Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль мультимодальной терапии в улучшении результатов лечения рака пищевода

На правах рукописи

Абзалбек Естай Шайхибекулы

РОЛЬ МУЛЬТИМОДАЛЫЮЙ ТЕРАПИИ В УЛУЧШЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА

14.01.12- онкологня

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 !"0М

¡.и ,1

Бишкек - 2014

005549894

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии Министерства Здравоохранения Республики Казахстан

Научный руководитель: Арзыкулов Жеткерген Анесович

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Бейшембаев Мукаш Итикулович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением торакальной онкологии Национального центра онкологии Минздрава Кыргызской Республики

Аралбаев Рахат Туралиевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии, лучевой диагностики и терапии Кыргызского Государственного Медицинского Института Переподготовки и Повышения Квалификации

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский онкологический научный

центр им. H.H. Блохина» Российской Академии Медицинских Наук

Защита состоится « 26 » « Об » 2014 г. в 16:00 часов на заседании Диссертационного совета Д-730.001.03 ГОУ ВПО «Кыргызско-Российский Славянский университет» (720000, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

E-mail: dissovet KRSU@mail.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Кыргызско-Российский Славянский университет».

Автореферат разослан «у^З » ^ O-f 2014 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ахунбаева H.H.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Гр - Грей

ДИ - доверительный интервал

КазНИИОР - Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии

ЛТ — лучевая терапия

НЛТ - неоадъювантная лучевая терапия

НХЛТ- неоадъювантная химиолучевая терапия

НХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОР - относительный риск

ПХТ - полихимиотерапия

РДС - респираторный дистресс синдром

РК - Республика Казахстан

РОД - разовая очаговая доза

РП - рак пищевода

СОД - суммарная очаговая доза

ТММ - Международная классификация злокачественных опухолей ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии ХТ - химиотерапия 5ФУ - 5-фторурацил

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Рак пищевода (РП) занимает шестое место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями в мире [Давыдов М.И.,2012]. Самая высокая заболеваемость (более 150 на 100 ООО населения) отмечена в Иране и в странах Каспийского пояса, а именно, в некоторых районах Туркменистана, Казахстана, Каракалпакии, прилегающих к Каспийскому морю, а также на севере и в центральных районах Китая. В Республике Казахстан (PK) в 2011 году РП занимает четвертое место, составляя 6,2% (6,3% в 2010 году [Нургазиев К.Ш. и др., 2012]. Смертность от рака этой локализации снизилась до 6,3%ооо (6,5%ооо в 2010 г.). Ежегодно в республике выявляется 1700 больных РП, а погибает от данного недуга до 1500 человек в год. Наибольшая частота РП в Кызылординской (14,9%ооо), Атырауской (10,2%ооо), Западно-Казахстанской (10,5%ооо) областях [Арзыкулов Ж.А. и др., 2011].

Лечение РП остается одной из наиболее сложных проблем современной онкологии. По мнению ряда авторов [Давыдов М.И., 2008; Urba S.G. et al., 2001; Law S. et al., 2002] это обусловлено поздней диагностикой опухолевого процесса, когда доля больных имеющих уже местно-распространенный процесс на момент обращения к врачу составляет 70-80%. Наиболее радикальным методом лечения РП является хирургический. Однако этот метод оказывается эффективным лишь при ранних стадиях заболевания. Одной из основных неудач в лечении является большая местная распространенность опухолевого процесса на момент обращения за специализированной помощью. Следовательно, при местнораспространенных опухолях пищевода низкий процент резектабельности не позволяет у большинства больных выполнить радикальное хирургическое вмешательство, то есть применение только лишь одного локального метода воздействия оказывается недостаточным [Мусулманбеков К.Ж., 1993; Стилиди И.С. и др. 2010; Schlag P.M.,1997; Herskovic А. et al., 2007;].

Другим направлением в поиске наиболее оптимального вида лечения РП является применение предоперационной комбинации лекарственного и лучевого воздействия на опухоль с последующей операцией — мультимодальная терапия.

В настоящее время остается дискутабельным вопрос о целесообразности использования предоперационной химиолучевой терапии у пациентов с первоначально резектабельными новообразованиями пищевода. Имеются сообщения об улучшении отдаленных результатов многокомпонентного

лечения больных данной локализации [Urba S.G. et al., 2003; Kavanagh В., et al.,2003]. Существует мнение Lehnert T.(1999), Kelsen D. (1998), указывающих на отсутствие достоверно значимых преимуществ применения мультимодальной терапии при потенциально резектабельных опухолях. При этом ставится под сомнение целесообразность проведения предоперационной терапии, поскольку выраженная токсичность химиолучевых методов может привести к увеличению количества послеоперационных осложнений и летальности.

Отсутствие единого мнения о целесообразности и эффективности проведения предоперационной терапии, методах профилактики послеоперационных осложнений у больных РП явилось предпосылкой для проведения нашего исследования.

Настоящее исследование является частью республиканской научно-технической программы (НТП 0402.0), выполняемой Казахским НИИ онкологии и радиологии.

Цель исследования - повышение эффективности лечения местно-распространенных форм рака пищевода.

Задачи исследования:

1. Разработать и модифицировать мультимодальное лечение рака пищевода, включающее неоадъюватную полихимиотерапию (доцетаксел, цисплатин) и лучевую терапию с последующим оперативным лечением.

2. Оценить непосредственные результаты предоперационной химиолучевой терапии по степени регрессии и цитопатоморфозу опухоли после неоадъюватной полихимиотерапии с предоперационной лучевой терапией.

3. Сравнить проявления побочных реакций и частоты послеоперационных осложнений при различных методах предоперационной терапии.

4. Провести анализ отдаленных результатов по показателям выживаемости больных раком пищевода.

Научная новизна

1. Впервые разработан и внедрен новый способ лечения РП, включающий 3 курса неоадъювантной ПХТ по схеме доцетаксел, цисплатин, курс лучевой терапии СОД - 50 Гр с последующим проведением оперативного вмешательства.

2. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности неоадьювантной химиолучевой терапии с хирургическим, предоперационным лучевым и химиотерапевтическим режимами.

3. Впервые изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения рака пищевода после неоадьювантной химиолучевой терапии.

Практическая значимость полученных результатов заключается в том, что:

1. Проведение предоперационной лучевой терапии с включением препаратов доцетаксел и цисплатин в состав комплексного лечения рака пищевода, улучшает непосредственные и отдаленные результаты терапии.

2. Проведение предоперационной химиолучевой терапии увеличивает резектабельность опухолевого процесса. При комплексном лечении рака пищевода происходит уменьшение количества и частоты осложнений в послеоперационном периоде по сравнению с предоперационной химиотерапией и предоперационной лучевой терапий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование метода предоперационной XJIT рака пищевода предложенным методом позволило достичь полной и частичной регрессии у 63,6% пациентов, у остальных - стабилизацию процесса и это позволяет прооперировать всех больных данной группы;

2. Предоперационная химиолучевая терапия не обладает выраженным токсическим эффектом и приводит к уменьшению частоты осложнений в послеоперационном периоде на 10-12% по сравнению с предоперационной химиотерапией и предоперационной лучевой терапий.

Личное участие автора в получении научных результатов.

Автор принимал непосредственное участие в разработке цели и постановке задач исследования. Для решения поставленных задач автором самостоятельно проведен анализ статистического и клинического материала в Казахского НИИ онкологии и радиологии. Полученные данные проанализированы с применением современных методов статистической обработки, которые были интерпретированы лично автором.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены на: V международной научно-практической конференции «Экология. Радиация. Здоровье», посвященной 20-летию прекращения ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне, Семей, 2007; V съезде онкологов стран СНГ, г. Ташкент - 2008; IV (XIII) International Scientific Conference "Oncology - XXI Centure". Yo Chi Minh-Perm, 2009; международной научной конференции «Достижения здравоохранения Туркменистана в эпоху великого возрождения» Ашгабад, 2009; X конференции молодых ученых стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины», Алматы — 2009: IV

региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика И.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2009; VI съезде онкологов стран СНГ, г. Баку - 2010; VII съезде онкологов стран СНГ, г. Астана - 2012; на межотделенческой конференции Казахского НИИ онкологии и радиологии (Алматы, 2014).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу Кызылординского, Южно-Казахстанского областных онкодиспансеров и онкологического диспансера г. Астаны.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено 2 инновационных патента Республики Казахстан.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 117 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 25 рисунками. Библиография представлена 164 источниками: 64 - на русском и 100 - на английском языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинического материала

Для решения поставленных задач нами проведено ретро- и проспективное сравнительное исследование по комбинированному лечению РП. Материалом данного исследования послужили наблюдения за 138 больными РП, получивших лечение в отделении онкохирургии желудочно-кишечного тракта Казахского Научно-исследовательского института онкологии и радиологии с 2003 по 2009 гг.

Больных РП включали в исследования, используя следующие критерии: 1) возраст более 18 лет; 2) активность по шкале Карновского более 70%; 3) наличие морфологически подтвержденного рака; 4) больные со ПА-Ш стадиями болезни согласно пятому изданию ТЫМ классификации; 5) пациенты предварительно не должны были получать какого-либо лечения по поводу РП; 6) отсутствие некоррегируемой лекарственными средствами тяжелой сопутствующей патологии (нестабильная стенокардия, нарушения ритма сердца, сахарный диабет и т.д.); 7) возможность энтерального питания.

Для сравнения различных методов лечения 138 пациентов РП, сформировано 4 группы. Из них 33 больных РП были включены в основную группу с НХЛТ, что составило 24% (IV группа); 37 больных - в I группу с

проведением только хирургического лечения (26,8%). В II группе 31 (22,1%) человек получили предоперационную JIT и 37 (26,8%) больных III группы -предоперационную XT (рис. 1).

Рисунок 1. Схема лечения больных раком пищевода

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, половому составу, общему состоянию, локализации и распространенности опухолевого процесса.

Возраст больных колебался в пределах от 33 до 68 лет, при средних показателях в основной группе и в I гр. - 55,0 лет, во II - 54,7 и III группе 55,8 лет. Во всех 4-х группах преобладало число больных (70,4%) в возрастном интервале 50-69 лет. Среди исследуемых больных было 121 мужчин, что составило 87,7%, и 17 женщин (12,3%), соотношение 7,1:1.

Локализация опухоли в среднегрудном отделе составило 50,7% и в нижнегрудном 49,3%, соответственно. В основной группе имелось преобладание поражения среднегрудного отдела - 19 (13,8%) и поражение нижнегрудного отдела пищевода - 14 (10,1%). Во I группе распределение больных РП в зависимости от локализации процесса было иным, преобладание нижнегрудного поражения пищевода - 21 (15,2%) и верхней части пищевода -16 (11,6%). Во II и III группах были почти равное количество больных с локализацией нижне- и среднегрудного отдела пищевода: в Н-й гр. - 15 (10,8%) и 16 (11,6%); в III гр. - 19 (13,8%) и 18 (13,1%), соответственно.

Для оценки распространенности процесса использована международная классификация злокачественных опухолей TNM (UICC, 2003): IIA стадия была

обнаружена у 43 больных (31,1%), а вторая Б стадия - у 78 больных (56,5%). Третья стадия опухолевого поражения пищевода составила у 17 (12,3%) пациентов.

У всех больных диагноз был морфологически верифицирован дооперационно. При этом у большинства пациентов 136 (98,5%) выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 2 (1,4%) -аденокарцинома. Оценка гистологической структуры опухолевого процесса проводилась в лаборатории патоморфологии КазНИИОиР.

Методы исследования. Клиническое обследование больных включало сбор жалоб, данных анамнеза, проведение общего осмотра, определение объективного статуса. Проводилось комплексное обследование, включающее лабораторные и инструментальные методы (ЭКГ, ЭГД-скопия, Рентген, КТ) исследования.

Эффективность предоперационной химио- или лучевой терапии оценивалась после каждого курса с целью раннего выявления опухолевой прогрессии и соответственно проведения хирургического метода лечения.

Методы лечения. В зависимости от проведенных методов лечения пациенты раком пищевода были разделены на несколько групп.

В первой группе проводилась только операция - субтотальная резекция и пластика пищевода широким желудочным стеблем комбинированным лапаратомным и правосторонним торакотомным доступом (операция типа Льюиса) с лимфодиссекцией 2Б.

Во 2-й группе - дистанционная лучевая терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 40-45 Гр. Через 3 недели после ЛТ проводилась операция.

В 3-й группе получали предоперационную ХТ - 2 курса ПХТ препаратами: доцетаксел по 75 мг/м2 в 1-й день и капецитабин по 2500 мг/м2 внутрь, разделенные на два приема (интервал 12 час) в 1-4 дни. Интервал между курсами составляет 21 день. Через 3 недели после 2-го курса ХТ -операция.

Больным основной группы (IV) до операции проводилось 3 курса ПХТ: цисплатин и доцетаксел. Оба препарата вводят внутривенно капельно по 75 мг/м" в 1-й день. Перерыв между курсами 21 день. Паралелльно 3-у курсу проводилось дистанционная ЛТ по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 50 Гр и через 3 недели после окончания ХЛТ — операция.

Критерии эффективности проводимого лечения

Непосредственные результаты оценивались на основании клинических, рентгенологических и морфологических данных: уменьшение степени

дисфагии; изменение размеров первичной опухоли по длиннику и ширине, то есть степень резорбции первичной опухоли и ее метастазов; изменение стадии заболевания; степень лечебного патоморфоза; повышение резектабельности в основной группе.

Для оценки противоопухолевого эффекта ЛТ мы использовали критерии Комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размеров опухоли, как производное двух наибольших перпендикулярных диаметров при проведении рентгенологического исследования. Критерии субъективной эффективности по 4 балльной системе:

- Полный эффект: исчезновение всех поражений;

- Частичный эффект: большее или равное 50% уменьшение опухоли при отсутствии прогрессирования других очагов;

- Стабилизация (без изменений): уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;

- Прогрессирование: увеличение размеров опухоли более 25%, либо появление новых очагов поражения;

Оценивали патоморфоз по степеням:

I степень патоморфоза характеризуется дистрофическими изменениями раковых клеток, умеренным полиморфизмом клеточных элементов при сохранении общей структуры новообразования, очаговой круглоклеточной инфильтрацией стромы, нередко с примесью лейкоцитов;

II степень - включает значительные дистрофические изменения раковых клеток, резко выраженный полиморфизм клеточных элементов, очаговое исчезновение паренхимы опухоли, очаговую или диффузную круглоклеточную инфильтрацию стромы с примесью лейкоцитов, кровоизлияниями, фиброз и мукодизацию основного промежуточного вещества;

III степень - устанавливается при резко выраженном нарушении структуры новообразования, значительном уменьшении паренхимы опухоли, дискомплектации опухолевых клеток, появлении многоядерных форм, очаговой крупноклеточной инфильтрации, сочетания фиброзирования и пролиферативных процессов в строме;

Математическая обработка результатов исследования

Полученные данные представлены с использованием описательных методов и графических построений. Данные, получаемые в течение времени суммированы с определением средней величины (М и м для абсолютных значений, стандартной ошибки и Р и р - для относительных значений, стандартной ошибки), медианы, стандартного отклонения, минимума и

максимума. Критерий Стъюдента 0=/>2, =/>4) был использован для сравнения независимых выборок, при этом достоверным считались различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05) и 99% (р < 0,001), соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА Динамика клинических н эндоскопических изменений Общее состояние больных до и после завершения курсов ХТ, лучевой и ХЛТ улучшилось. У части больных отмечалось полное купирование болей в грудной клетке. После проведенного предоперационного лечения оценивалось изменение степени дисфагии, проанализированы побочные реакции, изменение размеров первичной опухоли, то есть степень ее резорбции.

Анализ изменений степени дисфагии в основной группе показал, что после проведенного предоперационного лечения степень дисфагии уменьшилась у 54,5% больных. Таким образом, у большего количества пациентов в основной группе удалось уменьшить степень дисфагии, что является положительным моментом в предоперационной подготовке больных.

Анализ проведенного лечения показал, что средние значения объема опухоли в обеих группах уменьшились, но в основной группе это уменьшение было более существенным (табл.1).

Таблица 1 .Объем опухоли до и после лечения в основной группе

Метод лечения К-во больных Объем опухоли, Р ± р, % (см3)

До лечения После лечения

Хирургический (I группа) 37 26,2±0,32 -

Предоперационная лучевая терапия (II группа) 31 27,52±0,47 20,33±0,82*

Предоперационная Химиотерапия (III группа) 37 25,86±0,37 22,18±0,96*

Мультимодальный (IV группа) 33 25,12±0,27 2,58±0,32**

Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,001 по отношению к данным до лечения

Объем опухоли после ХЛТ уменьшился в 9,7 раза. Торможение роста опухоли после проведения предоперационной ЛТ составляло 18,7%, что было статистически достоверным. Торможение роста опухоли после проведения предоперационной ХТ составило 19,3% (достоверность различий высокая). Однако, полученные данные показывают еще большую эффективность предоперационной ХЛТ при сравнении с другими методами лечения.

При контрольном рентгено-эндоскопическом исследовании пищевода установлено, что общий эффект в основной группе получен у 21 (63,6%)

больного, из них у 6 (18,1%) достигнута полная регрессия опухоли, частичная регрессия опухоли наступила у 45,5% (15) больных и у 36,4% (12) больных наблюдалась стабилизация процесса (табл.2).

При проведении предоперационной JIT и предоперационной ХТ не достигнуто полной регрессии опухоли ни в одном случае, а частичная регрессия наблюдалась у 19-х больных II -ей группы (61,2%), 15 больных основной группы (45,5%) и у 17 больных III -й группы (45,9%). Необходимо отметить, что при сравнении группы с лучевой терапией и двух остальных, частичная регрессия наблюдалась статистически достоверно чаще в группе с облучением.

У 10 больных II группы (32,2%) и у 15 (40,5%) III -й группы наблюдалась стабилизация опухолевого роста, причем статистически достоверно чаще в последней группе (t=2,2, р < 0,05).

Кроме этого было прогрессирование процесса у 2 (6,4%) и 5 (13,9%) больных II и III групп, соответственно. При сравнении этих двух групп отмечалась статистически достоверная разность (р < 0,05).

Таблица 2. Показатели эффективности различных методов лечения больных раком пищевода по данным эндоскопии

Группы Степень регрессии опухоли, М (Р ± р, %)

Полная Частичная Стабилизация Прогрессирование

II (п=31) - 19 (61,2±0,9%) 10(32,2±3,5%) 2 (6,4±3,3%)

III (п=37) - 17 (45,9±1,3%) 15 (40,5±1,4%) 5 (13,9±2,4%)

I (п=33) 6(18,1±2,3%) 15 (45,5±1,2%) 12 (36,4±1,6%)

Таким образом, в основной группе средний процент резорбции опухоли наблюдался у 21 (63,6%) больных, что позволило выполнить больше радикальных резекций пищевода.

Непосредственные результаты лечения в группе пациентов раком пищевода получивших неоадьювантный курс химиолучевой терапии

Проявление токсичности III и IV степени мы не отмечали ни у одного больного, а наблюдаемые побочные явления были ожидаемыми. Так, у больных основной группы наиболее часто побочными явлениями были тошнота и рвота 1-Й степени выраженности, которые наблюдались в 18,1% случаев. Далее по частоте побочных эффектов наблюдалась лейкопения — 15,2%, которая была кратковременной и не требовала назначения колониестимулирующих факторов,

гормональных препаратов или переливания лейкоцитарной массы. По одному случаю стоматита и токсического поражения почки было выявлено при проведении XJ1T у больных в основной группе, что составило по 3,0% каждый. При этом, степень токсичности была самой низкой или незначительной.

Особенностью контингента больных РП является пожилой возраст, большое количество сопутствующих заболеваний на фоне отягощенного анамнеза вредных привычек, алиментарное и паранеопластическое истощение пациентов. Эти факторы определяют структуру послеоперационных осложнений и летальности.

Гнойно-воспалительные изменения в легких и трахеобронхиальном дереве - это самое частое осложнение в группах после операции. В основной группе пневмония наблюдалась у 5 (15,1%) больных. Следствием ишемических нарушений может быть развитие эндобронхита различной степени выраженности. На этом фоне возникают воспалительные изменения по типу бронхопневмонии.

ТЭЛА наблюдалась у 1 больного, что составило 3,0%, причем у данного пациента также развился респираторный дисстресс синдром, с последующей сердечно-дыхательной недостаточностью, что явилось причиной смерти. Сердечно-сосудистая недостаточность наблюдалась у 3 больных основной группы, что составило 9,0%.

Осложнениями хирургического профиля в основной группе были: панкреатит 1(3%), кровотечение - 1(3%). В целом, послеоперационные осложнения в основной группе наблюдались у 13 (39,3%) больных.

При анализе послеоперационного материала на предмет постлечебного патоморфоза было отмечено, что у 45,4% больных основной группы больных был выявлен патоморфоз III-IV степени опухоли в пищеводе и лимфатических узлах, у 8 (24,2%) - II степени патоморфоз I и 0 степени - у остальных 10 больных (30,3%). Далее на рис. 2-4 представлена динамика опухолевого процесса на примере у больных РП получивших мультимодальную терапию.

Рисунок 2. Рентген контрастное исследование (до и после НХЛТ)

Рисунок 3. Эндоскопическое исследование в динамике(до и после НХ.ПТ).

""ШШЖ ЯШ

т шмт г , -. . - *•». * -

(* л-''

, § у, ' "

Рисунок 4. Гистологическая картина в динамике до лечения (плоскоклеточный рак) и после НХЛТ (патоморфоз 4-и степени)

Эти данные демонстрировали преимущество неоадъювантной мультимодальной терапии при раке пищевода.

Анализ результатов исследования в соответствующих группах больных показал, что имеется явное преимущество мультимодальной терапии рака пищевода. При этом, имелось ввиду, использование предоперационной химиолучевой терапии в описанном режиме. Клинически степень дисфагии уменьшилась у более половины больных. Эндоскопически после мультимодальной терапии объем опухоли уменьшился в 9,7 раза (р < 0,001). Рентгено-эндоскопическое исследование также показало высокую эффективность данного метода - общий положительный эффект был отмечен у 63,6% больных, в том числе у 18,1% была достигнута полная регрессия опухоли. Токсичность предложенного метода была не выраженной, а характер послеоперационных осложнений не отличался значительно от других сравниваемых групп пациентов раком пищевода. Патоморфологически почти у половины больных РП был зарегистрирован патоморфоз Ш-1У степени опухоли в удаленном материале (органе), в т.ч. в лимфатических узлах.

Гнойно-воспалительные изменения в легких и трахеобронхиальном дереве - это самое частое осложнение в группах после операции. В основной группе пневмония наблюдалась у 5 (15,1%) больных, а в группе с только оперативным лечением- у 5 (13,5%) больных (разность статистически не достоверная).

По таким показателям, как ТЭЛА, несостоятельность швов, сердечнососудистая недостаточность у больных основной группы процент был ниже почти в 2 раза, чем у больных с операцией. Панкреатит в послеоперационном периоде в группе больных получивших только оперативное лечение (13,5±3,0%) статистически достоверно чаще (р<0,05) встречался по сравнению с лицами, получившими неоадъювантную химиолучевую терапию (3,0±2,5%). В общем, послеоперационные осложнения в основной группе наблюдались у 13 (39,3%) больных и во второй (контрольной) группе - у 20 (54,0%) больных (р<0,05).

Летальность в основной группе наблюдалась у одного больного, тогда как в группе получивших только один вид лечения - операцию, она была отмечена в двух случаях. Но из-за малого числа наблюдений окончательные выводы делать не верно.

Таким образом, проведенная предоперационная химиолучевая терапия привела к уменьшению количества и частоты послеоперационных осложнений, а также к снижению летальности.

В основной группе средний процент резорбции опухоли наблюдался у 21 (63,6%) больных, в Н-й группе - частичная резорбция - у 19 (61,2%). Это было статистически достоверно выше, чем при проведении химиолучевой терапии (р<0,05). Стабилизация опухолевого процесса наступила примерно с одинаковой частотой в обеих рассматриваемых группах больных - в 12 случаях в 4-й группе и в 10 случаях в 2-й группе (Р > 0,05).

В то же время в 2-й группе у 10 (32,2%) больных не отмечалось эффекта после проведенной лучевой терапии и у 2-х (6,4%) больных наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса.

Следовательно, облучение, проведенное на фоне химиотерапии, оказалось эффективнее, так как предоперационная лучевая терапия оказалась без эффекта у 10 (32,2%) больных, но и у 2 (6,4%) больных привело к прогрессированию опухолевого процесса. Эффективность предоперационной химиолучевой терапии, а также облучения позволило выполнить операцию -субтотальная резекция пищевода типа Льюиса с лимфодиссекцией всем больным основной группы. Частота регрессии опухоли при раке пищевода у больных, получивших неоадьювантную химиолучевую и лучевую терапию, более наглядно представлена на следующем рисунке №5.

нхлт нлт

■ Полная ■ Частичная Стабилизация

Рисунок 5. Частота регрессии опухоли при раке пищевода у больных, получивших неоадьювантную химиолучевую и лучевую терапию.

Гнойно-воспалительные изменения в легких и трахеобронхиальном дереве - это самые частые осложнения в группах после операции. В основной группе пневмония наблюдалась у 5 (15,1%) больных, а в П-й - у 3 (9,6%) больных, разность была статистически достоверной (р < 0,05).

По таким показателям, как ТЭЛА, РДС, послеоперационное кровотечение и панкреатит процент IV группы был ниже в 2 раза, чем у больных II группы. Однако из-за малого числа наблюдений достоверно утверждать не представляется возможным, тем не менее, определенная тенденция уменьшения частоты данных осложнений в первой группе прослеживается.

У больных сравниваемой группы (получивших только облучение) наблюдалась несостоятельность швов пищеводно-желудочного анастомоза в 9,6%, нагноение послеоперационного рубца в 6,4%. Причиной летальности в II группе явились — РДС в 1 случае и ТЭЛА в двух случаях.

Послеоперационные осложнения в IV группе наблюдались у 13 (39,3%) больных и в II группе у 20 (64,1%) больных. Послеоперационная летальность отмечена в 3% в IV группе и в 9,6% в II группе.

Таким образом, проведенная мультимодальная терапия привела к уменьшению количества и частоты послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с группой больных, получавших предоперационную ЛТ.

Оценка результатов лечения нами проводилась по субъективным и объективным признакам. Общее состояние больных оценивалось по модифицированной шкале Карновского следующими степенями: 0 - полная активность, способность выполнения работ без ограничений, 1 - испытание трудности при выполнении физической работы; 2 - обслуживание себя полностью, но неспособность выполнения работы; 3 - обслуживание себя с ограничениями; 4 - полная инвалидность. Последняя степень в группах не определялась.

Общее состояние больных до и после завершения курсов ХТ и ХЛТ улучшилось, т.е. больные стали более активными, трудоспособными. Отмечено, что у части больных отмечалось полное купирование болей в грудной клетке. Эти клинические изменения в сторону улучшения общего состояния были более выраженными у больных получивших неоадъювантную ХЛТ. Так нулевая степень по шкале Карновского после проведенного лечения выявлялась в 21,2%, по сравнению с 15,1%, что было очень близко к статистической достоверности, т.к. значение I было равно 1,91, что соответствовало критерию Р=0,053. В этой же группе исследованных больных, первая степень активности после проведенной терапии увеличилась с 51,5% до 60,5%, что было статистически достоверным (1 = 3,85, р = 0,001).

В исследуемых группах вторая степень активности особых изменений после проведенной терапии не претерпела, даже было отмечено незначительное снижение средних значений.

В группе пациентов, получивших неоадъювантный курс ХТ, достоверное улучшение наступило при нулевой степени активности по изучаемой шкале.

Результаты также показали, что третья степень активности после проведенного соответствующего лечения в обеих группах больных не наблюдалась.

Таким образом, сравнительный анализ динамики изменений степеней активности по шкале Карновского показал определенное улучшение их у пациентов основной группы, которое было более выраженным по сравнению с контрольной.

Анализ проведенного лечения показал, что средние значения объема опухоли в обеих группах уменьшились, но в основной группе пациентов эти изменения были более существенными. Объем опухоли после ХЛТ уменьшился с 25,12±0,27 см3 до 2,58±0,32 см3, а в сравниваемой группе (предоперационная химиотерапия) - с 26,3± 0,40 см3 до 6,92±0,35 см3. Полученные данные

показывают довольно большую эффективность предоперационной XJIT. Необходимо отметить, что влияние предоперационной химиотерапии без облучения было также значимым.

При контрольном рентген - эндоскопическом исследовании пищевода установлено, что общий объективный эффект получен у 63,6% больных основной группы и у 51,7% III группы. В IV группе у 18,1% достигнута полная регрессия опухоли по сравнению с 8,6% у больных 3-й группы (р < 0,05). Частичная регрессия была выявлена примерно у одинакового числа пациентов. В сравниваемой группе у 2-х больных наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса, тогда как в основной группе оно не наблюдалось

Полная и частичная регрессия опухоли после проведенного предоперационного лечения наблюдалась у больных контрольной группе в 51,3%, в 43,2% — отметилась стабилизация опухоли. При этом, частота процесса стабилизации была несколько выраженной после НХТ, по сравнению с XJIT. Предоперационная ХТ привела к меньшему количеству (51,9% больных) полной и частичной регрессии опухоли, в то же время наблюдалась у 2-х больных прогрессирование опухолевого роста, что не наблюдалось в основной группе больных.

Проявлением гематологической токсичности была лейкопения, наблюдавшаяся в 15,2% у пациентов основной группы и у 43,2% -сравниваемой группы. В основной группе у большинства пациентов лейкопения не достигала выраженной степени, носила преходящий характер и легко купировалась. В сравниваемой группе этот показатель был в 3 раза выше, а у 18,9% пациентов лейкопения была 3 и 4 степени.

Необходимо отметить, что наблюдаемые побочные явления были ожидаемыми, проявления токсичности III-IV степени мы не отмечали ни у одного больного сравниваемых групп. В основном лечение проходило без выраженных побочных эффектов и не лимитировало намеченный курс терапии.

У 6 (18,2%) больных основной группы наблюдались явления тошноты и рвоты, однако у пациентов сравниваемой группы эти явления наблюдались у 45,9% пациентов. Следовательно, тошнота с эпизодами рвоты наблюдались в основной группе в 2,5 раза реже.

Нефротоксичность (повышение уровня креатинина) 1 степени отмечена у 1 (3,0%) пациента основной группы и не требовала терапевтической корректировки. У 4-х пациентов 3 группы отмечена нефротоксичность 1 степени и этот показатель в 3,6 раза превышает данные основной группы. Стоматит встречался в 3,0% и 10,8% случаев, соответственно. Стоматит легко коррегировался и не требовал увеличения интервалов между курсами химиотерапии в обеих группах.

Изучение побочных эффектов проводимой предоперационной химиотерапии показало, что в основном лечение проходило без побочных явлений и не лимитировало проводимую терапию.

Анализ осложнений и летальности в сравниваемых группах показал, что летальность составляет в 3-й группе - 8,1%. В группе химиолучевой терапии послеоперационные осложнения имели место у 39,3% больных, летальность составила 3,0%, в 3-й сравниваемой группе - 45,9% и 8,1% соответственно (1=1,24, р>0,05). Необходимо отметить, что в обеих группах превалируют осложнения со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Необходимо отметить, низкую частоту таких грозных осложнений как НША и некроз желудочного трансплантата.

Проводился анализ послеоперационного материала на предмет постлечебного патоморфоза. У 45,4% больных основной группы больных был выявлен патоморфоз III-IV степени опухоли в пищеводе и лимфатических узлах, у 8 (24,2%) - II степени по сравнению с предоперационной химиотерапией - 37,8% и 29,6, соответственно.

Мультимодальная терапия больных РП не увеличивает количества послеоперационных осложнений - 39,3% и летальности 3,0% по сравнению с предоперационной химиотерапией -45,9% и 8,1%, соответственно.

Таким образом, оценивая частоту осложнений и летальность, следует отметить, что применение ХЛТ в неоадъювантном режиме до хирургического вмешательства не вызывает ухудшения течения послеоперационного периода и, напротив, частота хирургических осложнений несколько выше в контрольной группе.

При сравнении группы пациентов с мультимодальным лечением и только операцией было обнаружено, что показатели общей 4-х летней выживаемости при первом методе (33,3±2,4%) были статистически достоверно выше, чем только после резекции пищевода (18,9±3,5%), (1=3,22, р<0,05). Безрецидивная выживаемость (4 года) после мультимодальной терапии также была выше, чем при проведении только оперативного лечения - 27,3% и 16,2%, соответственно.

Далее, при сравнении показателей выживаемости у пациентов с НХЛТ и НЛТ результаты исследования показали, что имеется статистически достоверная разность сравниваемых величин. После предоперационной ЛТ 4 года пережили 8 пациентов из 31, что составило 25,8%. Эти значения были выше, чем при только хирургическом лечении, но достоверно ниже, чем при НХЛТ. Результаты 4-летней безрецидивной выживаемости были также лучше, при проведении комплексной или комбинированной терапии - 27,3% и 19,4%

Результаты лечения пациентов в группе с неоадъювантной ХТ и предоперационной ЛТ, когда эти методы использовались в отдельности, были примерно идентичными - около 25%. При сравнении с мультимодальной терапией выживаемость у больных с НХТ были ниже, причем статистически достоверно (р < 0,05).

выводы

1. Разработанный метод мультнмодальной терапии больных раком пищевода способствует достижению полной регрессии - у 18,1%, частичной -у 45,5% , у остальных больных - стабилизацию процесса.

2. В основной группе после проведенного предоперационного лечения степень дисфагии уменьшилась у 54,5% больных, объем опухоли уменьшился в 9,7 раза. Высокая степень (III, IV) лечебного патоморфоза в группе неоадъювантной химиолучевой терапии была выявлена у 45,4% больных.

3. Изучение побочных эффектов проводимой предоперационной химиотерапии показало, что лечение в основной группе проходило без выраженных побочных явлений. Проявления гематологической токсичности (13,5%), тошнота и рвота (18,2%), стоматит (3,0%) и нефротоксичность (3,0%) не лимитировали проводимую терапию и были статистически достоверно ниже, чем в сравниваемых группах.

4. Сопоставление показателей частоты осложнений в послеоперационном периоде у больных основной группы составила 33,3%, в группе с предоперационной лучевой терапией - 45,9% и в группе с предоперационной химиотерапий - 43,2%, что создает предпосылки для более широкого использования предоперационной химиолучевой терапии в лечении больных раком пищевода.

5. Общая выживаемость (4 года) больных раком пищевода после мультимодальной терапии (33,2%) статистически достоверно выше, чем при только хирургическом, лучевом или химиотерапевтическом предоперационном режиме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленный эффект предоперационной химиолучевой терапии рака пищевода необходимо внедрить в повседневную практику лечения пациентов с II - III стадиями опухолевого процесса.

2. Полученные результаты комплексной терапии рака пищевода и впервые апробированные научные изыскания касательно мультимодальной терапии должны быть рекомендованы для учебного процесса при преподавании курса онкологии.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абзалбек Е.Ш. Эндоскопические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии у больных с плоскоклеточным раком пищевода /Меньшикова И.Л., Джумашев Е.З., Абзалбек Е.Ш. //Мат.Республиканской научно-практической конференции. «Актуальные проблемы клинической онкологии»/ г. Семей, 2007. — С. 109-110.

2. Абзалбек Е.Ш. Современные подходы к лечению операбельного рака пищевода /Абзалбек Е.Ш., Жандосов O.K., Кузикеев М.О., Утельбаева А.Е.

//Мат. научной конференции молодых ученых Семипалатинской государственной медицинской академии — Семей, 2007. - С.3-5.

3. Абзалбек Е.Ш. Непосредственные результаты мультимодальной терапии рака пищевода /Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Абзалбек Е.Ш. //Мат. V - съезда онкологов и радиологов СНГ - Ташкент, 2008. - С. 180.

4. Абзалбек Е.Ш. Современное состояние вопроса о лечении рака пищевода (обзор литературы)// Медицина. - 2008. №11. - С.48-51.

5. Абзалбек Е.Ш. Профилактика и лечение РДСВ у пациентов перенесших операции по поводу рака пищевода /Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Мухамадиев Б.Т., Абзалбек Е.Ш. /Мат. V - съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008. - С.456.

6. Патент на изобретение РК № 64711. Способ мультимодальной терапии рака пищевода 22.05.2009.

7. Патент на изобретение РК № 63790. Способ лечения рака пищевода 26.03.2009.

8. Абзалбек Е.Ш. Комбинация на основе иринотекана в неоадъювантной химиотерапии рака пищевода /Абдрахманов Р.З., Турешева А.О., Абзалбек Е.Ш., Садыков М.С., Ахметжанов О.Т. //Мат. X конференции молодых ученых-медиков стран СНГ. - Алматы, 2009. - С.86.

9. Абзалбек Е.Ш. Роль мультимодальной терапии в лечении рака пищевода /Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Абдрахманов Р.З., Абзалбек Е.Ш. //Мат. IV Международной научной конференции «Онкология - XXI век». - Но Chi Minh, 2009. - С.20-21.

10. Абзалбек Е.Ш. Гемцитабин+цисплатин в комбинации с конформным облучением в неоадъювантной терапии рака пищевода /Абдрахманов Р.З., Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Ким В.Б., Абзалбек Е.Ш. //Мат. XIII Российского онкологического конгресса. -2009. - С.246-247.

11. Абзалбек Е.Ш. Неоадъювантная химиолучевая терапия при комбинированном лечении рака пищевода. /Абдрахманов Р.З., Турешева А.О. Утельбаева А.Е., Абзалбек Е.Ш., Ахметжанов О.Т. //Сибирский онкологический журнал. - 2009.-приложение №1. - С.9.

12. Абзалбек Е.Ш. Новые подходы к неоадъювантной терапии рака пищевода /Есентаева С.Е., Абдрахманов Р.З., Ким В.Б., Абзалбек Е.Ш., Ахметжанов О.Т., Садыков М.С. //Сибирский онкологический журнал. -2009. - Приложение №1.-С.68-69.

13. Абзалбек Е.Ш. Жолдыбай Ж.Ж. Лучевые методы исследования в оценке распространенности процесса и эффективности лечения рака пищевода /Жолдыбай Ж.Ж., Абдрахманов Р.З., Садыков М.С., Абзалбек Е.Ш. //Вестник Казахского национального мед. университета. Научно-практический журнал №1,2010. - С.78-81.

14. Патент на изобретение РК №23403 «Способ формирования пищеводно-желудочного анастомоза при раке пищевода» выдан 27.10.2010 г.

15. Абзалбек Е.Ш. Трехкомпонентное лечение операбельного местнораспространенного рака пищевода. Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Абзалбек Е.Ш. //Вестник хирургии Казахстана. - 2012. - спец.выпуск № 1. - С. 53. 1 стр.

16. Abzalbek E.Sh. Multimodality treatment of locally advanced resectable esophageal cancer /Arzikulov Z.H., Izhanov E., Abzalbek E.Sh. //World Congress on Gastrointestinal Cancer: Asian Perspectives, Shanghai. - 2012. -P.21.

17. Ижанов Е.Б., Абзалбек Е.Ш., Ахетов M.E. Профилактика гастростаза у больных раком пищевода перенесших операцию типа Льюиса //Мат. VII -съезда онкологов и радиологов СНГ,- Астана. - 2012.-С. 140. 1 стр.

18. Abzalbek E.Sh. Treatment of locally advanced esophageal cancer with multimodal component /Arzikulov Z.H., Izhanov E., Abzalbek E.Sh., Kairbekova D.K., Akhetov M.E //ESMO 15 World Congress on Gastrointestinal Cancer. -Barselona. - 2013. - P. -0007.

19. Абзалбек Е.Ш. Отдаленные результаты мультимодальной терапии местнораспространенного рака пищевода /Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Абзалбек Е.Ш., Шайхиев Е.У., Байменов Е.С. //Мат. III международного конгресса «актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии». - Санкт-Петербург. - 2013. - С. 171-172.

20. Абзалбек Е.Ш. Отдаленные результаты мультимодальной терапии местнораспространенного рака пищевода //Вестннк Кыргызско-Российского Славянского университета. — 2013.-JY» 12. - С.165-167.

21. Абзалбек Е.Ш. Неоадъювантная химиолучевая терапия рака пищевода //Вестник Кыргызско-Росснйского Славянского университета. -2014.-№ 1. — С.176-178.

Соискатель

Абзалбек Е.Ш.

Абзалбек Естай Шанхибекулы

РОЛЬ МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В УЛУЧШЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА

Подписано в печать 19.05.14. Формат 60x84 {!\Ь Офсетная печать. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 827.

Отпечатано в ТОО «Издательство LEM» 050008, г. Алматы, ул. Ауэзова, 82, уг. ул. Мынбаева, тел./факс 375-51-33.