Диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца

Эль-Бустани Сана

Диссертации по медицине → Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Эль-Бустани Сана Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.03.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи Эль - Бустани Сана

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ НЕОАНГИОГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.03.10. - КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 14.01.05. - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 7ЯНВ2011

Москва-2011

4843479

Работа выполнена

В Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

В Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Долгов Владимир Владимирович

Доктор медицинских наук Шевченко Алексей Олегович

Официальные оппоненты: Доктор биологических наук, профессор Савина Марина Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Погосова Гоар Вачиковна

Ведущая организация:

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится «_»_2011 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08.

при Российском государственном медицинском университете

по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.072.08. д.м.н., профессор

А.К. Рылова

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания остаются наиболее частой причиной утраты трудоспособности и смертности населения в большинстве стран мира. Согласно современным представлениям, атеросклероз является воспалительным заболеванием сосудистой стенки, в его инициации и развитии участвуют клетки иммунной системы и выделяемые ими цитокины, хемокины, молекулы адгезии и другие медиаторы.

В последние годы много исследований посвящено изучению лабораторных маркеров, способных отражать активность процессов, происходящих в стенке сосуда и приводящих к прогрессированию атеросклероза, развитию тяжелых, угрожающих жизни осложнений. К числу перспективных, но мало изученных лабораторных маркеров относят маркеры неоангиогенеза.

Неоангиогенез при ишемической болезни сердца является своеобразной защитной реакцией, индуцируемой гипоксией, гемодинамическим напряжением на сосудистую стенку и локальным воспалительным процессом (Henry T.D., Annex B.N.,et al.,1999; Luttun A., Tjwa M, Moons L.,et al., 2002). С другой стороны, неоангиогенез способствует прогрессированию атеросклеротической бляшки и является ключевым фактором, приводящим к ее дестабилизации и повреждению. Отдельные ангиогенные факторы сами по себе могут вносить существенный вклад в прогрессирование атеросклероза (Tjwa ML, Luttun A.,Autiero М., et al.,2003). К числу факторов, непосредственно участвующих в регуляции ангиогенеза, относятся плацентарный фактор роста (P1GF) и трансформирующий фактор роста (TGF-ß).

P1GF является гликопротеином с молекулярной массой 46-50 кДа, членом семейства VEGF - факторов роста эндотелия сосудов. Он был открыт в 1991 году в ткани плаценты, откуда и получил свое название. В дальнейшем было показано, что P1GF вырабатывается эндотелиоцитами сосудов любой локализации в ответ на стимуляцию ФНО-а (Hermann D.,et al., 2001). P1GF привлекает особое внимание исследователей как первичный стимулятор

неоангиогенеза и потенциальный маркер острого коронарного синдрома (ОКС) (Pipp F., Heil М., et al., 2003).

На основании результатов исследований последних лет к числу косвенных маркеров неоангиогенеза был отнесен также острофазный белок плазмы крови гаптоглобин. Гаптоглобин играет важную роль в процессах, связанных с активацией неоангиогенеза (Moreno P.R., Levy А.Р. 2006). Новообразованные микрососуды часто являются источником кровоизлияний внутрь атеросклеротической бляшки, приводящих к быстрому увеличению ее размера или повреждению. Гемоглобин, освободившийся при разрушении эритроцита, индуцирует оксидативное повреждение тканей, активирует воспаление и неоангиогенез. Гаптоглобин, формируя устойчивый комплекс с гемоглобином, участвует в первичном механизме защиты тканей от повреждения.

У больных атеросклерозом коронарных и периферических артерий уровень гаптоглобина выше, чем у здоровых лиц, однако клиническое значение PIGF и гаптоглобина при ИБС изучено мало.

Цель исследования.

Определить диагностическое и прогностическое значение плацентарного фактора роста и гаптоглобина у больных ИБС.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ содержания P1GF в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца и у здоровых лиц; оценить связь уровня PIGF с клиническими и лабораторными данными у больных ИБС.

2. Оценить связь уровней P1GF и TGF-ß в плазме крови больных ИБС с показателями ремоделирования периферических артерий - толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и упругостью (растяжимостью) стенки сонных артерий.

3. Провести сравнительный анализ содержания гаптоглобина в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца и у

здоровых лиц; оценить связь уровня гаптоглобина с клиническими и лабораторными данными у больных ИБС.

4. Оценить динамику гаптоглобина у больных ИБС в течение 2-х недель после развития острого коронарного синдрома.

5. Проследить связь уровней РЮБ и гаптоглобина с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение 2-х лет наблюдения у больных ИБС.

6. Изучить уровни РЮБ и гаптоглобина в плазме крови и прогностическое значение этих маркеров у реципиентов сердечного аллотрансплантата.

7. Оценить динамику концентрации РЮР и гаптоглобина у больных ИБС в условиях терапии симвастатином.

Научная новизна исследования.

Впервые изучено содержание РЮБ и гаптоглобина в плазме крови больных различными клиническими формами ИБС и установлено, что у больных с острым коронарным синдромом уровень маркеров неоангиогенеза выше, чем у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца.

Новыми являются данные о связи концентрации факторов роста -плацентарного фактора роста РЮБ и трансформирующего фактора роста ТСР-р с показателями ремоделирования артериальной стенки при атеросклерозе -толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) и индексом растяжимости (упругости) стенки артерии у больных ИБС.

Впервые установлено неблагоприятное влияние высоких уровней РЮР и гаптоглобина на выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных с различными формами ИБС и у реципиентов сердечного трансплантата.

Впервые установлено прогностическое значение гаптоглобина при остром коронарном синдроме в отношении ближайшего (14 дней) прогноза.

Практическая значимость исследования.

Практическое значение имеют сформулированные в ходе исследования рекомендации по использованию тестов на P1GF и гаптоглобин при прогнозировании, наблюдении и лечении больных ИБС. Результаты исследования могут служить основанием для выявления больных с повышенным риском острых атеротромботических событий.

Определение повышенного уровня P1GF в плазме крови может служить диагностическим признаком активности сосудистого воспаления и нестабильных форм ИБС, является предиктором неблагоприятного сосудистого прогноза у больных ИБС и реципиентов трансплантированного сердца. Измерение содержания P1GF в плазме крови может играть важную роль в стратификации риска у больных ИБС и указывать на необходимость коррекции проводимого лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Участие факторов роста - маркеров неоартериогенеза плацентарного фактора роста P1GF и трансформирующего фактора роста TGF-P в ремоделировании стенки артерий при атеросклерозе, что подтверждается связью концентраций указанных факторов с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и индексом растяжимости (упругости) артериальной стенки у больных ИБС.

2. Величина концентрации P1GF независимо определяет риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС и реципиентов трансплантированного сердца.

3. Уровень гапто глобина, независимо от других факторов риска, определяет ближайший (14 дней) и отдаленный (2 года) прогноз у больных ОКС.

' Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 5 статей в центральных рецензируемых журналах.

Апробация работы.

Апробация работы состоялась 17 марта 2010 г. на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета и лаборатории клинической и экспериментальной биохимии ФГУ Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова. Материалы и основные положения работы доложены' и обсуждены: на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 9-11 октября 2007 г.), Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 7-9 октября 2008 г.), IV, V Всероссийских съездах трансплантологов (Москва, 9-10 ноября 2008 г., 8-10 октября 2010 г.), II научно-образовательном форуме «Медицинская диагностика» (Москва, 25-27 мая 2010 г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 7 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 227 ссылок, в том числе 49 на русском и 178 на иностранных языках. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 24 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 230 лиц (83 женщин и 147 мужчин) в возрасте от 20 до 86 лет (средний возраст составил 60.9±7.6 лет), добровольно изъявивших желание участвовать в данном исследовании.

Характеристика обследованных пациентов

В исследование включено 156 больных ИБС в возрасте от 42 до 86 лет. Среди них стабильная стенокардия напряжения (СС) отмечалась у 96 больных,

острый коронарный синдром (ОКС) - у 60: нестабильная стенокардия (НС) - у 40, инфаркт миокарда (ИМ) - у 20 больных. Обследование и лечение больных осуществлялось на кафедре кардиологии Факультета усовершенствования врачей РГМУ, на базе клинической больницы Управления делами Президента РФ и кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО.

У 40 лиц клинических признаков атеросклеротического поражения коронарных, сонных артерий, а также артерий конечностей выявлено не было, эти обследуемые составили группу сравнения.

В исследование также включены 34 реципиента трансплантированного сердца, обследование и лечение которых проводилось в ФГУ ФНЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, а также больные острыми или с обострениями хронических воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний в течение менее 4-х недель после наступления ремиссии; с тяжелыми поражениями печени и/или почек; декомпенсированным сахарным диабетом; выраженной сердечной недостаточностью.

Обследование больных включало: общее клиническое обследование (жалобы, осмотр, анамнез заболевания, анамнез жизни, клинический и биохимический анализы крови, исследование содержания липидов, коагулограммы (у больных с НС и ИМ); ЭКГ в 12 отведениях; нагрузочную пробу на велоэргометре по стандартной методике для выявления ИБС и оценки толерантности к физической нагрузке; эхокардиографическое исследование с цветным допплеровским картированием; ультразвуковое дуплексное сканирование с измерением толщины комплекса интима - медиа сонных артерий сосудов шеи проведено у 199 больных на аппаратах «Accuson - 512» (США) и «Logic-400» (Германия), селективное коронароангиографическое исследование; компьютерную томографию шеи и головы (63 пациентам).

Для измерения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) использовали изображение общей сонной артерии (ОСА) в продольном сечении в дистальной трети. ОСА сканировали в B-режиме с цветовым доплеровским картированием потока. ТИМ измеряли по задней стенке сонной артерии на расстоянии 1,5-2 см ниже области бифуркации путем установки ультразвукового курсора на границу раздела адвентиция-медиа и интима-просвет артериальной стенки. Показатель растяжимости общей сонной артерии оценивался как отношение изменения диаметра общей сонной артерии в систолу и диастолу сердца к разнице систолического и диастолического давления.

Статистическая обработка результатов исследования производилась с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc., США). Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критерию Стьюдента (для признаков с нормальным распределением). Для оценки связи количественных и качественных признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмана. Для оценки выживаемости без нежелательных событий применялся метод регрессионного анализа выживаемости Каплана-Мейера.

Лабораторные исследования

В качестве материала для исследования использовали венозную кровь. Обязательными условиями для взятия всех образцов являлись отсутствие обострения хронических или острых инфекционных заболеваний, травм в течение, по крайней мере, 4 предыдущих недель. Больным НС все лабораторные исследования проводились не позже, чем через 10 дней от последнего ангинозного приступа в покое, а больным ИМ - не позже, чем через 10 дней от даты развития ИМ.

Методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию P1GF («R&D Systems», США), TGF-ß («Bender MedSystems», Австрия), неоптерина («IBL», Германия), гомоцистеина (ГЦ, «Axis-Shield», Германия-Норвегия).

Определение концентрации С-реактивного белка и гаптоглобина проводили методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием наборов реагентов «Aptec Diagnostics nv», (Бельгия).

Результаты исследования

Изучение содержания PIGFу больных ИБС и его связи с клиническими и лабораторными данными.

Значения уровней P1GF в плазме крови всех обследуемых находились в пределах от 7 до 50 пг/мл, в среднем 14.3±8.5 пг/мл. Медиане распределения соответствовало значение 8 пг/мл, верхней границе первого квартиля распределения соответствовало значение 7.5 пг/мл, верхней границе третьего квартиля - 20.5 пг/мл.

У здоровых лиц, больных стабильной стенокардией напряжения, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда уровни P1GF в крови составили соответственно 9.9±3.7 пг/мл, 12.2±6.6 пг/мл, 15.5±8.5 пг/mji и 15.Ш0.9 пг/мл (Рисунок 1.).

5 -

"" Группа " ^ СС ' НС ИМ 1

сравнения

Рис.1. Уровни РЮБу больных с разными формами ИБС и у лиц без ИБС.

*р<0,05

При этом у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда уровни РЮР были достоверно выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения и у здоровых лиц.

Уровни РЮЕ в крови не зависели от возраста и пола исследуемых лиц, индекса массы тела, содержания липидов крови, среднего уровня систолического й диастолического АД, сахарного диабета 2-го типа, наличия в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения. Не было выявлено зависимости между уровнями РЮР и уровнями С-реактивного белка, но обнаружена корреляция уровня РЮР с уровнями гаптоглобина (г=0.34, р=0.028), гомоцисгеина (г=0.455, р=0.043) и неоптерина (г=0.31, р=0.048).

У больных стабильной стенокардией напряжения выявлена положительная статистически достоверная корреляция между уровнями РЮР в плазме крови и толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии (г=0.2, р=0.01). Анализ показал, что у больных с низкими (7.5 пг/мл и меньше) и средними (от 7.6 до 20.5 пг/мл) уровнями РЮР в крови толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии не отличается, но она достоверно меньше, чем у больных с высокими (более 20.5 пг/мл) уровнями РЮР в крови (0.95±0.38 против 0.98±0.41 и 1.25±0.43 мм, соответственно, рисунок 2).

1,8-, .

1,6

0,6 -0,4 -0,2 --

<7,5 " 7,6< РЮР <20,5 >20,5

Рис. 2. Связь уровней РЮР в плазме крови больных стабильной стенокардией и ТИМ ОСА.

*-р<0.05

Оценивался также показатель растяжимости общей сонной артерии: как отношение изменения диаметра общей сонной артерии з систолу и диастолу сердца к разнице систолического и диастолического давления (Рисунок 3).

(Dsyst _ Ddyast)/Ddyast

Рис. 3. Определение показателя растяжимости стенки общей сонной артерии.

Уровень фактора роста ТОР-р положительно коррелирует с коэффициентом упругости артериальной стенки (Рисунок 4).

Коэффициент растяжимости сонной артерии

Рис. 4. Связь уровней TGF-ß в плазме крови и коэффициента I растяжимости (упругости) сонной артерии. \

В таблице 1 представлена оценка клинической эффективности теста на РЮР у всех больных ИБС и отдельно у больных острым коронарным синдромом. При оценке диагностического значения РЮБ при ИБС за верхнюю границу была принята медиана распределения уровня РЮР у больных ИБС - 8 пг/мл.

Таблица 1.

Диагностическое значение РЮР у больных ИБС и при болезни коронарных артерий пересаженного сердца_

Показатели клинической эффективности теста Диагностическое значение

ИБС ОКС

Диагностическая чувствительность 61% 87%

Диагностическая специфичность 62,5% 82,5%

Диагностическая значимость положительных результатов 53,5% 79,5%

Диагностическая значимость отрицательных результатов 57% 90%

Результаты проведенного исследования показали, что РЮР является независимым от других факторов риска маркером ОКС. Увеличение показателя толщины интима - медиа и уменьшение показателя растяжимости стенки сонной артерии являются следствием длительного воздействия факторов риска и отражают степень нежелательного ремоделирования периферических артерий, то есть степень выраженности атеросклероза. Полученные данные указывают на участие РЮР в процессах ремоделирования артериальной стенки при атеросклерозе.

Изучение содержания гаптоглобина у больных ИБС и его связи с клиническими и лабораторными данными.

Средние значения уровней гаптоглобина у всех обследованных составили 0.64±0.65 г/л (от 0.12 до 3.7 г/л). Верхние границы 1-го, 11-го и Ш-го квартилей распределения составили 0.25, 0.35, и 0.75 г/л, соответственно. Уровни гаптоглобина не зависели от пола, уровней липидов в крови, наличия сахарного диабета и артериальной гипертонии. Выявлена статистически достоверная

слабая отрицательная зависимость уровней гаптоглобина в плазме крови от возраста (г=-0.18, р=0.011).

Уровни гаптоглобина у лиц без ИБС были достоверно ниже, чем у больных ИБС (0.47±0.16 против 0.79±0.51, соответственно, р=0.04), но не отличались у больных разными формами ИБС (Рисунок 5).

1,4 -

0,2 --

Группа (х НС ИМ

сравнения

Рис. 5. Уровни гаптоглобина в плазме крови у лиц без ИБС и больных с разными формами ИБС.

* р < 0,05

В таблице 2 представлена оценка клинической эффективности теста на гаптоглобин у всех больных ИБС и больных острым коронарным синдромом.

Таблица 2.

Диагностическое значение гаптоглобина у больных ИБС

Показатели клинической эффективности теста Диагностическое значение

ИБС оке

Диагностическая чувствительность 88% 77%

Диагностическая специфичность 79,5% 75,5%

Диагностическая значимость положительных результатов 85,5% 72,5%

Диагностическая значимость отрицательных результатов 91% 79%

При оценке диагностического значения гаптоглобина при ИБС за верхнюю границу была принята медиана распределения уровня гаптоглобина у больных ИБС - 0,65 г/л.

Динамика уровней гаптоглобина у больных острым коронарным синдромом с рецидивом стенокардии в стационаре.

Среди больных острым коронарным синдромом, у которых исходно были определены уровни гаптоглобина, у 35 была НС, у 16 - ИМ. У 12 больных (7 больных НС, 5 больных ИМ) во время нахождения в стационаре возникали ангинозные приступы, сопровождавшиеся изменениями на ЭКГ. У остальных больных на фоне принимаемого лечения рецидивов приступов стенокардии не отмечалось. У больных ОКС с рецидивом приступов стенокардии через 14 дней отмечалось достоверное увеличение уровней гаптоглобина в плазме крови по сравнению с исходными показателями (0.59±0.22 против 1.24±0.46 г/л, соответственно, р<0.01), в то время как у больных ОКС без рецидива стенокардии уровни гаптоглобина, измеренные при поступлении в стационар и через 2 недели, достоверно не отличались (0.66±0.34 и 0.62±0.27 г/л, соответственно, р>0.05) (Рисунок 6).

Нет рецидива

Рецидив стенокардии

Рис. 6. Изменения уровней гаптоглобина в течение 2 недель у больных острым коронарным синдромом с рецидивом и без рецидива стенокардии.

А - Исходно Б- Через 2 недели * -р<0,01 в сравнении с исходным уровнем

Таким образом, определение концентрации гаптоглобина у больных ОКС в стационаре имеет практическое значение: повышение уровня гаптоглобина может указывать на риск рецидива стенокардии в течение ближайших 14 дней.

Связь уровней РЮГс отдаленным прогнозом у больных ИБС.

Результаты настоящего исследования показали, что у больных ИБС повышена концентрация РЮБ и гаптоглобина. Поскольку эти показатели не зависели от традиционных факторов риска, их измерение может дать дополнительную информацию о вероятности нежелательных событий. В связи с этим, следующим этапом работы было изучение связи уровней РЮР в крови и отдаленного прогноза.

Для изучения связи уровней РЮБ в плазме крови и отдаленного прогноза больные ИБС были разделены на 3 подгруппы. В состав 1-ой подгруппы вошли больные с уровнями РЮР 7.5 пг/мл и ниже, во П-ую - больные с уровнями РЮБ от 7.6 до 20.5 пг/мл (врехняя граница третьего квартиля распределения значений уровней РЮР), и в Ш-ю подгруппу - больные с уровнями РЮБ более 20.5 пг/мл. В качестве нежелательных сердечно-сосудистых событий учитывали смерть от сердечно-сосудистых причин, развитие нефатального ИМ, НС, снижение толерантности к физической нагрузке.

Среди больных из 1-й подгруппы с низким уровнем РЮР в крови нежелательные события отмечались у 3 из 26 больных, во Н-й подгруппе со средними уровнями РЮБ в крови нежелательные события имели место у 4 из 18 больных, и в Ш-й подгруппе с высокими уровнями РЮР - у 8 из 21 больных. В 1-ой, П-ой и Ш-ей подгруппах средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий составила 1038±56 дней (95% ДИ: 9271148), 729±55 дней (95% ДИ: 621-837) и 578±63 дня (95% ДИ: 456-700 дней), соответственно; все различия статистически достоверны.

Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий в исследуемых подгруппах при помощи логрангового метода показало, что

прогноз у больных с низкими уровнями РЮБ в крови достоверно лучше, чем у больных с высокими уровнями в крови этого маркера (р=0.038) (Рисунок 7).

¡51вГ>20,5 пг/мл

I §

§ I

а, л

8 о 015 7,6<1'К,Г<20,5 пг/л

а а

я л

3 н I

К и I

§ В 0.1 /

Ь 3 Р]СГ<7,5 пг/мл

§ &

а о | № 35

Период наблюдения, дни

Рис. 7. РЮР и прогнозу больных стабильной стенокардией

Связь уровней гаптоглобина с прогнозом у обследуемых больных.

Сто восемнадцать больных ИБС (72 больных СН и 46 больных ОКС), у которых при первичном обследовании определены уровни гаптоглобина, находились под наблюдением в течение 2 лет. С целью изучения влияния уровней гаптоглобина на прогноз, больные были разделены на подгруппы с высокими (>0.35 г/л) и низкими (<0.35 г/л) уровнями этого маркера. В качестве пограничного значения была взята медиана распределения значений уровней гаптоглобина в крови у исследуемых лиц. Период наблюдения составил, в среднем, 503±259 (18-849) дней с момента включения в исследование. Из обследуемых лиц трое больных умерло от сердечно-сосудистых заболеваний, у двух развился нефатальный инфаркт миокарда, у трех - НС, 4 были госпитализированы в стационар в связи со снижением толерантности к физической нагрузке, 5 больных - госпитализированы по экстренным показаниям для проведения лечебных мероприятий, не связанных с сердечнососудистыми заболеваниями.

Среди больных, первоначально включенных в исследование со СС, в подгруппе с низкими уровнями гаптоглобина в крови (<0.35 г/л) (п=41) отмечалось 3 нежелательных события (у одного больного развилась НС, 2 были госпитализированы в связи с прогрессированием стенокардии напряжения). В подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина в крови (>0.35 г/л) (п=31) произошло 2 нежелательных события (один больной умер, один был госпитализирован в связи с прогрессированием стенокардии напряжения). Анализ выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера показал, что средний период времени выживаемости без нежелательных событий в подгруппе больных с низкими уровнями гаптоглобина достоверно не отличается от такового показателя в группе больных с высокими уровнями гаптоглобина (763±22 дня против 756±31 день, соответственно, р=0.2). При этом, средняя выживаемость в подгруппе больных с низкими уровнями гаптоглобина оказалась достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина (0.91±0.05 против 0.83±0.09, соответственно, р=0.013). Сравнение выживаемости без нежелательных событий при помощи логрангового критерия не выявило достоверных различий между двумя этими подгруппами (Рисунок 8).

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Время, днн

Рис. 8. Выживаемость без нежелательных событий в зависимости от уровней гаптоглобина у больных стенокардией напряжения.

I g 0,25

Гаптоглобин <0.35 г/л

Гапгоглобин >0,35 г/л

Среди больных, у которых при первичном обследовании был ОКС, в подгруппе, состоящей из больных с низкими уровнями гаптоглобина (<0.35 г/л) в течение периода наблюдения нежелательных событий не отмечалось. В то же время, среди больных с высокими уровнями гаптоглобина в крови (п=31) произошло 6 нежелательных событий: двое больных умерло, у одного больного развился ИМ, у двоих - НС, один больной был госпитализирован в связи с прогрессирующим снижением толерантности к физической нагрузке. Средняя выживаемость без нежелательных событий в подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина составила 0.79±0.08, средний период выживаемости без нежелательных событий - 699±55 дней. Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи логрангового критерия показало, что у лиц, первоначально госпитализированных с ОКС с низкими уровнями гаптоглобина, отдаленный прогноз достоверно лучше (р<0.01) (Рисунок 9).

0,3

5 Гаптоглобнн 0.35 г л

£ в °'25

8 | 0,2 | | 0,15

5 | од

5 5

<и О 0,05 I

£ « Гяптоглобин 0,35 г/л

х о 1Й' 11 ""' '(¡ЩЩНР...................й"*......■'■—Щ|.............................

О 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Время, дни

Рис. 9. Выживаемость без нежелательных событий в зависимости от

уровней гаптоглобина у больных острым коронарным синдромом.

Связь уровней РЮР с частотой последующих сердечно-сосудистых событий у реципиентов трансплантированного сердца.

У реципиентов трансплантированного сердца, для которых болезнь коронарных артерий трансплантата является главной причиной заболеваемости и смертности, также установлено, что уровень РЮР является независимым фактором риска развития коронарной болезни трансплантата и сердечнососудистых осложнений. Диагностическая чувствительность теста на РЮР у

реципиентов сердца с болезнью коронарных артерий составила 85%, диагностическая специфичность - 80,5%. При оценке диагностической значимости Р10Б при развитии болезни коронарных артерий трансплантата за верхнюю границу была принята медиана распределения уровня РЮР у реципиентов сердца - 12 пг/мл. Более высокий уровень РЮБ у больных до трансплантации, а также в первый год после трансплантации был связан с

большей частотой последующих сердечно-сосудистых осложнений (Рисунок 10). 1

Период наблюдения, мес

Рис. 10. Уровни РЮР до трансплантации сердца и риск нежелательных событий у больных после трансплантации.

Для гаптоглобина прогностического значения у реципиентов сердца не выявлено.

Влияние статинов на уровни РЮР и гаптоглобина при лечении больных ИБС

Одной из задач настоящего исследования было изучение влияния статинов на уровни РЮР и гаптоглобина при лечении больных ИБС.

При включении в исследование 32 обследуемым, при наличии показаний был назначен симвастатин в дозе 20 мг/сут. При повторных анализах крови, выполненных через 2, 6 и 12 недель после начала приема препарата,

достоверных изменений в уровнях РЮБ и гаптоглобина выявлено не было, ни у

0,9

больных, получавших симвастатин, ни у 32 больных группы сравнения, не получавших гиполипидемическую терапию (рисунок 11).

ч (-

Симвастатин

Группа сравнения

2 недели

6 недель

12 недель

Рис. 11. Динамика изменений уровней гаптоглобина у лиц, принимавших симвастатин, и в группе сравнения.

Исходные уровни липидов в группе пациентов, получавших симвастатин, и в группе сравнения не отличались. У больных, получавших симвастатин, достоверные изменения уровней липидов в крови выявлены после 6 недель от начала приема препарата, в последующем липидный профиль достоверно не изменялся (Таблица. 3).

Таблица 3.

Динамика липидного профиля сыворотки крови на фоне приема симвастатина

Показатель моль/л М±т исходно Через 2 недели Через 6 недель Через 12 недель

ОХс, моль/л 7,2 ± 1,0 6,3 ± 1,0 5,3 ± 1,0* 5,1 ± 0,8*

ХсЛНП, моль/л 4,9 ± 1,0 3,7 ± 0,9 2,8 ± 0,8* 2,4 ±0,3*

ХсЛВП, моль/л 1,2 ±0,3 1,1 ±0,6 1,3 ±0,3 1,6 ± 1,0

ТГ, моль/л 2,5 ± 1,2 2,1 ±0,7 1,1 ± 1,0* 1,5 ±0,2*

* - р < 0,01 в сравнении с исходным уровнем ОХс - общий холестерин

ХсЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХсЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ТГ -триглицериды

Противовоспалительный эффект симвастатина выявлялся уже через 2 недели по снижению концентрации С-реактивного белка. Очевидно, имеют место различные механизмы влияния статинов на маркеры воспаления и неоангиогенеза, возможно, необходимо более длительное время для их проявления.

Результаты настоящей работы показывают, что РЮБ, играющий роль первичного воспалительного медиатора неоангиогенеза, и гаптоглобин, участвующий в процессах, связанных с активацией неоангиогенеза, являются маркерами, отражающими активность, и факторами, влияющими на ключевые механизмы дестабилизации атеросклеротической бляшки. Определение их уровней в крови может способствовать выявлению лиц с высоким сердечнососудистым риском.

Выводы:

1. Концентрация РЮР в плазме крови больных острым коронарным синдромом выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и здоровых лиц. Уровень РЮБ у больных ИБС не связан с традиционными факторами риска - полом, возрастом, индексом массы тела, наличием сахарного диабета II типа и гипертонической болезни, концентрацией липидов, но коррелирует с концентрацией гомоцистеина, неоптерина и гаптоглобина.

2. Выявленная зависимость толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии от уровня РЮР в плазме крови и связь индекса растяжимости (упругости) артериальной стенки с концентрацией трансформирующего фактора роста (ТСР-р) указывает на участие факторов роста - маркеров неоартериогенеза в ремоделировании артериальной стенки при атеросклерозе.

3. Уровень гаптоглобина в плазме крови больных ИБС выше, чем у здоровых лиц, но не различается у больных стабильной стенокардией напряжения, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. Содержание гаптоглобина у больных ИБС не зависит от пола, возраста, уровня липидов, наличия сахарного диабета II типа, гипертонической болезни, толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, но коррелирует с уровнем РЮР и гомоцистеина.

4. После развития острого коронарного синдрома уровень гаптоглобина повышался у больных с возникновением рецидива стенокардии на фоне медикаментозного лечения в течение 2-х недель в стационаре, но оставался стабильным у больных острым коронарным синдромом без рецидива стенокардии.

5. У больных ИБС наличие высокого уровня РЮР в плазме крови (более 20,5 пг/мл) связано с неблагоприятным отдалённым прогнозом. У больных острым коронарным синдромом при наличии высокого уровня гаптоглобина (больше 0,35г/л) отдалённый прогноз хуже, чем у больных острым коронарным синдромом с низким (менее 0,35г/л) уровнем.

6. РЮБ является независимым фактором риска развития болезни коронарных артерий трансплантированного сердца. Величина уровня РЮБ до трансплантации прямо связана с частотой последующих сердечнососудистых осложнений у реципиента после трансплантации сердца.

7. У больных ИБС на фоне приёма симвастатина в дозе 20 мг в сутки не выявлено снижения уровней РЮР и гаптоглобина в плазме крови в течение 12 недель от начала лечения, при этом противовоспалительное действие препарата выявляется по снижению уровня С-реактивного белка через 2 недели, гиполипидемическое - через 6 недель от начала лечения.

Практические рекомендации:

1. У больных ИБС целесообразно определение концентрации РЮБ в плазме крови. Высокий уровень РЮБ (> 20,5 пг/мл) связан с высоким риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 2 лет.

2. У реципиентов трансплантированного сердца наличие высокого уровня РЮБ до трансплантации связано с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

3. У больных острым коронарньм синдромом целесообразно определять уровень гаптоглобина и его динамику. Повышение уровня в течение последующих 2 недель связно с риском рецидива стенокардии: стабильный уровень связан с благоприятным ближайшим прогнозом.

4. Величина уровня гаптоглобина определяет отдаленный прогноз у больных острым коронарным синдромом: высокий уровень (> 0,35 г/л) связан с неблагоприятным прогнозом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Шевченко А.О., Эль-Бустани С. Плацентарный фактор роста - маркер неоартериогенза у больных ИБС,- Лаборатория. - 2007,- №4.- С.3-5.

2. Шевченко А.О., Шевченко О.П., Эль-Бустани С., Князев А.Н. Маркер неоартериогенеза P1GF коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и отдаленным прогнозом у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007.- 6(5).- С.340-341.

3. Шевченко А.О., Эль-Бустани С., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое значение острофазного белка гаптоглобина у больных ИБС. -Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007,- 6(5).- С.341

4. Бугров A.B., Долгов В.В., Ракова Н.Г., Эль-Бустани С., Шевченко О.П. Иммуноферментный анализ ассоциированного с беременностью белка плазмы крови А (РАРР-А) у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №.9 -С.24-25.

5. Шевченко А.О., Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Эль-Бустани С., Шевченко О.П. Плацентарный фактор роста (P1GF) - маркер неоартериогенеза у больных ИБС и реципиентов сердца - в материалах IV Всероссийского съезда трансплантологов, 9-10 ноября, 2008г. - С.33-34.

6. Шевченко О.П., Орлова О.В., Эль-Бустани С. и соавт. Клиническое значение маркера неоартериогенеза - плацентарного фактора роста P1GF у реципиентов трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2009. - №3- С.88-95 .

7. Шевченко А.О., Эль-Бустани С., Гинзбург Ю.С. и соавт. Плацентарный фактор роста PLGF у больных ишемической болезнью сердца. - Вестник РГМУ - 2010 - № 1. - С. 41-47.

8. Эль-Бустани С. Лабораторные . маркеры неоангиогенеза и ремоделирование артериальной стенки у больных ишемической болезнью сердца. - Лаборатория. - 2010 - № 2. - С. 38.

9. Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Честухин В.В., Миронков Б.Л., Эль-Бустани С., Шевченко О.П. Клиническое значение маркера неоангиогенеза - плацентарного фактора роста (P1GF) при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2010.- Приложение.-С. 167.

10. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Природова О.Ф., Орлова О.В., Эль-Бустани С., Гинзбург Л. Уровень sCD40L и риск развития острых атеротромботических событий. - Врач. - 2010 - № 5. - С. 106-109.

Список сокращений

ИМ - инфаркт миокарда ХсЛВП - холестерин липопротеинов

НС - нестабильная стенокардия высокой платности

ОКС - острый коронарный синдром ХсЛНП - холестерин липопротеинов

ОСА - общая сонная артерия низкой платности

ОХС - общий холестерин РЮИ - плацентарный фактор роста

СС - стабильная стенокардия ТСРр- трансформирующий фактор роста (3

ТИМ - толщина интима-медиа

ТГ - триглицериды

Заказ № 341. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Эль-Бустани Сана :: 2010 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Неоангиогенез при ишемической болезни сердца (обзор литературы)

1.1. Воспаление и атеросклероз.

1.2. Активность воспаления и процессы эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки.

1.3. Маркеры воспаления у больных атеросклерозом коронарных и периферических артерий.

1.4. Роль неоангиогенеза в прогрессировании атеросклеротической бляшки.

1.5. Неоваскуляризация и активность воспаления при атеросклерозе.

1.6 Экстравазация эритроцитов и депонирование липидов.

1.7. Гаптоглобин, свободный гемоглобин и активация макрофагов.

1.8. Неоангиогенез и регрессия атеросклеротической бляшки.

1.9. Плацентарный фактор роста (РЮБ) - маркер ангиогенеза. 39 Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования 44 2.1 Методы обследования лиц, включенных в исследование.

2.2. Определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

2.3. Определение индекса растяжимости (податливости) сонных артерий.

2.4. Изучение отдаленного прогноза у больных ишемической болезнью сердца.

2.5. Лабораторные исследования.

2.6. Измерение концентрации РЮБ, ТвБ-Р, неоптерина, гомоцистеина.

2.7. Измерение концентрации С-реактивного белка и гаптоглобина.

2.8. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Изучение клинического значения РЮГ у больных ИБС

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Анализ содержания РЮБ у больных ИБС и их связи с клиническими и лабораторными данными.

3.3. Связь уровней факторов роста - РЮБ и ТОБ-Р с показателями ремоделирования - толщиной комплекса интима-медиа и индексом растяжимости стенки общей сонной артерии.

3.4. Связь уровней РЮБ с отдаленным прогнозом у больных ИБС. ^

3.5. Связь уровней РЮБ с отдаленным прогнозом у реципиентов трансплантированного сердца.

Глава 4. Изучение клинического значения гаптоглобина у больных ИБС.

4.1. Анализ содержания гаптоглобина у больных ИБС и его связи с клиническими и лабораторными данными.

4.2. Динамика уровней гаптоглобина у больных острым коронарным синдромом с рецидивом стенокардии в стационаре.

4.3. Связь уровней гаптоглобина с отдаленным прогнозом у больных ИБС.

4.4. Связь уровней гаптоглобина с отдаленным прогнозом реципиентов трансплантированного сердца.

Глава 5. Анализ влияния терапии статинами на уровни РЮР и гаптоглобина у больных ИБС.

5.1. Исследование гиполипидемического эффекта симвастатина у больных ИБС.

5.2. Влияние симвастатина на уровень РЮБ в плазме крови. g

5.3. Влияние симвастатина на уровень гаптоглобина в плазме крови.

5.4. Анализ влияния симвастатина на уровень С-реактивного белка.

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Эль-Бустани Сана, автореферат

Актуальность исследования

С другой стороны, неоангиогенез способствует прогрессированию атеросклеротической бляшки и является ключевым фактором, приводящим к ее дестабилизации и повреждению. Отдельные ангиогенные факторы сами по себе могут вносить существенный вклад в прогрессирование атеросклероза (Tjwa М. et al., 2003). К числу факторов, непосредственно участвующих в регуляции ангиогенеза, относятся плацентарный фактор роста (P1GF) и трансформирующий фактор роста (TGF-ß).

P1GF является гликопротеином с молекулярной массой 46-50 кДа, членом семейства VEGF - факторов роста эндотелия сосудов. Он был открыт в 1991 году в ткани плаценты, откуда и получил свое название. В дальнейшем было показано, что P1GF вырабатывается эндотелиоцитами сосудов любой локализации в ответ на стимуляцию ФНО-а (Hermann D.et al., 2001). P1GF привлекает особое внимание исследователей как первичный стимулятор неоангиогенеза и потенциальный маркер острого коронарного синдрома (ОКС).

К числу менее изученных маркеров неоангиогенеза относится гаптоглобин. Гаптоглобин играет важную роль в процессах, связанных с активацией неоангиогенеза (Moreno P.R. et al., 2006). Новообразованные микрососуды часто являются источником кровоизлияний внутрь атеросклеротической бляшки, приводящих к быстрому увеличению ее размера или повреждению. Гемоглобин, освободившийся при разрушении эритроцита, индуцирует оксидативное повреждение тканей, активирует воспаление и неоангиогенез. Гаптоглобин участвует в первичном механизме защиты тканей от повреждения, формируя устойчивый комплекс с гемоглобином. У больных атеросклерозом коронарных и периферических артерий уровень гаптоглобина выше, чем у здоровых лиц, однако клиническое значение PIGF и гаптоглобина при ИБС изучено мало.

Цель исследования

Определить диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза плацентарного фактора роста и гаптоглобина у больных ИБС.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ содержания P1GF в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца и у здоровых лиц; оценить связь уровня P1GF с клиническими и лабораторными данными у больных ИБС.

2. Оценить связь уровней РЮБ и ТОР-(3 в плазме крови больных ИБС с показателями ремоделирования периферических артерий -толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и упругостью (растяжимостью) стенки сонных артерий.

3. Провести сравнительный анализ содержания гаптоглобина в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца и у здоровых лиц; оценить связь уровня гаптоглобина с клиническими и лабораторными данными у больных ИБС.

5. Проследить связь, уровней РЮР и гаптоглобина с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение 2-х лет наблюдения у больных ИБС.

6. Изучить уровни РЮР и гаптоглобина в плазме крови и прогностическое значение этих маркеров у реципиентов сердечного аллотрансплантата.

7. Оценить влияние терапии симвастатином на уровни РЮР и гаптоглобина у больных ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые изучено содержание РЮР и гаптоглобина в плазме крови больных различными клиническими формами ИБС и установлено, что у больных с острым коронарным синдромом уровень маркеров неоангиогенеза выше, чем у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца.

Новыми являются данные о связи концентрации факторов роста -плацентарного фактора роста РЮБ и трансформирующего фактора роста ТОБ-Р с показателями ремоделирования артериальной стенки при атеросклерозе - толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии

ТИМ ОСА) и индексом растяжимости (упругости) стенки артерии у больных ИБС.

Впервые установлено неблагоприятное влияние высоких уровней РЮБ и гаптоглобина на выживаемость без нежелательных сердечнососудистых событий у больных с различными формами ИБС и у реципиентов сердечного трансплантата.

Практическая значимость исследования

Практическое значение имеют сформулированные в ходе исследования рекомендации по использованию тестов на .РЮБ и гаптоглобин при прогнозировании, наблюдении и лечении больных ИБС. Результаты исследования могут служить основанием для выявления больных с повышенным риском острых атеротромботических событий.

Определение повышенного уровня РЮБ в плазме крови может служить диагностическим признаком активности сосудистого воспаления и нестабильных форм ИБС, является предиктором неблагоприятного сосудистого прогноза у больных ИБС и реципиентов трансплантированного сердца. Измерение содержания РЮБ в'плазме крови может играть важную роль в стратификации риска у больных ИБС и указывать на необходимость коррекции проводимого лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Участие факторов роста - маркеров неоартериогенеза плацентарного фактора роста РЮБ и трансформирующего фактора роста ТОР-Р в ремоделировании стенки артерий при атеросклерозе, что подтверждается связью концентраций указанных факторов с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и индексом растяжимости (упругости) артериальной стенки у больных ИБС.

2. РЮБ является независимым маркером острого коронарного синдрома; его уровень определяет риск развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ИБС и реципиентов трансплантированного сердца.

3. Гаптоглобин является прогностическим маркером острого коронарного синдрома: его уровень, независимо от других факторов риска, определяет ближайший (14 дней) и отдаленный (2 года) прогноз у больных ОКС.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 5 статей, в центральных рецензируемых журналах.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 17 марта 2010 г. на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета и лаборатории клинической и экспериментальной биохимии ФГУ Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 9-11 октября 2007 г.), Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 7-9 октября 2008 г.), IV, V Всероссийских- съездах трансплантологов (Москва, 9-10 ноября 2008 г., 8-10 октября 2010 г.), II и научно-образовательном форуме «Медицинская диагностика» (Москва, 25-27 мая 2010 г.).

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца"

выводы

Концентрация РЮБ в плазме крови больных острым коронарным синдромом выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и здоровых лиц. Уровень РЮР у больных ИБС не связан с традиционными факторами риска - полом, возрастом, индексом массы тела, наличием сахарного диабета II типа и гипертонической болезни, концентрацией липидов, но коррелирует с концентрацией гомоцистеина, неоптерина и гаптоглобина.

Выявленная зависимость толщины комплекса интима - медиаобщей сонной артерии от уровня РЮР в плазме крови и связь индекса растяжимости (упругости) артериальной стенки с концентрацией трансформирующего фактора роста (ТОР-(3), указывает на участие факторов роста - маркеров неоартериогенеза в ремоделировании артериальной стенки при атеросклерозе.

Уровень гаптоглобина в плазме крови больных ИБС выше, чем у здоровых лиц, но не различается у больных стабильной стенокардией напряжения, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. Содержание гаптоглобина у больных ИБС не зависит от пола, возраста, уровня липидов, наличия сахарного диабета II типа, гипертонической болезни, толщины интима - медиа общей сонной артерии, но коррелирует с уровнем РЮБ и гомоцистеина. После развития острого коронарного синдрома уровень гаптоглобина повышался у больных с возникновением в течение 2-х недель рецидива стенокардии на фоне медикаментозного лечения в стационаре, но оставался стабильным у больных острым коронарным синдромом без рецидива стенокардии.

У больных ИБС наличие высокого уровня РЮР в плазме крови (более 19 пг/мл) связано с неблагоприятным отдалённым прогнозом. У больных острым коронарным синдромом при наличии высокого уровня гаптоглобина (больше 0,35г/л) отдалённый прогноз хуже, чем у больных острым коронарным синдромом с низким (менее 0,35г/л) уровнем.

6) РЮБ является независимым фактором риска развития болезни коронарных артерий трансплантированного сердца. Величина уровня РЮБ до трансплантации прямо связана с частотой последующих сердечно-сосудистых осложнений у реципиента после трансплантации сердца.

7) У больных ИБС приём симвастатина в дозе 20 мг в сутки не приводит к снижению уровней РЮР и гаптоглобина в плазме крови в течение 12 недель от начала лечения, при этом противовоспалительное действие препарата выявляется по снижению уровня С-реактивного белка через 2 недели от начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИБС целесообразно определение концентрации РЮБ в плазме крови. Высокий уровень РЮР (> 20,5 пг/мл) связан с высоким риском развития нежелательных сердечно — сосудистых событий в течение ближайших 2 лет.

2. У реципиентов трансплантированного сердца наличие высокого уровня РЮБ до трансплантации (> 20,5 пг/мл) связано с высоким риском развития сердечно - сосудистых осложнений после трансплантации.

3. У больных острым коронарным синдромом целесообразно определять уровень гаптоглобина и его динамику. Повышение уровня в течение последующих 2 недель связно с риском рецидива стенокардии, стабильный уровень связан с благоприятным ближайшим прогнозом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Эль-Бустани Сана

1. Аничков H.H. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза). Русский врач.-1915.-№ 8-С.184-186 №9.- С. 207-211.

2. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И. Чазова,- М.: Медицина, 1982.-Т.1.- С.417-433.

3. Денисенко А.Д., Виноградов А.Г., Нагорнев В.А. и др. Взаимодействие макрофагов с аутоиммунным комплексом липопротеин антитело/ Иммунология,- 1989.-№2.- С. 32-35.

4. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. -2002.- 68 С.

5. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика. Москва, «Реафарм», 2005., 439 С.

6. Зубарев А.Р., Григорян P.A. Ультразвуковое ангиосканирование. М., Медицина.- 1990.- 176 С.

7. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И. Косицкого. 2000.- С.72-81.

8. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардиоваск. тер. профил. 2003.- 6.- С.80 85.

9. Ланкин В.З., Вихерт Л.М., Тихадзе А.К. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Вопр. мед. химии. 1985.- №3.- С.18-24.

10. Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий. Ультразвуковая диагностика.-1995.-N3.- С. 65

11. Мишнев О. Д., Шевченко О.П., Лысова Н.Л., и соавт. Патологоанатомическая характеристика легкоранимой атеросклеротической бляшки и методы ее визуализации. Медицинская визуализация. 2006. - №2. - С. 111-117

12. Нагорнев В. А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. Усп. совр. биол. 1996. - т. 111.- №3. - С. 48-59.

13. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер.арх. 2002.-№5.- С.80-85.

14. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология. - 2002. - №7. - С.53-62.

15. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Врач. 2001. - № 7. - С. 3-6.

16. Панченко Е. П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Рус. мед. журн. 2000; 8: 359-360.

17. Сторожаков Г.И., Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. Артериальная гипертония и сопутствующие заболевания. М.- Реафарм.- 2006.- 112 С.

18. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Росс, кардиол. журн., 1999.-№5.

19. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. М.- Реафарм.- 2004. - 272С.

20. Шевченко О.П. Стабильная стенокардия напряжения.- «Лекции по актуальным проблемам медицины».- Москва.- РГМУ.- 2002.- С.262-264.

21. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца.- М.-Реафарм.- 2005.- 416 С.

22. Шевченко О.П., Шевченко А.О. «Статины, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы».- Москва.- Реафарм.- 2003.- 112 С.

23. Шевченко А.О., Шумаков Д.В., Честухин В.В. и соавт. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС. Вестник трансплантологии и искусственных органов №2. - 2006. - С.52-55.

24. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. Лаборатория. -2002. -№1. С. 3-6

25. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Неоптерин. -Лабораторная медицина. 2001. - №4. - С.55-61.

26. Шевченко О.П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике. -Клиническая лабораторная диагностика. 2008- №11. — С.25-32.

27. Шевченко О.П., Орлова О.В., Эль-Бустани С. и соавт. Клиническое значение маркера неоартериогенеза плацентарного фактора роста РЬОР у реципиентов трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2009. - №3.- С.88-95 .

28. Шевченко А.О., Эль-Бустани С. Плацентарный фактор роста маркер неоартериогенза у больных ИБС,- Лаборатория. - 2007.- №4.- С.3-5.

29. Шевченко А.О., Эль-Бустани С., Орлова О.В., Шевченко О.П.

30. Клиническое значение острофазного белка гаптоглобина у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007.- 6(5).-С.341

31. Шевченко А.О., Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Эль-Бустани С., Шевченко О.П. Плацентарный фактор роста (РЮБ) — маркер неоартериогенеза у больных ИБС и реципиентов сердца. IV Всероссийский съезд трансплантологов, 9-10 ноября, 2008г. - С.33-34.

32. Шевченко О.П., Орлова О.В., Эль-Бустани С. и соавт. Клиническое значение маркера неоартериогенеза плацентарного фактора роста РЮР у реципиентов трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2009. - №3.— С.88-95 .

33. Шевченко А.О., Эль-Бустани С., Гинзбург Ю.С. и соавт. Плацентарный фактор роста РГЮР у больных ишемической болезнью сердца. -Вестник РГМУ-2010-№ 1.-С. 41-47.

34. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Природова О.Ф., Орлова О.В., Эль-Бустани С., Гинзбург Л. Уровень зС040Ь и риск развития острых атеротромботических событий. Врач. - 2010 - № 5. - С. 106-109.

35. Шехонин Б.В., Тарарак Э.М., Самохин Г.П. АпоВ, фибриноген-фибрин и фибронектин в интиме аорты и крупных артерий человека в норме и при атеросклерозе//Арх. Пат.- 1990.- №4.- С. 16-21.

36. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицикиновой терапии. Иммунология.- 1998.- № 2.- 912.

37. Шумаков В.И. Результаты первых ста трансплантаций сердца в клинике. Вестник трансп. и иск. органов. - 2002.- № 3.- С.26.

38. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и соавт. «Отторжение трансплантированного сердца».- Москва.- Реафарм.- 2005.- 240 С.

39. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия М.Ш. и соавт. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. — Вестник РАМН. — 2006. -№.11 -С.8-14.

40. Эль-Бустани С. Лабораторные маркеры неоангиогенеза и ремоделирование артериальной стенки у больных- ишемической болезнью сердца. Лаборатория. - 2010 - № 2. — С. 38.

41. Abdalla DSP, Campa A, Monteiro HP. Low density lipoprotein oxidation by stimulated neutrophils and ferritin. Atherosclerosis. 1992.- Vol. 97.- P.-149-159.

42. Abe Y., El-Masri В., Kimball K.T., at al. Soluble Cell Adhesion Molecules in Hypertriglyceridemia and Potential Significance on Monocyte Adhesion. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., May 1998; 18: 723 731.

43. Amar J., Fauvel J., Drouet L. et.al. Interleukin 6 predicts atherosclerosis in a low risk population a link with soluble inter cellular adhesion molecule-1. - European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 243-246.

44. Apple F.S., Wu A.H., Mair J., et al. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome. Clinical Chemistry. 2005;51:810-824.

45. Arbustini E, Morbini P, D'Armini AM, et al. Plaque composition in plexogenic and thromboembolic pulmonary hypertension: the critical role of thrombotic material in pultaceous core formation. Heart. 2002;88:177-182.

46. Asakura M, Ueda Y, Yamaguchi O, et al. Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: an angioscopic study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1284-1288.

47. Asleh R, Guetta J, Kalet-Litman S, et al. Haptoglobin genotype and diabetes-dependent differences in iron-mediated oxidative stress in vitro andin vivo. Circ Res.- 2005.- 96.- 435-441.

48. Asleh R, Marsh S, Shilkrut M, et al. Genetically determined heterogeneity in hemoglobin scavenging and susceptibility to diabetic cardiovascular disease. Circ Res.- 2003.- 92.- 1193-1200.

49. Bacquer D., Backer G., Langlois M. et al. Haptoglobin polymorphism as a risk factor for coronary heart disease mortality. Atherosclerosis. 2001. -157.- 1.-161 166

50. Badimon JJ, Badimon L, Galvez A, et al. High density lipoprotein plasma fractions inhibit aortic fatty streaks in cholesterol-fed rabbits. Lab Invest. 1989.- 60.- 455-461.

51. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest. 1990.- 85.- 1234-1241.

52. Balla G, Jacob HS, Balla J, et al. Ferritin: a cytoprotective antioxidant stratagem of endothelium. J Biol Chem.- 1992.- 267.-18148-18153.

53. Bamm VV, Tsemakhovich VA, Shaklai M, Shklai N. Haptoglobin phenotypes differ in their ability to inhibit heme transfer from hemoglobin to LDL. Biochemistry.- 2004.- 43.- 3899-3906.

54. Barger AC, Beeuwkes R III, Lainey LL, Silverman KJ. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries: a possible role in the pathophysiology of atherosclerosis. N Engl J Med.- 1984.- 310:175177.

55. Berge LN, Bonaa KH, Nordoy A. Serum ferritin, sex hormones, and cardiovascular risk factors in healthy women. Arterioscler.Thromb.- 1994.14.- 857-861.

56. Bernhard R., W. Nauck M., Taubert G. et al. Homocysteine is associated with surrogate markers of endothelial dysfunction. Suppl J Am Coll of Cardiol. - 2000.- Vol 35.- P. 296.

57. Best E. Apoptosis: basic concepts and implications in coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1999. - Vol.19. - P. 14-22.

58. Biasucci LM, de Maat MPM, Meo A, et al. Analysis of activation markers of coagulation, fibrinolysis and inflammation in unstable angina by probit transformation. Fibrinolysis.- 1996.- 10(suppl 2),- 145-147.

59. Bowden R.A., Ding Zhi-Ming, Donnachie E.M., et al. Role of a 4 Integrin and VCAM-1 in CD18-Independent Neutrophil Migration Across Mouse Cardiac Endothelium. Circ. Res.- 2002.- 90,- 562 569.

60. Bowman BH, Kurosky A. Haptoglobin: the evolutionary product of duplication, unequal crossing over, and point mutation. Adv Hum Genet.-1982.- 12.-1 89-261.

61. Buffon A., Liuzzo G., Biassucci L.M. et al. Peripocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J. Am Coll Cardiol. -1999. -Vol. 34.- P. 1512-1521.

62. Burke A.P., Tracy R.P., Kolodgie F. et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2019-2023.

63. Burger PC, Wagner DD. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development. Blood. 2003;101:2661-2666.

64. Cao Y, Ji WR, Qi P et al. Placenta growth factor: identification and characterization of a novel isoform generated by RNA alternative splicing. Biochem Biophys Res Commun. 1997;235:493-498.

65. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9:653-660.

66. Casscells W., Naghavi M., and Willerson J. T. Vulnerable Atherosclerotic Plaque: A Multifocal Disease. Circulation.- 2003.- 107.- 2072-2075.

67. Celletti F.L., Waugh J.M., Amabile P.G. et al. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression. Nat Med. - 2001. -Vol.7. -P.425-429.

68. Cooke G.E., Eaton G.M., Whitby G. et al. Plasma atherogenic markers in congestive heart failure and posttransplant (heart) patients. J Am Coll Cardiol. -2000. - Vol.36. -P.509-516

69. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. — Vol. 148.-P. 139-150.

70. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, et al. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions: two years' follow-up by highresolution noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation.- 2002.106.- 2884-2887.

71. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated mete-analyses. -BMJ.-2000.-Vol. 321.-P. 199-204.

72. Del Balzo UH, Levi R, Polly MJ. Cardiac dysfunction caused by purified human C3a anaphylatoxins. Proc Natl Acad Sci U S A.- 1985.- 82.- 886890.

73. Ehrenwald E, Chisolm GM, Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. J Clin Invest. 1994;93:1493-1501.

74. Esmon CT. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J Exp Med.- 2002.- 196.- 561-564.

75. Farb A., Sangiorgi G., Carter A.J., et al. Pathology of acute and chroniccoronary stenting in humans. Circulation. 1999.- 99.- 44-52

76. Frantz S, Vincent KA, Feron O, Kelly RA. Innate immunity and angiogenesis. Circ Res.- 2005.- 96.- 15-26.

77. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P., et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis.- 1999.145.- 33-43.

78. Ford E.S. C-Reactive Protein Concentration and Cardiovascular Disease Risk Factors in Children: Findings From the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000. Circulation, 2003.-108.- 1053-1058.

79. Fuster V., Moreno P.R., Fayad Z.A., et al. Atherothrombosis and High-Risk Plaque: Part I: Evolving Concepts. J.Am Coll.Cardiol.- 2005.- 46(6).- 937 -954.

80. George J., Goldstein E., Abashidze S., et al. Circulating endothelial progenitor cells in patients with unstable angina: association with systemic inflammation. Eur. Heart J.- 2004.- 25(12).- 1003 1008.

81. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med.- 1994.-330.- 1431-1438.

82. Gibson CM, Sandor T, Stone PH, et al. Quantitative angiographic and statistical methods to assess serial changes in coronary luminal diameter and implications for atherosclerosis regression trials. Am J Cardiol.- 1992.- 69.1286-1290.

83. Graversen JH, Madsen M, Moestrup SK. CD 163: a signal receptor scavenging haptoglobin-hemoglobin complexes from plasma. Int J Biochem Cell Biol.- 2002.- 34.- 309-314.

84. Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med.- 2000.343.- 915-922.

85. Groszek E, Grundy SM. The possible role of the arterial microcirculation in the pathogenesis of atherosclerosis. J Chronic Dis.- 1980.- 33.- 679-68

86. Gupta S, Fredericks S, Schwartzman RA, et al. Serum neopterin in acute coronary syndromes. Lancet.- 1997.- 349.- 1252.

87. Gussekloo J., Schaap M.C.L., Frölich M., et al. C-Reactive Protein Is a Strong but Nonspecific Risk Factor of Fatal Stroke in Elderly Persons. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000.- 20.- 1047- 1051.

88. Van Halm V P, Nielen, M M J, Nurmohamed, M T, et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.- 2007.- 66.- 184-188

89. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. J. Am. Coll. Cardiol. -2000. - Vol.35. -P.1535-1542

90. Heeschen C, Dimmeier S, Fichtischerer S. et al. Prognostic value of placental growth factor in patients with acute chest pain. JAMA - 2004. -Vol.291.-P.435-441.

91. Herrmann J, Lerman LO, Rodriguez-Porcel M, et al. Coronary vasa vasorum neovascularization precedes epicardial endothelial dysfunction in experimental hypercholesterolemia. Cardiovasc Res.- 2001.- 51.- 762-766.

92. Homeister JW, Satoh P, Lucchesi BR. Effects of complement activation in the isolated heart. Circ Res. 1992;71:303-319.

93. Horie T, Sekiguchi M, Hirosawa K. Coronary thrombosis in pathogenesis ofacute myocardial infarction: histopathological study of coronary arteries in 108 necropsied cases using serial section. Br Heart J.- 1978.- 40.- 153161.

94. Heuertz RM, Piquette CA, Webster RO. Rabbits with elevated serum C-reactive protein exhibit diminished neutrophil infiltration and vascular permeability in C5a-induced alveolitis. Am J Pathol.- 1993.- 142.-319-328.

95. Isner JM. Cancer and atherosclerosis: the broad mandate of angiogenesis. Circulation.- 1999.- 99.- 1653-1655.

96. Jeziorska M, Woolley DE. Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. J Pathol.- 1999.- 188.- 189-196.

97. Jeziorska M, Woolley DE. Neovascularization in early atherosclerotic lesions of human carotid arteries: its potential contribution to plaque development. Hum Pathol.- 1999.- 30.- 919-925.

98. Jones K.G., Brull D.J., Brown L.C., et al. Interleukin-6 (IL-6) and the Prognosis of Abdominal Aortic Aneurysms. Circulation.- 2001.- 103.2260 2265.

99. Jones A, Geczy CL. Thrombin and factor Xa enhance the production of interleukin-1. Immunology.- 1990.- 71.- 236-241.

100. Jortani S.A., Prabhu S.D., Valdes R.Jr. Strategies for developing biomarkers of heart failure. Clin Chem. - 2004. - Vol. 50(2). - P. 265-278.

101. Kereiakes D.J. The Emperor's Clothes: In Search of the Vulnerable Plaque. Circulation,.- 2003.- 107.- 2076-2077

102. Khurana R., Moons L., Shafi S. et al. Placental growth factor (P1GF) promotes atherosclerotic intimal thickening and macrophage accumulation. -Circulation.- 2005. Vol.111. -P.2828-2836.

103. Khurana R., Simons M., Martin J.F., Zachary I.C. Role of angiogenesis incardiovascular disease: a critical appraisal. Circulation.- 2005.- 112.- 18131824.

104. Klimov A.N., Denisenko A.D.,Vinogradov A.G. et al. Accumulation of cholesteryl esters in macrophages incubated with human lipoprotein-antibody autoimmune complex. Atherosclerosis.-1998.-v.74. p. 41-46.

105. Knoflach M., Kiechl S., Kind M., et al. Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Young Males: ARMY Study (Atherosclerosis Risk-Factors in Male Youngsters). Circulation.- 2003.- 108.- 1064 1069.

106. Kockx MM, Cromheeke KM, Knaapen MW, et al. Phagocytosis and macrophage activation associated with hemorrhagic microvessels in human atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2003.- 23.- 440-446.

107. Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, et al. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. N Engl J Med.- 2003.- 349.- 2316-2325.

108. Kuijper PH, Gallardo Torres HI, van der Linden JA, et al. Platelet-dependent primary hemostasis promotes selectin- and integrin-mediated neutrophil adhesion to damaged endothelium under flow conditions. Blood.-1996.- 87.- 3271-3281.

109. Kumamoto M, Nakashima Y, Sueishi K. Intimal neovascularization in human coronary atherosclerosis: its origin and pathophysiological significance. Hum Pathol.- 1995.- 26.- 450-456.

110. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis innormocholesterolemic animals. Nat Med.- 2000.- 6.- 1004-10.

111. Langlois MR, Delanghe JR. Biological and clinical significance of haptoglobin polymorphism in humans. Clin Chem.- 1996.- 42.- 1589-1600.

112. Laufs U, La Fata V, Plutzky J et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation.- 1998.- 97.- 112935.

113. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem.- 1998.- 273.24266-24271.

114. Laufs U, Fata VL, Liao JK. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase blocks hypoxiamediated down-regulation of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem.- 1997.- 272.-31725-9.

115. Van Lenten BJ, Hama SY, de Beer FC, et al. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response: loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin Invest.- 1995.- 96.- 2758-2767

116. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science. 1989.- 246.- 1306-1309.

117. Levi M, ten Cate H, Bauer KA, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor antibody in chimpanzees. J Clin Invest.-1994.- 93.- 114-120.

118. Levi M, ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med.-1999.- 341.-586-592.

119. Levi M., van der Poll T., Büller HR. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. Circulation.- 2004.- 109(22).- 2698-2704

120. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: newmechanisms and clinical targets. Nat Med.- 2002.- 8.- 1257-1262.

121. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature.- 2002,- 420.- 868-874.

122. Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation.- 1999.- 100.- 1148-1150.

123. Libby P., Ridker P.M., Masery A. Inflammation and atherosclerosis. — Circulation. -2002. Vol.105. -P.l 135-1143.

124. Lim H.S., Blann A.D., Lip GYM. Soluble CD40 Ligand, Soluble P-Selectin, Interleukin-6, and Tissue Factor in Diabetes Mellitus: Relationships to Cardiovascular Disease and Risk Factor Intervention. Circulation.- 2004.-109(21).- 2524-2528

125. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al. Revascularization of ischemic tissues by P1GF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Fltl. Nat Med. - 2002. - Vol.8. - P.831-840.

126. Macy EM, Hayes TE, Tracy RP. Variability in the measurement of C: reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications. Clin Chem.- 1997.- 43.- 52-58.

127. Mallat Z, Besnard S, Duriez M, et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res.- 1999.- 85.- 217-224.

128. De Martin R, Hoeth M, Hofer-Warbinek R, Schmid JA. The transcription factor NF-kB and the regulation of vascular cell function. Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2000.- 20.- 83-88.

129. Martinet W., Knaapen M.W.M., De Meyer G.R. Y., et al. Oxidative DNA Damage and Repair in Experimental Atherosclerosis Are Reversed by Dietary Lipid Lowering. Circ. Res.- 2001.- 88.- 733 739.

130. Marutsuka K, Hatakeyama K, Sato Y, et al. Protease-activated receptor 2 (PAR2) mediates vascular smooth muscle cell migration induced by tissue factor/factor Vila complex. Thromb Res.- 2002.- 107:- 271-276

131. Meade TW, Mellows S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet.- 1986.- 2.- 533-537.

132. Melamed-Frank M, Lache O, Enav BI, et al. Structure/function analysis of the anti-oxidant properties of haptoglobin. Blood.- 2001.- 98.- 3693-3698.

133. Van der Meer I.M., de Maat M.P.M., Bots M.L., et al. Inflammatory Mediators and Cell Adhesion Molecules as Indicators of Severity of, Atherosclerosis: The Rotterdam Study. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.- 22.- 838 842.

134. Moons AH, Levi M, Peters RJ. Tissue factor and coronary artery disease. Cardiovasc Res.- 2002- 53.- 313-325.

135. Moreno PR, Purushothaman KR, Fuster V, et al. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation.- 2004.-110.-2032-2038

136. Moreno PR, Fuster V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. J Am Coll Cardiol.- 2004.- 44.- 2293-2300.

137. Moreno PR Purushothaman KR, O'Connor WN, et al. Microvessel sprouting, red blood cell extravasation, and peri-vascular inflammation is increased in plaques from patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol.- 2005.- 45.- 430.

138. Moreno PR, Purushothaman KR, O'Connor WN, et ,al. Increased inflammation and neovascularization in diabetes atherosclerosis is no longer present in fibrocalcific plaques: a marker of stabilization? J Am Coll

139. Cardiol.- 2005.- 45.- 402.

140. Moreno PR, Purushothaman KR, Fuster V, O'Connor WN. Intimomedial interface damage and adventitial inflammation is increased beneath disrupted atherosclerosis in the aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation.- 2002.- 105.- 2504-2511.

141. Mosca L. C-reactive protein: to screen or not to screen? N Engl J Med.-2002.-; 347.- 1615-1617. .

142. Moulton KS, Heller E, Konerding MA, et al. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimai neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation.- 1999.- 99.- 1726-1732.

143. Moulton KS, Vakili K, Zurakowski D, et al. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis. Proc Nat Acad Sci USA.- 2003.- 100.- 47364741.

144. Naghavi M., Libby P., Falk E., et al. From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient: A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part I. Circulation.- 2003.- 108.- 1664- 1672.

145. Naghavi M., Libby P., Falk E., et al. From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient: A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part II Circulation.-2003.- 108.- 1772- 1778.

146. Napoli C, D'Armiento FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. J Clin Invest.- 1997.- 100.- 2680-2690.

147. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide.- 2001.5.- 88-97.

148. Nykanen A., Tikkanen J., Krebs R. et al. Angiogenic Growth factors in cardiac allograft rejection. Transplantation - 2006. - Vol.82. - P.22-24

149. Paterson JC, Moffatt T, Mills J. Hemosiderin deposition in early atherosclerotic plaques. Arch Pathol.- 1956.- 61.- 1134-1140.

150. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P.499-511.

151. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. Am J Cardiol.- 2001.- 88.- 10-15.

152. Pradhan A.D., Rifai N., and Ridker P.M. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1, Soluble Vascular Adhesion Molecule-1, and the Development of Symptomatic Peripheral Arterial Disease in Men. Circulation.- 2002.106.- 820-825.

153. Qiao JH, Fishbein MC. The severity of coronary atherosclerosis at sites of plaque rupture with occlusive thrombosis. J Am Coll Cardiol.- 1991.- 17.1138-1142.

154. Rader D,J. Inflammatory markers of coronary risk. — New English Journal Medicine. 2000. - Vol.343. - P. 1179-1182.

155. Reunanen A, Knekt P, Aaran R-K. Serum ceruloplasmin level and the risk of myocardial infarction and stroke. Am J Epidemiol. 1992;136:1082-1090.

156. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B. et. al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and rise of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet.- 1998.-Vol. 351.-P. 88-92.

157. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature.- 1997.- 386.- 671-674.

158. Rioufol G, Finet G, Ginon I, et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation.- 2002.- 106.- 804-808.

159. Roberts J.C., Moses C., and Wilkins R.H. Autopsy Studies in Atherosclerosis: I. Distribution and Severity of Atherosclerosis in Patients Dying without Morphologic Evidence of Atherosclerotic Catastrophe. Circulation.-1959.- 20.- 511 -519.

160. Roberts J.C., Moses C., and Wilkins R.H. Autopsy Studies in Atherosclerosis: II. Distribution and Severity of Atherosclerosis; in Patients Dying with Morphologic Evidence of Atherosclerotic Catastrophe. Circulation.- 1959.- 20.- 520 526.

161. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med.- 1999.340.- 115-126.

162. Roguin A., Irit Hochberg, Eugenia Nikolsky, et al. Haptoglobin phenotype as a predictor of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty.The American Journal of Cardiology.- 2001.- 87,- 3.- 330-332

163. Rowe IF, Soutar AK, Trayner IM, T et al. Circulating human C-reactive protein binds very low density lipoproteins. Clin Exp Immunol.- 1984.- 58.237-244.

164. Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med.- 2002.- 8.- 1227-1234.

165. Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, et al. Role of thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis. Nature.- 2001.- 413.- 74-78.

166. Samokyszyn VM, Reif DW, Miller DM, Aust SD. Effects of ceruloplasmin on superoxide-dependent iron release from ferritin and lipid peroxidation. Free Radie Res Commun.- 1991.- 12/13.- 153-159.

167. Schaer DJ. The macrophage hemoglobin scavenger receptor CD163 as a genetically determined disease modifying pathway in atherosclerosis. Atherosclerosis.- 2002.- 163.- 199-201.

168. Schaper W., Ito W.D. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circulation Research. - 1996. -Vol. 9. - P. 911-919.

169. Selvaraj S.K., Giri R.K., Perelman N. et al. Mechanism of monocyte activation and expression of proinflammatory cytochemokines by placenta growth factor. Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 1515.

170. Schönbeck U., Mach F., Sukhova G.K., et al. Regulation1 of Matrix Metalloproteinase Expression in Human Vascular Smooth Muscle Cells by T Lymphocytes : A Role for CD40 Signaling in Plaque Rupture? Circ. Res.-1997.- 81.- 448-454.

171. Sharma R, Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1. Int. J. Cardiol. -2000. vol. 72(2). - P. 175-186.

172. Shebuski RJ, Kilgore KS. Role of inflammatory mediators in thrombogenesis. J Pharmacol Exp Ther.- 2002.- 300.- 729-735.

173. Sherman CT, Litvack F, Grundfest W, et al. Coronary angioscopy in patients with unstable angina pectoris. N Engl J Med.- 198.6.- 315.- 913— 919.

174. Shevchenko O.P., Shevchenko A.O., Orlova O.V. et al. Circulating Placenta Growth Factor Predicts Event-Free Survival in Coronary Artery Disease Patients. -Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2006. Vol.26. -P.53-107.

175. Shub C, Vlietstra RE, Smith HC, et al. The unpredictable progression ofsymptomatic coronary artery disease: a serial clinical-angiographic analysis. Mayo Clin Proc-. 1981.- 56.- 155-160.

176. Simons M., Angiogenesis: Where Do We Stand Now? Circulation. 2005. -Vol.111.-P.1556-1566.

177. Singh RN. Progression of coronary atherosclerosis: clues to pathogenesis from serial coronary arteriography. Br Heart J.- 1984.- 52.- 451-461.

178. Spagnoli LG, Bonanno E, Mauriello A, et al. Multicentric inflammation in epicardial coronary arteries of patients dying of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol.-2002.- 40.- 1579-1588.

179. Starkebaum G, Harlan JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide from homocysteine. J Clin Invest.- 1986.- 77.- 13701376.

180. Stefanadis CI, Karayannacos PE, Boudoulas HK, et al Medial necrosis and' acute alterations in aortic distensibility following removal of the vasa vasorum of canine ascending aorta. Cardiovasc Res. -1993.- 27.- 951-956.

181. Stefanadis C, Karayannacos P, Boudoulas H, et al. Effect of vasa vasorum flow on structure and function of the aorta in experimental animals. Circulation.- 1995.- 91.- 2669-2678.

182. Strandberg T.E., Vanhanen H., Tikkanen M.J. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease.- Lancet. 1999. —Vol. 353. -P. 118-119.

183. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond).- 2005.- 109.- 227-241.

184. Taubman MB, Marmur JD, Rosenfield CL et al. Agonist-mediated tissue factor expression in cultured vascular smooth muscle cells. J Clin Invest.-1993.-91.- 547-552.

185. Tenaglia AN, Peters KG, Sketch MH Jr, Annex BH. Neovascularization in atherectomy specimens from patients with unstable angina: implications for pathogenesis of unstable angina. Am Heart J.- 1998.- 135.- 10-14.

186. Tiret L., Godefroy T., Lubos E., et al. Blankenberg for the Atherogene Investigators. Genetic Analysis of the Interleukin-18 System Highlights the Role of the Interleukin-18 Gene in Cardiovascular Disease. Circulation.-1999.- 98.- 1214- 1219.

187. Tjwa M, Luttun A, Autiero M, Carmeliet P. VEGF and PLGF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis. Cell Tissue Res.- 2003.- 314.- 5-14.

188. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., et al. Prognostic Influence of Increased Fibrinogen and C-Reactive Protein Levels in Unstable Coronary Artery Disease. Circulation.- 1997.- 96.- 4204 4210.

189. Tracy RP. Inflammation in cardiovascular disease. Circulation.- 1998.- 97.2000-2002.

190. Vanden HMM, Tensen CP, Van As JH, et al. Regulation of CD 163 on macrophages: cross linking of CD 163 induces signaling and.activation. J Leuk Biol.- 1999.- 66.- 858-866.

191. Vasan R.S., Sullivan L.M., Roubenoff R., et al. Inflammatory Markers and Risk of Heart Failure in Elderly Subjects Without Prior Myocardial Infarction: The Framingham Heart Study. Circulation.- 2003.- 107.- 1486 -1491.

192. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Atherosclerotic Plaque Progression and Vulnerability to Rupture: Angiogenesis as a Source of Intraplaque Hemorrhage. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2005.- 25,2054-2061.

193. Vlodavsky I, Freidmann Y. Molecular properties and involvement of heparinase in cancer metastasis and angiogenesis. J Clin Invest.- 2001.108.- 341-347.

194. Volanakis JE. Complement activation by C-reactive protein complexes. Ann j N Y Acad Sci.- 1982.- 389.- 235-249

195. Wagner DD, Burger PC. Platelets in inflammation and thrombosis. ATVB Conference Plenary Lecture. Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2003.- 23.2131-2137.

196. Webster M, Stewart J, Ruygrok P, et al. Intracoronary thermography with a multiple thermocouple catheter: initial human experience. Am J Cardiol.-2002.- 90 (suppl).- 24H.Abstract.

197. Williams JK, Armstrong ML, Heistad DD. Vasa vasorum in atherosclerotic coronary arteries: responses to vasoactive stimuli and regression of atherosclerosis. CircRes.- 1988.- 62.- 515-523.

198. Williams JK, Heistad DD. Structure and function of vasa vasorum. Trends

199. Cardiovasc Med.- 1996.- 6.- 53-57.

200. Writing Group Members. Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation.- 2007.- 115.- DOI: 10. 1161/ CIRCULATIONAHA. 106.179918

201. Yang F; Friedrichs WE; de Graffenried L; et al. Cellular expression of ceruloplasmin in lung: anti-oxidant role. Am J Respir Cell Mol Biol.- 1996.-14.-161-169

202. Zhang Y, Cliff WJ, Schoefl GI, Higgins G. Immunohistochemical study of intimal microvessels in coronary atherosclerosis. Am J Pathol.- 1993.- 143,164-172.

203. Zimmerman GA, Mclntyre TM, Prescott SM, et al. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis. Crit Care Med.- 2002.- 30.- 294-301.