Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Роль локальной гипертермии в лучевой и химиолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода



На правах рукописи

БОРИСОВ

Владимир Александрович

РОЛЬ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ В ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПИЩЕВОДА

Специальности: 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 АВГ 2014

Санкт-Петербург

2014

005551842

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России

Научный руководители: доктор медицинских наук

Сокуренко Валентина Петровна доктор медицинских наук, профессор Ильин Николай Васильевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гулидов Игорь Александрович доктор медицинских наук, профессор Тришкин Владислав Андреевич Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский научный центр

Рентгенорадиологии» Минздрава России доктор медицинских наук, профессор Паньшин Георгий Александрович Защита диссертации состоится « 1 » октября 2014 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и на сайте центра - www.rrcrst.ru/dissertacionnye-15з1ес1оуашуа/

Автореферат разослан а/' »^^Ус/Р^ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Мус Виктор Федорович

Актуальность исследования

Рак пищевода занимает 6 место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями в мире. В России в 2012 году зарегистрировано 6970 случаев заболевания. Показатели смертности от рака пищевода близки к показателям заболеваемости и эти цифры являются стабильными на протяжении многих лет [Старинский В.В., Чиссов В.И., Петрова Г.В., 2012]. Отдаленный прогноз этого заболевания крайне неблагоприятный: уровень 5-летней выживаемости больных раком пищевода колеблется от 5% (Европа) до 17,1% (США) и не имеет тенденции к улучшению [Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al., 1997].

В России доля операбельных больных раком пищевода составляет 10,8%. Один из основных методов лечения большинства больных местно-распространенным раком пищевода - лучевая терапия. Однако и современные технические средства и методики облучения, позволяющие достичь удовлетворительных непосредственных результатов, не обеспечивают хороших отдаленных показателей выживаемости: медиана выживаемости составляет 9 месяцев, двухлетняя выживаемость - 10%, пятилетняя около 5% [AI-Sarraf М„ Martz К., Herskvic А., 1997; Орманов Н.К., Жуматаев Ж. Ж., Кулакеев О. К., 2012]. Именно поэтому усилия онкологов направлены на поиски путей повышения эффективности лучевого лечения, как основного лечебного метода у этой категории больных.

В настоящее время химиолучевое лечение рака пищевода широко используется в клинической практике. Однако его широкому применению препятствует увеличение частоты и тяжести осложнений терапии, в частности эзофагитов, а также гематологических осложнений [Nguyen N. Р., Leonardo J. М., Karlsson U. et al., 2002; Мардынский Ю. С., Вальков М. Ю., Золотков А. Г., 2008; Ганул В.Л., Киркилевский С. И., Крахмалев С. Н„ 2012].

Одним из способов повышения эффективности лучевого воздействия является применение локальной гипертермии, подавляющей способность

опухолевых клеток к репарации после воздействия ионизирующей радиации или введения химиопрепаратов. Последние годы характеризуются значительным прогрессом в создании аппаратуры для локального нагрева опухолей и контроля достигаемой при этом в ткани температуры. Однако, оптимальные режимы сочетания различных методов противоопухолевого воздействия (лучевая терапия, химиотерапия) с локальным и регионарным нагревом у больных раком пищевода до настоящего времени не определены. Кроме того, применение термолучевой и термохимиолучевой терапии при раке пищевода ограничено небольшим количеством информации об эффективности, переносимости и целесообразности использования метода.

Цель исследования - повышение эффективности лечения больных неоперабельным раком пищевода (Тм^Мо) путем использования электромагнитной гипертермии в сочетании с лучевой или химиолучевой терапией. Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучить структуру и частоту исходов при различных вариантах консервативного лечения больных.

2. Оценить непосредственные результаты и токсичность термолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода Н-Ш стадии по сравнению с контролем (лучевая терапия).

3. Оценить непосредственные результаты и токсичность термохимиолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода Н-Ш стадии по сравнению с контролем (химиолучевая терапия).

4. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов термолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода 11-Ш стадии и только лучевой терапии

5. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов термохимиолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода Н-Ш стадии и химиолучевой терапии.

Научная новнзна исследования

Получены и проанализированы непосредственные и отдаленные результаты термолучевой и термохимиолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода IMH стадии, а также оценена местная и системная токсичность. Доказано, что термолучевая терапия больных неоперабельным раком пищевода значительно превосходит по частоте непосредственного объективного ответа, в том числе полного, пациентов, получавших только лучевое лечение. Это преимущество убедительно транслируется в повышение показателей общей выживаемости и средней продолжительности жизни. Показано, что термолучевая и химиолучевая терапия больных неоперабельным раком пищевода П-П1 стадии равноэффективны по критериям 6-месячной, 1- и 2-летней общей выживаемости, а также средней продолжительности жизни, частоты и степени тяжести лучевых эзофагитов. Сочетание регионарной гипертермии и химиолучевой терапии у больных неоперабельным раком пищевода II-III стадии не имеет преимуществ по сравнению с химиолучевой терапией и при этом сопровождается ростом местной токсичности без влияния на показатели выживаемости.

Практическая значимость

Практическая значимость работы обусловлена большим количеством больных неоперабельным раком пищевода, которые не получают эффективного лечения. В исследовании разработаны четкие показания и противопоказания к использованию термокомпонента с лучевым или химиолучевым лечением больным неоперабельным раком пищевода II- III стадии.

Разработаны практические рекомендации по применению электромагнитной гипертермии при лучевой терапии и оптимальному использованию различных компонентов консервативного лечения больных неоперабельным раком пищевода.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационного исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетание электромагнитной регионарной гипертермии и лучевой терапии по критериям непосредственных и отдаленных результатов имеет преимущества перед только лучевым лечением больных неоперабельным раком пищевода при одинаковой токсичности методов лечения.

2. Добавление термокомпонента к химиолучевому лечению больных неоперабельным раком пищевода И-Ш стадии, несмотря на повышение непосредственного противоопухолевого ответа, не сопровождается улучшением отдаленных результатов и, более того, при этом отмечено увеличение частоты лучевых эзофагитов И-Ш степени при

термохимиолучевой терапии.

Апробация и внедрение результатов работы

Результаты работы доложены и обсуждены на 4-ой конференции «Современное обеспечение лечебно-диагностического процесса в экстренной и плановой хирургии» (Липецк, 2007), XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные проблемы онкологии» (Липецк, 2008), X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н. Новгород, 2011), международном конгрессе «Невский радиологический форум-2011» (Санкт-Петербург, 2011), 27-ой ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (Дания, 2011), научно-практической конференции «Современные технологии в лучевой терапии» (Санкт-Петербург, 2012).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Липецкого областного онкологического диспансера и используются для

повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов на кафедре клинической радиологии Северо-Западного Государственного Медицинского Университета имени И.И. Мечникова МЗ РФ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В проспективное нерандомизированное исследование включены пациенты в соответствии со следующими критериями: гистологически подтвержденный рак пищевода Н-Ш стадии (Т2^0.|Мо) без отдаленных метастазов (1ЛСС 2009 г.), отсутствие предшествующего лечения по поводу данного заболевания, отсутствие в анамнезе злокачественных новообразований, возраст старше 18 лет, удовлетворительное общее состояние (статус по ЕСОО 0-2), удовлетворительные гематологические и биохимические показатели крови, отсутствие возможности проведения хирургического лечения по причине распространенности опухоли, согласие на участие в исследовании. Противопоказаниями для начала лечения были кровотечение из распадающейся опухоли, а также декомпенсированная сопутствующая патология, приводящая к недостаточности соответствующих систем и органов.

За период с марта 2000 года по декабрь 2010 года в исследование были включены 106 больных раком пищевода в возрасте от 42 до 76 лет. Средний возраст больных - 59,0 лет. Абсолютное большинство пациентов составили мужчины - 94,3%. В 37,7% случаях (42 пациента) заболевание диагностировано в возрасте от 61 до 70 лет. Поражение средне-грудного отдела пищевода установлено в 44% случаев, в том числе у женщин - в 50%; шейного отдела - в 19%, нижне-грудного - в 37% (16,7 и 33,3% у женщин соответственно). Абсолютное большинство больных (98,1%), включенных в исследование, были отягощены сопутствующей соматической патологией (хронический обструктивный бронхит, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, энцефалопатии).

Затруднение при глотании различной степени выраженности, ощущение инородного тела за грудиной испытывали все 106 пациентов, включенных в исследование (дисфагия I степени - 67,2%; II степени - 16,4%; III степени — 3,0%). Дисфагия IV степени (полная обтурация просвета пищевода) диагностирована у 9 пациентов (13,4%), которым была наложена гастростома до начала лечения. Гастроэзофагальный рефлюкс наблюдался у 47 больных (44,3%). Длительность периода от появления первых симптомов заболевания до начала специфического лечения составила от 1 до 19 месяцев.

У всех 106 больных плоскоклеточным раком, включенных в исследование (106 человек) диагностирована II или III стадии заболевания: II стадия (T2.3N0M0) - у 43 (40,6%); 116 стадия (T,.2N,Mo) - у 28 (26,4%); III стадия (T;mNo.iMo) - у 35 (33%), в том числе T3N,M0 - у 12 (11,3%), T4N0M0 -у 15 (14,1%), T4N1M0 - у 8 (7,6%). Отдаленных метастазов по данным полного клинико-рентгенологического обследования выявлено не было. Общее состояние пациентов оценивалось в соответствии со шкалой ECOG. У 55 больных (51,9%) общее состояние до начала лечения соответствовало 0-1 баллу (удовлетворительное состояние). Сохраняли способность к самообслуживанию, но не могли выполнять физическую работу 51 пациент (48,1%) - 2 балла. Статистически значимых различий между сравниваемыми группами больных по основным характеристикам опухолевого процесса не было.

Оценка распространенности опухолевого процесса и общего состояния пациентов осуществлялась на основании результатов клинико-рентгенологического обследования и лабораторных данных. Всем пациентам проводили следующий комплекс обследования: физикальный осмотр; осмотр хирурга; фиброгастроэзофагоскопия с биопсией опухоли; рентгенография органов грудной клетки, пищевода и желудка; компьютерная томография органов грудной клетки с контрастом; ультразвуковое исследование брюшной полости; биохимическое исследование крови с определением активности АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, концентрации

креатинина, билирубина, глюкозы, ПТИ, фибриногена, общего белка и белковых фракций крови: ЭКГ, консультация терапевта; морфологическое исследование биопснйного материала: общеклиническое исследование крови и мочи. Общий анализ крови повторяли еженедельно в течение всего курса лечения при нормальных гематологических показателях и по показаниям. Биохимическое исследование крови осуществляли перед началом лечения, в начале каждого курса полихимиотерапии и через 8-12 дней после его окончания.

Лечение пациентов проводили на базе радиологического отделения Липецкого областного онкологического диспансера. Из 106 пациентов 31 больной получили стандартную лучевую терапию, 25 человек - лучевую терапию в сочетании с одновременной полихимиотерапией (химиолучевое лечение); у 30 - проведено лучевое лечение в сочетании с электромагнитной гипертермией и у 20 - химиолучевое лечение в сочетании с электромагнитной гипертермией.

Лучевую терапию проводили на линейных ускорителях «Primus 6 МэВ» и «СЛ 75-5 МТ», тормозным излучением с граничной энергией 6 МэВ. Планирование облучения проводили по системе РИД (расстояние источник -центр пересечения пучков излучения), равном 100 см. Планирование облучения проводили на планирующей системы «КСИО». Обязательным условием планирования лучевой терапии являлся выбор адекватного объема облучения, который вписывался в пределы 80% изодозной кривой с включением первичной опухоли и регионарных метастазов, при 100% изодозе в центре пищевода. В объем облучения включали первичный очаг и зоны манифестированного и субклинического метастазирования. На первом этапе облучали весь запланированный объем до суммарной очаговой дозы 40-44 Гр с использованием трех- или двухпольной методики. После подведения дозы 40-44 Гр объем облучения уменьшали до видимых границ остаточной опухоли с включением здоровых участков пищевода на протяжении 3-4 см в обе стороны от краев опухоли. Размеры радиационных

полей варьировали от 11 до 15см. При химиолучевой терапии проводили курс лучевой терапии по вышеописанной методике на фоне внутривенных инфузий 5-фторурацила в дозе 500 мг (Д1 и ДЗ) и цисплатина в дозе 40-50 мг (Д2). Суммарная доза 5-фторурацила составила 6000мг, цисплатина - 240300 мг. При термолучевой терапии пациентам также проводили лучевую терапию по вышеописанной программе. Лечение начинали с подведения к первичному очагу и регионарным метастазам дозы 4-6 Гр (разовая очаговая доза 2 Гр), затем облучение сочетали с регионарной гипертермией на

аппарате «ТЬегто^оп ЯР-8».

Термотрон-ЯР8 - гипертермическая установка емкостного типа, в которой нагрев заданного участка ткани производится двумя круглыми электродами, расположенными параллельно друг другу с противоположных сторон тела больного. Рабочая частота аппарата составляет 8 МГц, мощность излучения во время сеанса - 900-1500 Вт. Нагрев опухоли осуществляли в течение 60-70 минут непосредственно перед сеансом облучения 2 раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница). Комбинируя электроды различного диаметра, избирательно и равномерно прогревали ткани, находящиеся на любой глубине тела. Равномерность нагрева достигалась благодаря контролю уровня согласования самовозбуждающегося генератора с биологической тканью - мишенью.

Использование в установке Термотрон-ЯР8 сравнительно низкочастотного (8 МГц) электромагнитного излучения позволяет прогревать как поверхностные, так и глубокорасположенные опухоли. Выходную мощность установки можно менять от 60 до 1500 Вт, что также позволяло нам использовать Термотрон-ЯРв для прогрева опухолей у больных с разными весовыми категориями. Равномерность нагревания значительно улучшается благодаря возможности укладки больного таким образом, чтобы опухоль находилась точно в центре барабана для кругового перемещения электродов. Нагреваемый участок ткани становится частью радиочастотного контура автогенератора. В результате высокочастотный ток

в нагреваемом участке протекает равномерно, что снижает неоднородность тепловыделения. Для эффективного подведения к телу высокочастотного тока в нагрузочной цепи использовали специальный метод автоматического переключения заземления.

При химиолучевом лечении дополнительно проводили от 8 до 10 сеансов регионарной электромагнитной гипертермии по методике, описанной выше.

Для оценки эффективности проведенного лечения были использованы следующие критерии: непосредственные результаты; общая прямая выживаемость; средняя продолжительность жизни (СПЖ); медиана выживаемости, а также частота и тяжесть развития ранних и поздних побочных эффектов лечения. Непосредственные результаты оценивали у всех пациентов, закончивших лечение в соответствии с планом, через шесть недель после его окончания согласно критериям 11ЕС15Т (2009), отдаленные - согласно рекомендациям ВОЗ (1979). Оценку степени тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей, а также гематологическую токсичность определяли в соответствии со шкалой ЯТОО/ЕОКТС (Сох е1 а1., 1995). Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью критерия Стьюдента и углового преобразования Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРМОЛУЧЕВОЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ Непосредственные результаты

Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 61 больной: 31 - в группе лучевой терапии и 30 - в группе термолучевой терапии.

Полный регресс опухоли через 6 недель после завершения курса лечения был зарегистрирован у 4 и 13 пациентов первой и второй группы соответственно (12,9 и 43,3%); частичный - у 6 и 6 (19,4 и 20,0%); стабилизация - у 19 и 10 (61,3 и 33,3%), отсутствие эффекта и прогрессирование - в двух и в одном случаях (6,5 и 3,3%). Частота полного ответа была достоверно выше у пациентов, которым проводилось

термолучевое лечение, по сравнению с показателями, полученными после проведения только лучевой терапии: 43,3% против 12,9%, р = 0,03. Различия между группами в целом (сумма полных и частичных ответов) являлись также статистически значимыми: 32,3% против 63,3% (р<0,01).

Таким образом, непосредственная противоопухолевая эффективность термолучевой терапии оказалась значительно (почти в 2 раза) выше по сравнению с только лучевым лечением.

Отдаленные результаты термолучевой и лучевой терапии Анализ отдаленных результатов термолучевой и только лучевой терапии проведен базе данных о 61 пациенте. Больных, выбывших из-под наблюдения, не было.

Анализ отдаленных результатов термолучевой терапии проведен на базе данных о 30 больных. Сроки наблюдения составили от 5 до 49 месяцев. На дату проведения анализа (30 декабря 2012 год) умерло 30 больных (100%). Причиной смерти 19 (63,3%) было локо-регионарное прогрессирование, которое развилось в большинстве случаев в течение первых двух лет после окончания лечения. Отдаленные метастазы являлись причиной смерти 10 пациентов (33,4%), в том числе - 5 больных с излеченной первичной опухолью (16,7%). а у 5 пациентов - метастазы развились на фоне локо-регионарного рецидива (16,7%). Из 10 пациентов с отдаленными метастазами у 7 больных были диагностированы множественные метастазы в печень.

Таким образом, основной причиной смерти больных неоперабельным раком пищевода П-Ш стадий, получивших термолучевую терапию, являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования - печень. Смерть от причин, не связанных с основным заболеванием, острая сердечно-сосудистая недостаточность была зарегистрирована у одного больного (3,3%) через 15 месяцев после первичного лечения.

Анализ отдаленных результатов только лучевой терапии проведен на базе данных о 31 пациенте. Сроки наблюдения составили от 1 до 59 месяцев. На дату проведения анализа (30 декабря 2012 год) умерли все 31 пациента (100%). Причиной смерти 21 больного (67,4%) было локо-регионарное прогрессирование, которое развилось в большинстве случаев в течение первых двух лет после окончания лечения. Отдаленные метастазы являлись причиной смерти 10 пациентов (32,3%), в том числе у трех больных отдаленное метастазирование сочеталось с локо-регионарным рецидивов (9,7%). Из 10 пациентов с отдаленными метастазами у 6 больных были диагностированы множественные метастазы в печень. Таким образом, основной причиной смерти больных неоперабельным раком пищевода Н-Ш стадий, получивших только лучевую терапию, также являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования - печень.

Сравнительный анализ отдаленных результатов (табл. 1) термолучевой и только лучевой терапии был проведен по показателям прямой 6-месячной, одногодичной, 2- и 3-летней общей выживаемости, а также СПЖ и медиане выживаемости. Среди больных, получивших термолучевую терапию, менее 6 месяцев прожил только 1 больной (3,3%), а после только лучевого лечения - 10 (32,3%). Таким образом, прямая общая 6-месячная выживаемость больных составила 96,7% против 67,7% в пользу термолучевой терапии (р< 0,01).

Таблица 1.

Отдаленные результаты лечения больных, получавших термолучевую и

лучевую терапию

1--■— 1 Прямая выживаемо сть Сроки ТЛТ* ЛТ* р

6 мес. 96,7% 67,7% р< 0,01

1 год 56,7% 32,3% р<0,01

2 года 33,3% 13,0% р=0,02

3 года 23,3% 13,0% р> 0.1

*ТЛТ - термолучевая терапия; ЛТ - лучевая терапия

В сроки более 6 месяцев, но менее 1 года умерло еще 12 пациентов, получивших термолучевое лечение, и 11 - только лучевую терапию. Одногодичная прямая общая выживаемость в группе термолучевой терапии была равна 56,7% против 32,3% среди больных, получивших только лучевое лечение (р<0,01). Показатели прямой 2-летней выживаемости больных, получавших термолучевое лечение, составили 33,3% против 13,0% - при только лучевом лечении (в обозначенные сроки умерло 7 и 6 пациентов соответственно) (р = 0,02).Показатели прямой 3-летней общей выживаемости оказались равными 23,3% при термолучевой терапии и 13,0% - при только лучевом лечении (умерло трое пациентов, получавших термолучевое лечение, а среди больных, получавших лучевую терапию, в обозначенные сроки не умер ни один больной) (р> 0,1). СПЖ больных, получивших термолучевую терапию, составила 21 ± 2,0 мес., только лучевое лечение -13,5 ± 2,5 мес. (р = 0,05). Показатели медианы общей выживаемости пациентов составили 9,2 ± 1,2 и 17,0 ± 2,0 мес. (р< 0,05) в пользу сочетания лучевого лечения и электромагнитной гипертермии.

Таким образом, структура исходов термолучевой и только лучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода П-Ш стадий достоверно не различалась. При сопоставлении показателей выживаемости лучшие результаты получены в группе больных, получивших термолучевое лечение, по сравнению с контрольной группой пациентов, пролеченных только лучевым методом.

Ранние изменения нормальных тканей при проведении термолучевой и

лучевой терапии

Одним из наиболее значимых осложнений, возникающих в процессе лучевой терапии, опухолей пищевода является эзофагит.

Среди больных, получивших только лучевую терапию, данное осложнение было зафиксировано у 29 (93,5%) пациентов, в том числе эзофагит I-I1 степени - у 13 (41,9%), III степени - у 16 (51,6%). При проведении термолучевой терапии эти показатели составили 28 (93,3%), 11

(36,7%), 17 (56,6%) соответственно. Таким образом, дополнение термокомпонента к лучевой терапии не повлияло на частоту и тяжесть развития этого осложнения. Дисфагия первой степени наблюдалась у 14 больных (45,1%), получивших только стандартную лучевую терапию и у 16 (53,3%) - термолучевое лечение; дисфагия второй степени развилась у 13 (41,9%) и 10 (33,3%) пациентов; третьей степени - у 2 (6,9%) и 2 (7,2%) соответственно. Различия не выявлены (р> 0,1). Дополнение лучевой терапии термокомпонентом не приводит к достоверному повышению частоты и тяжести острых лучевых реакций слизистой оболочки пищевода.

Единственным гематологическим осложнением, которое было зафиксировано в процессе термолучевой и лучевой терапии, была лейкопения различной степени тяжести. В целом, у 56 из 61 пациента (91,8%) с уровнем лейкоцитов до начала лечения в пределах 4,0-8,8 х I О9 развилась лейкопения различной степени выраженности. В том числе этот показатель был равен 96,7% среди больных, получивших только лучевую терапию и 87% - термолучевое лечение. Лейкопения 1 степени в группе лучевой терапии имела место в 67,7% случаев, в группе термолучевой терапии - в 70,0%; лейкопения 2 степени - 16,1 и 13,3%; 3 степени - 6,5 и 6,7% соответственно. Достоверные различия между группами по критерию частоты и тяжести лейкопении отсутствовали (р = 0,1). Поздние изменения нормальных тканей при проведении термолучевой

и лучевой терапии Поздние лучевые изменения, возникшие в сроки более 90 дней после завершения лучевой терапии, были оценены среди больных, которые прожили более 6 месяцев с момента начала лечения: у 18 (58,0%) пациентов в группе лучевой терапии и у 29 (96,7%) - в группе терморадиотерапии.

У большинства больных (83.0%), получивших лучевое или термолучевое лечение, поздних изменений кожи (пигментация, слабо выраженная атрофия, выпадение волос в зоне облучения) мы не наблюдали. И только у 4 пациентов (22,2%), получивших только лучевое лечение и у 4

(13,8%) из группы термолучевой терапии эти изменения имели место (р> 0,1). У 1 больного, получившего термолучевое лечение, развились изменения кожи второй степени (очаговая атрофия, телеангиоэетазии, гипертрофический дерматит). Лучевых осложнений третьей и четвертой степени не было зафиксировано ни у одного пациента. Различий по критерию частоты и тяжести поздних изменений кожи в зависимости от метода лечения выявлено не было. Стойкие изменения подкожной клетчатки (фиброзы) различной степени формировались в течение 6-24 мес. после окончания лечения и зафиксированы всего у 3 больных. Фиброз первой степени в виде небольшого уплотнения подкожной клетчатки зарегистрирован только у 2 больных 6,9% после термолучевой терапии (р< 0,05). Второй степени только у одного пациента (3,5%) в этой же группе (р> 0.1). Атрофических изменений нормальной слизистой пищевода не было зафиксировано.

Таким образом, сочетание регионарной электромагнитной гипертермии с лучевой терапией в режиме стандартного фракционирования вызвало только достоверное увеличение фиброзов подкожной клетчатки первой степени по сравнению с только стандартным лучевым лечением.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ Непосредственные результаты Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 45 пациентов, в том числе 20, получивших термохимиолучевую терапию, и 25 - химиолучевое лечение.

Через 6 недель после завершения курса лечения объективный ответ был зарегистрирован у 14 (70,0%) пациентов из группы термохимиолучевой терапии и 10 (40,0%) - после химиолучевого лечения, в том числе частичный результат получен у 6 и 6 больных (30,0 и 24,0%), полный ответ - у 8 и 4 (40,0 и 16,0%), стабилизация - у 6 и 14 (30,0 и 56,0%). Отсутствие эффекта от лечения и прогрессирование на фоне терапии зарегистрировано в 1 случае у больного при проведении химиолучевого лечения (4,0%).

Различия между группами в целом по критерию непосредственного объективного ответа являлись статистически значимыми (р = 0,02), также как и по критерию полного ответа (р = 0,03).

Отдаленные результаты термохимиолучевой и хнмнолучевой терапии

Анализ отдаленных результатов термохимиолучевой и химиолучевой терапии проведен базе данных о 45 больных, судьба который была прослежена на дату - 30 декабря 2012 года. Больных, выбывших из-под наблюдения, не было.

Анализ отдаленных результатов термохимиолучевой терапии проведен на базе данных о 20 больных. Сроки наблюдения составили от 5 до 46 месяцев. На момент проведения анализа умерли все 20 больных, получивших термохимиолучевую терапию (100%). Причиной смерти 11 из них (55,0%) было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса, которое развилось в большинстве случаев в течение первых двух лет после окончания лечения. Отдаленные метастазы с преимущественной локализацией в печени являлись причиной смерти 9 пациентов (45,0%), в том числе - шести с излеченной первичной опухолью, а у трех - метастазы развились на фоне локо-регионарного рецидива.

Таким образом, основной причиной смерти больных, получивших термохимиолучевую лучевую терапию, являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования - печень. Влияния системного компонента лечения (химиотерапии) на частоту развития отдаленного метастазирования не выявлено: частота отдаленного метастазирования при термолучевой, лучевой и термохимиолучевой терапии составила 33,4; 32,3 и 45,0% соответственно (Р>0,1).

Анализ отдаленных результатов химиолучевой терапии проведен на базе данных о 25 больных. Сроки наблюдения составили от 5 до 46 месяцев. На момент проведения анализа умерли все 25 больных, получивших химиолучевую терапию (100%). Причиной смерти 16 из них (64,0%) было

локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса. Отдаленные метастазы являлись причиной смерти 9 пациентов (36,0%), в том числе -шести больных с излеченной первичной опухолью, а у трех - метастазы развились на фоне локо-регионарного рецидива. Преимущественная локализация отдаленных метастазов — печень.

Таким образом, основной причиной смерти больных неоперабельным раком пищевода П-Ш стадий, получивших химиолучевую лучевую терапию, также являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования - печень. Влияния системного компонента лечения (химиотерапии) на частоту развития отдаленного метастазирования не выявлено: частота отдаленного метастазирования при термолучевой, лучевой, термохимиолучевой и химиолучевой терапии составила 33,4%; 32,3%; 45,0 и 36,0% соответственно (р> 0.1).

Сравнительный анализ отдаленных результатов термохимиолучевого и химиолучевого лечения был проведен по показателям прямой 6-месячной, одногодичной, 2- и 3-летней общей выживаемости, а также средней продолжительности жизни больных и медиане выживаемости (табл. 2).

Таблица 2.

Отдаленные результаты лечения больных, получавших термохимиолучевую

и химиолучевую терапию

л Сроки ТХЛТ* ХЛТ* Р

н о 8 2 6 мес. 85,0% 92,0% Р>0,1

2 1 5. | 1 год 50,0% 64,0% р> 0,1

3 2 года 30,0% 28,0% Р> 0,1

со 3 года 20,0% 24,0% р> 0,1

*ТХЛТ - термохимиолучевая терапия; ХЛТ - химиолучевая терапия

Среди больных, получивших термохимиолучевую терапию, менее 6 месяцев прожило трое больных (15,0%), а в группе химиолучевого лечения -двое (8,0%). Таким образом, показатели 6-месячной общей прямой выживаемости составили 92,0% против 85,0% в пользу химиолучевой

терапии, однако выявленные различия по этому критерию были статистически не достоверными (р> 0,1).

В сроки более 6 месяцев, но менее 1 года умерло еще 7 пациентов, получивших термохимиолучевое лечение, и 7 - химиолучевую терапию. Одногодичная прямая общая выживаемость в группе термохимиолучевой терапии была равна 50.0% против 64,0 % среди больных, получивших химиолучевое лечение. Различия также оказались недостоверными (р> 0,1).

2-летняя общая прямая выживаемость составила 30,0% при термохимиолучевой терапии и 28,0% - при химиолучевом лечении (в обозначенные сроки умерло 4 и 9 пациентов соответственно), различия недостоверны (р> 0,1). Показатели прямой 3-лстней общей выживаемости оказались равными 20,0% при термохимиолучевой терапии против 24,0% -при химиолучевой терапии (умерло 2 и 1 пациент соответственно), различия недостоверны (р> 0,1). СПЖ больных, получивших термохимиолучевую терапию составила 19,0 + 2,0 мес., химиолучевое лечение -21,8 + 2,1 мес., р> 0,1. Показатели медианы общей выживаемости пациентов были равными 11,0+ 2,2 и 19,2 + 3,4 мес. (р> 0,1).

Таким образом, структура исходов термохимиолучевой и химиолучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода II-HI стадий достоверно не различалась. При сопоставлении всех изученных в работе показателей выживаемости достоверных различий между группами больных, получивших термохимиолучевое или химиолучевое лечение, обнаружено не было.

Ранние изменения нормальных тканей при проведении термохимиолучевой и химиолучевой терапии

Эзофагит различной степени тяжести имел место у всех больных (100%), получивших как термохимиолучевую, так и химиолучевую терапию. Тяжесть эзофагитов, по нашим данным, была достоверно выше при сочетании гипертермии с химиолучевой терапией по сравнению с химиолучевым лечением. Так, эзофагит первой степени наблюдался у 7

больных (28,0%) при химиолучевой терапии, у 1 (5,0%) - при термо-химиолучевой терапии; эзофагит второй степени - у 10 и 9 пациентов соответственно (40,0% против 45,0%); эзофагит третьей степени - у 8 и 10 больных (32,0% против 50,0%). Четвертая степень эзофагита не отмечалась ни в одной из групп. По критерию частоты развития эзофагита первой степени отмечены достоверные различия между группами (р = 0,01) в пользу увеличения числа осложнений при химиолучевой терапии. Что же касается частоты эзофагитов второй и третьей степени суммарно, по нашим данным, частота эзофагита данных двух степеней в группе химиолучевой терапии оказалась достоверно выше, по сравнению с термохимиолучевым лечением:

72,0% против 95,0% (р = 0,01).

Гематологическая токсичность термохимиолучевой и химиолучевой терапии была умеренно выраженной. При этом частота лейкопении при химиолучевой терапии составила 96%, а при термохимиолучевом лечении -90,0% (р> 0,1). Лейкопения 1-2 степени имела место в 76,0% случаев при химиолучевой терапии и в 55,0% - термохимиолучевой (р = 0,06); лейкопения 3 степени - в 16,0% и 25,0% соответственно (р> 0,1); лейкопения тяжелой (4 степени) - в 4.0 и 10,0% (р> 0,1). Дополнение электромагнитной гипертермии к химиолучевой терапии не привели к увеличению частоты возникновения лейкопении различных степеней.

Тромбоцитопения была редким гематологическим осложнением и зарегистрирована у одного (4,0%) пациента, получившего химиолучевое лечение и у одного (5,0%) после химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией. Различия по этому критерию не были

статистически достоверными (р = 0,6).

Основными не гематологическими осложнениями химиотерапии, основу которой составляли препараты платины и 5-фторурацил, были тошнота и рвота. Рвота 2-3 степени, существенно снижающая качество жизни, развилась только у четырех (16,0%) и у трех (15,0%) пациентов, получивших химиолучевое или термохимиолучевое лечение Тошнота

третьей степени наблюдалась только у одного (4,0%) пациента в группе химиолучевого и не имела место в группе термохимиолучевого лечения. Достоверные различия между группами по данному критерию отсутствовали.

Нефротоксичность, которая оценивалась по наличию протеинурии и повышению уровня креатинина также не была выраженной и имела место (у двух пациентов (8,0%) в группе химиолучевой терапии и у одного (5,0%) - в группе термо-химиолучевой терапии (р> 0,1).

Таким образом, результаты термохимиолучевой терапии и химиолучевой терапии продемонстрировали статистически значимое возрастание частоты эзофагита 2 и 3 степени при проведении терморадиохимиотерапии. Различий по критерию частоты и тяжести лейкопении и тромбоцитопении, а также по критерию развития негематологических осложнений между группами выявлено не было.

Поздние изменения нормальных тканей при проведении термохимиолучевой и химиолучевой терапии

Поздние лучевые изменения, возникшие в сроки более 90 дней после завершения лучевой терапии, были оценены среди больных, которые прожили более 6 месяцев с момента начала лечения: у 24 (96,0%) пациентов в группе химиолучевой терапии и у 17 (85,0%) - в группе термохимио-радиотерапии. У большинства больных (82,0%) изменения кожи (пигментация, слабо выраженная атрофия, выпадение волос в зоне облучения) не зарегистрированы. Указанные изменения были зафиксированы только у 2 больных (8,0%) в группе химиолучевой терапии и у 2 (10,0%) - в группе термохимиолучевого лечения (р> 0,1).

Наблюдали только фиброз первой степени у пациентов при химиолучевой терапии у 2 (8,3%) больных, а после термохимиолучевой терапии это осложнение не зарегистрировано (р< 0,03). Атрофических изменений нормальной слизистой пищевода не зафиксировано.

Таким образом, сочетание регионарной электромагнитной гипертермии и химиолучевой терапии в режиме стандартного

фракционирования у больных с неоперабельным раком пищевода не вызвало увеличения частоты и тяжести поздних лучевых изменений нормальных тканей по сравнению со стандартной химиолучевой терапией. Напротив, фиброз подкожной клетчатки первой степени даже чаще наблюдали в контрольной группе химиолучевого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Структура и частота исходов при различных вариантах терапии больных (локо-регионарные рецидивы, отдаленные метастазы и их сочетание) не различались между группами.

2. Сочетание электромагнитной регионарной гипертермии и лучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода приводит к повышению частоты объективного ответа практически в 2 раза - 63,3% против 32,3% при только лучевой терапии; р< 0,01; в том числе полного - 43,3 и 12,9% соответственно, р = 0,03. В группе термохимиолучевой терапии объективный ответ был достоверно выше, чем у пациентов, получавших химиолучевое лечение - 70,0 и 40,0%, р< 0,02; в том числе полный ответ - 40,0 и 16,0% соответственно, р = 0,03.

3. При термолучевой и лучевой терапии частота и степень выраженности эзофагитов и дисфагии у больных не различались, также как и частота лейкопении, но при термолучевой терапии чаще наблюдали фиброз I степени. При термохимиолучевой терапии получены данные об увеличении частоты лучевых эзофагитов II-III степеней по сравнению с таковыми больных, получавших химиолучевое лечение, но частота и выраженность лейкопении была одинаковой. Фиброз подкожной клетчатки I степени выявлен при химиолучевом и термолучевом лечении, и не наблюдался в других группах.

4. Более выраженный локальный контроль в группе термолучевой терапии транслировался в улучшение отдаленных результатов их сравнению с таковыми больных, получавших только лучевую терапию, по критериям

прямой общей 6-месячной (выше на 30,0%), одногодичной (выше на 24,4%) и 2-летней (выше на 10,3%) выживаемости, медианы выживаемости (выше на 8 мес.), а также средней продолжительности жизни (больше на 8,5 мес.).

5. Несмотря на улучшение локального противоопухолевого контроля больных в группе термохимиолучевой терапии по сравнению с только химиолучевым лечением, отдаленные результаты в этих группах были одинаковыми, а при химиолучевом лечении медиана выживаемости даже была выше на 8 мес., не выявлено различий в отдаленных результатах лечения больных при термолучевой и химиолучевой терапии; но, химиолучевая терапия имела преимущество перед только лучевой терапией по критериям 6-месячной, однолетней выживаемости и средней продолжительности жизни. Таким образом, из всех вариантах лечения наиболее эффективные подходы были связаны с использованием у больных неоперабельным раком пищевода термолучевой и химиолучевой терапии с одинаковыми результатами.

Практические рекомендации

1. У больных местно-распространенным раком пищевода H-IIJ стадии более эффективна термолучевая терапия по сравнению с только лучевым лечением. Использование термокомпонента рекомендуется после подведения к первичному очагу суммарной очаговой дозы 4-6 Гр. непосредственно перед сеансом облучения, 2 раза в неделю.

2. При наличии гемодепрессии до начала лечения у больных местно-распространенным раком пищевода 1I-1II целесообразно отказаться от химиолучевой терапии и провести курс термолучевой терапии, которая по критерию отдаленных результатов не уступает химиолучевому лечению.

3. Не следует использовать термокомпонент в дополнение к химиолучевому лечению больных местно-распространенным раком пищевода II-III стадии, особенно при наличии выраженной дисфагии до начала лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Борисов В. А. Сочетание электромагнитной гипертермии и лучевой терапии в лечении больных со злокачественными новообразованиями пищевода. // Материалы четвертой научно-практической конференции молодых хирургов Липецкой области «Современное обеспечение лечебно-диагностического процесса в экстренной и плановой хирургии». - Липецк - 2007. - С. 16-17.

2. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Агузаров В. А., Чехоева Б. Г., Коренев А. А., Флоровская Н. А. Применение электромагнитной гипертермии в лечении больных со злокачественными новообразованиями. Преимущество термолучевого лечения перед лучевой терапией в лечении злокачественных новообразований пищевода. // Материалы XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные проблемы онкологии». - Липецк. - 30 октября 2008. - С. 145-149.

3. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Ильин Н. В., Масленникова А. В. Сравнительная оценка результатов применения электромагнитной гипертермии в качестве радиомодификатора в лечении больных раком пищевода. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах России».-Челябинск- 12-13 мая2010г.-С. 13-15.

4. Борисов В.А., Шинкарев С.А., Кравец Б.Б., Масленникова A.B. Отдаленные результаты консервативного лечения больных местнораспространенным раком пищевода с применением локорегионарной электромагнитной гипертермии. И Научно-практический журнал Врач-аспирант. - 2010. - 4.1(41). - С. 142-151.

5. Борисов В.А., Шинкарев С.А., Ильин Н.В., Флоровская H.A. Лучевая терапия рака пищевода на основе применения

электромагнитной гипертермии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010. - №5. - С. 31-34.

6. Borisov V.A., Shinkarev S.A, Ilyin N.V., Maslennikova A.V. The Optimization of Radiation Therapy for Patients with Cancer of Esophagus by Application of Electromagnetic Hyperthermia. // Experimental Oncology. International conference "Tumor and host: novel aspects of old problem". -Kyiv, Ukraine. - September 21-24,2010. - abst. 5.24.

7. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Масленникова А. В., Ильин Н. В. Оптимизация нехирургического лечения больных местно-распространенным раком пищевода. // Медицинский альманах. Сборник материалов X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». -Н. Новгород. - С. 48-49.

8. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Ильин Н. В., Масленникова А. В. Результаты лечения больных местно-распространенным раком пищевода с использованием комбинаций методов противоопухолевого лечения (лучевая терапия, химиотерапия, электромагнитная гипертермия). // Научные материалы Невского радиологического форума. - Санкт-Петербург. — 2-5 апреля 2011. - С. 30.

9. Borisov V., Maslennikova A., Shinkarev S., Uin N. Thermoradiotherapy and chemoradiotherapy of non-operable esophagus cancer. // ESHO 2011. 27 Annual meeting of the EUROPEAN SOCIETY for HYPERTHERMIC ONCOLOGY. - Aarhus. Denmark. - May 26-28, 2011,- abst 47.

10. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Кравец Б.Б., Масленникова А. В. Непосредственные результаты нехирургического лечения больных местнораспространенным раком пищевода с применением локорегионарной электромагнитной гипертермии. // Научно-практический журнал Врач-аспирант. - 2011. - № 3.1 (46). - С. 121128.

11. Борисов В. А., Шинкарев С. А., Сокуренко В. П., Масленникова А. В.

Радиомодификация электромагнитной гипертермией в лечении больных раком пищевода. // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии в лучевой терапии». - Санкт-Петербург. - 25-26 октября 2012. - С. 10. 12. Борисов В.А., Шинкарев С.А., Ильин Н.В., Масленникова A.B. Сравнительные результаты термолучевой и химиолучевой терапии локализованного рака пищевода. // Современные технологии в медицине. - 2012. - № 2. - С. 80-85.

Изготовлено: ООО типография «Медиа Пр г. Липецк, ул. Механизаторов, 36. Заказ №500 от 22.07.2014. тираж 100 экз.