Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Редкие формы экстранодальных неходжкинских лимфом

На правах рукописи

Сотникова Ольга Павловна

Редкие формы экстраиодальных неходжкиискнх лимфом

^ /

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 9 ДПРШ

Москва 2012

005018191

Работа выполнена на кафедре онкологии ГБОУ ДПО «Российска) медицинская академия последипломного образования)

Минздравсоцразвития России (ректор - академик РАМН, профессор Лариса Константиновна Мошетова) и в Федеральном государственнои бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имен} Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академш РАН и РАМН, профессор Михаил Иванович Давыдов)

Научный руководитель: Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Борисов Василий Иванович

Ирина Владимировна Поддубная

Сотников Владимир Михайлович

доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по химиотерапии опухолей Онкологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела комбинированных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится <<4^ »-¿¿й-/ 2012г. ^^часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478 Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 23).

Автореферат разослан <с£» Яи^/!^2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских профессор

Шишкин Юрий Владимирович

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Неходжкннские лимфомы (НХЛ) - это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по .биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. В России в 20 Юг выявлено 6723 новых случаев НХЛ и документировано 4520 случаев смерти. Первичные экстранодальмые неходжкннские лимфомы - это клинический вариант заболевания с исходным локализованным поражением экстранодальных органов и тканей, при условии выявления единственного экстранодального опухолевого очага или в сочетании с последующим вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов (клинические стадии 1Е и НЕ). Наиболее часто первично в опухолевый процесс вовлекаются органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 24,3%, кольцо Вальдейера - 19,4% и головной мозг - 10%. Первичное поражение мягких тканей составляет около 5%, кожи - 3,8%. Редко наблюдается первичное поражение молочных желез - 2,0%, легких и плевры - 1,1%.

Объектом исследования выбраны наиболее редкие формы экстранодальных неходжкинских лимфом - первичные НХЛ костей, яичка, щитовидной железы и околоушной слюнной железы (частота встречаемости менее 10%). По мировым данным первичная НХЛ костей составляет от 3 до 7% от всех экстранодальных НХЛ и около 7 % от всех костных неоплазий. Лимфома яичка занимает от 1% до 2% всех НХЛ. Среди опухолей яичка различного гистогенеза НХЛ составляют от 1% до 7%, тем не менее, представляют большую часть опухолей у мужчин старше 50 лет (~ 85% пациентов старше 60 лет). НХЛ щитовидной железы является редким заболеванием, занимая не более 5% среди всех опухолей щитовидной железы, не более 2,5% всех лимфом н около 7% среди экстранодальных лимфом. Первичная НХЛ слюнных желез также является редкой патологией: 1,7% - 3,1% случаев

среди разных опухолей слюнных желез и 0,6% - 5% из всех опухолей и /или опухолеподобных поражений околоушной слюнной железы.

В последние годы активно изучается тактика лечения и прогноз различных НХЛ. Все вышеизложенное объясняет необходимость дальнейшего изучения клинических и иммуноморфологических особенностей, основных прогностических факторов, эффективности различных вариантов лечения НХЛ редких экстранодальных локализаций.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение особенностей клинического течения, морфо-иммунологических характеристик и эффективности терапии больных первичными экстранодальными НХЛ костей, яичек, околоушной слюнной железы и щитовидной железы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Определение частоты встречаемости НХЛ костей, яичек, околоушной слюнной железы и щитовидной железы.

2. Изучение прогностических факторов при НХЛ этих локализаций.

3.Выявление морфоиммунологических особенностей редких экстранодальных НХЛ.

4. Оценка эффективности первой линии терапии первичных экстранодальных НХЛ костей, яичек, околоушной слюнной железы и щитовидной железы.

5. Определение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На достаточном клиническом материале впервые представлены обобщенные характеристики и осуществлен анализ особенностей течения болезни, факторов прогноза и результатов лечения первичных экстранодальных НХЛ щитовидной, околоушной слюнной железы, яичек и костей.

Оценены результаты эффективности терапии I линии. Установлены факторы неблагоприятного течения и определена оптимальная лечебная

тактика в зависимости от распространеннности процесса и локализации лимфомы.

Выявлены сроки развития и изучены клинические особенности рецидива болезни при первичных НХЛ яичка, костей, околоушной и щитовидной железы. Анализ отдаленных результатов терапии I линии при первичных НХЛ костей, яичек, околоушной и щитовидной железы позволил выявить показатели, достоверно влияющие на судьбу больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение клинических особенностей и морфоиммунологических характеристик первичных НХЛ яичек, щитовидной, околоушной железы и костей позволило разработать диагностический алгоритм, использование которого позитивно скажется на своевременной диагностике этой патологии. Независимо от органа первичного поражения выявлено преобладание агрессивных В-клеточных вариантов НХЛ, что является основанием для проведения иммунохимиотерапии на первом этапе лечения с целью достижения полной ремиссии. Использование только методов локального воздействия (оперативное лечение и локальная лучевая терапия как самостоятельный вариант лечения) не предотвращают развития локального рецидива и ранней диссеминации процесса при всех изученных локализациях НХЛ, за исключением НХЛ околоушной слюнной железы. Результаты исследования позволят онкологам и онкогематологам в практической работе выбирать оптимальный лечебный подход с целью улучшения отдаленных результатов в зависимости от первичной экстранодальной локализации НХЛ. Знание особенностей клинического течения экстранодальных НХЛ различных локализаций с учетом выявленных закономерностей развития рецидива легло в основу целенаправленного обоснования динамического наблюдения и обследования, что приведет к улучшению отдаленных результатов и снижению смертности больных от данной патологии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается при первичном экстранодальном поражении щитовидной железы и яичек.

2. Оптимальным режимом лечения HXJI яичка, щитовидной железы и костей является иммунохимиотерапия (схема R-CHOP).

3. Локальные методы терапии (хирургическое лечение и лучевая терапия как самостоятельный метод) не могут рассматриваться как адекватный лечебный подход.

4. Добавление локального лучевого воздействия к иммунохимиотерапии улучшает результаты терапии НХЛ околоушной слюнной железы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация апробирована 28 сентября 2011г на совместной научной конференции с участием кафедры онкологии и детской онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры онкологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, отделения химиотерапии гемобластозов, диагностического отделения, опухолей головы и шеи, лаборатории ультразвуковой диагностики, иммунологии гемопоэза и морфологии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ в российских и зарубежных журналах (3 работы в рецензируемых ВАК журналах).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и выводов. Диссертация содержит 47 таблиц, иллюстрирована 56 рисунками (6 - диаграмм, 50 - кривых выживаемости). Библиографический указатель содержит 185 источников, в том числе 12 - отечественных и 173 -зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1983 по 2009 г.г наблюдалось 708 больных первичными экстранодальными лимфомами (ПЭНХЛ). Наиболее частой локализацией опухоли являлся желудок - 215 больных (30,5%); поражение костей выявлено в 90 случаях (12,8%), яичек - у 62 пациентов (8,8%) и кольца Пирогова - Вальдейера - у 53 (7,5%) больных. Редко наблюдалось поражение пищевода и влагалища - по 1 (0,1%) наблюдению. Поражение ЦНС выявлено у 6 больных (0,8%), надпочечника и матки - 8 случаев ( 1,1 %), почки - 10 (1,4%) пациентов (рис. 1).

ЯИЧКО 8,8%

Желудок 30,5%

Кольцо Вальдейера 7,5%

Кишечник 3,7%

Мягкие ткани 6,8%

Кожа 2,7%

Щитовидная железа 5,5%

Яичник 1,7%

Молочная железа 3,1%

Слюнная железа 6,25%

Надпочечник 1,1%

Почка 1,4%

Рис.1 Локализация ПЭНХЛ (РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 1983-2009 г)

Редкие формы первичных экстранодальных НХЛ (частота встречаемости <10%) выявлены у 403 больных, что составило 57% от всех экстранодальных лимфом. Изученные нами редкие экстранодальные лимфомы составили 235 (58%) случаев из всех 403 редких вариантов этой опухоли. В исследование включено: первичная лнмфома щитовидной железы - 39 больных (5,5%

среди всех экстранодальных локализаций); НХЛ околоушной слюнной железы - 44 случая (6,25%); лимфома яичек - 62 больных (8,8%); первичная HXJI костей - 90 больных (12,8%). Во всех случаях имелись данные объективных исследований, подтверждающие первичность локализованного экстранодального опухолевого очага.

Клиническая стадия заболевания определялась согласно критериям классификации Ann-Arbor (1971 г). Частота редких форм экстранодальных лимфом у мужчин была выше - 138 (58,7%) по сравнению с таковой у женщин - 97 (41,3%). Медиана наблюдения составила 35 месяцев (от 1 до 294 месяцев). Возраст варьировал от 15 до 86 лет. Большинство больных -162 (70%) - были моложе 60 лет. Превалирующий морфоиммунологический вариант - В- клеточные НХЛ - 222 случая (94,5%); лимфомы Т- клеточного происхождения диагностированы только у 13 (5,5%) пациентов. Агрессивные варианты НХЛ преобладали над индолентными: 200 больных (85%) и 35 больных (15%), соответственно (табл. № 1).

Среди агрессивных вариантов подавляющее большинство случаев составила диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) - 162 пациента (69%).

В половине наблюдений - 126 человек (53,6%) - были ранние стадии заболевания: IE - у 85 пациентов (36%), НЕ - 41 случай (17,6%); III стадия была установлена у 22 (9,4%) больных; IV стадия диагностирована в 87 случаях (37%) (рис. 3).

Таблица № 1

Морфоиммунологическая характеристика редких форм

экстранодальных лимфом в зависимости от локализации

Морфоиммунологи-ческий вариант лимфом Щитовидная железа Абс. число (%) Околоушная слюнная железа Абс. число (%) Яички Абс. число (%) Кости Абс. число (%) Всего Абсолют, число (%)

В-клеточные лимфомы 37 (95%) 40 (91%) 60 (97%) 85 (95%) 222 (94,5%)

Т-клеточная - анапластическая крупноклеточная 2 (5%) 4(9,1%) 2 (3,2%) 5 (5,6%) 13 (5,5%)

Индолентные лимфомы 4(10,3%) 19(43%) 0 12 (13%) 35 (15%)

Агрессивные лимфомы 35 (89,7%) 25 (57%) 62 (100%) 78 (87%) 200 (85%)

Всего 39 44 62 90 235 (100%)

Локализация вторичных проявлений мозаична: значительную долю заняло поражение мягких тканей - 47 больных (54%), за счет прорастания в области пораженной кости - 42 пациента (48%), а также при первичной локализации процесса в яичке - 4 больных (4,6%) и щитовидной железе - 1 случай (1,15%).

100 1 и 80

а | бо

3" 2

= 3 40

8 е 20 о

Рис.3. Распределение больных в соответствии со стадией.

12 3 4

столпи

Реже при диссемииации было отмечено поражение легких - 6 больных (6,9%): при первичной локализации в щитовидной железе - у 3 больных (3,4%>), яичках - в 2 случаях (2,3%) и костях - у 1 больной (1,15%). Поражение ЦНС и носовых синусов при генерализации выявлено у одинакового количества больных - по 5 наблюдений (5,7%) и в одинаковом количестве случаев при локализации первичного очага в яичках и костях - 2 (2,3%) и 3 (3,4%о) больных, соответственно. При первичном поражении околоушной железы в 4 случаях выявлено поражение костного мозга (4,6%).

У половины больных общее состояние по шкале ЕССЮ соответствовало 01 баллам: 103 (44%) пациента. Основываясь на Международном прогностическом индексе 102 больных (42,5%) были отнесены к благоприятной группе.

Особенности клинического течения, анализ непосредственных и отдаленных результатов тераппп I линии и факторов прогноза.

1. Первичная лимфома щитовидной железы 1.1. Клинические особенности. НХЛ щитовидной железы (ЩЖ) наблюдалась редко и была выявлена лишь у 39 пациентов, что составило 9,7%) среди редких форм поражения (из 403 больных). Чаще она наблюдалась у женщин (29 пациенток - 74%). Показатель возраста варьировал от 15 до 83 лет. Медиана возраста - 51 год: 26 (67%) пациентов были моложе 60 лет. Медиана наблюдения - 59 месяцев. В четырех наблюдениях (10,3%) в анамнезе был аутоиммунный тиреоидит Хашимото; период от момента верификации аутоиммунного заболевания до верификации лимфомы щитовидной железы составил 10-14 лет.

Преобладающими морфоиммунологическими вариантами при поражении щитовидной железы были агрессивные лимфомы В-клеточного происхождения - 33 (84,6%) больных: ДВККЛ выявлена у 27 (69,2%) пациентов. Индолентные варианты выявлены реже - 4 (10,3%) пациента,

среди них MALT - лимфома отмечена у 3 (7,7%) пациентов. В большинстве случаев поражение манифестировало появлением болезненного образования в щитовидной железе. Массивное опухолевое поражение железы на момент установления и верификации диагноза наблюдалось в половине случаев (54%). При диагностике заболевания чаще наблюдались ранние стадии - 24 (61%): IE стадия - 11 (28%) случаев, НЕ - 13 (33%) больных. Диагноз установлен при диссеминации (IV стадия) у 10 (25%) пациентов.

В соответствии с МПИ пациенты благоприятной прогностической группы составили половину (54,2%) наблюдений. Время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьировало от 1,5 до 40 месяцев (медиана - 5,8 месяцев).

1.2. Терапия I линии и ее эффективность. Только лекарственное лечение (ПХТ) на основе антрациклин-содержащих и неантрациклиновых режимов было проведено в половине наблюдений 22 (56%): антрациклины входили в состав полихимиотерапии (ПХТ) в 18 (82%) случаях. Сочетание ПХТ и лучевой терапии (JIT) осуществлено у 8 (20,5%) больных (суммарная доза, в среднем, 44Гр). Предшествующее ПХТ оперативное лечение -гемитиреоидэктомия, было выполнено 5 (12,7%) больным в связи с отсутствием возможности установления диагноза неинвазивными методами, а также с целью удаления первичного опухолевого очага.

Полной ремиссии (ПР) удается достичь только в половине наблюдений, они непродолжительны, в 2/3 случаев возникают рецидивы: общий эффект (ОЭ) (сочетание полной и частичной ремиссии (4P)) был достигнут у 33 (84,6%) пациентов; ПР наблюдалась у 23 (59%) пациентов, 4P - в 10 (25,6%) случаях; прогрессирование выявлено в 5 (12,8%) случаях. Длительность ОЭ варьировала от 3,3 до 166 месяцев (медиана - 27,5 месяцев).

Рецидив болезни выявлен у 25 (64%) пациентов. Частота развития раннего (в первые 6 месяцев после достижения эффекта) и позднего (спустя 6 месяцев) рецидива одинакова: 48% и 52%, соответственно. При раннем

рецидиве генерализация выявлена только в 2(16,7%) случаях, при позднем -у 5 (38,5%) больных. При условии достижения ПР рецидив выявлен у 10 (40%) пациентов и 7 (28%) наблюдениях он был локализованным.

1.3. Факторы прогноза и отдаленные результаты. Прогноз при НХЛ ЩЖ неблагоприятный: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила лишь 38%, а безрецидивная (БРВ) - 26% (рис. 4 «а» и «б»).

;

|

|

N

2 %

I

100 120 И» 160 180 200

20 40 60

80 100

160 180 200

а) б)

Рис.4 а) ОВ и б) БРВ при лимфоме щитовидной железы.

У больных моложе 60 лет 5-летняя ОВ составила 47% по сравнению с таковой в более старшей возрастной группе - 18% (р=0,038) (рис. 5).

■ Умерли :- Выбыли

90% 80% 70% 60% 50% ДС% 30% 20% 10%

Щ

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Обшая выживаемость, мес

Рис.5. Влияние возраста на ОВ при лимфоме щитовидной железы, р<0,05.

При условии достижения ПР 5-летняя ОВ составила 46%, а при отсутствии эффекта она была в 2 раза меньше (рис. 6).

100% 90% »04 70%

О* 0%

О 20 40 80 80 1О0 120 140 1вО 180 200___достигнут«

ОКша вым»»»«мое»ь. мае

Рис.6. Влияние достижения ПР на показатель OB при лимфоме ЩЖ, р<0,05.

2. Первичная лнмфома околоушной железы

2.1. Клинические особенности. Поражение околоушной слюнной железы (ОСЖ) было выявлено у 44 пациентов, что составило 11% среди редких форм HXJ1. Чаще встречалась НХЛ у женщин - 27 (62%) случаев. Возраст варьировал от 16 до 86 лет (медиана - 52 года: 28 (65%) пациентов были моложе 60 лет). Медиана наблюдения - 74,2 месяца. В анамнезе у 18% больных выявлена болезнь Шёгрена (БШ). При НХЛ ОСЖ диагноз устанавливается поздно: период от момента диагностики БШ до верификации лимфомы составил от 5 до 12 лет (медиана - 6,3±1,4 года). Двустороннее поражение ОСЖ на фоне БШ было выявлено в 5 (62,5%) случаях. Основным вариантом поражения являлись агрессивные НХЛ - 25 (57%) случаев. В половине наблюдений были агрессивные лимфомы В-клеточного происхождения - 21 (47,7%) больной: ДВККЛ - 18 (41%) больных. Индолентные варианты встречались несколько реже: 19 (43%) наблюдений, среди них преимущественно диагностирована MALT -лнмфома - 17 (39%) пациентов. Болезнь манифестировала болевым синдромом в 3 (5%) случаях, парезом лицевого нерва - у 4 (9%) больных. Ранние стадии на момент диагностики заболевания выявлены у 29 (66%) пациентов. На этапе генерализации диагноз установлен у 14 (32%)

Й — -- -

9-— 6- Р-г — — _ --

L

пациентов, при этом двусторонняя локализация выявлена в 8 (18%) случаях, а поражение одновременно других органов - у 6 (14%) больных.

Большинство больных были отнесены в группу, соответствующую 0 - 1 баллу по шкале ЕССЮ - 26 (59%) случаев. В соответствии с МПИ больные в неблагоприятной группе составили 27% наблюдений. В благоприятной прогностической группе наблюдалось подавляющее большинство больных -32 (73%) случая. Время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьировало от 1,0 до 61 месяца (медиана - 12 месяцев).

2.2. Терапия I линии и ее эффективность. Основным лечебным воздействием была ПХТ (43%): в подавляющем числе случаев антрациклин-содержащие режимы - СНОР±Я-21 - 79%. У трети больных (36%) ПХТ±ритуксимаб сочеталась с проведением локальной ЛТ как завершающего этапа: СОД, в среднем, - 39Гр. Предшествующее ПХТ оперативное лечение - паротидэктомия, выполнено 9 (21 %) больным. Целью хирургического метода была морфологическая верификация диагноза и удаление первичного очага поражения. В дальнейшем ЛТ была проведена 5 (11,3%) больным, СОД 38 Гр.

Эффективность лечения НХЛ околоушной слюнной железы высокая: ОЭ констатирован у 36 (82%) больных; при этом ПР зафиксирована в 3Л наблюдений - 31 (70,5%) пациент, ЧР отмечена в 5 (11,4%) случаях. Длительность ОЭ варьировала от 1,7 до 156 месяцев, медиана составила 35,4±3,6 месяца. Развитие рецидива наблюдалось у половины пациентов: 22 (50%) больных; причем в 21 наблюдении после достижения ПР. Частота развития поздних рецидивов составила 18 (82%) случаев по сравнению с частотой ранних рецидивов - 4 (18%) больных. Поздние локальные рецидивы составили 17 (95%) случаев.

2.3. Факторы прогноза и отдаленные результаты. Для НХЛ околоушной железы характерен наиболее благоприятный прогноз: 5-летняя ОВ составила 70%, а 5- летняя БРВ - 47% (рис. 7 «а» и «б»).

'У 5 .....

- Е =

—

\

1 ч

—

_ --- —- — 1- — — —■

50 100 »20 »10 160 40 200

1 —

и

V

1- \

1.

20 40 6Э 80 ПО 120 140 1«0 1?: 200

а) б)

Рис.7 Показатели а) ОВ, б) БРВ при лимфоме околоушной железы.

На ранних стадиях 5-летняя БРВ и БСВ составили 64% и 53%, соответственно, в то время как, при распространенном процессе эти показатели были в 6 и 3 раза меньше - 10% и 17%, соответственно (рис. 8 «а» и «б»).

в Рециаи» •• Нет реиидк»

>« собвтк Выбыли »мод нэбг"ао!нь

ы

ц

4%

*

1 1%

Ь-.

"■и

1 !

— _17

20 40 60 80 Ю0 120 .

Бе ж>вциаив"а» «ьмхваеиос

140 'ВО 130 20П_._

20 40 60 80 100 120 140 '61 180 200.

а) б)

Рис. 8 Влияние стадии на показатели а) БРВ и б) БСВ при лимфоме околоушной железы, р<0,05.

При условии низкого риска прогрессирования 5-летняя БРВ составила 52%, что почти в 2 раза выше, чем при высоком МПИ (рис. 9).

i,

4- Jl

1 >2%

~h

2 %

«ижиЛлео межуточный риск промежу-

20 40 60 80 «00 120 140 160 ТВО 200и® Бедаецияивмая вы»имемость, мес

Рис. 9. Влияние степени риска раннего прогрессирования на БРВ при лимфоме ОСЖ, р<0,05.

Наличие симптомов интоксикации достоверно (р<0,05) снизило показатель 5-летней БРВ почти в 4 раза; 5-летняя БСВ была ниже в 2 раза в неблагоприятной прогностической группе (рис.10 «а» и «б»). Достоверного влияния на OB всех выше перечисленных факторов не наблюдалось.

О Рецидив .• Нет |

i

t,

ч л 1,

ц

1 "Ч

1 и*

1004 90* 80% 70% 80% 5оч, 40%

о Отрицательно« событие Выбыг

>

Ь

i Г'1!

А. 1 -- 2%

2

S —

J0 40 «О 86

120 140 160 1S0 200..

20 40 в0 80 100 120 140

а) б)

Рис.10. Влияние симптомов интоксикации на а) БРВ и б) БСВ при лимфоме ОСЖ, р<0,05.

Наличие агрессивного морфологического варианта способствовало

достоверному снижению 5-летней ОВ: 63% по сравнению с 81% при

пндолентных вариантах. Высокая частота развития рецидивов при

индолентных НХЛ обусловила тот факт, что показатели 5- летней н 10-

летней БРВ были в 2 раза ниже при наличие индолентного варианта НХЛ (рис. 11 «а» и «б»).

» 1>м«рги .• выбыг«

н-

ч 1 ч

'Ч

— .1

4

|-Г%

20 40 во во <00 120 140 160 180 200... ,ГИСС11В(Ь1|

а)

Рис.11. Влияние морфологического варианта на а) ОВ и б) БРВ, р<0,05.

3. Первичная лимфома яичка

3.1. Клинические особенности. Первичное поражение яичка по частоте встречаемости заняло третье место и было выявлено у 62 пациентов, что составило 15,3% среди редких форм. Возраст варьировал от 15 до 83 лет (медиана - 56 лет: 32 (51,6%) пациента были моложе 60 лет). Медиана наблюдения - 30 месяцев. В подавляющем числе случаев диагностированы агрессивные варианты НХЛ В- клеточного происхождения - 60 (97%) больных: ДВККЛ - 52 (87%) случая. Клинически лимфома яичка проявлялась увеличением его размеров (в ряде случаев значительным - до 13 см). При вовлечении паховых лимфатических узлов (42 пациента - 68%) наблюдался отек мошонки. Опухолевое поражение более 10 см в диаметре выявлено у 31 (50%) больного. С одинаковой частотой выявлены ранние и поздние стадии. Двустороннее поражение отмечено у 11 (17,7%) больных. При генерализации наиболее часто наблюдалось поражение мягких тканей (в области бедер, передней брюшной стенки, предплечья) - 4 (21%) больных, ЦНС в виде нейролейкемни - 2 (10,5%) пациента и носовых синусов - 2 (10,5%) случая.

Общее состояние, соответствующее 0-1 баллу, наблюдалось лишь в 1/3 наблюдений - 18 (29%) пациентов. Число больных в благоприятной и неблагоприятной прогностической группе было одинаковым: 47% и 53%, соответственно. Время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьировало от 1,0 до 12 месяцев, однако, медиана (3,7 мес.).

3.2. Терапия I линии и ее эффективность. Первым этапом лечения лимфомы, позволившим верифицировать диагноз, была орхфуникулэктомия (ОФЭ): выполнена 58 (94%) больным. Лечение было ограничено только ОФЭ у 6 (9,7%) пациентов; ПХТ (антрациклин- и неантрациклин-содержащие режимы±ритуксимаб), проведена в 56 (90%) случаях. С учетом периода набора пациентов (с 1983г) комбинированная химиолучевая терапия после ОФЭ выполнена только 16 (36%) пациентам: IE стадия - 4 (25%), IIIE -6 (37,5%) и IV - 6 (37,5%). СОД варьировала от 24 до 35Гр. В качестве профилактики поражения ЦНС в 43 (67%) случаях - больным выполнялись люмбальные пункции с введением противоопухолевых препаратов интратекально. Только ЛТ после операции выполнена 3 (4,8%) больным. Эффективность лечения первичных НХЛ яичка высокая, несмотря на то, что не всем больным выполнен полный объем комбинированной химиолучевой терапии: ОЭ равен 71% с преимущественным достижением ПР - 64,5% пациентов. Длительность ОЭ (ПР+ЧР) варьировала от 0,5 до 84 месяцев (медиана - 11,3±2,6 месяца). Несмотря на высокую непосредственную эффективность, у половины больных - 35 (56%) развился рецидив болезни практически с равной частотой в ранние (57%) и поздние (43%) сроки. Возврат болезни в виде возобновления роста опухоли в области первичной локализации зафиксирован у всех больных, которым не была проведена ЛТ по завершению лекарственного лечения при IE-IIE стадиях.

3.3. Отдаленные результаты. Первичная лимфома яичка, также как и щитовидной железы, отнесена к неблагоприятной прогностической группе.

Показатели OB и БРВ крайне низкие: 5-летняя ОВ составила 17%, а 5-летняя БРВ - 12% (рис.12 «а» и «б»).

а) б)

Рис.12. Показатели а) ОВ и б) БРВ при лимфоме яичка.

4. Первичная лимфома костей

4.1. Клинические особенности. Наиболее распространенной локализацией экстранодального поражения были кости - 90 больных: 22% среди редких форм НХЛ. Частота поражения у мужчин и женщин была одинакова: 54,5% и 45,5%, соответственно. Показатель возраста варьировал от 16 до 79 лет (медиана - 41,5 год): моложе 60 лет - 76 (84,5%) больных. Медиана наблюдения - 60,3 месяца. Преобладали агрессивные варианты НХЛ - 78 (86,7%) больных, преимущественно В- клеточного происхождения - 73 (93,6%) пациента: ДВККЛ - 65 (83,3%) пациентов. Индолентные варианты встречались значительно реже - 12 (13,3%) пациентов. Основным клиническим симптомом была локальная боль - 42 (47%) случая, в сочетании с мягкотканым опухолевым компонентом без изменения кожи - 28 (31%) наблюдении. Состоявшийся патологический перелом пораженной кости (в основном, при изменениях в трубчатых костях) как первое проявление болезни выявлен у большого числа больных - в 42 (47%) случаях. Опухоль размерами более 10 см на момент верификации диагноза обнаружена у трети (35,6%) больных. В половине наблюдений диагностированы поздние стадии:

48 (53,4%) случаев. Поражение одновременно двух и более костей наблюдалось у 37 (41%) больных. Вовлечение нескольких экстранодальных органов выявлено в 7 (16%) случаях. Локализованное поражение чаще возникает в костях опорного скелета - 38 (42%) наблюдений: поражение только бедренной кости выявлено в 15 (16,7%) случаях, плечевой кости - 10 (11%) больных, подвздошной - 8 (8,9%) пациентов и малоберцовой - 5 (5,6%) случаев. Редкими были случаи поражения позвонков и верхней челюсти - по 2 (2,2%) больных; в единичных случаях (по 1 больному - 1,1%) нижней челюсти, лонной кости, крестца и ключицы. При сочетанном поражении костей и других экстранодальных органов, ЦНС и носовые синусы вовлекались в патологический процесс одинаково частото - 3 (3,3%) пациентов. У двух больных (2,2%) были выявлены метастазы в печени и костном мозге, в единичных случаях - 1,1% в легких и селезенке.

Число больных, находящихся в состоянии, соответствующем 0-1 баллу , составило 26 (29%) человек. Благоприятную прогностическую группу составили 44,5% больных. Время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьировало от 1,0 до 50 месяцев. Медиана - 9,4 месяца.

4.2. Терапия I линии и ее эффективность. Основными видами лечения были ПХТ 35 (39%) больных и химиолучевая терапия 44 (49%) случая. Лекарственный компонент представлен схемой СНОР-21±ритуксимаб, а лучевой - локальным облучением зоны первичного поражения (СОД - 50 Гр). Следует подчеркнуть, что с целью восстановления функциональных способностей 5 (5,6%) больным специфическое лечение было дополнено реконструктивными операциями: вертебропластика - 2 (25%) больных, чрезкожный остеосинтез - 2 (25%) случая и интрамедуллярный остеосинтез -1 (12,5%) пациент.

Эффективность терапии I линии была достаточно высока: ОЭ наблюдался у 78 (86,7%) пациентов, при этом ПР была достигнута у 40 (44%) пациентов,

ЧР отмечена в 38 (42%) случаях. Длительность ОЭ варьировала от 0,5 до 287 месяцев, в среднем 34,6±2,7 месяца. Развитие рецидива отмечено у 49 (54,5%) пациентов. Ранний рецидив зафиксирован в 17 (34,7%) случаях: генерализованный - 7 (41,2%) больных, локальный - 10 (58,8%) пациентов; поздний рецидив выявлен у 32 (65,3%) больных: генерализованный - 19 (59%) больных, локальный - 13 (40,6%) пациентов.

4.3. Факторы прогноза и отдаленные результаты. НХЛ костей относится к неблагоприятной прогностической группе: 5-летняя и 10-летняя ОВ, составили 43% и 30%, соответственно (рис.13).

< 50% | 40%

1

V

ч 3%

1- 3 )%

V,

— ь

:

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Время, мес

Рис.13. Показатели ОВ у больных лимфомой костей.

В старшей возрастной группе (>60 лет) 5-летняя ОВ составила 17%, по сравнению с таковой у пациентов моложе 60 лет - 47% (рис. 14).

100% 90% 80%

30% 20%

\ 1 |

1\

1 \

0| \

А-. к I 1 1

и 12%

V

и —

!

Рис.14. Влияние возраста на показатель ОВ при лимфоме костей, р<0,05.

Таким образом, изучение 4 видов редких первичных экстранодалъных лимфом позволяет считать, что благоприятное течение характерно для лимфомы околоушной железы, другие изученные нами локализации HXJI являются прогностически неблагоприятными (рис.15).

Общая выживаемость по зонам поражения 0 Умерли • Выбыли

100% гг—|------------г-—i-

^¡L^---------------

«о» -• VHfiah-—----—-----------------

30%---—ii-V'il----------------

n ilP

20% ------------!--: ---1-----

____J II 4¡У Ц1-,____

Q______11'ój _ ____j ~~~ —■ Щит.железа

°o 40 so ,20 160 200 240 280 "" Околоушжелеза

20 60 100 140 180 220 260 300 " „ ™

— • Кости

Общая выживаемость, мвс

Рис.15. Общая выживаемость больных в зависимости от локализации первичного поражения.

Выводы:

1. Частота первичных экстранодальных неходжкинских лимфом вариабельна: наиболее распространенной среди редких форм является HXJI костей (12,8%); с меньшей частотой выявляются HXJI яичка (8,8%), щитовидной железы (5,5%) и околоушной слюнной железы (6,25%).

2. Редкие формы первичных экстранодальных HXJI встречаются одинаково часто у лиц обоего пола; исключение составляют HXJI щитовидной и околоушной железы, которые выявляются преимущественно у женщин -74% и 61%, соответственно. Подавляющее большинство пациентов моложе 60 лет (70%) независимо от локализации. В половине наблюдений выявляются ранние стадии (53,6%): наиболее часто при HXJI щитовидной (61,5%) и околоушной слюнной желез (66%). Общее состояние по шкале

Общая выживаемость по зонам поражения 0 Умерли • Выбыли

h 71'

i

4

% Г» 1«

1 u

1 ¿i i a _

¿ 1 31 % XI V

11' °¡ -

ЕСОС было удовлетворительным (соответствовало 0-1 баллам) практически в Половине наблюдений - 44%.

>. Несмотря на разнообразие морфоиммунологического спектра отмечено .значительное преобладание В-клеточных вариантов лимфом независимо от органа поражения - 94,5%; НХЛ Т-клеточного происхождения составили 5,5%. Агрессивные морфоиммунологические варианты преобладают - 85%: при поражении яичка выявлены в 100% случаев и с одинаковой частотой при поражении щитовидной железы (90%) и костей (87%). Значительно реже агрессивные варианты наблюдались при поражении околоушной слюнной железы - 57%: при этой локализации высока частота МАЬТ-ом (39%).

I. Частота неблагоприятных прогностических факторов в зависимости от пораженного органа варьирует: уровень ЛДГ выше нормы в большинстве случаев отмечен при НХЛ щитовидной железы и яичка (74%), значительно реже - при НХЛ околоушной слюнной железы (39%). Симптомы интоксикации встретились менее, чем в одной трети случаев при всех локализациях опухоли. Наличие опухолей больших размеров в большинстве случаев отмечено при НХЛ щитовидной железы (54%) и яичек (50%) и редко при первичном поражении околоушной слюнной желез (23%).

5. Основным видом лечебного воздействия является иммунохимиотерапия -антрациклинсодержащие схемы с ритуксимабом (11-СНОР-21 и др.). Независимо от органа поражения результативность иммунохимиотерапия I линии высокая: общая эффективность равна 81,3% (полная ремиссия достигнута в 57%). С наименьшей частотой отмечено достижение полной ремиссии при НХЛ костей - 44,5%. Наиболее благоприятным было поражение околоушной слюнной железы: частота полных ремиссий составила 70,5%.

6. При НХЛ околоушной слюнной железы комбинированная химио-лучевая терапия (проведение локальной лучевой терапии в дозе 40Гр после завершения лекарственного лечения) достоверно улучшает 5-летнюю общую

(85% по сравнению с 42%) и безрецидивную (47% против 29%) выживаемость.

7. Методы локального воздействия (оперативное вмешательство или локальная лучевая терапия как самостоятельный вариант терапии) при всех изученных локализациях HXJI не могут рассматриваться как адекватный терапевтический подход, так как не предотвращают развития локальных рецидивов и ранней диссеминации процесса.

8. Несмотря на высокую эффективность терапии I линии у половины больных (56%) случаев отмечено развитие рецидива. Наиболее благоприятное течение болезни наблюдается при поражении околоушной слюнной железы (частота рецидивов - 16,7%); неблагоприятно течение болезни при HXJI щитовидной железы - рецидивы возникают у 64% больных.

9. Наиболее благоприятный прогноз характеризует HXJI околоушной слюнной железы: 5-летняя OB- 71% (5-летняя БРВ - 47%, 5-летняя БСВ -41%о). Крайне неблагоприятным является прогноз при HXJI щитовидной железы и яичка: 5-летняя OB составила 37% и 17% (5-летняя БРВ - 25%, 5-летняя БСВ - 19% и 5-летняя БРВ- 12%, 5-летняя БСВ - 4%, соответственно).

Список работ по теме диссертации, опубликованных в журналах, рецензируемых ВАК РФ:

1. Сотникова, О.П. Первичные неходжкинские лимфомы костей / О.П. Сотникова, E.H. Сорокин, A.M. Ковригина, Д.А. Быков, Е.А. Османов, И.В. Поддубная // Современная онкология. - 2011. - Т.13, № 4. - С. 53-56.

2. Сотникова, О.П. Клиника, диагностика и лечение первичных неходжкинских лимфом околоушной слюнной железы / О.П. Сотникова, E.H. Сорокин, Е.В. Поддубская, Д.В. Комов, И.В. Поддубная // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. — Т. 22, №4. — С. 87—90.

3. Сотникова, О.П. Первичные неходжкинские лимфомы яичка / О.П. Сотникова, Е.Н. Сорокин, И.В. Поддубная // Онкоурология. — 2012. — №1. - С.88 - 93.

Тезисы конференций, конгрессов, симпозиумов

1. Сорокин, Е.Н. Лечение больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с первичным поражением яичка: стандартная терапия±Ритуксимаб / Е.Н. Сорокин, Д.А. Быков, О.П. Сотникова, Т.Х. Оздоева, И.В. Поддубная, Л.Г. Бабичева, Н.Н. Тупицин, Н.В. Кокосадзе, A.M. Ковригина, Т.Т. Кондратьева, Г.С. Тумян, Д.Ш. Османов // Современная онкология. -2008.-Т. 10,№3.-С. 70.

2. Sotnikova, О.Р. Primary bone lymphoma: clinical, histological characteristics and dependence of total response and frequency of appearing recurrence from methods of treatment / O.P. Sotnikova, I.V. Poddubnaya, E.N. Sorokin, I.V. Subortseva // 20th International Congress On Anti-Cancer Treatment. - Paris, France, 3rd-6th February. - 2009. - P. 453.

3. Сотникова, О.П. Первичные неходжкинские лимфомы щитовидной железы / О.П. Сотникова, Е.В. Подцубская, В.Ж. Бржезовский, И.В. Поддубная // Современные аспекты хирургической эндокринологии: материалы XVIII Российского симпозиума с международным участием, Ижевск, 9-11 сентября 2009. - Ижевск, 2009. - С. 243-245.

4. Сотникова, О.П. Эффективность комбинированного лечения в сочетании с ритуксимабом при первичных лимфомах околоушной железы / О.П. Сотникова // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО. - М., 2010. - C.I61-163.

5. Сотникова, О.П. Эффективность иммунохимиотерапии с ритуксимабом при первичных лимфомах костей / О.П. Сотникова // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО. - М., 2010. -С. 159-161.

6. Sotnikova, О. Clinical and morphological characteristics of primary non-HodgkinDs of testis lymphoma / O. Sotnikova, I. Poddubnaya, I. Subortseva, G. Tumjan, D. Osmanov // 21st International Congress On Anti-Cancer Treatment. -Paris, France, 1st -5th February. - 2010. - P. 330-331.

7. Sotnikova, O. Primary testis lymphoma: dependence of total response and frequency of appearing recurrence on methods of treatment / O. Sotnikova, I. Poddubnaya, I. Subortseva, G. Tumjan, D. Osmanov // 21st International Congress On Anti-Cancer Treatment. - Paris, France, 1st -5th February. - 2010. - P. 331.

8. Sotnikova, O. Rare forms of primary extranodal non-Hodgkin's lymphomas: distant results after I line therapy (experience of one Russian center) / O. Sotnikova, I. Suborceva, E. Sorokin, D. Osmanov, I. Poddubnaya // Annals of Oncology: 11th International Conference on Malignant lymphoma. - Lugano, Switzerland, June 15-18. - 2011.-Vol. 22. - P. 228.

9. Sotnikova, O. Clinical and morphological characteristics of primary non-Hodgkin's of parotid gland lymphoma associated with SjoËgren's syndrome (one Russian center experience) / O. Sotnikova, V. Vasiliev, D. Osmanov, I. Poddubnaya // Annals of Oncology: Il!h International Conference on Malignant lymphoma. - Lugano, Switzerland, June 15-18. - 2011. - Vol. 22. - P. 229 - 230.

10. Сотникова, О.П. Особенности клиники и лечения первичных неходжкинских лимфом щитовидной железы / О.П. Сотникова, Е.В. Поддубская, A.M. Ковригина, И.В. Поддубная // Опухоли головы и шеи. -2011. -№3.- С. 41 -46.

Подписано в печать 20.02.12 Формат 60x84/16. Бумага офисная «5уеЬСору». Тираж 100 экз. Заказ №232 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24