Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Локальная высокочастотная гипертермия в комплексном лечении рака шейки матки II и III стадии

На правах рукописи

РУМЯНЦЕВА Татьяна Викторовна

Локальная высокочастотная гипертермия в комплексном лечении рака шейки матки II - III стадии.

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород, 2007

Работа выполнена на кафедре онкологии ЦПК и ППС НижГМА и на базе

ГУЗНООД

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Терентьев И.Г.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Семизоров А.Н.;

доктор медицинских наук, профессор Ожерельев A.C.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико

стоматологический университет» Росздрава.

Защита диссертации состоится «_»_2007 г. в_часов

На заседании Диссертационного Совета Д 208 061 01 при ГОУ ВП «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агенства п здравоохранению и социальному развитию» по адресу • 603005, г. Нижний Новгоро пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ««Нижегородск государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранеш и социальному развитию» по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 3 а.

Автореферат разослан « »_2007 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор

Е.ФЛукушкииа

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Рак шейки матки (РШМ) в настоящее время остается наиболее частой злокачественной опухолью женских гениталий, занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 5-е место среди раков у женщин (после рака молочной железы, рака кожи, рака желудка и рака толстой кишки) [Новик В И с соавт ,2002] РШМ составляет 6,5% всех злокачественных новообразований у женщин По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире впервые выявляется 371 ООО новых случаев РШМ, из которых 190 ООО умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания ( в III и IV стадиях). В 2006 году в Российской Федерации зарегистрирован 12201 новый случай РШМ (стандартизованный показатель на 100 000 женщин составил 11,1) и от него умерли 6322 женщины, отношение смертности к заболеваемости составило 52% (среднемировой показатель равен 51%) [Ferlay J, Bray F et al, 2006]. Выживаемость больных РШМ связана со стадией заболевания, способами лечения, периодом времени после окончания лечения и другими факторами. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы 1-летняя выживаемость больных РШМ в 2005 году составила 84%, 3-летняя 66%, 5-летняя 62%. Наименьшая 5-летняя выживаемость отмечена в Польше 51%, наибольшая - в Исландии 84,7% [Ferlay J, Bray F. et al., 2006]

Степень распространения опухолевого процесса имеет основное значение в определении прогноза заболевания Пятилетние результаты лечения больных дисплазией шейки матки составляют 100%, преинвазивным и микроинвазивным раком 99,1 и 96,8% соответственно При инвазивном раке эти результаты существенно ниже. Показатели 5-летней выживаемости составляют, при I стадии заболевания-78,1%, при II стадии - 57%, при III стадии - 31%, при IV- 7,8%, все стадии - 55%

В настоящее время отмечаются негативные тенденции, касающиеся роста случаев первично-регистрируемой запущенности процесса У 40-46% больных заболевание диагностируется в III-IV стадии Максимальные ур<

заболеваемости РШМ фиксируются в группе женщин 45-55 лет. В то же время анализ повозрастных показателей заболеваемости указывает на увеличение числа больных младших возрастных групп Особую проблему представляют больные с рапространёнными формами заболевания, больные, имеющие отдаленные метастазы, а так же больные с рецидивами и/или отдалёнными метастазами после проведённого ранее радикального лечения Неуклонный рост запущенных случаев, а так же увеличение заболеваемости РШМ среди лиц молодого возраста диктуют необходимость разработки новых, более совершенных методов комбинированного и комплексного лечения этой патологии. В современной клинической онкологии утверждается тенденция комплексного использования широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах радикального и паллиативного лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности. В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и лучевой терапии, используются локальная и общая гипертермия Наиболее реальным и перспективным является локальный гипертермический метод Он получает все более широкое распространение, причем активно производится поиск оптимальных методик химио-, радио-, и термосенсибилизации злокачественных опухолей (С 3 Фрадкин, 1995; В И Чиссов, 1999, С 3 Фрадкин, А С Мавричев 2000). В настоящее время идет период углубленного изучения гипертермии применительно к онкологии и использовании ее в качестве компоненты комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований. Гипертермическая онкология определяется как относительно новое, бурно развивающееся течение в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (42-47°С) при локальном воздействии для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии онкологических больных

Принципиальной основой для включения искусственной гипертермии в программу многокомпонентного лечения онкологических больных является использование морфофункциональных особенностей опухоли, отличающих

последние от гомологичных нормальных тканей по ряду весьма важных и взаимосвязанных физиологических параметров: несостоятельность кровоснабжения, особенности микроциркуляции, степени оксигенации уровнем р-Н [С.П. Ярмоненко 1987]. В результате строго дозированных режимов гипертермии создается возможность управления указанными морфофункциональными параметрами опухолевых и нормальных тканей, при этом расширяется терапевтический интервал, и, в конечном счете, реализуется на практике концепция избирательного усиления чувствительности опухоли к лекарственным и лучевым воздействиям. В связи с вышеизложенным представляется перспективным использование неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как радиомодификатора, в комплексном лечении РШМ и улучшении отдаленных результатов лечения этого серьезного заболевания Цель исследования: улучшить результаты лечения местнораспространенного рака шейки матки (Ни III) стадий за счет использования локальной неинвазивной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в качестве радиомодификатора

Задачи исследования:

1 Разработать и изучить возможности использования новой методики неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении местнораспространенного рака шейки матки,

2 оценить лечебный (термо-, химио-, лучевой) патоморфоз у больных раком шейки матки II и III стадии после проведения сеансов неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии, выявить закономерность степени лечебного патоморфоза как критерия выживаемости больных раком шейки матки II и III стадии;

3. изучить отдаленные результаты лечения рака шейки матки II и III стадии с использованием неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии как химиолучевого модификатора; 4 изучить побочные эффекты и осложнения, связанные с применением новой методики лечения - неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью Научная новизна исследования:

1 Впервые разработана методика неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью для лечения больных раком шейки матки II и III стадии. Новизна метода подтверждена Патентом на изобретение №2285531. Зарегистрирован 20 октября 2006 г

2. Проведен сравнительный анализ лечебного (термо-,химио-,лучевой) патоморфоза опухоли в комплексном лечении рака шейки матки II и III стадии

3. Изучена корреляционная зависимость влияния неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как химиорадиомодификатора, на степень лечебного патоморфоза опухоли

4. Впервые проведена оценка отдаленных результатов комплексного лечения РШМ П и III стадии с использованием неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии.

Практическая значимость:

По результатам научного исследования разработаны и внедрены в клиническую практику методики лечения РШМ II и III стадии с использованием гинекологической насадки к аппарату локальной ВЧ-гипертермии «Вулкан-1», что позволило-

1.Оптимизировать тактику ведения больных РШМ II и III стадии с использованием неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии,

2 Повысить эффективность комплексного лечения РШМ у пациенток со П и III стадией процесса за счет увеличения степени лечебного патоморфоза опухоли,

3 Улучшить результаты лечения больных с местнораспространенными формами РШМ с минимизацией возникновения риска лучевых осложнений, а в целом-обеспечение качества лечения и жизни пациенток. Внедрение результатов исследования. Разработанный метод лечения больных РШМ с использованием модифицированной методики неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии внедрены в повседневную практическую работу радиологического отделения ГУЗ Нижегородского областного онкологического диспансера, а также используются при обучении и профессиональной переподготовке курсантов на кафедре онкологии, на кафедре гинекологии, лучевой диагностики Центра повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии Положения, выносимые на защиту:

1 Разработанная методика неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью на аппарате «Вулкан-1» позволяет в полном объеме проводить процедуру локальной ВЧ-гипертермии у больных РШМ

2 Использование метода неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии в комплексном лечении РШМ, в качестве модификатора, позволяет увеличить степень лечебного патоморфоза в опухоли без усиления побочных эффектов, связанных с химиолучевой терапией

3 Внедрение метода неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как радиомодификатора, позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты комплексного лечения местнораспространенных форм РШМ

Апробация результатов исследования:

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены, на Третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование - XXI век» (г Москва, 1П-2002),

на V международной научно-технической конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» (Владимир,VI- 2002 г) на 54 научной сессии, посвященной Дню радио (г. Москва, У-2003),

на конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, Х-2004), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» ( г Саров,Х1-2006 г.), а также на заседании проблемной комиссии кафедры лучевой диагностики ЦПК и ППС Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации:

Результаты настоящего исследования изложены в 10 публикациях ( из них-3 в центральной печати ), получен Патент на изобретете № 2285531 «Способ лечения рака шейки матки», зарегистрирован 20 октября 2006 г. Структура и объём работы:

Диссертационная работа изложена на 148 страницах, включая рисунки, таблицы и литературу Она состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 21 рисунком, графиками. Список литературы содержит 242 наименования, включая 162 источника отечественной и 80-иностранной печати

Основное содержание работы Материалы и методы исследования

Настоящая работа основана на анализе результатов обследования и лечения 67 пациенток в возрасте от 21 года до 72 лет, (средний возраст-46,7 года) с местнораспространенным первичным раком шейки матки (II-III стадий), находившихся на лечении в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера в период с декабря 2003 по март 2007 года Критериями включения больных в исследование было. II-III стадии рака шейки матки, гистологическая верификация диагноза, анатомическая

возможность проведения процедуры локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью, согласие пациентки.

Критериями исключения были.- кровотечение из опухоли, оценка по шкале Карновского ниже 70 баллов, тяжелая соматическая патология В зависимости от варианта лечения больные были разделены на основную (32 пациентки) и контрольную группы (35 пациенток). В контрольной группе проводился индукционный курс химиотерапии и сочетанная лучевая терапия В основной группе дополнительно осуществлялась неинвазивная локальная ВЧ-гипертермия с токопроводящей жидкостью

Пациентки основной и контрольной групп были сравнимы по возрасту, по распространенности и морфологическому строению опухоли, по выраженности сопутствующей патологии и по другим параметрам, характеризующим опухолевый процесс и влияющим на прогноз заболевания.

МЕТОДИКА ЛЕЧЕНИЯ

В контрольной группе (35 пациенток) лечение проводилось по следующей схеме.

1 Вводный курс химиотерапии: 5-фторурацил 750 мг/м2 + цисплатин 100 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2, внутривенно однократно

2 Методика сочетанной лучевой терапии в контрольной группе, вводный курс дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионального метастазирования на линейном ускорителе «РЬЦирэ 8Ь» (5МэВ), работающем в режиме тормозного излучения электронов с применением методик классического фракционирования дозы Облучение проводилось до СОД =16 -20 Грей (РОД = 2 Грея) Внутриполостная гамма-терапия на аппарате «АГАТ-ВУ» проводилась 2 раза в неделю, чередуясь с сеансами дистанционной лучевой терапии Всем больным внутриполостно была подведена СОД - 50 Грей, РОД - 5 Грей (. в точках А. А -точки дозирования, находящиеся в зоне парацервикального треугольника) Дистанционная ЛТ проводилась до СОД - 42-46 Грей, РОД -

2Грея. Таким образом, СОД на точку А составила 70-75 Гр, на точку В порядка 55 Гр.

В основной группе лучевая терапия проводилась по той же схеме, кроме того еженедельно, непосредственно перед сеансом внутриполостной гамма-терапии на аппарате «АГАТ-ВУ» осуществлялась локальная ВЧ-гипгртермия с токопроводящей жидкостью на адаптированном аппарате «Вулкан-1». Всего пациенткам основной группы было проведено 3 сеанса локальной ВЧ-гипертермии, так как, оптимальный интервал между сеансами локальной гипертермии составляет 7-10 дней. Нами был выбран определенный режим проведения процедур на 11, 18, 25 дни облучения. Это связано с синтезом в опухолевой клетке белка «теплового шока», предотвращающего повреждение клетки на фоне длительных и частых тепловых воздействий.

При проведении локальной гипертермии использовался аппарат «Вулкан 1» (Рис.1.), созданный в НПО «Полет» (г. Нижний Новгород) и работающий в ВЧ-диапазоне. Аппарат утвержден Комиссией по аппаратам и техническом;»' оснащению, применяемым в онкологии и медицинской радиологии Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ (протокол № 2 от 3 октября 1996 г.) к серийному производству и применению в медицинской практике (ТУ 9444-0010754-3347-95) Регистрационный номер 98/219-123 в Государственном реестре

медицинских изделий.

Рис.1. Аппарат «Вулкан 1» Медицинский аппарат «Вулкан 1» предназначен для проведения температурного воздействия на опухоль в плане комплексного или комбинированного лечения злокачественных новообразований способом локальной ВЧ-гипертермии с применением токопроводящей жидкости в сочетании с лучевой терапией и (или) химиотерапией.

Краткая характеристика аппарата «Вулкан -1».

Номинальное значение рабочей частоты, МГц 13,56

Обеспечение индикации температуры в интервале, С ° 35-50

Масса, кг, не более 80

Габаритные размеры, мм 762*835* 1137 Потребляемая мощность, Вт 300

Питание напряжение, В / частота, Гц 220/50

Время непрерывной работы, час 8

Время выхода на режим гипертермии, мин, не более 10 Время непрерывной экспозиции, не менее, мин 30

Аппарат состоит из генератора высокочастотной электромагнитной энергии (13,56 МГц), согласующего устройства, блока измерителя температуры и прерывателя. В комплект также входят иглы-электроды, терморезисторный термодатчик, соединенный со стрелочным индикатором и коммутирующие провода. Иглы-электроды представляют собой подобие инъекционной иглы без внутреннего канала По всей длине поверхность иглы-электрода разделена на 3 зоны (Рис 2.).

12 3

Рис 2 Игла-электрод

1 —рабочая зона, неизолированная часть иглы со стороны острия,

2 - нейтральная зона, часть иглы, покрытая изоляционным слоем,

3 - контактная зона, неизолированная часть иглы для подключения разъемного соединителя

Термодатчик представляет собой инъекционную иглу, на кончике которой размещен терморезистор, включенный в диагональ измерительного моста, соединенного со стрелочным индикатором

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ НАСАДКА К АППАРАТУ ВУЛКАН-1 ДЛЯ

ПРОВЕДЕНИЯ ЛОКАЛЬНОЙ ВЧ-ГИПЕРТЕРМИИ С ТОКОПРОВОДЯЩЕЙ ЖИДКОСТЬЮ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ.

Нагрев тканей осуществляется за счет теплообмена между смежными органами и тканями, конвективного теплообмена через кровеносные сосуды внутри данного объема, тепловыделения внутри данного объема за счет метаболизма в раковой опухоли, поглощения или выделения энергии при гибели раковых клеток, а также прямого воздействия высокочастотного тока в непрерывном и импульсном режимах.

При разработке способа локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью проведена адаптация аппарата "Вулкан-1" (НПП "Полет", Н Новгород) для проведения процедуры больным первичным и рецидивным раком шейки матки и сконструирована специальная гинекологическая насадка. Патент на изобретение №2285531 зарегистрирован в ГРИ РФ 20 октября 2006 года.

Разработанное нами «Устройство для лечения рака шейки матки» позволяет проведение комбинированного или комплексного лечения рака шейки матки, включающем лучевое, химиотерапетвическое и гипертермическое воздействие при неоперабельном процессе, когда нарушается анатомия влагалищных сводов, имеется переход на стенки влагалища.

Разработанное устройство включает (Рис 3 ) цилиндр, открытый с одного конца и закрытый с другого дном (2) с отверстиями для введения токопроводящей жидкости, электродов, термодатчика и цистоскопа, при чем у замкнутого конца цилиндр имеет двойную стенку, ограничивающую пространство, выходящее одним отверстием на дно цилиндра через трубочку (1), к которой подсоединяется нагнетатель воздуха, второе небольшое отверстие (4) открыто на боковую поверхность и служит для раздувания манжеты (5) вокруг цилиндра, обеспечивая фиксацию и герметизацию насадки во влагалище на необходимом уровне. Для удобства и безболезненности введения на открытый конец цилиндра одевается

наконечник (6) со скругленными краями (Рис 3.). Манжета создается из слоя стерильной латексной резины, фиксируемой выше (под стопорным кольцом (3)) и ниже отверстия для нагнетания воздуха (под наконечником (6)) резиновыми кольцами (7)

Иглы-электроды выполнены из нержавеющей стали и покрыты специальной изоляционной пленкой (Рис 3.) Термометрия осуществляется с использованием термодатчиков, представляющих собой полые иглы с вмонтированным в кончик иглы сопротивлением типа СТ - 3-18.

Трубка манжетки (1) Держатель электродов (2) Стопорное кольцо (3)

Отверстие для нагнетания воздуха в манжету (4)

Манжетка (5)

Наконечник (6)

Резиновое кольцо (7)

Рис 3 Общий вид насадки

Держатель электродов (2)

Отверстие для трубки манжеты (8)

Рис 4. Держатель электродов расположение отверстий для электродов, цистоскопа и трубочки для раздувания манжеты

Компоненты токопроводящей жидкости физиологический раствор хлористого натрия 0,9%, возможно использование химиопрепарата, обеспечивающего синхронизацию клеточного цикла, например, 5-фторурацила Сбор насадки (Рис 5.) перед процедурой включает смену резиновой прокладки держателя электродов, формирование герметизирующей раздувающейся

манжеты (два слоя латексной резины), установка игл-электродов, термодатчика и подключение нагнетателя воздуха.

установлены иглы-электроды,

термодатчик, шприц с токопроводящей жидкостью, подключен

нагнетатель воздуха

В собранном виде насадка под визуальным контролем вводится на необходимую глубину во влагалище, фиксируется на ней, заполняется токопроводящей жидкостью и позволяет проводить процедуру локальной ВЧ-гипертермии у больных раком шейки матки с переходом опухоли на своды влагалища, когда использование насадки для гипертермии и сухоструйной химиотерапии невозможно, т.к. присасывающееся кольцо должно иметь плотное соприкосновение с влагалищными сводами, а распространение опухоли на них не позволит создать необходимую герметизацию. Особую опасность при применении последней, как указывалось выше, несут контактные кровотечения, особо опасные у этой группы больных, имеющих анемию обусловленную предшествующими кровотечениями и раковой интоксикацией. Таким образом, созданная нами насадка отвечает всем поставленным задачам -легко и безболезненно вводится во влагалище, фиксируется на нужной глубине, удерживает токопроводящую жидкость, электроды и термодатчик, не травмирует мягкие ткани, предотвращает ожоги и легко стерилизуется.

Предложенное нами устройство для лечения рака шейки матки является новым в области применения устройств для обеспечения изолированного

температурного или химиотерапевтического в сочетании с гипертермическим способов лечения рака шейки матки

Устройство является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в гинекологии и онкологии, онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных. Устройство несложно по конструкции, легко выполнимо, обеспечивает проведение процедуры локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью у больных первичным и рецидивным раком шейки матки, включая рак культи шейки матки

МЕТОДИКА И СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЛОКАЛЬНОЙ ВЧ-ГИПЕРТЕРМИИ С ТОКОПРОВОДЯЩЕЙ ЖИДКОСТЬЮ

Способ комплексного лечения рака шейки матки включает проведение непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью на аппарате «Вулкан-1» с гинекологической насадкой. Длительность процедуры - 45-60 минут. Температура 45°С, необходим постоянный контроль ее в цервикальном канале и с эпителия прямой кишки Новым является предварительный нагрев жидкости in vitro. Впервые конструкционные особенности насадки позволяют визуальный осмотром зоны нагрева через эндоскоп

При внедрении способа в клиническую практику была разработана следущая методика проведения процедуры В насадку до полного ее заполнения через одно из отверстий в держателе электродов (рис. 4), нагнетается 30-40 мл токопроводящей жидкости, заранее разогретой до 45°С Производится герметизация и фиксация насадки за счет поступления воздуха в манжетку К электродам и термодатчику, установленным в держателе электродов насадки (2), подсоединяются соответствующие разъемы генератора аппарата Термодатчик, вмонтированный в насадку, располагается в цервикальном канале При необходимости можно провести контроль размещения насадки, электродов и

термодатчика, осмотрев влагалище посредством эндоскопа через специальное отверстие в насадке Второй термодатчик располагается в прямой кишке. Температура жидкости после введения падает с 45°С до 42°С Для ее быстрого разогрева до 45°С используется электромагнитное поле 13,56 МГц в непрерывном режиме. Таким образом обеспечивается быстрый разогрев опухоли (через 30-40 секунд) до температуры 45°С, при которой опухолевые клетки девитализируются После выхода на температурное плато 45°С, подключается импульсный режим нагрева, не дающий ожогов и болевых ощущений обеспечивающий поддержание температуры и местный иммуностимулирующий эффект.

Экспозиция - 45-60 минут Температура, определяемая термодатчиком (при временном отключении генератора) с поверхности эндоцервикса - 45-47°С, температура с эпителия прямой кишки достигает 43°С через 30-40 минут от начала процедуры и служит показателем адекватности нагрева После окончания нагрева насадка извлекается из влагалища По завершении процедуры локальной ВЧ-гипертермии больной проводился сеанс внутриполостной гамма-терапии (РОД=5 Гр) на аппарате «АГАТ-ВУ»

Контроль за эффективностью лечения осуществляется на основании- темпов регрессии первичного опухолевого очага при пальпаторном и визуальном осмотре, УЗИ-исследовании органов малого таза,

- данных цито-морфологического исследования (оценка степени лечебного патоморфоза).

Учитывая возможность достижения цитодеструктивного температурного режима в области опухолевого очага с помощью предложенного способа, удается повысить эффективность сочетанного лучевого лечения в тех случаях, когда известные на данный момент методики гипертермии бессильны

ДИНАМИКА ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ КАРЦИНОМАХ ШЕЙКИ МАТКИ, ПОДВЕРГНУТЫХ ЛУЧЕВОМУ И ХИМИОТЕРМОЛУЧЕВОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ.

Для оценки эффективности комплексного лечения, наряду с показателями выжываемости, используют морфологические критерии изменения структуры новообразования под влиянием лечебного воздействия. Индуцированные комплексным водействием альтернативные изменения опухолевой паренхимы и неопухолевой стромы образования составляют суть понятия лечебного патоморфоза. Выявлено, что проявления патоморфоза при различных видах комплексного лечения характеризуются неспецифичными, качественно однотипными изменениями Если совокупность ряда качественных признаков патоморфоза может быть в определенной степени характерна для гистологического строения опухоли или вида повреждающего агента, то степень их выраженности определяет, прежде всего, эффективность используемого комплексного метода лечения

Одной из задач нашего исследования являлось проведение качественно-количественной оценки морфологических изменений в карциномах шейки матки в результате термохимиолучевой терапии с включением в схему лечения локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью в динамическом аспекте, а именно- в начале лечения, через 1,5-2 месяца, 24 и 36 месяцев после проведенной терапии Используя классические морфометрические критерии, такие как площадь некроза ткани новообразования, количество некротизированных раковых элементов, клеток с необратимыми формами дистрофий, количество сохранившихся опухолевых клеток, митотический индекс с учетом форм патологических митозов, нами дана степенная оценка терапевтического патоморфоза непосредственно после проведенных воздействий на опухоль в рамках схем, предложенных Г А. Лавниковой с соавт (1978, 1982 гг), остающихся актуальными для практики по сей день. По истечении 24, 36 месяцев после лечения оценочные параметры патоморфоза были дополнены

такими показателями как степень увеличения (либо сокращения) площади ткани новообразования, степень разрастания соединительной и грануляционной ткани, количество сохранившихся опухолевых клеток, уровни реваскуляризации, т.е показатели в совокупности отражающие репартивные процессы. Морфологические изменения в плоскоклеточных карциномах шейки матки в результате терапевтических воздействий варьировали в широких пределах, от слабых, порой отсутствующих вовсе до грубых, характеризующихся полным некрозом опухоли.

При слабо и умеренно выраженных изменениях в опухоли ( это первая и вторая степени лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака наблюдались после лечения только в контрольной группе) структура опухоли сохранялась, но встречались клетки с вакуолизированной цитоплазмой, иногда двухьядерные или многоядерные клетки («лучевые гиганты») Митоз в клетках был подавлен незначительно, в основном встречались клетки в метафазе Патологических митозов было не много, главным образом отставание хромосом в метафазе. В строме опухоли был видны умеренно выраженные инфильтраты из лимфоидных и плазматических клеток.

При выраженных изменениях, т е. имеющих III степень патоморфоза (по окончании лечения выявлялась у пяти пациенток основной группы и двух в контрольной) в новообразованиях сохранялись лишь небольшие комплексы и единичные клетки с резкими, порой необратимыми вариантами дистрофий Митозов в раковых клетках не отмечалось или встречались редкие варианты патологических митозов отставание хромосом в метафазе, колхициновые митозы, ассиметричные митозы, «лучевые гиганты» В строме — отек, фибриноидные изменения, полнокровие, резкая, диффузная воспалительная инфильтрация лимфоидными клетками, плазматическими и эозинофильными и сегментоядерными лейкоцитами.

При полной деструкции опухоли - IV степень патоморфоза предсущесгвовавшая гистологическая структура новообразования отсутствует

При изучении местных результатов химиотермолучевого лечения пациенток, страдающих плоскоклеточными карциномами шейки матки II и III стадий, через 24 - 36 месяцев после проведенного химиотермолучевого лечения ведущими морфологическими изменениями в исследуемом материале оказались: склероз подлежащих эпителию тканей, диффузные лимфоплазмоцитарные инфильтраты, различной выраженности, принимающие местами очаговый характер. Обращало на себя внимание наличие кровеносных сосудов с обтурирующими организованными тромбами в просвете (рис. 7), а в эпителии выявлялись пролиферация базальных рядов клеток, нарушение стратификации, в некоторых клетках явления атипии без разрушения базальной мембраны (рис. 6.). Описанные изменения эпителия нами расцениваются как результат терапевтических воздействий, что согласуется с данными имеющейся литературной информации. Все подобные случаи были расценены как безрецидивные, а степень патоморфоза - IV. Однако в ряде наблюдений, спустя 24 - 36 мес., гистологически можно было обнаружить рост плоскоклеточного рака, что по сути является рецидиом новообразования. Тем не менее, в таких карциномах выявлялись различной выраженности регрессивные изменения

Рисунок 6. х 160.

Наблюдение 27, больная К., 24 месяца после проведенной химиотерморадиотерапии по поводу плоскоклеточного ороговеающего рака шейки матки стадия ШЬ ст.. Пролиферация базальных рядов эпителиальных клеток, нарушение стратификации, в некоторых клетках явления атипии без разрушения базальной мембраны. (х160).

Пролиферация базальных рядов эпителиальных клеток,нарушение стратификации.

В результате цитоморфологических исследования (гистологическое заключение №15769/800 от 15-11-06) опухолевой ткани не найдено. Срок наблюдения за больной 24 месяца, состояние стабильное, полный регресс опухоли, отсутствие локорегионарных метастазов.

Отчетливо видны обтурирующуе организованные тромбы в просвете кровеносных сосудов.

Рисунок 7. х160.

Наблюдение 14, больная Д., 36 месяцев после проведенной химиотерморадиотерапии по поводу плоскоклеточного неороговеающего рака шейки матки стадия II Б, обращает внимание наличие кровеносных сосудов с обтурирующими организованными тромбами в просвете.

В результате цитоморфологических исследования (гистологическое заключение №14513/78 от 11-09-06) опухолевой ткани не найдено. Срок наблюдения за больной 36 месяцев, состояние стабильное, полный регресс опухоли, отсутствие локорегионарных метастазов.

Выраженный лечебный патоморфоз ( IV степени) в первичном очаге опухоли получен у 96% больных при использовании в качестве модификатора неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии,что имеет прогностическое значение для улучшения отдаленных результатов комплексного лечения местнораспространенного РШМ.

Итак, введение в схему лучевой терапии химиолечения и локальной ВЧ гипертермии увеличивает уровень повреждения в новообразовании (степень патоморфоза, снижает процент рецидива, достигается улучшение показателей отдаленной выживаемости: показатели общей 3-х летней выживаемости равны соответственно 74,4±7,8% и 23,1±16,9%. Более высокий процент всех

показателей связан с выраженным лечебным патоморфозом в основной группе, где использовалась в качестве модификатора неинвазивная локальная ВЧ-гипертермия с токопроводящей жидкостью.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ХАРАКТЕР РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВЧ-ГИПЕРТЕРМИИ КАК ХИМИОЛУЧЕВОГО МОДИФИКАТОРА В КОМБИНИРОВАННОМ

ЛЕЧЕНИИ РШМ.

Достижение стойкого клинического излечения больных РШМ обеспечивается адекватным воздействием на первичную опухоль прежде всего, а также на зону ее местнорегионарного распространения. Как образно писал НН Петров (1961), рецидивы являются по существу продолжением роста опухоли, успевшей «войти в силу» после лучевого повреждения. А И. Серебров (1968) определяет рецидив как возврат болезни (опухоли) после радикального лечения Очевидно, что рецидивы после радикального лучевого лечения РШМ наступают вследствие того, что часть раковых клеток осталась жизнеспособной Наибольшая частота клинического проявления рецидивов и метастазов РШМ приходится на первые 2 года после окончания лечения Неудачи комбинированного лечения обуславливаются, главным образом, неадекватностью лечебных воздействий в пределах анатомической зоны опухоли. Следует считаться с тем, что прогноз у больных с рецидивами и метастазами РШМ очень плохой, до 1 года после их проявления доживает всего 10%-15% больных, а при паллиативном и симптоматическом лечении длительность жизни измеряется месяцами Основным показателем эффективности лечения в онкологии являются прежде всего результаты выживаемости Под нашим наблюдением находились пациентки, проходившие комбинированное лечение рака шейки матки с 2003 по 2007 годы включительно. Учитывая небольшой срок наблюдения, оценивалась только одно, двух- и трёхгодичная выживаемость.

Нам удалось проследить результаты лечения у всех пациенток, включенных в исследование. Неблагоприятный результат в виде летального исхода имел место у 9 пациенток основной группы и у 19 пациенток контрольной За период нашего наблюдения за больными, причиной смерти во всех случаях являлась прогрессия опухоли Смерти пациенток, включенных в исследование, от других заболеваний или причин не встречалось Это объясняется преобладанием среди больных лиц молодого и среднего возраста без серьезной сопутствующей патологии, что связано с наибольшей частотой встречаемости рака шейки матки в данной возрастной группе Больных пожилого и старческого возраста (более 60 лет) в основной и контрольной группах было только 4 человека

Расчет выживаемости проводился по методу моментов, предложенному Е. L. Kaplan et P. Meier [Kaplan E L, Meier P. Nonparametnc estimation from incomplete observations - J Am Stat Assoc - 1958 - Vol 53 - P 457 - 481 ] Оценка и сравнение показателей выживаемости проводилось с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. Полученные сводные результаты выживаемости больных представлены табл 1 и 2

Выживаемость больных раком шейки матки в основной и контрольной

группах. Таблица 1.

Основная группа Контрольная группа

Общая выживаемость

Всего больных 32 35

Максимальный срок наблюдения (мес) 44 37

Количество умерших 9 19

- одногодичная 87,5±5,8% 82,8±6,4%

- двухгодичная 81,3±6,9% 65,7±8,0%

- трёхгодичная 74,4±7,8% 23,1±16,9%

Выживаемость при II стадии заболевания

Всего больных с II стадией заболевания 12 12

Максимальный срок наблюдения (мес) 44 37

Количество умерших 2 3

— одногодичная 91,7±8,0% 91,7±8,0%

- двухгодичная 83,3±10,8% 83,3+10,8%

- трёхгодичная 83,3+10,8% 71,4±14,4%

Выживаемость при III стадии заболевания

Всего больных с III стадией заболевания 20 23

Максимальный срок наблюдения (мес) 44 35

Количество умерших 7 16

- одногодичная 80,0±8,9% 78,3±8,6%

- двухгодичная 80,0±8,9% 56,5+10,3%

- трехгодичная 69,6+10,4% -

Наилучшие показатели общей выживаемости достигнуты среди больных второй стадии, получавших комплексное лечение, несмотря на то, что в данной группе чаще встречались прогностически неблагоприятные низкодифференцированные и эндофитнорастущие формы новообразований Разница в общей выживаемости

в основной и контрольной группе при сравнении показателей log-rank методом статистически достоверна (р=0,0114). Наибольшая разница в показателях выживаемости среди пациенток основной и контрольной групп достигнута при III стадии заболевания При II стадии заболевания в основной группе, 2 больных умерло в течение 19 и 27 месяцев после лечения Остальные больные в основной группе при II стадии заболевания наблюдаются после лечения в течение от 31 до 44 месяцев без признаков рецидива. В контрольной группе при II стадии заболевания умерло 3 пациентки, две из которых умерли в течение первых 2 лет, а одна на 3 году наблюдения Остальные больные контрольной группы наблюдаются в течение 22 - 37 месяцев после лечения. Лучшие отдаленные результаты при II стадии заболевания получены на фоне применения ВЧ-гипертермии в качестве радиомодификатора на фоне облучения в основной группе, однако при сравнении выживаемости log-rank методом статистически достоверной разницы не достигнуто (р=0,57) При III стадии заболевания в основной группе, умерло 7 человек (из них большинство в течение первого года наблюдения) Остальные больные в основной группе при III стадии заболевания живы после лечения от 31 до 44 месяцев без признаков рецидива В контрольной группе при III стадии заболевания умерло 16 больных в течение первых 2 лет наблюдения Остальные пациентки контрольной группы при III стадии заболевания живы в течение 24 — 34 месяцев после лечения В связи с низкими показателями выживаемости в контрольной группе при III стадии заболевания трехлетняя выживаемость не оценивалась Получено статистически значимое увеличение выживаемости при III стадии заболевания на фоне применения ВЧ-гипертермии в качестве радиомодификатора на фоне облучения в основной группе (р=0,124; log-rank метод)

У всех больных после лечения была достигнута полная клиническая ремиссия первичного очага, что подтверждалось при комплексном исследовании после проведенного комбинированного лечения У 29 больных основной группы и 15 контрольной после проведенного лечения наблюдался лечебный патоморфоз IV степени, то есть при биопсии ткани на месте локализации первичного очага после

окончания лечения, опухолевых клеток не обнаружено Вместе с тем, у 3 пациенток основной и у 21 больной контрольной группы наблюдалась после окончания лечения наблюдалась только III степень лечебного патоморфоза, то есть при гистологическом исследовании тканей из области локализации первичного очага наблюдались единичные скопления опухолевых клеток. При дальнейшем наблюдения все 3 пациентки основной группы, у которых был обнаружен лечебный патоморфоз III степени умерли в течение 1 года наблюдения после лечения Вместе с тем, среди всех 15 пациенток котнрольной группы, у которых после лечения наблюдался лечебный патоморфоз IV степени, за время нахождения под нашим наблюдением признаков прогрессии заболевания не наблюдалось.

Безрецидивная выживаемость больных раком шейки матки в основной и контрольной группах. Таблица 2.

Основная группа Контрольная группа

Общая безрецидивная выживаемость

- одногодичная 84,4±6,4% 74,3±7,4%

- двухгодичная 81,3±6,9% 59,7+8,3%

— трёхгодичная 71,4±8,1% 43,8+8,6%

Безрецидивная выживаемость при II стадии заболевания

- одногодичная 91,7±7,8% 91,7+8,0%

- двухгодичная 83,3±10,8% 83,3±10,8%

- трехгодичная 83,3±10,8% 74,1 ±12,9%

Безрецидивная выживаемость при III стадии заболевания

— одногодичная 75,0±9,7% 65,2±9,9%

- двухгодичная 75,0±9,7% 47,8±10,4%

— трехгодичная 64,6±10,8% -

Как в основной, так и в контрольно группах, основной причиной неудач лечения явился локальный рецидив опухоли в области шейки матки, клетчатки и лимфоузлов малого таза

В основной группе локальный рецидив опухоли выявлен у всех 9 пациенток в случае начала прогрессии заболевания В контрольной группе, локальное продолжение роста опухоли в начале прогрессии заболевания обнаружен в 16 случаях В 1 случае в контрольной группе при раке шейки матки III стадии, локальный рецидив сочетался с метастатическим поражением мягких тканей и кожи передней грудной стенки Только отдаленные метастазы при прогрессии заболевания в контрольной группе наблюдались у 2 больных с III стадией заболевания Из них в 1 случае выявлена диссеминация в печень и в ] случае выявлено метастатическое поражение забрюшинных лимфоузлов Таким

образом, при анализе результатов лечения, выявлено статистически достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости при П1 стадией заболевания при использовании локальной гипертермии на фоне облучения при раке шейки матки в основной группе по сравнению с контрольной Наибольшее преимущество от применения локальной ВЧ-гипертермии, как радиомодификатора, в комбинированном лечении рака шейки матки получено при III стадии заболевания. Основной причиной неудач лечения в нашем материале явился локальный рецидив опухоли, что соответствует данным литературы и подтверждает высокую перспективность поиска новых путей улучшения локального контроля при лечении рака шейки матки в целях увеличения показателей выживаемости.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПОЗДНИХ ЛУЧЕВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НЕИНВАЗИВНОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ВЧ -ГИПЕРТЕРМИИ, КАК РАДИОМОДИФИКАТОРА, И СТАНДАРТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РШМ. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря составляют основу поздней лучевой патологии у пациенток с раком шейки матки и во многом определяют качество жизни излеченных от опухоли больных Частота поздних лучевых осложнений смежных с маткой органов, по данным различных авторов, составляет 10-15% Поздние (развившиеся спустя 3 месяца после лучевой терапии) местные лучевые повреждения могут быть бинарными, те. реакция тканей происходит по типу «да-нет», градационными (имеющими различную степень выраженности) и непрерывными Все эти повреждения оцениваются по шестибалльной шкале (от 0 до 5) с учётом степени тяжести их проявлений, при этом символу «0» соответствует отсутствие изменений, а «5» смерть пациента в результате лучевого повреждения (Шкала оценки поздних лучевых повреждений ЯТОС/БОЯТС) [Столярова И В 2002]

При оценке степени тяжести поздних лучевых повреждений широко используется четырехуровневая классификация, разработанная в ЦНИРРИ Минздрава РФ. В соответствии с этой классификацией поздние лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря подразделяются на катаральные, эрозивно-десквамативные, язвенные и свищевые Возникновение лучевых повреждений той или иной степени выраженности является закономерным при проведении лучевого и комбинированного лечения Важно чтобы их частота не превышала допустимого уровня в 5-15% При этом не должно быть повреждений 4-5 степени тяжести, вызывающих инвалидизацию или смерть пациента. С целью усиления повреждающего действия радиации на опухоль, а также для ослабления лучевого воздействия на нормальные органы и ткани в настоящее время широко используется радиомодификация -в нашем случае- неинвазивная локальная ВЧ-гипертермия с токопроводящей жидкостью Основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений В нашей работе для повышения эффективности лечения местнораспространенного рака шейки матки была применена новая схема полирадиомодификации Итогом клинических наблюдений явились- развитие лучевых осложнений в основной и контрольной группе

Орган/ткань Степень повреждения Основная группа п=28 Контрольная группа п=30

Кожа и подкожная клетчатка Нет изменений 8 (28,57%) 6 (20%)

I степень 16 (57,00%) 21 (70,00%)

II степень 0 4 (14,43%) 3 (10%)

Ш-1У степень 0 0

Прямая кишка Нет изменений 13 (46,42%) 7 (23,33%)

I степень 13 (46,42%) 20 (66,66%)

II степень 2 (7,14%) 3 (10%)

Ш-1У степень 0 0

Мочевой пузырь Нет изменений 10(35,71%) 8(26,66)

I степень 16 (57,00%) 19 (90%)

II степень 2 (7,14%) 3 (10%)

ПНУ степень 0 0

Результаты отдаленных наблюдений показали, что лучевые осложнения в основной группе не превышали значений контрольной Поздние лучевые осложнения в виде геморрагического язвенного ректита отмечены у 10% больных в контрольной группе и 7%- в основной Геморрагические язвенные циститы - у 7% больных против 10% в контрольной группе Всё это позволяет рассматривать принципиально новую схему полирадиомодификации достаточно эффективной как с точки зрения излечения распространенных опухолевых процессов, так и в отношении минимизации риска лучевых осложнений, а в целом - обеспечение качества лечения и жизни пациенток

Процент лучевых повреждений II степени на 3% выше в контрольной группе

Таблица 4 Оценка поздних лучевых повреждений через 36 мес. после

лечения.

Орган/ткань Степень Основная Контрольная

повреждения группа п=23 группа п=16

Кожа и подкожная клетчатка Нет изменений 20 (87%) 14 (20%)

I степень 0 0

II степень 0 3 (13%) 2 (12.50%)

Ш-1У степень 0 0

Нет изменений 13 (56,52%) 7 (43,75%)

Прямая кишка I степень 8 (34,78%) 7 (43,75%)

II степень 2 (8,69%) 2 (12,50%)

Ш-ГУ степень 0 0

Нет изменений 11(47,82%) 8(50,00%)

Мочевой пузырь I степень 10 (43,47%) 6 (37,50%)

II степень 2 (8,69%) 2 (12.50%)

Ш-1У степень 0 0

Из приведенной таблицы видно, что изменения кожи и подкожножировой клетчатки имели место у 13% и 12.5% пациенток основной и контрольной групп.

Изменения прямой кишки I ст составили соответственно 34,78% и 43,75% в основной и контрольной группах. Изменения II ст.составили 8,69% и 12,5% в основной и контрольной группах. Изменения мочевого пузыря I ст. имели место у 43,47% пациенток основной группы, II ст у 8,69% Изменения мочевого пузыря I ст. имели место у 37,50% пациенток контрольной группы, II ст у 12,5% Таким

образом, поздние лучевые повреждения со стороны смежных с маткой органов в виде геморрагических циститов и ректитов при двух режимах лечения были примерно одинаковы

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая методика неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью является дополнительным модификатором в химиолучевом лечении рака шейки матки (Патент на изобретение № 2285531, зарегистрирован 20 октября 2006 г)

2. Выраженный лечебный патоморфоз (IV степени) в первичном очаге опухоли получен у 96% больных при использовании в качестве модификатора неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии

3. Анализ 3-х летнего безрецидивного течения больных раком шейки матки II и III стадий отмечен у 71,4+8,1% в основной группе и 43,8±8,6% в контрольной. Показатели общей 3-х летней выживаемости равны соответственно 74,4±7,8% и 23,1 ±16,9%. Более высокий процент всех показателей связан с выраженным лечебным патоморфозом в основной группе, где использовалась в качестве модификатора неинвазивная локальная высокочастотная гипертермия с токопроводящей жидкостью

4 Использование неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении рака шейки матки II и III стадий не приводит к увеличению побочных эффектов и осложнений, связанных с радиохимиотерапевтическим воздействием.

Практические рекомендации:

Полученные в результате исследования данные о возможности использования неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении РШМII и III стадий позволяют предложить практическому здравоохранению следующие рекомендации.

1 Наиболее выраженный лечебный патоморфоз первичного очага РШМ определяется при использовании неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, применяемой в качестве полирадиомодификатора.

2 Использование неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии не приводит к увеличению выраженности лучевых осложнений, что отчетливо видно при сравнительной оценке лучевых осложнений в двух группах больных.

3 Безрецидивное течение у больных II и III стадий РШМ (при сроках наблюдения до трех лет) достигается только при III-IV степени лечебного патоморфоза в первичном очаге

Список научнйх работ, опубликованных по теме диссертации

1 Применение химиолучевой терапии при местнораспространеннои раке шейки матки //Третья международная научно -практическая конференция «Здоровье и образование -XXI век» - Москва, 26-31 марта 2002 - С 318 (соавт Петяшина СН, ТерентьевИГ)

2 Возможности гипертермии в СВЧ- и ВЧ-диапазонах в комплексном лечении неоперабельного рака шейки матки //Паллиативная медицина и реабилитация -

2002 -№2-3 -С48-49 (соавт ПетяшинаСН, ТерентьевИГ)

3 Возможности использования ВЧ-гипертермии в онкогинекологии//Материалы Vмеждународной научно-технической конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» — Владимир, 25-29 июня 2002 г-С 5759 (соавт Петяшина СН, ТерентьевИГ)

4 Непосредственные результаты химиолучевого лечения рака шейки матки II и III стадии //Биотерапевтический журнал -2003 -№1-С 67-68 (соавт Петяшина СН, ТерентьевИГ, Смирнова НИ, Скачков HB)

5 Локальная ВЧ-гипертермия в токопроводящей жидкости при лечении неоперабельного рака шейки матки //Паллиативная медицина и реабилитация.

2003 -№2 - С 84-85 (соавт Петяшина С Н, Терентьев ИГ, Денежкина В Ф, Носович А П)

6 Использование токопроводящей жидкости и химиотерапии в качестве радиомодификаторов в комплексном лечении рака шейки матки //Онкология -2004-№4 - С 56 (соавт Сухова С Н)

7 Сочетанное лучевое лечение неоперабельного рака шейки матки II и III стадий при использовании локальной ВЧ-гипертермии на аппарате «Вулкан-1» с гинекологической насадкой //Материалы конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» - Томск,

2004 -С208-209 (соавт СуховаСН)

8 Термохимиолучевой патоморфоз-как критерий оценки результатов лечения рака шейки матки II и III стадий //Материалы III Конференции « Проблемы

качества жизни в здравоохранении» 18-23 октября 2005 года, Турция, Кемер Приложение к журналу «Медицина и качество жизни» -С 116

9 Комплексное лечение местнораспространенного рака шейки матки с использованием локальной ВЧ-гипертермии //Научно-практическая конференция «Инновационные технологии в медицине» -Саров, 14-16 ноября 2006 -С 109 ( соавт ТерентьевИГ)

10 Локальная высокочастотная гипертермия в комплексном лечении местнораспространенного рака шейки матки //Охрана здоровья матери и ребенка -2006 -№11 -С 55 (соавт ТерентьевИГ)

11 Способ лечения рака шейки матки и устройство для его осуществления //Патент на изобретение №2285531 Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 октября 2006 года (соавт НосовичАП, Сухова СН, Савельев В Ю, ТерентьевИГ)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЧ - высокочастотная ГТ - гипертермия

ГУЗ НООД - Государственное учреждение здравоохранения Нижегородский

областной онкологический диспансер

ИГТ — интраперитонеальная гипертермия

JIT - Лучевая техника

ПХТ — полихимиотерапия

РШМ - рак шейки матки

СВЧ — сверхвысокочастотная

ТПЖ - токопроводящая жидкость

УГТ - управляемая гипертермия

УЗИ — ультразвуковое исследование

HPV - вирус папилломы человека

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КЛТ — контактная лучевая терапия

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СЛТ - сочетанная лучевая терапия

СЛЛ - сочетанное лучевое лечение

ФИД - фактор изменения дозы

ХЛЛ - химиолучевое лечение

ДТЛ - дистанционно-лучевая терапия

СОД — суммарная очаговая доза

РОД - разовая очаговая доза

Актуальность проблемы. Рак шейки матки в настоящее время остается наиболее частой злокачественной опухолью женских гениталий, занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 5-е место среди раков у женщин (после рака молочной железы, рака кожи, рака желудка и рака толстой кишки)[89]. РШМ составляет 6,5% всех злокачественных новообразований у женщин. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире впервые выявляется 371 ООО новых случаев РШМ, из которых 190 ООО умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания в III и IV стадиях. В 2006 году в Российской Федерации зарегистрирован 12201 новый случай РШМ и от него умерли 6322 женщины [45]; отношение смертности к заболеваемости составило 52% (среднемировой показатель равен 51%) [181].

Выживаемость больных РШМ связана со стадией заболевания, способами лечения, периодом времени после окончания лечения и другими факторами. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы 1-летняя выживаемость больных РШМ в 2005 году составила 84%, 3-летняя 66%, 5-летняя 62%[181] Наименьшая 5-летняя выживаемость отмечена в Польше 51%, наибольшая - в Исландии 84,7% [181].

Степень распространения опухолевого процесса имеет основное значение в определении прогноза заболевания. Пятилетние результаты лечения больных дисплазией шейки матки составляют 100%, преинвазивным и мик-роинвазивным раком 99,1 и 96,8% соответственно. При инвазивном раке эти результаты существенно ниже. Показатели 5-летней выживаемости составляют: 1 ст.-78,1%, 11 ст. - 57%, 111 ст. - 31%, IV ст. - 7,8, все стадии - 55%. (рис.1) [89].

В настоящее время отмечаются негативные тенденции, касающиеся роста случаев первично-регистрируемой запущенности процесса: у 40-46% больных заболевание диагностируется в 111-1V стадии [45]. Максимальные уровни заболеваемости РШМ фиксируются в группе женщин 45-55 лет. В то же время анализ повозрастных показателей заболеваемости указывает на увеличение числа больных младших возрастных групп [83]. Особую проблему представляют больные с рапространёнными формами заболевания; больные, имеющие отдалённые метастазы, а так же больные с рецидивами и/или отдалёнными метастазами после проведённого ранее радикального лечения. В работах Бохмана Я.В. (1989), Вишневской Е. Е. (1987), Крауза B.C. (1988) отмечается, что причиной гибели 30-45% пациенток является неизлеченность первичного очага [16,22,70]. Так же остается нерешенной проблема лечения местных рецидивов и метастазов, возникающих у неоперабельных больных Ila-IIIb стадий после лучевой терапии, проведенной по радикальной программе [16,22,70]. Неуклонный рост запущенных случаев, а так же увеличение заболеваемости РШМ среди лиц молодого возраста диктуют необходимость разработки новых, более совершенных методов комбинированного и комплексного лечения этой патологии [83].

На сегодняшний день лучевая терапия и хирургические методы лечения местнораспространенных форм рака шейки матки исчерпали свои возможности при лечении местнораспространенных опухолей шейки матки. Использование повышенных доз облучения при проведении лучевой терапии приводит к повреждению тканей и органов малого таза, что, в свою очередь, лимитирует дальнейшее увеличение дозы облучения. В связи с этим интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику химиоте-рапевтического лечения рака шейки матки и его сочетания с лучевой терапией, хирургическим лечением, терморадиотерапией.

Если проанализировать заболеваемость раком шейки матки на 100 000 женского населения по Нижегородской области, то обнаруживаются следующие цифры: заболеваемость раком шейки матки в 2005 г. составила

16,66 на 100 ООО женского населения, а заболеваемость раком шейки матки в 2006 г. составила 18,41 на 100 000 женского населения. Таким образом, годовой прирост в процентах составляет- 1,48. Показатель заболеваемости раком шейки матки по Российской Федерации составляет 16,13. В 2006 г. в Нижегородской области заболело раком шейки матки 316 женщин. Из них I и II стадии диагностированы у 190 женщин, III стадия- у 110 женщин, IV- у 16 женщин. Одногодичная летальность на 2006 г. по раку шейки матки со-ставила-44,43%. По сравнению с 1996 г. этот показатель равен-41, 2% (прирост за 10 лет составил- 3,23%). Запущенность (выявление пациенток с III и IV стадией заболевания) в % составляет на 1996 г.- 41,43%; на 2006 г. -44,2%. Смертность от рака шейки матки по Нижегородской области на 100 000 женского населения составила в 2005 г.- 7,62; в 2006 г.- 9.23. По Российской Федерации этот показатель равен 8,06.

В современной клинической онкологии утверждается тенденция комплексного использования широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах радикального и паллиативного лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности. В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и лучевой терапии используются локальная и общая гипертермия. Наиболее реальным и перспективным является гипертермический метод. Он получает все более широкое распространение, причем активно производится поиск оптимальных методик химио-, радио- и термосенсибилизации злокачественных опухолей (С.З. Фрадкин, 1995; В.И. Чиссов, 1999; С.З. Фрадкин, А.С. Мавричев 2000)[131,133,150]. В настоящее время идёт период углубленного изучения гипертермии применительно к онкологии и использовании ее в качестве компоненты комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований. Гипертермическая онкология определяется как относительно новое, бурно развивающееся течение в лечении злокачественных новообразований , связанное с применением высокой температуры 42-47°С при локальном воздействии для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии онкологических больных.

Принципиальной основой для включения искусственной гипертермии в программу многокомпонентного лечения онкологических больных является использование морфофункциональных особенностей опухоли, отличающих последние от гомологичных нормальных тканей по ряду весьма важных и взаимосвязанных физиологических параметров: несостоятельность кровоснабжения, особенности микроциркуляции, степени оксигенации, уровнем р-Н (С.П. Ярмоненко 1987)[160].

В результате строго дозированных режимов гипертермии создается возможность управления указанными морфофункциональными параметрами опухолевых и нормальных тканей, при этом расширяется терапевтический интервал, и, в конечном счете, реализуется на практике концепция избирательного усиления чувствительности опухоли к лекарственным и лучевым воздействиям. Гипоксические клетки являются более термочувствительными, благодаря чему при сочетанном применении гипертермии и ионизирующих излучений (терморадиотерапии) и лекарственных препаратов (термохимиотерапии) наблюдается существенная (2 раза и более) увеличение частоты полной и частичной (более 50%) регрессии опухоли.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным использование неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как радиомодификатора, в лечении РШМ и улучшении отдаленных результатов лечения.

Цель исследования: улучшить результаты лечения местнораспро-страненного рака шейки матки (Пи III) стадий за счет использования локальной неинвазивной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в качестве радиомодификатора. Задачи исследования:

- Разработать и изучить возможности использования новой методики неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении местнораспро-страненного рака шейки матки;

- оценить лечебный (термо-, химио-, лучевой) патоморфоз у больных раком шейки матки II и III стадии после проведения сеансов неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии; выявить закономерность степени лечебного патоморфоза как критерия выживаемости больных раком шейки матки II и III стадии;

- изучить отдаленные результаты лечения рака шейки матки II и Ш стадии с использованием неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии как химиолучевого модификатора;

- изучить побочные эффекты и осложнения, связанные с применением новой методики лечения - неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии.

Научная новизна:

1. Впервые разработана методика неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью для лечения больных рака шейки матки II и III стадии. Новизна метода подтверждена Патентом на изобретение №2285531. Зарегистрирован 20 октября 2006 г.

2. Проведен сравнительный анализ лечебного (термо-, химио-, лучевой) патоморфоза опухоли в комплексном лечении рака шейки матки II и III стадии.

3. Изучена корреляционная зависимость влияния неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как химиорадиомодификатора, на степень лечебного патоморфоза опухоли.

4. Впервые проведена оценка отдаленных результатов комплексного лечения РШМ II и III стадии с использованием неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии.

Практическая значимость:

По результатам научного исследования разработаны и внедрены в клиническую практику методики лечения РШМ II и III стадии с использованием гинекологической насадки к аппарату локальной ВЧ-гипертермии «Вулкан-1», что позволило:

- оптимизировать тактику ведения больных РШМ II и III стадии с использованием неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии;

- повысить эффективность комплексного лечения РШМ у пациенток со II и III стадией процесса за счет увеличения степени лечебного патоморфоза опухоли;

- улучшить результаты лечения больных с местнораспространенны-ми формами РШМ с минимизацией возникновения риска лучевых осложнений.

Внедрение результатов исследования.

Разработанный метод лечения больных РШМ с использованием модифицированной методики неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии внедрены в повседневную практическую работу ГУЗ Нижегородского областного онкологического диспансера, а также используются при обучении и профессиональной переподготовке курсантов на кафедре онкологии, на кафедре гинекологии, лучевой диагностики Центра повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанная методика неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии на аппарате «Вулкан-1» позволяет в полном объеме проводить процедуру локальной ВЧ-гипертермии у больных РШМ.

2. Использование метода неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии в комплексном лечении РШМ, в качестве модификатора, позволяет увеличить степень лечебного патоморфоза в опухоли без усиления побочных эффектов, связанных с химиолучевой терапией.

3. Внедрение метода неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, как радиомодификатора, позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты комплексного лечения местнораспространенных форм РШМ.

Апробация результатов исследования:

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены: на Третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование - XXI век» (г. Москва, III-2002); на 54 научной сессии, посвященной Дню радио (г. Москва, V-2003); на конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, Х-2004); на научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» (г. Саров,Х1-2006 г.), на расширенном заседании кафедры лучевой диагностики ЦПК и ППС, кафедры онкологии ЦПК и ППС, госпитальной хирургии имени Б.А. Королева и проблемной комиссии «Сердечно-сосудистая хирургия», «Лучевая диагностика, лучевая терапия» от 28 июня 2007 г. (протокол №8). Публикации:

Результаты настоящего исследования изложены в 11 публикациях ( из них-3 в центральной печати ), получен Патент на изобретение ( регистрационный номер- № 2285531 «Способ лечения рака шейки матки», от 20 октября 2006 г.).

Структура и объём работы:

Диссертационная работа изложена на 168 страницах, включая рисунки, таблицы и литературу. Она состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 27 рисунками, графиками. Список литературы содержит 242 наименования, включая 162 источника отечественной и 80- иностранной печати.

6 выводы

1. Разработана новая методика неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью является дополнительным модификатором в химиолучевом лечении рака шейки матки (Патент на изобретение № 2285531, зарегистрирован 20 октября 2006 г.).

2. Выраженный лечебный патоморфоз (IV степени) в первичном очаге опухоли получен у 96% больных при использовании в качестве модификатора неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии.

3. Анализ 3-х летнего безрецидивного течения больных раком шейки матки II и III стадий отмечен у 71,4+8,1% в основной группе и 43,8±8,6% в контрольной. Показатели общей 3-х летней выживаемости равны соответственно 74,4+7,8% и 23,1+16,9%. Более высокий процент всех показателей связан с выраженным лечебным патоморфозом в основной группе, где использовалась в качестве модификатора неинвазивная локальная высокочастотная гипертермия с токопроводящей жидкостью.

4. Использование неинвазивной локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении рака шейки матки II и III стадий не приводит к увеличению побочных эффектов и осложнений, связанных с радиохимиотерапевти-ческим воздействием.

Практические рекомендации

Полученные в результате исследования данные о возможности использования неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью в комплексном лечении РШМ II и III стадий позволяют предложить практическому здравоохранению следующие рекомендации:

1 .Наиболее выраженный лечебный патоморфоз первичного очага РШМ определяется при использовании неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии, применяемой в качестве полирадиомодификатора.

2.Использование неинвазивной локальной ВЧ-гипертермии не приводит к увеличению выраженности лучевых осложнений, что отчетливо видно при сравнительной оценке лучевых осложнений в двух группах больных.

3.Безрецидивное течение у больных II и III стадий РШМ (при сроках наблюдения до трех лет) достигается только при III-IV степени лечебного патоморфоза в первичном очаге.