 0,68 0,63; 0,74 0,049

ММР-9/ TIMP-1 71,4 41,7 0,31 0,51 0,49; 0,64 0,48

NT-proBNP, пг/мл 52,4 69,1 283,7 0,56 0,5; 0,69 0,28

Примечание - 'значимость для AUC

Математическое уравнение функции, характеризующей вклад предикторов в риск развития повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших ОКС, с учетом времени до ее наступления и определяемой методом экспоненциальной регрессии (F„0bt okc) следующее (4):

(4)

F„oBT. оке = ехр (3,4 - 0,15*В + 0,09хЧКВ - 0,09xOKC6nST- 0,29><МСП -

- 0,001 х вч-СРБ — 0,006 х ММР-2 + 0,005 xTIMP-1)

Повышение концентраций ММР (в большей степени ММР-2) и вч-СРБ, по всей видимости, ассоциировано с нестабильностью атеросклеротической бляшки и системным воспалением, что оказывает триггерное действие в отношении развития повторных ОКС. Данный факт скорее всего обусловлен тем, что ММР (в частности ММР-2) разрушают коллаген IV типа, который содержится в базальной мембране артерий, кроме того, участвуют в деструкции коллагена I типа, находящегося в покрышке атеросклеротической бляшки и участвуют в процессах активации тромбоцитов, способствуя их адгезии и устойчивой агрегации в месте повреждения сосудистого-эндотелия (Kai Н. et al., 1998; Fiotti N. et al., 2008; Gresele P. et al., 2011). С другой стороны, выявлены факторы, такие как выполненное ЧКВ и повышение содержания TIMP-1, по всей видимости, сдерживающие развитие повторной острой ишемии миокарда.

Факторы риска кардиальной смерти или повторной острой ишемии миокарда у пациентов, включенных в наше исследование были во многом схожи. Распределение

продолжительности времени до наступления конечной точки (повторный ОКС или кардиальная смерть) носило экспоненциальный характер. Для оценки значимости предикторов кардиальной смерти или повторной острой ишемии миокарда мы использовали метод экспоненциальной регрессии, с учетом зависимости продолжительности времени до наступления неблагоприятного исхода у пациентов от изучаемых факторов. Важное прогностическое значение в отношении риска развития комбинированной точки, включавшей кардиальную смерть или повторную острую ишемию миокарда, имели следующие предикторы: содержание ММР-2, Т1МР-1, ЫТ-ргоВ№, многососудистое поражение коронарных артерий, ОЛЖН выше II класса по КППр в дебюте заболевания, возраст больного, повторный ИМ, своевременность выполнения ЧКВ (х2= 45,53, р = 0,0001).

Предикторы и прогнозирование неблагоприятного течения ремоделирования левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

При оценке данных ЭхоКГ в динамике, в зависимости от полученных результатов через 1 год проспективного наблюдения, 168 пациентов, перенесших ИМ (как с зубцом так и без формирования зубца С!), включенных в исследование были разделены на 2 группы в зависимости от характера течения постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). За основные параметры, определяющие неблагоприятное течение постинфарктного ремоделирования были взяты предложенные ранее в работах Во1о§Т1езе Ь. и соавт. (2002 г.) и Берштейна Л. и соавт. (2008 г.) увеличение индекса конечного диастолического объема (иКДО) ЛЖ в течение года более 20% по отношению к исходному, индекса конечного систолического объема (иКСО) ЛЖ более 35мл/м2 и снижение фракции выброса (ФВ) менее 40%.

Через год у 36 (21%) пациентов по данным ЭхоКГ были выявлены нарастание иКДО, иКСО, снижение ФВ ЛЖ. В группе пациентов, у которых течение постинфарктного ремоделирования было неблагоприятным, исходные показатели при проведении ЭхоКГ отличались от исходных показателей в группе, в которой отсутствовало неблагоприятное ремоделирование (таблица 8). Так были больше иММ, составивший 129,85 (112,51; 160,30) г/м2 против 105,76 (97,10; 114,76) г/м2 (р=0,0005)), иКДО - 76,10 (65,05; 87,78) мл/м2 против 66,09 (48,88; 73,17) мл/м2 ((р=0,001), иКСО -29,52 (22,52; 39,93) мл/м2 против 20,32 (16,06; 25,75) мл/м2 (р=0,0002), иКДР - 2,84 (2,65; 2,97) см/м2 против 2,53 (2,44; 2,61) см/м2 (р=0,00001) и ниже ФВ - 60,61 (55,71; 66,67) % против 66,67 (60,71; 73,33) % (р=0,002).

Данная тенденция сохранялась и при сравнении показателей ЭхоКГ через 3 месяца после ИМ. Так в группе неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования были существенно выше значения иММ, составившие - 129,18 (112,90; 151,27)г/м2 против 102,57 (89,19; 117,80) г/м2 (р=0,01), иКДО - 75,06 (61,65; 88,25) мл/м2 против 60,58 (44,06; 69,47)мл/м2 (р=0,005), иКСО - 31,16 (22,95; 40,37)мл/м2 против 20,88 (14,18; 24,57)мл/м2 (р=0,001), иКДР - 2,88 (2,76; 2,98)см/м2 против 2,49' (2,44; 2,64)см/м2 (р=0,03) и ниже ФВ - 54,25 (49,39; 66,28)% против 68,75 (62,65; 71,19)% (р=0,004).

Среди пациентов, у которых в дальнейшем наблюдалось неблагоприятное течение ремоделирования миокарда, осложнения в течение первых двух недель ИМ, встречались существенно чаще, чем у пациентов с его отсутствием (ОШ 4,12; при 95% ДИ от 1,78 до 9,58; р=0,001). ОЛЖН выше II класса по КПНр определена у 6 пациентов с неблагоприятным течением ремоделирования (ОШ 5,08; при 95% ДИ от 1,26 до 20,89; р=0,02), ЖНР высоких градаций были зарегистрированы у 15 пациентов (ОШ

7,14; при 95% ДИ от 2,70 до 19,16; р=0,001). Атриовентрикулярная (АВ) блокада III степени одинаково часто выявлялась у пациентов с различным течением ремоделирования (ОШ 2,88; при 95% ДИ от 0,73 до 11,06; р=0,16). В случаях развития неблагоприятного течения ремоделирования миокарда II - IV функциональный класс (ФК) СН при выписке из стационара встречались существенно чаще, чем в случаях его отсутствия (54% и 21% соответственно; р=0,0009, ОШ 4,38; при 95%ДИ от 1,89 до 10,20).

Таблица 8 - Динамика эхокардиографических показателей в группах с различным течением постинфарктного ремоделирования (Me (25%; 75%)__

Показатель Отсутствие неблагоприятного течения ремоделирования п=132 Неблагоприятное течение ремоделирования п=36 Р*

Исходные данные

иОТС 0,46 (0,40; 0,52) 0,41 (0,35; 0,48) 0,11

иММ, г/м2 105,76 (97,10; 114,76) 129,85(112,51; 160,30) 0,0005

иКДО, мл/м2 66,09 (48,88; 73,17) 76,10(65,05; 87,78) 0,001

иКСО, мл/м2 20,32(16,06; 25,75) 29,52 (22,52; 39,93) 0,0002

иЛП, мл/м2 20,32(18,80; 22,61) 21,52 (19,97; 22,46) 0,20

иКДР, см/м2 2,53 (2,44; 2,61) 2,84 (2,65; 2,97) 0,0001

ФВ, % 66,67(60,71; 73,33) 60,61 (55,71; 66,67) 0,002

Через 3 месяца

иОТС 0,45 (0,39; 0,49) 0,39 (0,33; 0,46) 0,81

иММ, г/м2 102,57(89,19; 117,80) 129,18 (112,90; 151,27) 0,01

иКДО, мл/м2 60,58 (44,06; 69,47) 75,06 (61,65; 88,25) 0,005

иКСО, мл/м2 20,88 (14,18; 24,57) 31,16 (22,95; 40,37) 0,001

иЛП, мл/м2 19,85 (18,53; 22,00) 21,38 (19,61; 22,78) 0,12

иКДР, см/м2 2,49 (2,44; 2,6) 2,88 (2,76; 2,98) 0,03

ФВ, % 68,75 (62,65; 71,19) 54,25 (49,39; 66,28) 0,004

Примечание - * значимость ^критерия Манна-Уитни.

Было выявлено, что отсутствие неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда наблюдается значительно чаще в случае инфаркт-связанной обструкции правой коронарной артерии (ПКА) (р<0,05). Содержание КФК-МВ и тропонина Т было выше в группе с неблагоприятным течением ремоделирования (57,00 (26,00; 109,00) Ед/л и 1,50 (0,5; 2,2) нг/мл соответственно), что вероятно связано с большим объемом поражения миокарда (некроза) у пациентов этой группы. Исходная концентрация (на 3-4 сутки ИМ) ФНО-а, 11-6, вч-СРБ также была выше в группе пациентов, у которых течение ремоделирования было неблагоприятным (2,00 (1,50; 12,85), 14,75 (10,00; 41,04) пг/мл и 28,80 (11,34; 41,05) мг/л соответственно). Это отражает вклад процессов воспаления в характер течения постинфарктных изменений в ЛЖ. Уровень моноцитов был также выше у пациентов с неблагоприятным течением постинфарктного ремоделирования, чем при его отсутствии (9,50 (7,60; 11,25) % против 6,95 (5,70; 8,90) %). В работе van der Laan A.M. и соавт. (2012г.) была также показана взаимосвязь между низкой ФВ, размером ИМ и наличием МВО и уровнем классических моноцитов в периферической крови. Содержание ММР-9 и рго-ММР-1 также были значительно выше при неблагоприятном течении ремоделирования

миокарда, чем при его отсутствии (ММР-9: 383,10 (303,50; 422,90) нг/мл против 287,41 (230,77; 339,50) нг/мл, р=0,00002; ргоММР-1: 9,29 (6,39; 14,81) нг/мл против 6,52 (4,44; 11,16) нг/мл, р=0,029). В то же время содержание Т1МР-1 у пациентов с быстрым прогрессированием ремоделирования существенно ниже, чем в группе с его отсутствием (676,91 (632,26;890,78) нг/мл против 889,58 (747,61; 987,33) нг/мл). Соотношение ММР-9/Т1МР-1 демонстрирует дисбаланс в системе «ММР - тканевой ингибитор» и по всей видимости отсутствие адекватного повышения содержания Т1МР-1 в ответ на деградацию ЭЦМ и повышение содержания ММР, что усугубляет неблагоприятное течение ремоделирования. Таким образом, с одной стороны, происходит активация ферментов протеолиза, разрушающих коллаген и приводящих к деградации ЭЦМ, а с другой стороны, активация системы тканевого ингибирования ММР недостаточна. Содержание ЫТ-ргоВЫР при неблагоприятном течении превышало таковое в группе пациентов с отсутствием неблагоприятного течения (671,30 (666,90; 3304,00) пг/мл против 453,35 (197,25; 1187,00) пг/мл, р=0,00003).

Через 3 месяца после ИМ у пациентов с различным характером течения ремоделирования миокарда различалось только содержание НТ-ргоВНР, которое было выше в группе неблагоприятного течения ремоделирования, чем при его отсутствии (696,42 (191,20; 1399,00) пг/мл и 201,50(92,55; 355,35) пг/мл соответственно, р=0,007). Уровень ММР, их тканевого ингибитора и других биомаркеров при сравнении между группами значимо не отличались.

Прогнозирование течения постинфарктного ремоделирования с учетом лабораторных показателей

Была разработана прогностическая математическая модель неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ИМ с учетом лабораторных данных (в ходе проведения пошагового дискриминантного анализа). Было проанализировано влияние на процесс ремоделирования миокарда повреждения, по результатам оценки маркеров повреждения миокарда (содержание Тропонина Т, МВ- КФК), воспаления (содержание вч-СРБ, лейкоцитов, моноцитов в сыворотке, интерлейкина-6, ФНО-а), активности системы ММР и их тканевого ингибитора (ргоММР-1, ММР-2, ММР-9, Т1МР-1 и их соотношения), 1Ч'Г-ргоВКР и других лабораторных показателей. В результате математического анализа были определены переменные, имеющие наибольшее значение для дискриминации: содержание ММР-9, КГ-ргоВЫР, ргоММР-1, моноцитов (гп) и вч-СРБ, определяемые на 3-4 сутки ИМ. (Патент № 2464936 РФ. Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда).

Для определения риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования у пациента вычисляли значение дискриминантной функции в соответствии с уравнением (5), затем полученное значение (Крем) сравнивали с Б пороговым определенным в ходе проведения дискриминантного анализа (равным минус 0,85). В ходе выполнения математического анализа было определено, что при значении прогностического показателя Крем больше минус 0,85 риск прогрессирующего постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ИМ был высокий, а при Крем меньше минус 0,85 - низкий.

Крем = 0,009 X ММР9 + 0,00032 х]ЧТргоВ№ + 0,15 х ш + 0,03 х ргоММР1 +

+ 0,08 х вч-СРБ - 5,4

где Крем - прогностический показатель, отражающий риск неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ, ММР-9 - содержание ММР-9 в нг/мл, ЫТ-ргоВЫР - уровень МТ-ргоВКР в пг/мл, ргоММР-1 - уровень ргоММР-1 в нг/мл, вч-СРБ - уровень вч-СРБ в мг/л, т - содержание моноцитов в %.

Оценка эффективности предложенного способа прогнозирования постинфарктного ремоделирования с учетом лабораторного коэффициента ремоделирования проводилась на контрольной группе пациентов с ИМ (75 пациентов). У 17 (22,7%) пациентов течение постинфарктного ремоделирования было неблагоприятным. Для прогностического показателя ремоделирования, учитывающего лабораторные показатели, были рассчитаны основные показатели статистики (х2=17,42, р=0,0006) (таблица 9). .

Таблица 9 - Относительный риск, отношение шансов, чувствительность, специфичность и прогностичность лабораторного индекса ремоделирования_

Статистические данные Значения статистик Верхняя граница 95% ДИ Нижняя граница 95% ДИ

ОШ 13,89 3,30 63,76

ОР 6,91 2,43 23,06

8е (%) 77 53 92

Эр (%) 81 74 86

Прогностичность положительного результата 0,54 0,38 0,65

Прогностичность отрицательного результата 0,92 0,85 0,97

При осуществлении прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования в контрольной группе согласно разработанному способу чувствительность составила 77%, а специфичность - 81%, что подтверждает эффективность данного способа.

Роль контрастных исследований в оценке риска и прогнозировании неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования (по результатам магнитно-резонансной томографии сердца)

В данное исследование было включено 66 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом БТ (ИМпБТ) (54 мужчины и 12 женщин, средний возраст составил 55,82 ± 9,36 лет). Из исследования выбыли 4 пациента: 2 умерли и 2 пациента отказались от повторного обследования. Завершили исследование 62 пациента. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от сроков реваскуляризации миокарда: 1 группа (24 пациента) - реваскуляризация (СТЛТ и/или ЧКВ - ангиопластика и стентирование) выполнена в первые 2 ч; 2 группа (11 пациентов) - реваскуляризация выполнена в срок от 2 часов до 12 часов (6 пациентам в срок 2-6 часов и 5 пациентам в срок 6-12 часов); 3 группа (27 пациентов) - ЧКВ выполнено позднее, чем через 12 ч (в связи с поздней госпитализацией).

При сравнении показателей, характеризующих размер (индекс конечного диастолического размера - иКДР), объемы (иКДО, иКСО) и функцию (ФВ) ЛЖ различий между группами исходно и через 3 месяца наблюдения получено не было. Однако, при проведении попарного сравнения показателей (исходно - через 3 месяца) в каждой из групп было выявлено, что только в 1 группе происходило уменьшение

иКДО (с 64,32 (49,45; 76,80) мл/м2 . до 61,62 (49,28; 69,26) мл/м2) и индекса диастолической массы (иДМ) ЛЖ (с 68,59 (62,32; 79,36) г/м2 до 61,46 (58,52; 74,52) г/м2). У всех больных ИМпЭТ через 3 месяца по сравнению с исходными данными существенно уменьшились индекс массы пораженного миокарда (иМПМ) (с 8,73 (6,45; 15,78) до 8,32 (4,12; 14,63) г/м2; р = 0,002); процент массы пораженного миокарда (% МПМ) (с 12,5 (9; 23) до 11,75 (6,75; 23) %; р = 0,02) (таблица 10).

Таблица 10 - Изменение массы и % пораженного миокарда в группах с различными сроками реваскуляризации миокарда, Ме (25 %; 75 %)_

Группа и МПМ %МПМ

исходно 3 месяца * Р исходно 3 месяца Р

1 группа (п=24) 10,00 (6,48; 16,88) 5,95 (4,24; 16,11) 0,002 12,00 (9,70; 22,60) 11,25 (8,00; 22,20) 0,003

2 группа (п=11) 12,73 (7,83; 18,49) 10,65 (6,87; 16,14) 0,33 22,00 (14,00; 25,20) 19,72 (11,10;24,50) 0,94

3 группа (п=27) 8,21 (6,45; 11,15) 5,55 (2,13; 11,93) 0,3 11,70 (8,40; 17,30) 9,50 (3,12; 16,70) 0,29

Все пациенты (п=62) 8,73 (6,45; 15,78) 8,32 (4,12;14,63) 0,002 12,50 (9,00; 23,00) 11,75 (6,75; 23) 0,02

Примечание - * значимость критерия Вилкоксона при сравнении зависимых

парных выборок

Однако существенное уменьшение через 3 месяца иМПМ и %МПМ ЛЖ наблюдалось только у пациентов с ранней реваскуляризацией миокарда: иМПМ снизился с 10,00 (6,48;16,88) до 5,95 (4,24; 16,11) г/м2 (р = 0,002); % МПМ - с 12,00 (9,70; 22,60) до 11,25 (8,0; 22,20) (р = 0,003). Подобные изменения описаны в работе Pokorney S.D. и соавторов (2012г.), по всей видимости они обусловлены исчезновением отека миокарда, который характерен для острого периода ИМ, процессами заживления и формированием рубцовой ткани. При ИМ отек миокарда является следствием изначальной длительной ишемии, затем некроза, а также реперфузии на поздней стадии ишемического повреждения, которые приводят к увеличению содержания воды внутри клетки, а затем и во внеклеточном пространстве (Eitel I. et al, 2012).

Несмотря на исходно большее число сегментов миокарда с трансмуральным повреждением только у пациентов, которым была выполнена своевременная реваскуляризация, наблюдалось уменьшение количества контрастированных сегментов (р = 0,008) с трансмуральным повреждением к 3-му месяцу наблюдения. При выполнении МРТ на 9-11 сутки ИМ зоны микроваскулярной обструкции (МВО), определяемой по задержке отсроченного контрастирования, были выявлены у 5 пациентов (8,06%). Периинфарктная зона по данным МРТ исходно определялась у 25 пациентов (40,3%). Через 3 месяца периинфарктная зона сохранялась только у 6 пациентов, которым реваскуляризация миокарда проводилась в более поздние сроки (22,2%). В тоже время среди пациентов с выполненной реваскуляризацией в ранние сроки периинфарктная зона через 3 месяца не была визуализирована ни у одного пациента. Исходно при наличии периинфарктной зоны нарушения сердечного ритма встречались существенно чаще (у 68% пациентов), чем в случае ее отсутствия (у 29,8% больных, р=0,007).

• Характер изменений структурных и функциональных параметров в динамике (при сравнении результатов, полученных на 9-11 сутки заболевания и через 3 месяца) был разнонаправленный. Через 3 месяца после ИМ у 9 пациентов иКДО ЛЖ увеличился более чем на 20 % по сравнению с исходным, кроме того у 5 больных имелась тенденция к увеличению иКДО (различие иКДО составило более 10 %). Через 3 месяца иКСО превышал 35 мл/м2 у 8 пациентов, а ФВ ЛЖ составляла менее 40 % у 6 больных. В группу неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования вошли через 3 месяца - 17, а через 12 месяцев - 20 пациентов, имеющих один или несколько признаков, свидетельствующих о значительном изменении геометрии и функции ЛЖ.

По результатам МРТ сердца были определены показатели, значения которых в группе больных с неблагоприятным течением постинфарктного ремоделирования значительно отличались от показателей в группе пациентов с отсутствием неблагоприятного течения ремоделирования: иКСО (32,97 (22,65; 48,74) мл/м2 против 25,6 (52,5; 70,5) мл/м2 р=0,029), фракция укорочения (ФУ) ЛЖ (25,37±7,68% против 30,44±8,38%, р=0,028) и ФВ ЛЖ (52,4±15,81% против 62,11±11,63%, р=0,008)

Было проанализировано влияние клинического течения ИМ, структурных и функциональных изменений в миокарде по данным МРТ сердца с контрастированием, выполненной на 9-11 сутки ИМ, на развитие неблагоприятного постинфарктного ремоделирования. Прогностическая ценность предикторов течения постинфарктного ремоделирования по результатам логит-регрессионного анализа была подтверждена для следующих факторов: иМПМ более 27,1 г/м2 (по данным МРТ на 9-11 сутки ИМ), трансмуральный характер поражения (ТП), зона МВО (сохраняющаяся на 9-11 сутки ИМ), иКСО ЛЖ, ОЛЖН выше II класса по Killip, многососудистое поражение (МСП) коронарных артерий. В тоже время неблагоприятное течение постинфарктного ремоделирования ЛЖ реже встречалось у пациентов мужского пола и при своевременно проведенной реваскуляризации миокарда (Р). Результаты проведенного анализа описывает математическое уравнение регрессии (Fp) с высокой значимостью (X2 = 24,85, р = 0,0017) (6).

(6)

Fp = ехр (-3,37 - 1,11 х пол - 0,48 * Р + 2,58 х ОЛЖН + 3,08 х МСП + 0,002 х иКСО + +0,11 х иМПМ + 0,71 х МВО + 0,09 х ТП) / {1 + ехр (-3,37-1,11 х пол-0,48 х Р + 2,58 х ОЛЖН + 3,08 х МСП + 0,002 х иКСО +0,11 х иМПМ + 0,71 х МВО + 0,09 х ТП)}

При значениях, рассчитанных согласно данному уравнению регрессии более, чем 0,5 - вероятность неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования высокая; менее, чем 0,5 - низкая.

Проведенный анализ корреляционной зависимости показал наличие статистически значимой зависимости между содержанием TIMP-1 и показателями, характеризующими объем поражения миокарда на 10 сутки (р<0,05): иМПМ (R = -0,37), %МПМ (R = -0,49). На 3 месяц наблюдения была определена корреляционная зависимость между содержанием TIMP-1 и ФВ ЛЖ (R=0,50, р<0,05), а также сохранение корреляционной зависимости с иМПМ и % МПМ (р<0,05). В некоторых исследованиях были также получены данные о слабой корреляции между содержанием TIMP-1 и КСР и КСО ЛЖ и ФВ ЛЖ (Kelly D. Et al., 2007). Умеренные корреляционные связи определены между содержанием NT-pro-BNP и параметрами ЛЖ на 10 сутки (р<0,05), а именно: иКДР (R=0,43), иКСР (R=0,37), иКДО (R=0,47), иКСО (R=0,50), иМПМ (R=0,54), % МПМ (R=0,44), ФВ (R = -0,46), что свидетельствует о взаимосвязи

между содержанием NT-proBNP и морфологическими и структурными изменениями ЛЖ при ИМ и подтверждает результаты, полученные в других исследованиях (Kelly D. Et al., 2008; Мауг А., 2011). Данные связи между содержанием NT-pro-BNP и следующими параметрами ЛЖ сохранялись и через 3 месяца: иКДР (R=0,43), иКСР (R=0,47), иКДО (R=0,42), иКСО (R=0,44), иМПМ (R=0,53), % МПМ (R=0,55), ФВ (R=-0,58)'.

В зависимости от сочетания различных предикторов неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования (учитывая их рассчитанные предикторные значения) были рассчитаны абсолютный и относительный риски неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования (таблица И).

Таблица 11 - Относительный риск и отношение шансов развития неблагоприятного

Сочетание факторов риска ОР (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) * Р

иКСО и иКДО 2,01 (1,07; 3,64) 5,36 (2,04; 14,21) 0,0008

иКСОи ФВ 2,33 (1,22; 4,12) 3,24 (1,30; 8,11) 0,01

иКДО и ФВ 2,18 (1,00; 3,92) 3,04(1,00; 9,16) 0,049

иКСО и Крем 4,87 (2,67; 8,78) 9,60 (3,87; 24,25) . 0,0005

иКДО и Крем 3,07(1,66; 5,23) 5,00 (1,98; 12,69) 0,0009

ФВ и Крем 2,84 (1,52; 4,88) 4,46(1,76; 11,37) 0,0015

иКСО и иМПМ и Крем 6,84 (2,26; 27,73) 15,11 (3,28; 79,82) 0,0006

иКСО и МВО и Крем 2,47 (0,66; 3,44) 6,88 (0,57; 182,82) 0,201

л — опа 1щу1 д.

Полученные данные свидетельствуют о том, что наилучшей предсказательной ценностью обладало сочетание предикторов: одного - характеризующего структурные или функциональные изменения в миокарде (лучший - иКСО); второго -учитывающего вклад лабораторных предикторов (прогностический показатель ремоделирования миокарда по- лабораторным критериям) и третьего -характеризующего степень повреждения миокарда (иМПМ).

С учетом полученных результатов были разработаны алгоритм обследования для выявления риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования, кардиальной смерти, повторной острой ишемии миокарда и методика стратификации пациентов по группам риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования. К группе низкого риска относятся пациенты, у которых нет клинических признаков СН, структурные и функциональные показатели по данным ЭхоКГ или МРТ сердца не выходят за пределы нормальных значений и Крем менее минус 0,85 (ОР 0,13; при 95% ДИ от 0,01 до 0,5); к группе среднего риска - пациенты со структурными или функциональными предикторами и Крем менее минус 0,85 (ОР 1,08; при 95% ДИ от 1,03 до 1,6); к группе высокого риска - пациенты с симптомами СН со структурными или функциональными предикторами и Крем более минус 0,85 (ОР 3,46; при 95%ДИ от 2,49 до 5,96); к группе очень высокого риска - пациенты со структурными и функциональными предикторами и Крем более минус 0,85 (ОР 15,79; при 95% ДИ от 13,2 до 23,1). Разработана тактика ведения пациентов в зависимости от степени риска развития неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда.

Влияние терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами на течение постинфарктного ремоделирования

В исследование было включено 112 больных, которые были рандомизированьг в 2 группы - по 56 больных в каждой группе. Завершили исследование 106 пациентов: в 1 группе - 54 пациента, получавшие стандартную терапию; во 2 группе - 52 больных, получавшие дополнительно к стандартной терапии <о-3 ПНЖК (Омакор по 1г в сутки). Причинами выбывания пациентов из исследования в 1 группе были: 1 пациент -повышение уровня трансаминаз и прерывание приема статинов и 1 пациент — в связи с летальным исходом; во 2 группе выбыло 4 пациента: 1 пациент - потеря контакта, 1 пациент - отказ от повторного взятия крови, 2 пациента - повышение уровня трансаминаз и прерывание приема статинов и м-3 ПНЖК.

Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мужчины (85,8%). У большинства пациентов были выявлены факторы риска ИБС, такие как: АГ (87,5%), курение (51,8%), избыточная масса тела (16,9%), СД (19,8%). У 73,6% больных был верифицирован Q - ИМ. В 17% случаев ИМ был повторным. Передняя локализация ИМ выявлена в 44,3% случаев. Течение заболевания осложнилось развитием ЖНР у 12,7% больных, нарушением АВ проведения - у 4,7% и развитием аневризмы ЛЖ - у 3,7% больных.

Медианные значения ргоММР-1 у больных 1 и 2 группы исходно не превышали референсных значений. Через 3 месяца от начала заболевания наблюдалась тенденция к повышению уровня ргоММР-1 (9,6 (2,5; 12,5) нг/мл в 1 группе и 8,6 (4,4; 17,6) нг/мл во 2 группе; р>0,05) (таблица 12).

Таблица 12 - Содержание маркеров воспаления и ремоделирования исходно и через 3 месяца, Ме (25%;75%)___

1 группа 2 группа

Показатель исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

Вч-СРБ, 11,5 1,4* 13,9 1,5*

мг/л (5,3; 33,2) (0,7; 3,5) (5,7; 35,9) (0,7; 2,9)

IL-6, 12,6 3,8* 10,4 2,6*'**

пг/мл (6,4; 19,8) (2,9; 6,8) (3,1; 22,5) (1,6; 3,9)

ФНО-а, 1,6 0,01* 1,56 0,01*

пг/мл (1,5; 1,9) (0,01; 0,01) (1,5; 1,8) (0,01; 5,5)

NT-proBNP, 632,9 247,5* 694,4 • 254,9*

пг/мл (240,5;1703,5) (113,4; 440,2) (357,7; 1540,0) (106,6; 591,5)

ММР-9, 307,4 361,8* 297,1 319,1

нг/мл (259,4; 351,7) (284,8; 409,0) (230,8; 370,9) (301,3; 335,5)

ргоММР-1, 7,8 9,6 5,9 8,6

нг/мл (5,6; 13,3) (2,5; 12,5) (4,0; 11,3) (4,4; 17,6)

TIMP-1, 868,9 379,0* 904,1 1121,3*-**

нг/мл (622,3; 987,3) (225,4;990,0) (678,9; 1017,4) (955,2;1615,2)

Примечания:

1 -* значимость критерия Вилкоксона (при сравнении показателей в динамике

внутри группы) <0,05;

2 -** значимость критерия Манна-Уитни (при сравнении показателей между группами, полученными через 3 месяца) <0,05.

При сравнении медианных значений ММР-9 у пациентов 1 и 2 групп исходно также не определялось значимой разницы (307,4 (259,4; 351,7) нг/мл и 297,1(230,8;

370,9) нг/мл соответственно). Однако, в 1 группе пациентов наблюдалось увеличение уровня ММР-9 в динамике (р=0.03). В группе пациентов, принимавших со-З ПНЖК, через 3 месяца были выявлены более низкие уровни ММР-9 по сравнению с 1 группой (319,1(301,3;335,5) нг/мл и 361,8 (284,8; 409,0) нг/мл соответственно; р>0,05). У пациентов с ИМ, как 1, так и 2 группы, исходно наблюдалось увеличение уровней Т1МР-1 (868,9 (622,3; 987,3) нг/мл и 904,1 (678,9; 1017,4) нг/мл соответственно). Однако, при исследовании содержания Т1МР-1 через 3 месяца отмечалось снижение уровней Т1МР-1 в 1 группе (379,0 (225,4; 990,0) нг/мл) и увеличение во 2 группе (1121,3 (955,2;1615,2) нг/мл; р<0.05), что вероятно, связано с противовоспалительным действием и уменьшением ремоделирования в результате терапии <в-3 ПНЖК.В группе пациентов с высоким содержанием ММР-9 в случае назначения со-З ПНЖК наблюдалось сдерживание неблагоприятного течения ремоделирования по данным ЭхоКГ. В проведенных ранее исследованиях были показаны такие многочисленные аспекты действия омега-3 ПНЖК, как противовоспалительное, антиаритмогенное, антитромбоцитарное, влияние на липидный спектр и функцию эндотелия (Бурбелло А.Т., 2009; Торшин И.Ю. и соавт., 2011). Однако мало что известно о влиянии омега-3 ПНЖК на кардиальный фиброз, синтез коллагена и другие процессы, связанные с архитектоникой миокарда. В нашем исследовании мы показали влияние омега-3 ПНЖК на процессы постинфарктного ремоделирования миокарда посредством регуляции в системе «ММР - тканевые ингибиторы ММР».

Роль качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме, как фактора, влияющего на прогноз

Результаты экспертизы КМП при ОКС, проведенной в 7 стационарах г. Санкт-Петербурга в 2009 г., показали, что надлежащее качество определено в 20,3% проанализированных случаев. I — II классы ненадлежащего КМП выявлены в 19,6% случаев и наиболее часто были связаны с неоптимальным использованием ресурсов и ошибками ведения медицинской документации, не позволяющими оценить процесс оказания помощи. В 43% случаев определены III - IV классы КМП, при которых определялось негативное влияние на состояние больных, в 17,2% - VI класс КМП, при котором выявлены врачебные ошибки (ВО) I ранга, приводящие к социально-значимым последствиям. По результатам экспертного исследования КМП при ОКС установлено, что в структуре ВО преобладали ошибки лечения и обследования, которые составили 30,3% и 34% от общего количества ВО соответственно. Ошибки постановки диагноза и обеспечения преемственности составили 17,3% и 18,6% от общего количества ВО соответственно.

Не выполнение стандартов обследования регистрировалось в 55,3% случаев ОКС. Отсутствие определения специфических маркеров миокардиального повреждения (тропонина, МВ-КФК) выявлено в 11 % случаев ОКС. Отмечен недостаточный контроль показателей состояния свертывающей системы крови, а именно активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) при проведении антикоагулянтной терапии нефракционированным гепарином (НФГ) (в 19% случаев ОКС); у 13,4% больных с ОКС не определяли показатели холестерина и/или липидограммы. Среди инструментальных исследований у 26% пациентов с ОКС не проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ, необходимое для уточнения характера и выраженности нарушений ритма и проводимости сердца. Также в 17% анализируемых случаев ОКС выявлено недостаточное привлечение блоков интенсивной терапии для ведения больных в остром периоде заболевания, Ошибки

диагноза отмечены в 26,4% случаях (наиболее часто встречалось не включение в диагноз имевшейся сопутствующей патологии и осложнений - 14,4% случаев). Ошибки лечения были выявлены экспертами в 61,9% проанализированных случаев ОКС. Неадекватная антикоагулянтная терапия (отсутствие, неверный путь введения, недостаточная доза, позднее назначение или ранняя отмена) выявлена в 32% случаев. Из антиагрегантных препаратов аспирин безосновательно не был назначен у 5% пациентов с ОКС, клопидогрел — у 69%. Терапия статинами не была назначена в 14,1% проанализированных случаев ОКС, в 7,6% необоснованно не были назначены Р-адреноблокаторы и в 3,4% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

При анализе структуры осложнений, развившихся у пациентов с ОКС, было выявлено, что летальный исход наступил у 21 (7,22%) пациента, ОЛЖН (Killip III - IV) осложняла течение ОКС у 36 (12,37%) больных, ЖНР высоких градаций - в 29 (9,97%) случаях. Повторная ишемия миокарда развилась у 11(3,78%) пациентов. При III-VI классах ненадлежащего КМП существенно увеличивался риск развития высокого класса ХСН у пациентов, перенесших ОКС (01И 3,34; при 95% ДИ от 1,65 до 6,87) (таблица 13).

Таблица 13 - Частота развития осложнений у пациентов, госпитализированных с ОКС в 2009 г. в группах разных классов КМП, п (%)___

Осложнение Частота осложне ния III-VI класс ненадлежащего КМП п= 172 I-II класс ненадлежащего и надлежащее КМП п= 119 Р ОШ 95% ДИ

Кардиальная смерть 21 (7,22) 12 (6,97) 9 (7,56) 0,95 0,88 0,33; 2,35

ОЛЖН выше II класса по КППр 36 (12,37) 25 (14,53) 11 (9,24) 0,24 1,67 0,75; 3,79

ЖНР высоких градаций 29 (9,97) 19 (11,05) 10 (8,40) 0,59 1,35 0,57; 3,27

Повторная острая ишемия 11 (3,78) 6 (3,49) 5 (4,20) 0,90 1,40 0,30; 7,22

ХСН Ш-1У ФК при выписке 63 (21,65) 50 (29,07) 13 (10,92) 0,001 3,34 1,65; 6,87

Показатели рисков ВО при перенесенном ОКС в случаях, осложненных при выписке развитием ХСН Ш-1У ФК были выше, чем в целом при ОКС. При проведении анализа состояния КМП при ОКСпЭТ в 2009г. нами были выявлены следующие индикаторы КМП: оценка содержания кардиоспецифичных ферментов (МВ-КФК, тропонин), контроль за эффективностью и безопасностью в случае терапии НФГ (АПТВ), исследование липидного спектра, выполнение холтеровского мониторирования ЭКГ с целью оценки нарушений ритма и проводимости, выполнение ЭхоКГ, при госпитализации своевременность назначения и адекватность дозы антикоагулянтов, антиагрегантов (аспирин, клопидогрел), иАПФ, р-адреноблокаторов, статинов, преемственность в ведении больного (направление на диагностическую КАГ). К индикаторам состояния КМП при ОКСбпБТ были отнесены кроме того недостаточное привлечение блоков интенсивной терапии для лечения больных.

После реализации управленческих решений повторная экспертиза КМП при ОКС в 2011 г. была проведена в 3-х стационарах. Надлежащее КМП при ОКС определялось в 77% случаев, что отражает существенное улучшение состояния КМП. При OKCnST надлежащее КМП было определено в 55 (73%) случаях, при OKC6nST -в 32 (86%) случаях (р=0,18; ОШ 0,43; при 95% ДИ от 0,13 до 0,47). Среди классов ненадлежащего КМП чаще встречался IV класс как при OKCnST, так и при OKC6nST (18 (24%) случаев и 5 (14%) случаев соответственно; р=0,30; ОШ 2,02; при 95% ДИ от 0,63 до 6,92). Наблюдалась положительная динамика количественных показателей КМП.

При анализе структуры осложнений, развившихся у пациентов с ОКС в 2011г., было выявлено, что летальный исход наступил в 14(12,5%) случаях, OJDKH (Killip выше II класса) осложняла течение ОКС у 14(12,5%) больных, ЖНР высоких градаций -в 6 (5,36%) случаях. Повторная острая ишемия миокарда развилась у 13(11,61%) пациентов. Кроме того, у 11 (9,82%) пациентов течение заболевания было осложнено развитием ХСН выше II ФК. ОШ развития тяжелой ХСН при III-VI классах ненадлежащего КМП против I-II классов и надлежащего КМП составило 2,36 при 95% ДИ от 0,42 до 12,19; р=0,07.

При проведении экспертизы КМП при OKCnST в 2011г. нами были определены следующие индикаторы КМП: индикаторы времени до начала обследований и лечения (медицинский контакт - первичное 4KB, медицинский контакт - СТЛТ, диагностическая КАГ после успешного тромболизиса); фармакологические индикаторы - назначение статинов, иАПФ, (3-адреноблокаторов - подбор адекватной дозы, своевременность назначения; антиагреганты - учет лекарственного взаимодействия при подборе препаратов, которые могут влиять на их эффективность и безопасность.

Оценка качества медицинской помощи на амбулаторном этапе больным, перенесшим острый коронарный синдром

Результаты экспертизы КМП, проведенной в 5 поликлиниках, оценивающей ведение пациентов, перенесших ОКС в 2004-08гг., показали, что надлежащее КМП определено в 4,02% случаев оказания помощи, II класс КМП - в 22,11%, IV класс - в 58,29% и VI класс - в 15,58% случаев. Риск возникновения ВО при ведении пациентов составил 4,37 на случай оказания помощи, риск ухудшения состояния пациентов -2,19, социально-значимого ухудшения - 0,22 и неоптимального использования ресурсов - 5,67. Анализ структуры ВО при оказании помощи пациентам, перенесшим ОКС, показал, что преобладавшие ВО сбора информации (40%) и лечения (35%) в большинстве случаев связаны с не назначением необходимых лекарственных средств или не верной дозой. В работах других авторов также было показано, что больные, перенесшие ОКС, часто не получают адекватную медикаментозную терапию (Соколов И.М., Карабалиева С.К., 2007г.; De Peuter O.R. и соавторы, 2011г.). По данным Гарганеевой А. А. и соавторов (2011г.), несмотря на снижение заболеваемости первичным ИМ, зарегистрированное в Томске за 2004-08гг., наблюдается рост числа повторных ИМ, а в 26,8% случаев кардиальная смерть развивалась на фоне выраженной хронической систолической сердечной недостаточности по данным патоморфологического исследования

Нами было установлено, что при III-VI классах ненадлежащего КМП кардиальная смерть у пациентов, перенесших ранее ОКС, встречалась в 19,73%

случаев, а в при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 7,69% случаев (ОШ 2,95; при 95% ДИ от 0,92 до 10,49; р=0,08). При III-VI классах ненадлежащего КМП неблагоприятное течение ХСН встречалось в 39,46% случаев, при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 15,38% случаев (ОШ 3,58; при 95% ДИ от 1,49 до 8,92 при р=0,004). Повторный ОКС развился у 28 пациентов (14,07%). При I1I-VI классах ненадлежащего КМП повторная острая ишемия миокарда (ОКС) развился в 15,65% случаев, при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 9,62% случаев (ОШ 1,74; при 95% ДИ от 0,58 до 5,58 при р=0,40).

В 2012г. после проведения мероприятий по улучшению КМП на амбулаторном этапе, была проведена повторная экспертиза КМП больным, перенесшим ОКС, которые наблюдались в поликлиниках в 2010-2012гг. (не менее 6 месяцев). Отмечается в целом существенное улучшение структуры КМП за период наблюдения. Надлежащее КМП отмечено в 23% случаев. ВО без влияния на состояние пациента встречались в 27% случаев. Среди ВО лечения преобладали дефекты, связанные с назначением неадекватной дозы лекарственных средств или их неоправданной отменой. Неблагоприятное течение ХСН отмечено в 25,26% случаев. При III-VI классах ненадлежащего КМП неблагоприятное течение ХСН встречалось в 35,42% случаев, при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 14,89% случаев (ОШ 3,13 при 95% ДИ 1,05-9,62 при р=0,04). При III-VI классах ненадлежащего КМП кардиальная смерть регистрировалась в 6,25% случаев, при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 19,15% случаев (ОШ 0,28; при 95% ДИ от 0,06 до 1,26 при р=0,11). При III-VI классах ненадлежащего КМП повторный ОКС был в 4,17% случаев, при надлежащем КМП и I-II классах ненадлежащего КМП - в 14,89% случаев (ОШ 0,25; при 95% ДИ от 0,04 до 1,42 при р=0,15). Таким образом, ненадлежащее КМП III-VI классов при перенесенном ИМ остается важным предиктором прогрессирования ХСН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острый коронарный синдром является одной из важнейших причин инвапидизации и смертности среди населения России, стран Европы и Северной Америки, представляя собой угрозу не только за счет риска смертельных осложнений в первые часы заболевания, но также пациенты, перенесшие острый коронарный синдром, имеют крайне высокий кардиоваскулярный риск осложнений и в последующем времени. В числе наиболее грозных осложнений (ранних и поздних), такие как кардиальная смерть, в том числе внезапная, повторные эпизоды острой ишемии миокарда, развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

В нашей работе представлены результаты, полученные при проспективном наблюдении за больными ОКС (в исследование было включено 493 пациента с ОКС), экспертной оценке состояния КМП пациентам, госпитализированным в связи с ОКС в стационары г. Санкт-Петербурга (стационарный этап - 403 случая), а также пациентам, перенесшим ОКС (амбулаторный этап - 294 случая).

Наиболее значимые показатели, вошедшие в прогностическую математическую модель, определяющую вклад предикторов кардиальной смерти у пациентов, перенесших ОКС, по результатам анализа были следующие: содержание ММР-2, возраст, содержание TIMP-1, многососудистое поражение коронарных артерий,

уровень NT-proBNP, повторный ИМ, Q-ИМ, ОЛЖН выше II класса по Killip, содержание тропонина Т, 11-6, передняя локализация, ЧСС. Прогностический вклад этих факторов был оценен с помощью экспоненциальной регрессии с учетом времени выживаемости {£= 45,16, р = 0,00014).

В число неблагоприятных исходов, которые развиваются у пациентов, перенесших ОКС, входит развитие повторных эпизодов острой ишемии миокарда, которая может быть манифестирована повторным ИМ или НС. В то же время, как и любой эпизод острой ишемии миокарда, повторная острая ишемия у пациентов после ОКС может быть причиной развития каскада осложнений: триггером фатальных желудочковых аритмий, вследствие электрической нестабильности миокарда; тяжелой ОЛЖН, вследствие систолической дисфункции на фоне уже имеющейся нарушенной функции кардиомиоцитов; развития ХСН. Полученные в ходе нашего исследования результаты свидетельствуют о существенном вкладе в развитие повторных ОКС таких факторов, как: возраст, перенесенный OKC6nST, высокое содержание ММР-2, вч-СРБ, многососудистое поражение коронарных артерий. Повышение концентраций ММР (в большей степени ММР-2) и вч-СРБ ассоциировано с нестабильностью атеросклеротической бляшки и системным воспалением, что оказывает триггерное действие в отношении развития повторных ОКС. Такие факторы, как выполненное 4KB и адекватное повышение содержания TIMP-1 ведут к сдерживанию развития повторных ОКС. Значимость этих факторов определена при проведении анализа с применением метода экспоненциальной регрессии с учетом времени до наступления кардиального события (х2= 45,8101, р =0 ,00001).

В ходе данного исследования был разработан и обоснован способ прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования с учетом содержания лабораторных маркеров, таких как ММР-9, рго-ММР-1, вч-СРБ, NT-proBNP и содержание моноцитов в сыворотке крови, определяемых на 3-4 сутки ИМ. Диагностическая точность данного способа прогнозирования в контрольной группе составила 80 %.

В работе было проведено подисследование, в которое было включено 66 пациентов с HMnST, которым на 9 - 11 сутки ИМ, а затем через 3 месяца проводилась МРТ сердца с контрастированием. Целью данного фрагмента работы было проанализировать влияние характеристик инфарктной зоны, периинфарктной зоны, микроваскулярной обструкции и основных параметров ЛЖ (объема и размера) на течение постинфарктного ремоделирования. В ходе работы было подтверждено влияние увеличенного иКСО, иКДО, сниженной ФВ и обосновано влияние иМПМ, %МПМ, МВО на течение постинфарктного ремоделирования. Ранняя реваскуляризация миокарда при HMnST ведет к уменьшению иМПМ и % МПМ ЛЖ. Интересным представляется тот факт, что одним из наиболее важных показателей, связанных с неблагоприятным ремоделированием был индекс массы пораженного миокарда, а аритмические осложнения были ассоциированы с наличием периинфарктной зоны.

В проведенном нами исследовании была обоснована методика стратификации больных, перенесших ИМ, по группам риска развития неблагоприятного течения ремоделирования и предложена тактика ведения больных в зависимости от группы риска.

Назначение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот дополнительно к стандартной терапии пациентам с ИМ приводит к существенному снижению содержания 11-6, отсутствию нарастания уровня ММР-9 и повышению содержания

Т1МР-1, что сочетается со сдерживанием неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.

В проведенном исследовании была доказана роль ненадлежащего КМП как самостоятельного фактора, влияющего на прогноз больных с ОКС. В настоящее время важнейшими показателями состояния качества медицинской помощи при ОКС являются индикаторы времени оказания помощи и индикаторы фармакологического лечения, касающиеся индивидуализации терапии (своевременность назначения, подбор дозы, лекарственное взаимодействие). Полученные нами данные подтверждают, что устранение дефектов оказания помощи при ОКС ведет к снижению риска развития в последующем тяжелой ХСН.

Тема данного исследования перспективна для дальнейшей разработки, учитывая прежде всего появление новых малоизученных прогностических факторов. Большой интерес представляет определение прогностической роли у пациентов, перенесших ОКС, содержание галекгина-3, ЭТ-2 (стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2), учитывая их роль в процессах межклеточного взаимодействия и влияния на функционирование экстрацеллюлярного матрикса, маркеров метаболизма коллагена. Несомненный интерес представляет определение возможностей лекарственного влияния на содержание биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования в миокарде; на спасение миокарда, находящегося в периинфарктной зоне, степень микроваскулярной обструкции. Несомненно, и то, что перспективным направлением дальнейших исследований будет изучение влияния фармакотерапии на такие предикторы, как периинфарктная зона, микроваскулярная обструкция, зона «спасенного миокарда», объемные и функциональные показатели. Наряду с разработкой и внедрением новых подходов к лечению больных с ОКС всегда будут актуальны вопросы качества медицинской помощи, связанные не только с логистикой оказания помощи, индикаторами качества, но и организацией процесса оказания помощи и выбора мер, направленных на его улучшение.

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют неблагоприятный прогноз. В проведенном исследовании из 231 пациента, госпитализированного с ОКС, умер 31 пациент (13,4%), в том числе: 17 больных - на госпитальном этапе и 13 - за время последующего проспективного наблюдения (причем 8 из них - 61,5% умерло внезапно), 1 пациент - в связи с онкологическим заболеванием. Повторные эпизоды ОКС (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) наблюдались у 24 (10,4%) пациентов, случаи тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности, приведшей к госпитализации наблюдались у 15 (6,5%) больных.

2. Лабораторными предикторами развития неблагоприятных исходов являются повышенное содержание матриксных металлопротеиназ и дисбаланс в системе «матриксные метаплопротеиназы - их тканевой ингибитор». Независимыми лабораторными предикторами кардиальной смерти являются: повышенное содержание матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), К-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (М'Г-ргоВЫР), тропонина Т, интерлейкина-6; развития повторных ОКС - повышенное содержание ММР-2, высокочувствительного С-реакгивного белка (вч-СРБ); неблагоприятного течения ремоделирования миокарда -

предшественника матриксной металлопротеиназы-1 (proMMP-1), ММР-9, NT-proBNP, моноцитов и вч-СРБ.

3. Степень выраженности морфофункциональных характеристик постинфарктного ремоделирования миокарда (индексы КДО и КСО, ФВ ЛЖ) через 3 месяца и через год после перенесенного ИМ, а также тяжесть ХСН через 1 год после ИМ коррелируют с уровнем лабораторных маркеров, отражающих процессы воспаления и ремоделирования в миокарде.

4. Факторами риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования по данным визуализирующих исследований являются: величина инфарктной и периинфарктной зон (индекс массы и % массы пораженного миокарда, количество сегментов с трансмуральным контрастированием), увеличение индекса конечного систолического объема ЛЖ, наличие микроваскулярной обструкции.

5. Сохранение периинфарктной зоны, определяемой по задержке позднего контрастирования при МРТ сердца на 3 месяц после перенесенного ОКС, ассоциировано с наличием аритмогенного субстрата, который проявляется желудочковыми нарушениями ритма. Ранняя реваскуляризация миокарда при OKCnST способствует сохранению жизнеспособного миокарда периинфарктной зоны.

6. В группе пациентов с ИМ, которым была выполнена ранняя реваскуляризация миокарда, выявлены более низкие значения индекса диастолической массы миокарда и индекса массы пораженного миокарда, определяемые при МРТ сердца через 3 месяца после ИМ.

7. Назначение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в сочетании со стандартной терапией пациентам с инфарктом миокарда приводит к существенному снижению содержания ИЛ-6, отсутствию нарастания ММР-9 и повышению содержания тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (TIMP-1), что сочетается с торможением процессов ремоделирования, определяемых по результатам ЭхоКГ.

8. В результате принятия мер, направленных на улучшение качества медицинской помощи при ОКС, число случаев оказания помощи без дефектов увеличилось с 17 до 77% (2009 -2011гг.). В динамике наблюдается снижение рисков: врачебных ошибок, ухудшения состояния пациентов, в том числе социально-значимого, неоптимального использования ресурсов. В случаях ненадлежащего качества медицинской помощи больным с ОКС в структуре врачебных ошибок преобладают ошибки лечения.

9. Улучшение качества медицинской помощи при ОКС ведет к снижению риска развития тяжелой сердечной недостаточности.

10. В настоящее время важнейшими показателями состояния качества медицинской помощи при ОКС являются индикаторы времени оказания помощи и индикаторы фармакологического лечения, касающиеся индивидуализации терапии (своевременность назначения, подбор дозы, лекарственное взаимодействие).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования кардиальной смерти и эпизодов повторной острой ишемии миокарда у пациентов, перенесших ОКС, на 3-4 сутки заболевания рекомендуется определять в сыворотке крови содержание матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), ее тканевого ингибитора (TIMP-I), N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Для прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования на 3-4 сутки заболевания рекомендуется определять в сыворотке

крови содержание матриксной металлопротеиназьг-9 (ММР-9), предшественника матриксной метал лопротеиназы-1 (ргоММР-1), N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ).

Для прогнозирования неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования на 9-11 сутки заболевания рекомендуется проводить магнитно-резонансную томографию сердца с контрастированием с целью выявления предикторов: индексов конечного диастолического и конечного систолического объемов левого желудочка, индекса массы пораженного миокарда, наличия периинфарктной зоны и зоны микроваскулярной обструкции.

Больным, перенесшим ИМ, при повышении содержания ..матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в сыворотке крови более чем 326,4 нг/мл показано назначение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (Омакор в дозе 1,0г в сутки) с целью профилактики неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования.

Полученные в исследовании результаты подтверждают целесообразность проведения ранней реваскуляризации у больных с OKCnST, а одним из важных индикаторов КМП считать время от врачебного контакта до выполнения диагностических и лечебных процедур.

Для своевременного устранения дефектов качества медицинской помощи, оказывающих влияние на прогноз, рекомендуется проведение мониторинга состояния качества медицинской помощи (с использованием метода автоматизированной технологии экспертизы качества медицинской помощи и индикаторного контроля), индикаторного контроля и выработки, и реализации управленческих решений, направленных на оптимизацию подходов к профилактике ранних и поздних осложнений у пациентов, перенесших ОКС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кухарчик, Г.А. Своевременное начало лечения острого инфаркта миокарда как фактор, улучшающий прогноз / Г.А. Кухарчик, К.Г. Политов, Ю.В. Реймова // Материалы научно-практической конференции «Проблемы укрепления" здоровья и профилактика заболеваний». - СПб, 2004. - С. 229 - 230.

2. Структура внезапной смерти на догоспитальном этапе / Г.А. Кухарчик, Ю.В. Реймова, Л.С. Уон [и др.] // Материалы VIII ежегодной научно-практической конференции санатория «Черная речка». - СПб, 2004. - С. 39 - 40.

3. Кухарчик, Г.А. Оценка качества жизни пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова, К.Г. Политов// Материалы научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона». - СПб, 2006. - С. 148.

4. Кухарчик, Г.А. Структура внезапной смерти на госпитальном этапе / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова, Т.К. Шакина // Материалы научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона». - СПб, 2006. - С. 209.

5. Кухарчик, Г.А. Проблемы ведения больных, перенесших инфаркт миокарда на амбулаторном этапе и пути их решения / Г.А. Кухарчик, И.В. Юбрина, К.Г. Политов // Материалы научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона». - СПб, 2006. - С. 215.

6. Кухарчик, Г.А. Динамика вариабельности сердечного ритма у больных инфарктом

миокарда / Г.А. Кухарчик, Ю.В. Реймова, К.Г. Политов // Вестн. аритмологйи. - 2006. - приложение Б. - С. 58.

7. Анализ причин внезапной кардиальной и некардиальной смерти в Санкт-Петербурге / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова, A.M. Павлова [и др.] // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2007. -№2 (приложение). - С.89 - 90.

8. Кухарчик, Г.А. Факторы риска развития внезапной смерти у больных хронической сердечной недостаточностью / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова // Сердечная недостаточность 2007. Тезисы II конгресса. - М., 2007. - С. 76.

9. Влияние реваскуляризации миокарда на развитие хронической сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, И.В. Константинова [и др.] // Сердечная недостаточность 2008. Тезисы III конгресса. - М., 2008. - С. 50.

10. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии /Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2009. - №58. - С. 52-59.

11. Качество медицинской помощи пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, и возможность его влияния на выживаемость в современных условиях / Г.А. Кухарчик, К.Г. Политов, У.В. Воронина [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2009. - №2. - С. 34 - 37.

12. Липиды крови, воспаление и атеросклероз - новый взгляд на профилктику в свете результатов недавних клинических исследований / В.О. Константинов, Г.А. Кухарчик, Н.Г. Барабанова [и др.] // Сердце. - 2009. - №5. - С. 240 - 242.

13. Желудочковая экстрасистолия у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: оценка риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий (клинико-экспериментальное исследование) / А.И. Олесин, O.A. Конавалова, A.B. Козий [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.6, №8 (приложение). - С. 261.

14. Кухарчик, Г.А. Индивидуализация назначения лекарственных средств при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло // Лекарственные средства. - 2010. - Т. 1, №1 - С. 19-26.

15. Индивидуальный подход к назначению стандартной терапии при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, З.О. Хушвактова [и др.] // Биомедицина. -2010. - №3. - С. 81-83.

16. Эффективность, безопасность и взаимодействие лекарственных препаратов при лечении больных с острым коронарным синдромом / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, A.M. Павлова [и др.] // Человек и лекарство: сборник материалов конгресса. - М 2010 -С. 161.

17. Лабораторная оценка эффективности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, А.Т. Бурбелло [и др.]// Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. - 2010. -Вып. 3. - С. 18-25.

18. Роль иммунологических исследований при оценке лекарственной терапии ишемической болезни сердца / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова [и др.] // Человек и лекарство: сборник материалов конгресса. - М., 2010. - С. 72.

19. Профилактика ранних и поздних сердечно-сосудистых осложнений у больных острым коронарным синдромом: роль статинов / В.О. Константинов, Г.А. Кухарчик, A.B. Кузнецов [и др.] // Consilium Medicum - 2010. - Т 12, №1 - С. 62-66.

20. Лабораторные исследования в оценке эффективности и безопасности

лекарственной терапии ишемической болезни сердца / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, А.Т. Бурбелло [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - Т 34, № 1. - С. 149 - 156.

21. Особенности лекарственной терапии метаболического синдрома у больных ишемической болезнью сердца / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина.-2010. - №3-4.-С. 108-112.

22. Степень повреждения миокарда у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от варианта лечения в остром периоде / A.M. Павлова, Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова [и др.] // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям». СПб, 2010. - С. 49-50.

23. Кухарчик, Г.А. Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и его прогностическая ценность / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова, Л.Б. Гайковая // Сердечная недостаточность 2010. Тезисы V конгресса. - М., 2010. - С. 35.

24. Лабораторные исследования в мониторинге терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами при сердечно-сосудистой патологии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, Т.В. Вавилова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -

2010. -Т.4, №9. - С. 32.

25. Иммунологические методы в оценке функциональной активности тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О.В. Сироткина, H.A. Боганькова, А.Б. Ласковец [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. - т.12, №3. - С. 213 - 218.

26. Кухарчик, Г.А. Использование шкалы GRACE для определения прогноза у пациентов, перенесших острый коронарный синдром / H.H. Нестерова, Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - №1. - С. 355356.

27. Митрофанов, H.A. Преимущества контрастной МРТ в оценке повреждения миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / H.A. Митрофанов, A.M. Павлова, Г.А. Кухарчик // Невский радиологический форум

2011. - Сборник научных трудов - СПб, 2011. - С. 150-151.

28. Прогностическое значение диастолической дисфункции при внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, Е.Г. Быкова, И.А. Леонова [и др.] // Кардиология. - 2011. - №8 - С. 22 - 27.

29. Лабораторные маркеры в оценке противовоспалительного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, В.Г. Богданова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2011. - №1. - С. 51-55.

30. Кухарчик, Г.А. Прогностическая значимость матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов оценке риска развития ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2011. - №4.- С. 67-71.

31. Значимость иммунологических методов исследования в оценке многофакторного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при ишемической болезни сердца / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, В.Г. Богданова [и др.] // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - №4. -С.90-93.

32. Кухарчик, Г.А. Влияние терапии на уровни высокочувствительного С-реактивного белка и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. - Т4, № 10. - С. 14-15.

33. Кухарчик, Г.А. Уровни маркеров воспаления и ремоделирования миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом в зависимости от сроков реваскуляризации / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011.-Т6, № 10.-С. 171.

34. Кухарчик, Г.А. Прогностическое значение маркеров ремоделирования миокарда при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика- 2011. - Т6, № 10. - С. 171.

35. Современные лабораторные методы оценки гиполипидемической терапии при метаболическом синдроме / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, В.Г. Богданова [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т.38, №1. - С. 34 - 39.

36. Кухарчик, Г.А. Оценка качества медицинской помощи и качества жизни при перенесенном инфаркте миокарда / Г.А. Кухарчик, К.Г. Политов, И.В. Константинова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Мониторирование состояния здоровья, качества и образа жизни населения России. Влияние поведенческих факторов риска на здоровье населения». Изд. Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.-2011.-С. 195- 196.

37. Состояние качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме // Г.А. Кухарчик, У.В. Воронина, К.Г. Политов [и др.] // Здравоохранение Российской Федерации. - 2012. - №1. - С. 34-39.

38. Оценка эффективности антиагрегантной терапии у больных инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, Л.Б. Сичинава [и др.] // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2011 - С. 81.

39. Роль ингибирования системы матриксных металлопротеиназ в процессе ремоделирования миокарда у пациентов с Q-инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, H.H. Нестерова [и др.] // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 3-5.10.2012 г.). - М., 2012. -С. 252-253.

40. Использование оценки риска прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда для определения тактики ведения больных / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова, Л.Б. Гайковая [и др.] // Сердечная недостаточность 2012. Тезисы XII конгресса. - М., 2012. - С. 42.

41. Содержание биомаркеров у пациентов с осложненным течением Q-инфаркта миокарда/ Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, H.H. Нестерова [и др.] //Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии (Москва, 35.10.2012 г.). - М., 2012. - С. 326-327.

42. Кухарчик, Г.А. Влияние ранней реваскуляризации миокарда у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на развитие ремоделирования левого желудочка / Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, H.H. Нестерова // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 3-5.10.2012 г.). - М„ 2012. - С. 345-346.

43. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание матриксных металлопротеиназ у больных, перенесших инфаркт миокарда // Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова [и др.] // Рос. иммунологический

журн. - 2012.- Т.6(14), №3(1) _ С.55-56.

44. Хушвактова, З.О. Функциональное состояние эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда / З.О. Хушвактова, Г.А. Кухарчик // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №11. - С. 119.

45. Prognostic significance of the biomarkers levels for evaluation of progressive ventricular remodeling in patients after, acute coronary syndrome / G. Kukharchik, A. Pavlova, N. Nesterova [et aL] // Cardiovascular Research. - 2012. - Vol. 93 suppl. 1. - P. S86.

46. Kukharchik G. Correlation between biomarkers levels and types of postinfarction remodeling according to cardiac magnetic resonance imaging / G. Kukharchik, A. Pavlova, N. Nesterova//European Journal of Heart Failure Supplements - 2012. - Vol. 11, suppl. 1. -P. 1118.

47. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the treatment by omega-3 polyunsaturated fatty acids / L. Gaykovaya, G. Kukharchuik, N. Nesterova [et al.] // Biochemia Medica. The Journal of Croatian Society for medical biochemistry and laboratory medicine. - 2012. - №22 (3). - A66.

48. New sensitive markers of platelets reactivity in omega-3-acid ethyl esters treated donors / L. Gaykovaya, O. Sirotkina, N. Bogankova [et al.] // abstract First European Joint Congress of EFCC and UEMS, Lisbon, Portugal, 2010. - P.81.

49. Prognostic value of diastolic dysfunction for sudden cardiac death in patients with myocardial infarction / I. Leonova, S. Boldueva, E. Bykova [et al.] // 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection London, 2012. - P.59.

50. Современное представление о действии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда / А.Т. Бурбелло, Л.Б. Гайковая, В.Г. Богданова [и др.] // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2012 -С. 49.

51. Содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST/ Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая [и др.] // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды 7-й Всерос. научно-практической конф. с международным участием. - 2012. -Т.7-С. 416-421.

52. Что мы знаем о механизме защитного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда / А.Т. Бурбелло, В.Г. Богданова, Л.Б. Гайковая [и др.] // Материалы IV съезда фармакологов России "Инновации в современной фармакологии". - Фолиум. - Москва, 2012. - С. 29.

53. Кухарчик, Г.А. Влияние терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами на уровень матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2012 - С. 133.

54. Кухарчик, Г.А. Состояние качества медицинской помощи при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, С.М. Михайлов, У.В. Воронина // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. - 2012. - №4. - С. 66-70.

55. Кухарчик, Г.А. Возможности магнитно-резонансной томографии сердца при инфаркте миокарда / Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, Н.А. Мнтрофанов // Вестн. С-Петер. ун-та. Серия 11. - 2012. - Вып. 2. - С. 73-81.

56. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло [и др.] // Вестн. СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. -

2012. - Т. 4, № 3. - С. 64-68.

57. Пат. 2464936 Российская Федерация, МПК А 61 В 10/00. Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда / Кухарчик Г.А., Нестерова H.H., Гайковая Л.Б., Шабров A.B., Вавилова Т.В., Крапивка H.A.; заявитель и патентообладатель Гос. бюджетное образовательное учреждение высшего проф. образования «Северо-Западный гос. мед. университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и соц. развития РФ. - № 2011128631/14; заявл. 11.07.11; опубл. 27.10.12, Бюл. № 30. - 12 с.

58. Пат. 2442167 Российская Федерация, МПК G 01 N 33/50. Способ оценки эффективности действия антнагрегантных препаратов, влияющих на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 как в отдельности, так и совместно с антагонистом рецептора АДФ Р2У12 на тромбоцитарных мембранах, на состояние тромбоцитов крови пациента, принимающего антиагрегантные препараты указанной группы / Сироткина О.В., Гайковая Л.Б., Вавилова Т.В., Кухарчик Г.А., Шабров A.B. ; заявитель и патентообладатель Гос. образовательное учреждение высшего проф. образования "Санкт-Петербургская гос. мед. академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и соц. развитию". - № 2010130629/15; заявл. 21.07.10; опубл. 10.02.12, Бюл. № 4. - 13 с.

59. Стратификация по группам риска развития и прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда и тактика ведения больных / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова, A.M. Павлова [и др.] // Методические рекомендации, СПб - 2013. -18 с.

60. Кухарчик, Г.А. Матриксные металлопротеиназы и другие биомаркеры в определении прогноза выживаемости у пациентов, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - №2. - С. 33 - 36.

61. Взаимосвязь между содержанием биомаркеров и течением постинфарктного ремоделирования миокарда / Г.А. Кухарчик, A.M. Павлова, H.H. Нестерова [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2013. - Т. 99, №1. - С. 65-69.

62. Морозова A.M., Влияние уровня окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии на объем поражения миокарда при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST/ A.M. Морозова, Г.А. Кухарчик, H.A. Митрофанов / Под ред. H.A. Карловой // Невский радиологический форум 2013, СПб: ЛБ-СПб, 2013. - С. 114.

63. Кухарчик, Г.А., Тендерные особенности течения первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST/ Г.А. Кухарчик, A.M. Морозова// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12 - С. 103.

64. Кухарчик, Г.А. Содержание маркеров воспаления и ремоделирования и функциональный класс сердечной недостаточности после перенесенного Q-инфаркта миокарда: клинико-лабораторные параллели / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т.12 - С. 103.

65. Prognostic significance of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for postinfarctional remodeling and adverse prognosis / G. Kukharchuik, L. Gaykovaya, N. Nesterova [et al.] // Biochimica clinica. - 2013. - Vol.37, SS. - P.542.

66. Kukharchik, G. The concentrations of high-sensetivity C-reactive protein and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndrome / G. Kukharchuik,

N. Nesterova, L. Gaykovaya // Biochimica clinica. - 2013. - Vol.37, SS. - P.543.

67. Нестерова, H.H. Содержание биомаркеров, ассоциированных с воспалением и ремоделированием, и функциональный класс сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST / H.H. Нестерова, Г.А. Кухарчик // Врач-аспирант. - 2013. - Т.57, №2.2. - С. 320 -325.

68. Кухарчик, Г.А. Оценка результатов магнитно-резонансной томографии с отсроченным контрастированием при инфаркте миокарда / Г.А. Кухарчик, A.M. Морозова, H.A. Митрофанов // Радиология-практика. - 2013. - №3. - С. 15 -23.

69. Кухарчик, Г.А. Матриксные металлопротеиназы-2 и -9 в оценке риска повторной острой ишемии миокарда и кардиальной смерти у пациентов, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург, 2527.09.2013 г.). - С-Пб., 2013. - С. 322-323.

70. Морозова, A.M. Влияние реваскуляризации на объем пораженного миокарда и периинфарктную зону у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / A.M. Морозова, Г.А. Кухарчик, H.A. Митрофанов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург,25-27.09.2013 г.). - С-Пб., 2013.-С. 383.

71. Морозова, A.M. Прогнозирование ремоделирования миокарда у больных первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / A.M. Морозова, Г.А. Кухарчик, H.A. Митрофанов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург,25-27.09.2013 г.). -С-Пб., 2013.-С. 384.

72. Морозова, A.M. Особенности течения первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у мужчин и женщин разного возраста / A.M. Морозова, Г.А. Кухарчик // Медлайн.Ру. - 2013. - Т.14. - С. 945-956.

73. Влияние качества медицинской помощи на развитие хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик, У.В. Воронина, H.H. Нестерова [и др.] //Сборник тезисов Сердечная недостаточность, 2013 (Москва, 5 - 6.12.2013 г.). - ООО ОССН, 2013. - С.44-45.

74. Влияние терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами на течение постинфарктного ремоделирования миокарда / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова, Л.Б. Гайковая [и др.]//. - Сборник тезисов Сердечная недостаточность, 2013 (Москва, 5-6.12.2013 г.). - ООО ОССН, 2013. - С.62.

75. Морозова, A.M. Ранние предикторы неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда как причины развития хронической сердечной недостаточности / A.M. Морозова, Г.А. Кухарчик // Сборник тезисов Сердечная недостаточность, 2013 (Москва, 5 - 6.12.2013 г.). - ООО ОССН, 2013. - С. 19.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярная АГ - артериальная гипертензия ВО - врачебные ошибки

Вч-СРБ - высокочувствительный С реактивный белок ДИ - доверительный интервал ЖНР - желудочковые нарушения ритма ИБС - ишемическая болезнь сердца иКДО - индекс конечного диастолического объема иКДР - индекс конечного диастолического размера иКСО - индекс конечного систолического объема ИМ - инфаркт миокарда иММ - индекс массы миокарда иМПМ - индекс массы пораженного миокарда HMiiST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST иОТС - индекс относительной толщины стенок миокарда КАГ - коронароангиография КМП - качество медицинской помощи ЛЖ - левый желудочек МВО - микроваскулярная обструкция МРТ - магнитно-резонансная томография НС - нестабильная стенокардия ОКС - острый коронарный синдром OKCnST - ОКС с подъемом сегмента ST ОКСбпБТ - ОКС без подъема сегмента ST ОЛЖН — острая левожелудочковая недостаточность омега-3 ПНЖК - омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов РПС - ранняя постинфарктная стенокардия СД - сахарный диабет СН - сердечная недостаточность СТЛТ - системная тромболитическая терапия ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ХСН - хроническая сердечная недостаточность 4KB - чрескожное коронарное вмешательство ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities study CHS - Cardiovascular Health Study FHS - Framingham Heart Study LR - отношение правдоподобия MMP - матриксная металлопротеиназа

NT-proBNP - N-терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида Se — чувствительность Sp - специфичность

TIMP-1 - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1

Подписано в печать 19.06,14 Формат 60x84/16 Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Заказ № 482

Военно-медицинская академия 194044, СПб.,ул. Академика Лебедева, б