Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические особенности экстранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами

11а правах рукописи

СЕРЯКОВ

п!. пг>1-,

Александр Павлович и ' '

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

14.00.05 - внутренние болезни

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н.Бурденко

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Мазуров Вадим-Иванович Доктор медицинских наук, профессор Ардашев Вячеслав Николаевич

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Раков Анатолий Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Борис Владимирович Доктор медицинских наук Бабский Владимир Иванович Ведущая организация - Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии МЗ РФ

Защита состоится «.2?» ис!Я 2002 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н.Бурденко (105229, Москва, Госпитальная пл.,д.З)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко

Автореферат разослан «2.^» сентября 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Александров A.C.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. К проблемам злокачественных неходжкинских лимфом привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов и других.

Индолентные неходжкинские лимфо.мы (или зрелоклеточные лимфопролиферативные заболевания, или неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности) составляют гетерогенную группу морфологически зрелых лимфатических опухолей, встречающихся преимущественно у пожилых (Мазуров В.И. и соавт., 1992; Абдулкадыров K.M. и соавт., 2000). Они характеризуются низкой пролиферативной активностью клеток и клинически медленно прогрессирующим течением с выживаемостью от 3 до 10 лет и более (Вуд М.Э., 1997). У взрослых индолентные нехождкмнекие лимфомы составляют около 70% от всех лимфом (Мазуров В.И. и соавт., 1992; Абдулкадыров K.M. и соавт., 2000). Частота злокачественных лимфом неизменно увеличивается в последние годы во всем мире (Reis L.A.G. et al., 1994). Так, в Европе она на уровне 6,75 - 14,76, в России - 3,9 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и соавт., 1999; Jack A.S., 1996). Непосредственно для больных, умерших от злокачественных лимфом, потери значительны. В среднем каждый мужчина не доживает 23,3 года, женщина - 24,2 года (Аксель Е.М., 1992).

Рядом исследователей показано, что при индолентных неходжкинских лимфомах наиболее существенным из неблагоприятных факторов является наличие экстранодальных поражений (Смирнова О.С. и соавт., 1992; Новик A.A., 1996; Мельниченко В.Я., 1996). Вовлечение внутренних органов в

лимфогтролиферативпый процесс может быть первичным, но чаще это результат его генерализации (Воробьев А.И. и соавт., 1986; Мазуров В.И., Климко H.H., 1993; Oliveira et al., 1996; Li Y.X. et al., 1998).

Одной из серьезных проблем является прижизненная диагностика эктранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами. Вовлечение в опухолевый процесс внутренних органов при индолентных лимфомах отмечается на этапе клинического обследования у небольшого процента больных, в то время как по данным аутопсии опухолевые поражения выявляются более чем у 60% (Новик A.A., 1996).

Картина эктранодальных поражений при индолентных неходжкинских лимфомах чрезвычайно полиморфна и неспецифична, что, вероятно, не дает возможности определить их прогностическую значимость при данной группе заболеваний (Берчану Шт., 1985; Файнштеин Ф.Э. и соавт., 1987; Epstein E.H. et al., 1972; Brandt J.L. et al., 1981).

Актуальной является проблема дифференциальной оценки влияния различных органных поражений (сердца, легких, печени, ЦНС, костного мозга и др.) на исход заболевания и в связи с этим их учет при выборе варианта стандартной химиотерапии (Мазуров В.И, Климко H.H., 1993; Рассохин В.В., 1997; Лосева М.И. и соавт., 1999; Morrison J. et al., 1996; Catovsky D., 1998).

До сегодняшнего дня не разработаны факторы прогноза экстранодальных поражений при индолентных неходжкинских лимфомах, что и требует дальнейших усилий в области оценки значимости различных клинико-лабораторных показателей, как факторов риска.

Изучение специфических зкетранодальных поражений позволяет расширить и уточнить наши представления о данной группе заболеваний.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинических особенностей, частоты и структуры зкетранодальных поражений при различных индолентиых исходжкинских лимфомах, определение ведущих клинических признаков, влияющих на исход и выживаемость, а также уточнение показаний к полихимиотерапии для данной категории больных.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические особенности экстранодальных поражений при различных вариантах индолентиых неходжкннских лимфом на разных этапах опухолевой профессии.

2. Установить частоту и структуру эктраподальных поражений при различных вариантах индолентиых неходжкннских лимфом.

3. Сопоставить выявленные неинвазивпьши методами исследования экстранодальные поражения с данными гистологических исследований биоптатов тканей при индолентиых неходжкннских лимфомах.

4. Оценить возможности прогнозирования продолжительности жизни больных индолентпыми неходжкипскими лимфомами с экстранодальными поражениями.

5. Выделить ведущие клинические признаки эктранодальных поражений, влияющих на исход и общую выживаемость больных индолентпыми неходжкипскими лимфомами.

6. Уточнить показания к интенсификации лечения больных индолентными неходжкинскими лимфомами.

Научная новизна. Впервые на основании комплексного обследования создана концепция экстранодальных поражений при индолентных неходжкинских лимфомах и выделены ведущие клинико-лабораторные, инструментальные признаки данных поражений.

Определена прогностическая значимость ряда клинических признаков и дана оценка влиянию эктранодальных поражений на выживаемость больных.

Впервые предложены исходные критерии и решающие правила, позволяющие оценить вероятность наличия экстранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами.

Практическая значимость работы. На основании изучения клинических, гематологических, биохимических,

иммуиофенотипичсских, цитологических и гистологических признаков различных вариантов индолентных неходжкинских лимфом разработаны дифференциально-диагностические критерии

экстранодальных поражений и прогностические маркеры выживаемости больных с разной степенью распространенности лимфопролиферативного процесса.

При первичном обследовании больных индолентными неходжкинскими лимфомами определена необходимость проведения стадирования для выявления экстранодальных поражений, имеющих прогностическое значение в плане влияния на общую выживаемость.

Особенности течения экстранодальных поражений при

индолентных неходжкинских лимфомах оказывают существенное

влияние на прогноз течения болезни и должны учитываться при разработке лечения.

Реализация работы. Полученные теоретические и практические результаты исследования внедрены в научную и лечебную деятельность отделений гематологического и радиологического центров Главного военного клинического госпиталя имени

H.Н.Бурденко, занимающихся лечением лимфопролиферативных заболеваний.

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании гематологии на кафедрах общей терапии и онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (г. Москва), кафедрах терапии N 1 им. Э.Э.Эйхвальда и онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы

I. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научной конференции Медицинского Управления МВД РФ (Москва, 1998), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2000), V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), научно-практических конференциях в Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н.Бурденко (Москва, 2000, 2001), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном

лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), Российско-голландской конференции «Диагностика и лечение лимфом» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы раннего постцитостатического периода» (Москва, 2002), Научно-практической конференции «Клинические аспекты авиационной медицины» (Москва, 2002), 10-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 2002), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2002).

2. Изданы справочные пособия для военных врачей «Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных форм злокачественных новообразований», Москва, ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2000 и 2001 гг.; методические рекомендации «Диагностика и прогнозирование экстранодальных поражений у больных индолентными лимфомами», Москва, ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2002 г.; приказ начальника главного военно-медицинского управления МО РФ N 574 от 9 декабря 1999 г. «О совершенствовании системы учета онкологических больных в Вооруженных Силах Российской Федерации»,

3. Зарегистрировано 5 рационализаторских предложений.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 38 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа изложена на 337 страницах машинописного текста, включая 43 таблицы, 16 рисунков, 20 клинических наблюдений. В указателе литературы приведено 400 источников, из них 115 отечественных и 285 зарубежных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота экстранодальных поражений при индолентных нсходжкинских лимфомах по данным секционного исследования варьирует от поражения одной до шести областей, наиболее часто - поражение четырех экстранодальных областей.

2. Клинически лимфоиднос поражение желудка при индолентных неходжкинских лимфомах прижизненно диагностируется в 67% случаев, печени - в 59%, тонкой кишки — в 8%, плевры с наличием плеврального экссудата - в 6%, пищевода и толстой кишки - и 0,5% случаев. На аутопсии лимфоидная инфильтрация печени встречается в 87% случаев, желудка - в 80%, почек - в 46%, легких и плевры - в 32%, толстой кишки - в 27%, тонкой кишки - в 18%, сердца - в 15% и пищевода также - в 15% случаев.

3. К предикторам экстранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами относятся: мерцательная аритмия (р=0,08), увеличение внутригрудных лимфатических узлов (р=0,03), инфильтрация легочной ткани (р=0,03), жалобы на боли в животе (р—0,005), гемоглобин менее 100 г/л (р=0,02), абсолютный лимфоцитоз

периферической крови (р-0,03), повышение ЛЛТ (р=0,05) и ЛДГ (р=0,08).

4. Наличие экстранодальных поражений при индолентных иеходжкинских лимфомах ведет к сокращению общей выживаемости и является показанием к интенсификации лечения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящую работу вошли результаты обследования 437 первичных больных индолентными неходжкинскими лимфомами (ИНХЛ), лечившихся в специализированных отделениях Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурдеико в период с 1990 по 2000 гг.

С учетом особенностей лечебного учреждения среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола: мужчин 370 (85%), женщин 67 (15%). Возраст больных варьировал от 18 до 91 лет (медиана - 64 года). Большинство обследованных (75%) больных были лицами старше пятидесяти лег, при этом пациенты пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) составили 44% (п=190) от всех лечившихся. В возрастной группе 18-30 лет был 21 больной (5%), 31-40 лет - 33 (8%), 41-50 лет - 61 (14%), 51-60 лет - 65 (15%), 61-70 лет - 124 (28%), 71-80 лет -110 (25%), старше 80 лет - 23 больных (5%).

В соответствии с классификацией ВОЗ неходжкинских лимфом (1997) больные были разделены по вариантам заболеваний следующим образом (табл. 1). В группе ИНХЛ наиболее часто встречали хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфому из мелких лимфоцитов

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИ11СКИМИ ЛИМФОМАМИ ПО НОЗОЛОГИЧЕСКИМ ВАРИАНТАМ (п -437)

ВАРИАНТ И11Д0ЛШПТ10Й ЛИМФОМЫ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ %

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) 201 46

Лимфома из мелких лимфоцитов (ЛМЛ) 143 33

Фолликулярная лимфома G-l, G-2 и С первичным поражением кожи (ФЛ) 17 4

Лимфоплазмоцитарная лимфома. вкл. Макроглобулинемию Вальденстрсмз (ЛИЛ) 35 S

Волосатоклеточпый лейкоз (ВКЛ) 9 2

Экстраиодалыш лимфома В-клеток Маргинальной зоны МА1 ЛГ-типа (MALT) 7 1,5

В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки (ЛС) 5 1

Т-клеточный гранулярный лимфоиитарный лейкоз (Г"ЛЛ) 3 0,7

Грибовидный микоз (ГМ) 15 3,3

Синдром Сезари (СС) 2 0,5

Всего ... 437 100

(ЛМЛ), морфологически идентичную ХЛЛ.

Клиническая характеристика и общая выживаемость больных ИНХЛ представлена в таблице 2. Наибольшее число больных ИНХЛ относились к В-клеточным лимфопролифсративньш заболеваниям.

Таблица 2

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ (п=437)

Признак ХЛЛ ЛМЛ ФЛ ЛПЛ вкл MALT J 1С глл гм сс

Возраст, медиана 66 61 56 67 42 60 58 58 68 67

Возраст, min-max, лет 3488 1985 3782 1882 3675 33-77 3970 1971 3091 6073

Пол: м (%) Кб 81 88 86 100 100 80 100 93 100

Пол: ж (%) 14 19 12 14 - - 20 - 7 -

Статус ECOG (WHO) 0 (%) 1 (%) 2 (%) 3 (%) 4(%) 570300 0000 36 52 41 29 33 20 20 33 13 0 30 23,3 53 34 45 40 0 67 54 100 24 17 6 31 22 40 60 0 33 0 5 0,7 0 3 0 0 20 0 0 0

"В" симптомы (%) 31 2S 24 20 22 29 40 0 13 0

В-вариант (%) 99 98 100 100 100 100 100 0 0 0

Т-вариант (%) 1 2 0 0 0 0 0 100 100 100

Медиана йыживаемос ти (мес.) S3 44 * * * * * * * *

*- Медиана выживаемости от момента диагностики не достигнута

Клиническое (п^437) и аутопсийное (л=98) обследование больных ИНХЛ позволило выявить ряд особенностей, свойственной каждой нозологической формой особенностиэкстранодальиых поражений.

Так при обследовании больных ХЛЛ (п=201) медиана возраста составляла 66 лет (min-max 34-88 лет). Среди обследованных мужчины составляли 86%, женщины - 14%. Медиана выживаемости от первых проявлений заболевания составила 100 мес, а от момента диагностики -83 мес. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 5%, 1 - 36%, 2 - 30%, 3 - 24%, 4 - 5%. В основном диагностирован! III и IV стадии по Rai (у 58%). B-симптомы наблюдали у 31% больных.

В группе больных ЛМЛ (п=143) медиана возраста составила 6! год (min-max 19-85 лет). Мужчин было 81%, женщин - 19%. Медиана выживаемости от первых проявлений заболевания составила 70 мес, а от момента диагностики - 44 мес. Общесоматический статус F.COG WHO 0 - 7%, 1 - 52%, 2 - 23%, 3 - 17%, 4 - 1%. IV стадию по Ann Arbor наблюдали у 69% больных. B-симптомы выявили у 28% пациентов.

В группе больных фолликулярной лимфомой [ФЛ] (п=17) медиана возраста составляла 56 лет (min-max 37-82 года). Среди обследованных больных мужчины составляли 88%, женщины 12%. Медиана выживаемости при настоящем наблюдении не достигнута. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 0, 1 - 41%, 2 - 53%, 3 - 6%, 4 - 0. Все больные ФЛ Gl и G2 (п=13) имели IV стадию по Ann Arbor (в основном за счет поражения костного мозга и печени). В-симнтомы выявили у 24% пациентов. У одного больного встретили специфическое лимфоидное поражение ретробульбарной клетчатки. При жизни диагностировали лимфоидное поражение желудка у 15%

пациентов, тонкой кишки - у 8%. При секционном исследовании лимфоидное поражение желудка выявили у 20%, тонкой кишки - у 9%,

Под нашим наблюдением находилось четыре пациента в возрасте от 44 до 63 лет (медиана - 55 лет) с В-клеточной фолликулярной лимфомой кожи, при обследовании которых выявляли очаги специфического кожного поражения узловатого характера, преимущественно на шее. Дополнительные методы исследования не выявили системности лимфопролиферативного процесса. При гистологическом исследовании специфических кожных элементов выявляли клетки центра фолликула (преимущественно мелкие клетки лимфоидной природы). Все пациенты живы, срок наблюдения от 35 до 60 месяцев от первых проявлений лимфомы.

В группе больных лимфоплазмоцитарной лимфомой [ЛПЛ] (п=35) медиана возраста составляла 67 лет (min-max 18-82 года). Мужчин было 86%, женщин 14%. Медиана выживаемости от первых проявлений заболевания составила 155 мес, а от момента диагностики при настоящем наблюдении не достигнута. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 3%, I - 29%, 2 - 34%, 3 - 31%, 4 - 3%. В-симптомы выявили у 20% пациентов. Среди экстранодальных поражений превалировали - лимфоидная инфильтрация костного мозга и поражение печени. При жизни поражения органов ЖКТ и кожи не выявили. При исследовании глазного дна у одного больного ЛПЛ наблюдали "колбасоподобную" сегментацию вен сетчатки, как проявление парапротеинемической ретинопатии. У одного больного встретили специфическое лимфоидное поражение ретробульбарной клетчатки. Аутопсийное исследование в данной группе не проводилось.

В группе больных волосатоклеточным лейкозом [ВКЛ] (п=9, все мужчины) медиана возраста составляла 42 года (min-max 36-75 лет). Медиана выживаемости при настоящем наблюдении не достигнута. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 0, 1 - 33%, 2 - 45%, 3 - 22%, 4-0. B-симптомы наблюдали у 22% пациентов. При жизни экстраподалыгых поражений не выявили. Аутопсийное исследование в данной группе не проводилось.

В группе больных MALT-лимфомами (п=7) медиана возраста составляла 60 лет (min-max 33-77 лет). Мужчин было 57%, женщин 43%. Медиана выживаемости при настоящем наблюдении не достигнута. Общесоматический статус F.COG WHO 0- 0, 1 - 20%, 2 -40%, 3 - 40%, 4 - 0. B-симптомы наблюдали у 29% пациентов. Прижизненно у 5 больных выявлено первичное поражение желудка, у одной пациентки - околоушной слюнной железы, у другой - нижнего века. Среди пациентов с MALT-лимфомой желудка мужчин было четверо и одна женщина (возраст от 35 до 77 лет). Диагноз был установлен после эндоскопической биопсии новообразования желудка. Наиболее частыми симптомами при MALT лимфомах были боль в животе и потеря массы тела. К моменту диагностики во всех случаях опухолевый процесс определялся не только в желудке, но и в регионарных лимфатических узлах. У одного пациента, страдавшего MALT-лимфомой желудка, прижизненно диагностирован нейролейкоз. По данным неинвазивных методов исследования заиодозренно специфическое поражение тонкой кишки, перикарда, надпочечников. Прогрессирование основного заболевания с трансформацией в терминальном периоде в агрессивную лимфому привело к летальному исходу. Аутопсийное исследование в данной группе не проводилось. В

остальных случаях наблюдали индолентное течение, без наличия специфической лимфоидной инфильтрации других органов и тканей, что соответствует биологическим особенностям опухолевых лимфоидных клеток с "инстинктом дома". Больному с MALT-лимфомой левой слюнной железы окончательный диагноз был установлен после удаления опухолевидного образования в левой околоушпо-жевагельной области. Данных о прогрсссировании заболевания, поражении других органов и тканей не получили. Больному с MALT-лимфомой с поражением слизистой нижнего века левого глаза окончательный диагноз был установлен после биопсия новообразования. Других очагов поражения не выявили.

В группе больных В-клеточной лимфомой маргинальной зоны селезенки [JIC] (п=5) медиана возраста составляла 58 лет (min-max 3970 лет). Мужчин было 80%, женщин 20%. Медиана выживаемости при настоящем наблюдении не достигнута. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 0, 1 - 20%, 2 - 0, 3 - 60%, 4 - 20%. В-симптомы наблюдали у 40% пациентов. Прижизненно у двоих пациентов по данным операционной биопсии выявили лимфоидное поражение печени с инфильтрацией портальных трактов и перипортальных областей. У двух других при гистологическом исследовании трепанобиоптата из подвздошной кости диагностировали узловую инфильтрацию костного мозга зрелыми лимфоцитами. У всех больных на момент постановки диагноза была выявлена значительная спленомегалия, у четверых - гепатомегалия, у одного - увеличение периферических лимфатических узлов. Анемию с гемоглобином <110 г/л выявили у двух больных. Тромбоцитопению с тромбоцитами < 100х109/л наблюдали у одного больного. Процентное содержание

лимфоцитов в костном мозге составило от 1,8 до 10,6%. Ворсинчатые лимфоциты не были обнаружены ни в одном случае. По данным двух выполненных аутопсий в этой группе выявили лимфоидную инфильтрацию малыми лимфоцитами: у одного пациента - миокарда, печени, оболочек головного мозга, костей и костного мозга; у другого -миокарда, легких, печени и почек. Данные случаи свидетельствуют о продвинутой стадии основного заболевания, однако для этих экстраподальных лимфом характерен тканеспецифичный "эффект дома".

В группе больных гранулярным лимфоцитарным лейкозом [ГЛЛ] (п=3, все мужчины) медиана возраста составляла 58 лет (min-max 19-71 год). Медиана выживаемости от первых проявлений заболевания составила 64 мес, а от момента диагностики при настоящем наблюдении не достигнута. Иммунофепотиличсски - Т-вариаиг. Больных с NIC-клеточным типом заболевания не встретили. Общесоматический статус ECOG WHO 0 - 0, 1 - 33%, 2 - 67%, 3 и 4 - 0. В-симптомы у пациентов этой группы не наблюдали. У двух пациентов был абсолютный лимфоцитоз периферической крови, у всех троих лимфоцитоз костного мозга (от 23,6% до 96,8%). При жизни лимфоидное поражение органов ЖКТ не выявили. У одрюго пациента на основании гистологического исследования биоптата кожи диагностировали специфическое кожное поражение, которое внешне выглядело в виде эритематозных пятен преимущественно на коже предплечий и бедер. Кожные высыпания были зудящими, местами шелушащимися. При иммунохимическом исследовании крови определяли IgG каппа парапротеинемию. Иммунофенотип соответствовал Т-ГЛЛ, однако наличие моноклональной секреции

парапротеина могло свидетельствовать о наличие второго (В-клеточного) опухолевого клона. У другого пациента отмечали расширение тени средостения за счет увеличенных лимфатических узлов. Пальпаторно выявляли увеличенные периферические лимфатические узлы и лимфатические узлы брюшной полости, гепатомегалию. Поражения на коже носили неспецифический характер. У третьего пациента не было увеличения периферических лимфатических узлов. На фоне гипопротеинемии наблюдали периферические отеки. По ЭКГ синусовый ритм, по ЭхоКГ нормальная фракция изгнания (61%), масса миокарда левого желудочка (149 г). Уплотнение стенок аорты и створок аортального клапана. Умеренная дилатация левого предсердия. Митральная регургитация 2 степени. Уплотнение листков перикарда, небольшое количество жидкости в перикардиальной полости (100 мл), что могло быть обусловлено и специфическим поражением перикарда на фоне лейкоза. На фоне сопутствующего хронического обструктивного бронхита наблюдали нарушение вентиляционной способности легких по обструктивному типу. По данным КТ увеличение лимфатических узлов переднего средостения, иаратрахеальных. лимфатических узлов, наличие плеврального выпота, гепатоспленомегалия. Аутопсийное исследование в данной группе не проводилось.

В группе больных грибовидным микозом [ГМ] (п=15) медиана возраста составляла 68 лет (min-max 30-91 год). Среди обследованных мужчины составляли 93%, женщины - 7%. Медиана выживаемости от первых проявлений заболевания составила - 180 мес, а от момента диагностики при настоящем наблюдении не достигнута. Иммунофенотипически - Т-клеточная лимфома. Общесоматический

статус ECOG WHO 0 - 0, I - 13%, 2 - 54%, 3 - 33%, 4 - 0. B-симптомы наблюдали у 13% пациентов. Кожный зуд наблюдали у 87% больных. Прижизненно других экстранодальных очагов поражения не выявили. С I стадией основного заболевания было 20%, со II - 20%, с III - 60% пациентов. Таким образом, кожный патологический процесс в дебюте заболевания был в основном локализован кожей и регионарными лимфатическими узлами. Среди специфических кожных элементов пятна были у 47%, узлы - у 13%, нкфияьтративные бляшки - у 13%, эритродермия - у 60% пациентов. При гистологическом исследовании кожи выявляли клетки, характерные для грибовидного микоза: мелкие лимфоидные клетки, с церибриформными ядрами, интердигитарные клетки и клетки Лангерганса. За период наблюдения умерло 47% больных. В одном случае было выполненно аутопсийное исследование, при котором в легких и селезенке (помимо кожи) обнаружены мелкие клетки лимфоидной природы с цериброформными ядрами. Меньшая часть лимфондных клеток более крупные, содержала такие же ядра. Также в опухолевых инфильтратах наблюдали интердигитарные клетки и клетки Лангерганса. При жизни у данного пациента на коже отмечали 78 узлов плотной консистенции. Исключая данный пример, для этой формы индолентного лимфопропиферативновного заболевания в большинстве случаев отмечается локализованный кожей характер поражения ("эфффект дома").

В группе больных синдромом Сезари [СС] (п=2) медиана возраста составляла 67 лет (60 и 73 года; оба мужчины). Медиана выживаемости при настоящем наблюдении не достигнута. Иммунофекотипически - Т-клеточная лимфома. У обоих пациентов общесоматический статус ECOG WHO - 2. B-симптомов у пациентов не наблюдали. При жизни у

обоих пациентов, помимо специфического поражения кожи (эритродермии) С наличием клеток Сезари в биоптатах кожи, наблюдали абсолютный лимфоцитоз (лимф. 5,9x109/л и 35,0x109/л) за счет циркулирующих в периферической крови клеток Сезари. У одного из них наблюдали поражение шейного лимфатического узла, подтвержденное гистологически. Другие изменения у данных больных достоверно (без дополнительных исследований) не указывали на специфический характер поражения (увеличение печени и селезенки у одного пациента; плевральный выпот у другого; протеинурия у двоих пациентов). На 96 месяце от первых проявлений один больной скончался от прогрессировать болезни. Аутопсия не проводилась. Другой пациент продолжает наблюдаться.

При рассмотрении вопроса о специфической инфильтрации сердца при ИНХЛ проведен анализ завершенных случаев ИНХЛ с результатами аутопсий (п=98). Специфическую лимфоидную инфильтрацию сердечной мышцы мы встретили в 15 случаях (15%). При секционном исследовании в 100% случаев выявляли лимфоидную инфильтрацию миокарда у тех пациентов ИНХЛ, у которых при жизни было сочетание 2-5 признаков международного прогностического индекса 1Р1, мерцательной аритмии, увеличения периферических лимфатических узлов и узлов переднего средостения, В-симптомов.

При сравнении кривых выживаемости методом Каплан-Мейера по завершенным случаям ИНХЛ отмечено, что в группе с лимфоидной инфильтрацией сердца медиана выживаемости от момента диагностики составила 38 мес, в отличие от группы без лимфоидной инфильтрации сердца, где медиана - 42 мес (рис. 1). Различия статистически не значимы (р>0,05), однако отмечается отрицательная тенденция.

Завершившийся

Цензурировании!* случай

1,8

0,9

0,8

л 0.7

^

и о в,6

01 0,5

ч

а 0,4

? 0,3

а

т

0,2

0,1

0,Я

лимФоидная инфильтрация вез лимфоидной инфильтрации

~Л.

50 188 150

Продолжительность жизни, месяцы

200

250

!'ис. I. Общая выживаемость больных ИНХЛ (п-98) с/без лимфоидной инфильтрацией сердца от диагностики заболевания (р-0,44).

о

При дискриминантом анализе данных по больным ИНХЛ (п=437) выделены предикторы специфической лимфоидной инфильтрации сердца: возраст моложе 60 лет (р=0,004), мерцательная аритмия (р=0,08), увеличение периферических лимфатических узлов (р=0,24), диффузные изменения миокарда по ЭКГ (р=0,24), В-симптомы (р=0,6), мужской пол (р=0,68). При сочетании всех перечисленных признаков можно свидетельствовать о вероятности наличия специфической лимфоидной инфильтрации сердца у больных ИНХЛ. Заподозрить специфическое поражение перикарда можно при выявления перикардиального выпота по данным ЭхоКГ.

Таким образом, не существует специфических клинических и инструментальных признаков, характерных только для лимфоидной инфильтрации сердца. Отмечается тенденция к лучшей выживаемости

у больных ИНХЛ без специфической лимфоидной инфильтрации сердца. Лимфоидная инфильтрация сердца в основном наблюдается у больных с поражением четырех или пяти экстранодальных областей. Учитывая течение ИНХЛ, есть трудности, которые заключаются в невозможности прижизненной пункционной биопсии миокарда. Предложенное нами решающее правило для прогнозирования наличия лимфоидной инфильтрации сердца у больных ИНХЛ позволяет с 80% точностью заподозрить это поражение, что может внести коррективы в тактику лечения (см. практические рекомендации).

По данным секционного исследования (п=98) специфическую лимфоидную инфильтрацию легких в общей группе ИНХЛ мы наблюдали в 32% (п=31). Она, как правило, при жизни не диагностируется вследствие своей а- или малосимптомности. Лимфоидную инфильтрацию плевры с наличием плеврального экссудата при первичной госпитализации больных ИНХЛ (п=437) диагностировали в 6% случаев (п=27).

При сравнении кривых выживаемости методом Каплан-Мейера по завершенным случаям ИНХЛ (п=98) отмечено, что в группах с лимфоидной инфильтрацией легких и плевры и без нее медианы выживаемости от момента диагностики совпали и составили 40 мес (рис. 2). Однако, различия между кривыми выживаемости как от первых проявлений ИНХЛ (р=0,01), так и от момента диагностики (р=0,046) значимы.

При дискриминантном анализе данных по больным ИНХЛ (п=437) были выделены следующие предикторы специфического лимфоидного поражения легких и плевры: увеличение внутригрудных (в т.ч. средостения) лимфатических узлов по данным рентгенографии и/или

о Завершившийся + цензурирований случай

О 50 100 150 200 250

Продолжительность жизни, месяцы Рис. 2. Общая выживаемость больных И11ХЛ (п~9&) с/бсз лимфоидной инфильтрацией легких и плевры от диагностики заболевания (р=0,046).

КТ (р=0,03), инфильтрация легочной ткани по данным рентгенографии и/или КТ (р-0,03), частота дыхания > 19 в мин (р=0,20), гемоглобин < 100 г/л (р=0,13), международный прогностический индекс IPI - 2-5 признаков (р=0,23), плевральный выпот по данным рентгенографии и/или КТ (р=0,37), СОЭ выше 30 мм/ч (р=0,31), жалобы на затрудненное дыхание, аускультативно жесткое или бронхиальное дыхание (р=0,52), общесоматический статус ECOG WHO 2-4 (р=0,58), В-симптомы (р=0,65), недостаточность кровообращения И- III степени (р-0,60), возраст старше 60 лет (р=0,65).

Таким образом, обнаружено влияние лимфоидной инфильтрации легких и плевры на выживаемость больных ИНХЛ. Наиболее часто вовлечение легких и плевры в патологический лимфопролиферативпый

процесс наблюдалось у больных с поражением трех, четырех и пяти жстранодальных областей. Предложено решающее правило для прогнозирования наличия лимфоидной инфильтрации легких и плевры у больных ИНХЛ, диагностическая точность которого 61% (см. практические рекомендации). Оно может применяться, не прибегая к выполнению инвазивных методов диагностики, так как рутинно трансторакальная и трансбронхиальная биопсия легкого при НХЛ не используется. В то же время более эффективным подходом к диагностике поражения плевры следует считать плевральную пункцию с последующим лаборагорым изучением экссудата.

Инфильтрация ио лимфатическим сосудам из забрюшинных лимфатических узлов обусловливает вовлечение в процесс органов ЖКТ, результатом чего могут быть его изъязвление, перфорации, кровотечения, инвагинация или нарушение процессов всасывания. При расположении ИИХЛ в ЖКТ не наблюдается специфических, присущих только неходжкинским лимфомам признаков. Больные предъявляют жалобы, которые отмечаются при любой опухоли этой локализации (тошнота, снижение аппетита и массы тела).

Выраженность клинических проявлений заболевания обусловлена локализацией и формой роста опухоли. Наиболее частой локализацией поражения является желудок. Одновременное поражение нескольких отделов ЖКТ наблюдали редко. Только в 10% выявили прорастание опухоли в стенку пищеварительной трубки из прилежащих очагов опухолевого поражения при ИНХЛ.

При анализе кривых выживаемости методом Каплан-Мейера по завершенным случаям нодальных ИНХЛ отмечено, что в группе с лимфоидной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта (пищевода,

желудка, тонкой и толстой кишки) медиана выживаемости от момента диагностики составила 30 мес, в отличие от группы без лимфоидной инфильтрации, где медиана - 34 мес (рис. 3). Различия статистически не значимы (р>0,05), однако наблюдается отрицательная тенденция.

о Завершившийся + Цензурированный случай

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6

щ 0,5 « 0,4

*

3 са

0,3 0,2 0,1 0,0

О

без лимфоидной инфильтрации лимфоидная инфильтрация

50 100 150 200

продолжительность жизни, месяцы Рис. 3, Общая выживаемость больных гадальными ИНХЛ (п-98) с/без лимфоидной инфильтрацией ЖКТ от диагностики эаболепания (р--0,068).

250

При дискриминантом анализе данных по больным подальными ИНХЛ (п=404) были выделены следующие предикторы специфического лимфоидного поражения органов ЖКТ: жалобы на боли в животе (р=0,005), возраст старше 60 лет (р=0,16), СОЭ выше 30 мм/ч (р=0,40), наличие увеличенных забрюишнных лимфатических узлов (р=0,41), гемоглобин менее 100 г/л (р=0,73).

Таким образом, отмечается тенденция к лучшей выживаемости у больных нодальными ИНХЛ без специфической лимфоидной

инфильтрации органов ЖКТ. Лимфоидная инфильтрация органов ЖКТ в основном наблюдается у больных нодальными ИНХЛ с поражением четырех или пяти экстранодальных областей. Предложенное решающее правило позволяет с 60% точностью прогнозировать наличие лимфоидной инфильтрации органов ЖКТ у больных, нодальными ИНХЛ (см. практические рекомендации). При MALT лимфомах желудка, как правило, не наблюдается лимфоидной инфильтрации других органов и тканей, что соответствует биологическим особенностям опухолевых клеток лимфоидной природы с "инстинктом дома".

Поиск очагов специфического поражения ЖКТ желательно осуществлять с помощью наиболее информативных в данном случае диагностических мероприятий, как - рентгенологическое и эндоскопическое (с биопсией подозрительных участков слизистой оболочки) исследования.

Состояние гепатобштиарной зоны оценено у больных ИНХЛ в ходе первичного обследования по поводу основного заболевания и гистологического исследования аугопсийпого материала печени умерших пациентов. По данным секционного исследования при ИНХЛ (п=9В) лимфоидную инфильтрацию данного органа встретили в 87% случаев. При обследовании нами было выявлено, что медиана общей выживаемости больных ИНХЛ с клиническим поражением печени (п=256) составила: от первых проявлений - 100 мес, а от момента диагностики - 90 мес. Тем самым, медиана не отличалась от группы больных, без клинического поражения печени (п=164, от первых проявлений - 100 мес, р=0,10; от момента диагностики - 90 мес, р=0,08). В тоже время, при сравнении кривых выживаемости методом

Каплан-Мейера по завершенным случаям ИНХЛ с результатами аутопсий (п=98) отмечено, что в группе с лимфоидной инфильтрацией печени медиана выживаемости от момента диагностики составила 35 мес, в отличие от группы без лимфоидной инфильтрации, где медиана - 45 мес (рис. 4). Различия статистически не значимы (р>0,05), однако отрицательная тенденция также наблюдается.

Завершившийся

+ Цензурирований случай

1,8

0,9 0,8

а,? а,б 0,5

в,1« в.з 0,2 0,1 в,в

к

'1 ■;.

без лимфоидной инфильтрации лимчюияная инфильтрация

'"'Л I

58 180 150

Продолжительность жизни, месяцы

200

250

Рис. 4. Общая выживаемость больных ИНХЛ (п=98) с/без лимфоидной инфильтрацией печени от диагностики заболевания (р-0,45).

При дискриминантном анализе данных по больным ИНХЛ (п~437) выявили следующие предикторы специфического лимфоидного поражения печени: АЛТ выше нормы (р~0,05), возраст старше 60 лет (р=0,21), СОЭ выше 30 мм/ч (р=0,33), международный прогностический индекс 1Р1 - 2-5 признаков (р-0,35), лейкоцитоз периферической крови за счет абсолютного лимфоцитоза, лимфоцитоз

костного мозга, наличие пролимфоцитов в костном мозге (р=0,38), синдром цитолиза (р=0,41), «застойная» печень с признаками недостаточности кровообращения II-III степени (р=0,49), увеличение печени (пальпаторно и/или по УЗИ, и/или по KT) (р=0,62), ACT выше нормы (р=0,62), синдром белково-синтетической недостаточности (р=0,71).

Немаловажную роль в поражении печени у больных ИНХЛ имеют вирусные гепатиты. В возрастной категории старше 60 лет медиана общей выживаемости от первых проявлений заболевания и момента диагностики у больных ИНХЛ (п=18) с маркерами HBsAg или Анти-HCV составила - 62 мсс. В противоположность, медиана общей выживаемости в возрастной категории старше 60 лет без вирусных маркеров в группе больных ИНХЛ (п=67) составила и от первых проявлений, и от момента диагностики - 138 мес (р=0,3). Статистических различий нет, однако видно, что возраст старше 60 лет и наличие вирусных маркеров гепатита В иди С являются взаимоотягощающими факторами. Такой закономерности не выявили в группе больных моложе 60 лет.

Таким образом, отмечается тенденция к ухудшению общей выживаемости у пациентов ИНХЛ с лимфоидной инфильтрацией печени, подтвержденной данными аутопсии. Изолированного лимфоидного поражения печени при ИНХЛ на аутопсии не встретили, оно выявлялось чаще при поражении двух или трех экстранодальных областей. Наличие маркеров вирусных гепатитов отрицательно влияет на общую выживаемость больных ИНХЛ. Проведенный анализ свидетельствует о том, что наиболее существенными признаками в прогнозе данной категории больных являются вирусные поражения

печени, а не сам факт лимфоидной инфильтрации печени. Предложенное решающее правило позволяет с высокой диагностической точностью (95%) прогнозировать лимфоидную инфильтрацию печени у больных ИНХЛ (см. практические рекомендации).

При рассмотрении вопроса о специфической инфильтрации почек при ИНХЛ проведен анализ клинико-лабораторных и инструментальных данных первичного обследования и завершенных случаев с результатами аутопсий. В связи с тем, что прижизненную биопсию почек больным ИНХЛ не проводили, аутоисийное исследование почек умерших больных ИНХЛ (п=98) показало, что лимфоидные инфильтраты в почках выявляли в 46% случаев (п=45).

Так, при сравнении кривых выживаемости методом Каплап-Мейера по завершенным случаям ИНХЛ с результатами аутопсий (п=98) отмечено, что в группе с лимфоидной инфильтрацией почек медиана выживаемости от момента диагностики составила 35 мес, в отличие от группы без лимфоидной инфильтрацтга, где медиана - 42 мес (рис. 5). Различия статистически не значимы (р>0,05), однако отрицательная тенденция отмечается.

Медианы общей выживаемости от первых проявлений и момента диагностики в группе больных ИНХЛ (п=6) с наличием нефротического синдрома совпали и составили 63,5 мес. Морфологическим субстратом нефротического синдрома при ИЛ, как и

о Завершившийся +. Цензурировании»! случай

1,В 8,9 в,8 Л 8,7

S в.'

£ 0,5 го

О в,Ц

V

а в.з m

Я,2 0,1 в,в

В 5В 10® 158 288 25в

Продолжительность жизни, месяцы

Рис. 5. Общая выживаемость больных ИНХЛ (п-;98) с/без лимфоидной инфильтрацией почек от диаг ностики заболевания (р=0,36).

при других новообразованиях, чаще всего является мембранозная гломерулопатия.

При дискриминантном анализе данных по больным ИНХЛ (п=437) выявили следующие предикторы специфической лимфоидной инфильтрации почек: гемоглобин менее 100 г/л (р=0,02), боли в поясничной области (р=0,26), асцит (р=0,20), снижение общего белка в крови ниже нормы (р=0,49), возраст старше 60 лет (р=0,74).

Статистически значимым признаком оказался низкий уровень гемоглобина, что, по всей вероятности, может быть обусловлено снижением выработки (дефицитом) эритропоэтина почками на фоне

I

вез лннооиднои ииоильтраиии лимФоидная инфильтрация

"1

лимфоидной инфильтрации этого органа. Однако, генез анемии у пациентов ИНХЛ сложен и связан с целым рядом других причин.

Таким образом, наличие лимфоидной инфильтрации почек также негативно сказывается на выживаемости больных ИНХЛ. Лимфоидная инфильтрация почек в основном наблюдалась у больных ИНХЛ с поражением трех или четырех экстранодальных областей. Предложенное решающее правило позволяет с 63% точностью прогнозировать наличие лимфоидной инфильтрации почек у больных ИНХЛ (см. практические рекомендации).

Поражение костного мозга встречали у всех больных ХЛЛ, большинства больных ЛМЛ и другими вариантами ИНХЛ.

Так в период первичной госпитализации больных ХЛЛ массивную лимфоидную инфильтрацию костного мозга (более 80%) наблюдали у одного из двух больных 0 стадией по Rai, 34% больных Ii стадии, 67% - III, 75% - IV стадией (различия статистически значимы между IV и 0, I, II стадиями, р<0,05). При гистологическом исследовании трепанобиоптата костной ткани у больных ХЛЛ узловую инфильтрацию наблюдали у 100% больных I стадией по Rai, 20% - II, 17% - III стадиями. Смешанную интерстициально-узловую инфильтрацию наблюдали у 80% больных II стадией. И, наконец, диффузную инфильтрацию костного мозга, которая, как известно, сопряжена с плохим прогнозом заболевания, наблюдали у 83% больных III стадией и 100% больных IV стадией по Rai.

При исследовании показателей общей выживаемости больных XJ1J1 в зависимости от инфильтрации костного мозга выявили, что наименьшая медиана общей выживаемости от момента диагностики у больных с инфильтрацией костного мозга > 30%; она составила - 65 мес, в противоположность группе с лимфоидной инфильтрацией < 30% - 180 мес (р=0,06).

По нашим аутопсийным данным (п=23) специфическую лимфоидную инфильтрацию костного мозга при JIMJI встретили в 74% (п=17).

При дискриминантом анализе данных по больным нодальными ИНХЛ (п=404) выявили следующие предикторы специфического лимфоидного поражения костного мозга: возраст старше 60 лет (р=0,35), абсолютный лимфоцитоз периферической крови (р=0,03), повышение ЛДГ выше нормы (р=0,08), IV стадия основного заболевания, которая может быть и при отсутствии поражения костного мозга (р=0,09), лейкоцитоз периферической крови (р=0,12), лимфоцитоз костного мозга > 30% (р=0,29), поражение костей клинически и рентгенологически (р—0,56), увеличение периферических лимфатических узлов (р=0,58).

В данное сочетание признаков, помимо статистически значимого абсолютного лимфоцитоза периферической крови (р=0,03), входит лимфоцитоз костного мозга по данным цитологического исследования аспирата костного мозга. При их наличии необходимо выполнение гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсии), которое окончательно верифицирует факт лимфоидной инфильтрации костного мозга и ее характер (узловая, смешанная интерстициально-узловая или диффузная).

Таким образом, наличие диффузной лимфоидной инфильтрации костного мозга при ХЛЛ и других ИНХЛ негативно влияет на общую выживаемость этой категории больных. Лимфоидная инфильтрация костного мозга при нодальных ИНХЛ в основном наблюдалась у больных с поражением двух или трех экстранодальпых областей. Предложеное решающее правило позволяет со 100% точностью прогнозировать лимфоиднуто инфильтрацию костного мозга у больных нодальными ИНХЛ (см, практические рекомендации).

Специфические кожные поражения - нечастые находки при нодальных ИНХЛ. Так, по данным аутопсий (п=72) специфическую лимфоидную инфильтрацию кожи при ХЛЛ/ЛМЛ встретили в 4% (п=3). При дискриминантном анализе данных по больным ХЛЛ/ЛМЛ (п=344) выявили следующие предикторы специфического лимфоидного поражения кожи: неспецифические поражения кожи, возраст старше 60 лет, увеличение периферических лимфатических узлов (р>0,05). При наличии на коже элементов весьма подозрительных в плане специфического поражения, необходима их биопсия с последующим гистологическим и иммунногистохимическим исследованием. Пятна явились наиболее часто встречающимся элементом специфического поражения кожи (р~0,003).

Помимо кожи, среди редких локализаций экстранодальпых поражений, диагностируемых прижизненно при ИНХЛ в нашем исследовании, выявили: ЦНС, орган зрения, рото- и носоглотка, кости, слюнная железа, гортань, надпочечники, щитовидная железа,

поджелудочная железа, молочная железа, матка, шейка матки, влагалище.

Полученные данные свидетельствуют о том, что пик заболеваемости ИНХЛ приходится на лиц пожилого возраста. Обращала внимание поздняя диагностика заболевания. У большинства больных ХЛЛ и ЛМЛ (самая большая группа больных среди ИНХЛ) в момент первичной диагностики была выявлена III-IV стадии заболевания (ХЛЛ по Rai, ЛМЛ по Ann Arbor). Наше исследование показало, что прижизненная диагностика экстранодальных поражений при ИНХЛ часто оказывалась неполной, что обнаруживают результаты аутопсийных исследований.

Проведенное нами исследование показало, что экстранодальные поражения ухудшают прогноз и сокращают общую выживаемость больных ИНХЛ. При секционном исследовании мы чаще наблюдали поражение четырех экстранодальных областей.

В этой связи возникает вопрос о необходимости разработки тактики терапии больных ИНХЛ с экстранодальными поражениями. Согласно нашим данным выявление экстранодальных поражений диктует необходимость применения методов интенсификации лечения (схемы полихимиотерапии СОР, CHOP и др.) с учетом варианта ИНХЛ. Так, применение полихимиотерапии (СОР, CHOP) при лечении больных ХЛЛ/ЛМЛ с высоким процентом лимфоцитов (80% и 30% соответственно) в костном мозге и наличием В-симптомов сопровождалось более длительной медианой выживаемости (82 - 109 мес) по сравнению с пациентами, находившимися на монотерапии лейкёраном или циклофосфаном (42 - 54 мес). Ретроспективный анализ показал, что программы стандартной полихимиотерапии (СОР и

CHOP) достоверно чаще применялись в группе пациентов, у которых па аутопсии не было обнаружено лимфоидной инфильтрации миокарда (54% против 27%, р<0,05).

Таким образом, использование программ полихимиотерании (СОР, CHOP) приводит к гибели опухолевых клеток, в том числе и очагах экстраподал ьного поражения приданных заболеваниях.

Приведенные данные позволяют считать, что применение полихимиотерапии при лечении больных ИНХЛ с лимфоидной инфильтрацией костного мозга и наличием В-симптомов, с лимфоидной инфильтрацией сердечной мышцы увеличивает общую выживаемость по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию лейксраном или циклофосфаном. По-видимому, чем раньше назначается полихимиотерапия при наличии первых показаний, тем лучше выживаемость пациентов и меньше осложнений.

Можно полагать, что интенсификация лечения больных ИНХЛ с лимфоидной инфильтрацией легких, печени, почек и др. также будет более эффективной, чем монохимитерапия,

ВЫВОДЫ

1. У больных индолентными неходжкинскими лимфомами лимфоидная инфильтрация желудка диагностируется на основании клинических данных в 67% случаев, печени - в 59%, тонкой кишки - в 8%, плевры с наличием плеврального экссудата - в 6%, пищевода и толстой кишки - в 0,5% случаев.

2. При различных вариантах индолентных неходжкинских лимфом специфическая лимфоидная инфильтрация печени по данным

секционного исследования (п=98) встречается в 87% случаев, почек

- в 46%; легких и плевры - в 32%, сердечной мышцы - в 15%, пищевода - в 0-15%, желудка - в 20-80%, тонкой кишки - в 9-18%) и толстой кишки - в 0-27% случаев.

3. Предикторами лимфоидного поражения сердечно-сосудистой системы у больных ипдолентными неходжкинскими лимфомами является мерцательная аритмия; дыхательной системы - увеличение внутригрудных лимфатических узлов и инфильтрация легочной ткани; желудочно-кишечного тракта - жалобы на боли в животе и возраст старше 60 лет; печени - повышение АЛТ и возраст старше 60 лет; почек - гемоглобин менее 100 г/л и наличие асцита; костного мозга - абсолютный лимфоцитоз периферической крови, повышение ЛДГ и IV стадия основного заболевания.

4. Медиана выживаемости от диагностики заболевания по завершенным случаям индолентных неходжкинских лимфом у больных с лимфоидной инфильтрации сердца составляет 38 месяцев, без нее - 42 месяца; с лимфоидной инфильтрации легких и плевры и без нее - 40 месяцев (различия между кривыми выживаемости значимы); с лимфоидной инфильтрации органов желудочно-кишечного тракта - 30 месяцев, без нее - 34 месяца; с лимфоидной инфильтрацией печени - 35 месяцев, без нее - 45 месяцев; с лимфоидной инфильтрацией почек - 35 месяцев, без нее

- 42 месяца, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии экстранодальных поражений на течение и прогноз индолентных неходжкинских лимфом.

5. Разработанные решающие правила позволяют прогнозировать риск развития эксгранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами с точностью от 60 до 100%. При этом поражение сердца прогнозируется с точностью 80%, легких и плевры - 61%, органов желудочно-кишечного тракта - 60%, печени -95%, ночек - 63% и костного мозга -100%.

6. Выявление эксгранодальных поражений у больных индолентными неходжкинскими лимфомами является показанием к интенсификации лечения с применением полихимиотерапии (СОР, CHOP и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. При обследовании больного ИНХЛ показано тщательное изучение состояния внутренних органов и систем, учитывая высокую частоту экстраподальных поражений. В комплекс диагностических мероприятий при первичном обследовании больного следует включать трепанобиопсию с гистологическим исследованием костного мозга, помимо миелограммы, рутинного общеклинического исследования крови и мочи, биохимического исследования крови, а также лучевые методы (рентгенографию, ультразвуковое исследование, компьютерную томографию), иммунофенотипирование и, при необходимости, другие методы верификации распространенности лимфопролиферативного процесса (плевральную пункцию, пункцию и/или биопсию печени и селезенки, люмбальную пункцию).

2. В связи с тем, что у пациентов ИНХЛ с экстранодальными поражениями сокращается общая выживаемость, необходимо прогнозировать риск развития лимфоидной инфильтрации органов с помощью составленных решающих правил:

а) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации сердца у больных ИНХЛ:

-2,1 • [возраст менее 60 лет] + 1,4 ■ [мерцательная аритмия] + 0,9 • [увеличение периферических лимфатических узлов] -1,5- [диффузные изменения миокарда по ЭКГ] + 0,3- [В-симптомы] + 0,7- [мужской пол] > - 0,6 баллов - лимфоидная инфильтрация сердца, диагностическая точность 80%.

б) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации легких и плевры у больных ИНХЛ:

1,8 • [увеличение внутригрудных лимфатических узлов по рентгенографии и/или по KT] -1,8" [инфильтрация легочной ткани по данным рентгенографии и/или KT] + 1,1- [частота дыхания больше 19 в мин] - 1,3 ■ [гемоглобин менее 100 г/л] + 2,6 • [международный прогностический индекс 1Р1 - 2-5 признаков] + 0,9 • [плевральный экссудат по данным рентгенографии или KT] + 0,9- [СОЭ выше 30 мм/ч] + 0,4 • [жесткое или бронхиальное дыхание] + 0,4 • [общесоматический статус ECOG WHO 2-4] - 0,5- [В-симптомы] - 0,4-[недостаточность кровообращения II-III степени] + 0,4- [возраст > 60 лет] > + 4,5 баллов - лимфоидная инфильтрация легких и плевры, диагностическая точность 61%.

в) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации желудочно-кишечного тракта у больных нодальными ИНХЛ:

5.6- [жалобы на боли в животе] - 2,5- [возраст старше 60 лет] + 1,6-[СОЭ > 30 мм/ч] + 1,4 • [наличие увеличенных забрюшинпых лимфатических узлов] + 0,6- [гемоглобин менее 100 г/л] > + 5,3 баплов

лимфоидная инфильтрация желудочно-кишечного тракта, диагностическая точность 60%.

г) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации печени у больных ИНХЛ:

1.7- [лимфоцитоз периферической крови и костного мозга] - 3,9-[повышение АЛТ] + 2,3- [международный прогностический индекс для лимфом (!Р1) - 2-5 признаков] + 3,8- [синдром цитолиза] - 1,6- [возраст > 60 лет] - 1,2- [СОЭ выше 30 мм/ч] + 0,8- [«застойная» печень с признаками недостаточности кровообращения П-Ш степени] + 0,5 • [синдром белково-синтетической недостаточности] + 0,8- [увеличение печени пальпаторло и/или по сонографии и/или по компьютерной томографии] - 0,7 ■ [повышение АСТ] > - 0,5 баллов - лимфоидная инфильтрация печени, диагностическая точность 95%.

д) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации почек у больных ИНХЛ:

-1,7- [гемоглобин менее 100 г/л] -1,4- [боли в поясничной области] + 0,9- [асцит] + 0,8- [снижение общего белка в крови ниже нормы] + 0,6-[нормальная относительная плотность мочи] + 0,3- [возраст старше 60

лет] > + 0,1 - лимфоидная инфильтрация почек, диагностическая точность 63%.

е) для прогнозирования лимфоидной инфильтрации костного мозга у больных нодальными ИНХЛ:

6,0 • [возраст старше 60 лет] + 24,0 • [абсолютный лимфоцитоз периферической крови] - 33,0- [повышение ЛДГ] + 36,0- [IV стадия основного заболевания] - 27,0- [лейкоцитоз периферической крови] -9,0- [лимфоцитоз костного мозга] - 2,0 • [поражение костей клинически и рентгенологически] + 0,3 ■ [увеличение периферических лимфатических узлов] > - 16,3 баллов - лимфоидная инфильтрация костного мозга, диагностическая точность 100%.

3. Больные ИНХЛ должны госпитализироваться в специализированные отделения.

Публикации по теме диссертации

1. Возможности иммунокоррекции при хроническом лимфолейкозе в пожилом возрасте// Специализированная медицинская помощь: достижения, проблемы, перспективы: Тез. докл. конф. МУ МВД РФ. -М„ 1998. - С. 151-152 (соавт. Ермолин А.Э, Поп В.П.)

2. Специфические поражения кожи при В-клеточных лимфомах// Международный медицинский журнал. - М.: ТОО "МНПИ". 1999. - N 5-6. - С.340-343 (соавт. Ламоткин И.А.)

3. Возможности лучевых методов исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства в клинической оценке больных с В-клеточным хроническим лимфолейкозом// Высокие технологии в онкологии: - Тез. V Всеросс. съезда онкологов. - Казань,

2000. - С. 384-385 (соавт. Слободин К.Э., Ардашев В.Н., Смолин A.B., Короткий А.Н., Костенко И.М.)

4. Особенности поражения сердца у больных хроническим лимфолейкозом// Высокие технологии в онкологии: - Тез. V Вссросс. съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 485-486 (соавт. Ардашев В.Н., Смолин A.B., Костенко И.М., Короткий А.Н., Ламоткин И,А., Пескова O.A.)

5. Особенности поражения органов грудной полости у больных хроническим лимфолейкозом// Высокие технологии в онкологии: -Тез. "V Всеросс. съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 487-488 (соавт. Ардашев В.П., Смолин A.B., Костенко И.М., Короткий A.M., Харлапов В.Д., Богданов-Гайдуков В.В)

6. Хронический лимфолейкоз и сердце// Кардиология, основанная на доказательствах: Тез. докл. Росс. нац. конгр. кардиологов. - М., 2000. - С.269 (соавт. Ардашев В.Н., Костенко И.М, Сидорович Г.И., Балдин Д.Г.)

7. Неходжкинские лимфомы: Глава в справочном пособии «Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных форм злокачественных новообразований»/ М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2000. - С.162-182 (соавт. Ушаков И.И., Франк Г.А., Ардашев В.Н., Белоусов Е.А.)

8. Лучевые методы исследования печени, селезенки и лимфатических узлов забрюшинного пространства в оценке распространенности опухолевого процесса у больных с B-клеточным хроническим лимфолейкозом// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: Тез. докл. науч.-практ. конф. -М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. - С.70 (соавт. Слободин К.Э., Кучма Ю.М., Костенко И.М., Смолин A.B., Сидорович Г.И., Ламоткин И.А., Богданов-Гайдуков В.В.)

9. Стрептококковые и стафилококковые поражения кожи при злокачественных лимфомах// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. - С.254-255 (соавт. Ламоткин И.А.)

Ю.Вирусное поражение кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. - С.255 (соавт. Ламоткин И.А.)

11.Изменения органов дыхания у больных D-клеточным хроническим лимфолейкозом// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: Тез. докл. науч.-практ. конф. -М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. - С. 257-258 (соавт. Кучма Ю.М., Костенко И.М., Смолин A.B., Сидорович Г.И., Ламоткин И.А., Богданов- Гайдуков В.В.)

12.Первый опыт применения флударабина в ГВКГ им. Н.Н.Бурденко у больных с хроническим лимфолейкозом и макроглобулинемией Вальденстрема// Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: Тез. V Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2001. - С.25-26 (соавт. Белоусов Е.А., Кучма Ю.М., Сидорович Г.И., Шаманский C.B.)

13.Клиническая характеристика больных индолентными лимфомами// Диагностика и лечение лимфом: Тез. докл. Росс.-голланд. конф. -СПб., 2001. - С.322-323 (соавт. Кучма Ю.М., Ушаков И.И., Глухова С.И., Костенко И.М., Смолим A.B., Сидорович Г.И.)

14.Прогностические факторы развития специфической лимфоидной инфильтрации миокарда у больных хроническим лимфолейкозом// Диагностика и лечение лимфом: Тез. докл. Росс.-голланд. конф. -СПб., 2001. - С.324 (соавт. Ушаков И.И., Кучма Ю.М., Сидорович Г.И., Костенко И.М., Глухова С.И.)

15. Клиническая характеристика и общая выживаемость больных индолентными лимфомами// Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2001. С.98-99 (соавт. Мазуров В.И., Кучма Ю.М., Ушаков И.И., Глухова С.И., Костенко И.М., Смолин A.B., Сидорович Г.И.)

16. К вопросу о выборе режима индукционной химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом/ лимфомой из мелких лимфоцитов в зависимости от возраста и степени инфильтрации костного мозга// Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2001. - С.99-100 (соавт. Ушаков И.И., Глухова С.И., Кучма Ю.М., Сидорович Г.И.)

17.Специфическая лимфоидная инфильтрация миокарда у больных хроническим лимфолейкозом// Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им.

H.Н.Бурденко, 2001. - С.100 (соавт. Мазуров В.И., Лрдашев В.П., Кучма Ю.М., Спдорович Г.И., Костенко И.М., Глухова С .И.)

18.Влияние специфической лимфоидной инфильтрации сердца на выживаемость больных хроническим лимфолейкозом/ лимфомой из мелких лимфоцитов// Кардиология-XXI век: Тез. докл. Всеросс. науч. конф. - СПб, 2001. - С.ЗЗ 1-332 (соавт. Глухова С.И., Лрдашев В.Н., Костенко И.М.)

19.Неходжкинские лимфомы: Глава в справочном пособии «Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных форм злокачественных новообразований». Часть

I./ М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2001. - С.164-184 (соавт. Ушаков И.И., Франк Г.А., Ардашев В.П., Белоусов Е.А.)

20.Тошнота и рвота: Глава в справочном пособии «Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных форм злокачественных новообразований». Часть 1./ М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2001. - С.204-217 (соавт. Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Белоусов Е.А., Короткий А.Н.)

21 .Определяющие факторы выбора стандартной индукционной химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом/ лимфомой из мелких лимфоцитов// Проблемы раннего постццтостатического периода: Тез. докл. Всеросс. науч.-практ. конф. с междупар. участием. - М., 2002. - С.91-92 (соавт. Белоусов Е.А., Ушаков И.И., Кучма Ю.М., Костенко И.М.)

22.Специфическая лимфоидная инфильтрация легких и плевры при индолентных лимфомах// Военно-медицинский журнал. - 2002. - N 1. - С. 61 (соавт. Мазуров В.И., Ардашев В.Н., Глухова С.П., Костенко И.М.)

23.Состояние печени при индолентных лимфомах// Военно-медицинский журнал. - 2002. - N 2. - С. 58 (соавт. Мазуров В.И., Ардашев В.Н., Глухова С.И., Смолин A.B.)

24.Специфическая лимфоидная инфильтрация сердца при индолентных лимфомах// Военно-медицинский журнал. - 2002. - N 3. - С. 58-59 (соавг. Мазуров В.И., Ардашев В.Н., Костенко И.М., Глухова С.И.)

25.К вопросу о специфической лимфоидной инфильтрации почек при индолентных лимфомах// Военно-медицинский журнал. - 2002. - N 4. -С.74

26. Специфическая лимфоидная инфильтрация органов желудочно-кишечного тракта у больных индолентными лимфомами// Военно-медицинский журнал. - 2002. - N 5. - С. 87-88

'27.Лимфоидная инфильтрация легких и плевры при индолентных лимфомах// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. Росс, науч.-практ. конф. - СПб., 2002. - С. 146-147 (соавт. Костенко И.М., Рукавицыи O.A.)

28.Печень при индолентных лимфомах// Актуальные вопросы

: гематологии и трансффузиологии: Тез. докл. Росс, науч.-практ. конф.

- СПб., 2002. - С. 147 (соавт. Рукавицын O.A., Смолин A.B.)

29.К вопросу о специфической лимфоидной инфильтрации сердца при индолентных лимфомах// Актуальные вопросы гематологии и трансффузиологии: Тез. докл. Росс, науч.-практ. конф. - СПб., 2002. -С. 148 (соавт. Рукавицын O.A., Костенко И.М.)

30.Индукционная химиотерапия и лимфоидная инфильтрации сердца у больных индолентными лимфомами// Актуальные вопросы гематологии и трансффузиологии: Тез. докл. Росс, науч.-практ. конф.

- СПб., 2002. - С. 145 (соавт. Рукавицын O.A.)

31.Иммунная недостаточность у больных индолентными лимфомами// СПИД, рак и родственные проблемы: Тез. докл. 10-й Междунар. конф. в Русском журнале «ВИЧ/ СПИД и родственные проблемы». -СПб. - Т.6, NM. - 2002. - С. 105-106 (соавт. Сидорович ПИ., Кучма 10.М., Рукавицын O.A.)

32.Лимфоидное поражение органов и тканей у больных Т-клеточными индолентными лимфомами// СПИД, рак и родственные проблемы: Тез. докл. 10-й Междунар. конф. в Русском журнале «ВИЧ/ СПИД и родственные проблемы». - СПб. - Т.6, N 1. - 2002. - С. 105 (соавт. Сидорович Г.И., Кучма Ю.М., Глухова С.И., Рукавицын O.A.)

33.Клинические особенности патологии сердца у больных хроническим лимфолейкозом/лимфомой из мелких лимфоцитов и роль индукционной химиотерапии// Украинский журнал гематологии и трансфузиологии. - Киев, 2002. - N 3. - С. 5-8 (соавт. Мазуров В.И., Костенко И.М., Глухова С.И., Рукавицын O.A.)

34.Диагностика и прогнозирование экстранодальных поражений у больных индолентными лимфомами: Методические рекомендации. -М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2002. - 29 с. (соавт. Мазуров В.И., Ардашев В.Н., Глухова С.И., Рукавицын O.A.)

35.Стандартизированные подходы к лечению индолентных лимфом// Клинические аспекты авиационной медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: 7 ЦВКАГ, 2002. - С.280-283 (соавт. Ушаков И.И., Костенко И.М., Кучма Ю.М., Смолин A.B.)

36.Влияние специфической лимфоидной инфильтрации легких, плевры, и нарушений функции внешнего дыхания на выживаемость больных

хроническим лимфолейкозом/ лимфомой из мелких лимфоцитов// Клинические аспекты авиационной медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: 7 ЦВКАГ, 2002. - С. 171-174 (соавт. Костенко И.М., Глухова С.И., Кучма Ю.М., Сидорович Г.И.)

37.Случай экстранодальной неходжкинской лимфомы с первичным поражением костей// Клинические аспекты авиационной медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: 7 ЦВКАГ, 2002. - С. 279-280 (соавт. Кучма Ю.М., Сидорович Г.И., Косгеико И.М.)

38.Клинические особенности, частота и структура лимфоидного поражения органов и тканей у больных Т-клеточными индолентными лимфомами// Тез. докл. науч.-практ. конф. - М.: 7 ЦВКАГ, 2002. - С. 275-278 (соавт. Костенко И.М, Смолин A.B., Глухова С.И., Кучма Ю.М., Сидорович Г.И., Глухова С.И.)

Рационализаторские предложения

1. Метод прогнозирования лимфоидной инфильтрации сердца у больных индолентными лимфомами// Удостоверение на рационализаторское предложение N 1495/4 от 06.03.02; ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, Москва, 2002 (соавт. Костенко И.М., Рукавицьш O.A., Глухова С.И.)

2. Метод прогнозирования лимфоидной инфильтрации легких и плевры у больных индолентными лимфомами// Удостоверение па рационализаторское предложение N 1497/6 от 06.03.02; ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, Москва, 2002 (соавт. Костенко И.М., Рукавицьш O.A., Глухова С.И.)

3. Метод прогнозирования лимфоидной инфильтрации органов желудочно-кишечного тракта у больных индолентными лимфомами// Удостоверение на рационализаторское предложение N 1498/7 от 06.03.02; ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, Москва, 2002 (соавт. Рукавицьш О.А, Глухова С.И.)

4. Метод прогнозирования лимфоидной инфильтрации печени у больных индолентными лимфомами// Удостоверение на рационализаторское предложение N 1496/5 от 06.03.02; ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, Москва, 2002 (соавт. Смолин A.B., Рукавицын O.A., Глухова С.И.)

5. Метод прогнозирования лимфоидной инфильтрации почек у больных индолентными лимфомами// Удостоверение на рационализаторское предложение N 1494/3 от 06.03.02; ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, Москва, 2002 (соавт. Рукавицын O.A., Глухова С.И.)

Сериков Александр Павлович

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

(Автореферат)

Издано Научно-методическим центром ГВКГ им.академика Н.Н.Бурденко (Лицензия серия ЛР, № 040846 от 23.09.97 г.) 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Подписано в печать 25.09.02 г. Бумага «Тут Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 406