Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Оптимизация лечения острого лучевого эзофагита при лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком пищевода и легкого

Васильев Григорий Львович

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛУЧЕВОГО ЭЗОФАГИТА ПРИ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПИЩЕВОДА И ЛЕГКОГО

Специальность: 14.01.13 - лучевая диагностика,

лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАР ті

005012290

Санкт-Петербург 2012

005012290

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения и социального развития России

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Корытова Луиза Ибрагимовна Руководитель отдела клинической радиологии и отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГБУ РНЦРХТ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Ильин Николай Васильевич Руководитель отделения лучевой терапии системных заболеваний ФГБУ РНЦРХТ

доктор медицинских наук профессор Амосов Виктор Иванович Заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный

медицинский университет им. И.И. Мечникова Министерства

здравоохранения и социального развития России»

Защита диссертации состоится г. в .^часов на

заседании диссертационного совета Д20Ё.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения и социального развития России

по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ РНЦРХТ.

Автореферат разослан 012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук

г*———

ВВЕДЕНИЕ

Рак пищевода (РП) в России составляет 3% всех злокачественных новообразований и занимает четырнадцатое место в структуре онкологической заболеваемости. Стандартизированный показатель заболеваемости раком пищевода по состоянию на 2010 год составлял 3,22. В 2010 году было выявлено более 5500 новых случаев РП. В структуре заболеваемости мужчин на РП приходится 2,4%, женщин - 0,6%. Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак пищевода - 65,4 года [Чиссов В.И. и соавт., 2012].

Рак пищевода относится к группе опухолей высокой степени злокачественности и характеризуется ранним лимфогенным метастазироваиием. Индекс агрессивности опухоли (соотношение умерших и вновь заболевших больных в течение года) составляет 95%. Для сравнения этот показатель при раке легкого составляет 93%, при раке молочной железы и толстой кишки - 23% [Давыдов М.И и соавт., 2007].

Рак легкого (PJ1) является одной их самых распространенных злокачественных опухолей и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований. Статистические исследования свидетельствуют о том, что в России ежегодно раком лёгкого заболевает свыше 46000 человек (данные 2010 года), что в структуре общей онкологической заболеваемости составляет около 11%. Заболеваемость мужчин выше, чем у женщин - 19,5% и 3,8% соответственно. Новообразования лёгкого занимают первое место (20,9%) у мужчин в возрасте 30-59 лет. Эта тенденция сохраняется в группе мужчин 60 лет и старше (19,4%) [Чиссов В.И. и соавт., 2012].

Успех лечения любого заболевания, а особенно злокачественных новообразований зависит от своевременности и точности диагностики. Однако, несмотря на все проводимые медико-социальные мероприятия, совершенствование методов и техники диагностики, достичь существенных результатов в раннем выявлении рака пищевода и легкого пока не удается.

Начальные стадии диагностируются только у 5-8% пациентов, у 40% и более больных PJ1 и РП выявляются только на поздних стадиях.

Единственным радикальным методом лечения рака обеих локализаций является хирургический. С учетом распространенности процесса и наличия сопутствующей патологии, оперативному лечению подвергаются не более 20% больных, а резектабельность опухолей легкого и пищевода составляет 15-25% [Бычков М.В., 2001; Трахтенберг А.Х., 2000]. Методом выбора в лечении большинства больных, признанных неоперабельными или отказавшихся от оперативного лечения, остается лучевая (J1T) или химиолучевая терапия (XJ1T).

Использование исключительно лучевой терапии в традиционном, классическом варианте, как в лечении бол ьных раком пищевода, так и в лечении больных раком лёгкого, не позволяет добиться приемлемых результатов. Облучение больных РП в «радикальной» суммарной дозе бОГр, подведенной ежедневными фракциями 2Гр за 6-7 недель, обеспечивает только облегчение акта гло тания у большинства из них. Эффект этот кратковременный, более года живут менее половины, а более 5 лет - 0-7% больных. Лишь у 25-40% пациентов наблюдается полный регресс опухоли. Причиной смерти большинства пациентов является местное прогрессирование опух оли, значительно реже - отдаленные метастазы и их сочетание с локальным рецидивом. При проведении лучевой терапии в режиме конвенционального фракционирования однолетняя выживаемость больных PJ1 составляет 36-45%, пятилетняя 6-16%, средняя продолжительность жизни 8,7 - 10,2 мес. [Бойко A.B., 2000; Мус В.Ф. 1999].

Недостаточная эффективность конвенциональной лучевой терапии РП и PJ1 заставляет искать новые, более эффективные методы лечения, направленные, в первую очередь, на усиление местного противоопухолевого воздействия. Увеличение разовых очаговых доз, проведение облучения на фоне химиотерапии или использование цитотоксических лекарственных средств в качестве радиомодификаторов приводит к увеличению

эффективности консервативной терапии. Однако данные изменения режимов облучения приводят к увеличению частоты лучевых реакций, в частности, острого лучевого эзофагита (ОЛЭ). В тоже время, единой стратегии профилактики и лечения острого лучевого эзофагита у больных раком пищевода и легкого, получающих лучевую и химиолучевую терапию, в мире не существует.

Цель настоящего исследования - повышение эффективности лучевой и химиолучевой терапии больных месгно-распространенным раком пищевода и легкого путем снижения частоты и степени тяжести острого лучевого эзофагита.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Проведен анализ частоты, степени тяжести и сроков возникновения ОЛЭ у больных местно-распространенным раком пищевода, получавших лучевое и химиолучевое лечение в режимах среднего и обычного фракционирования и лечение ОЛЭ с помощью масляной суспензии, а так же комбинации этой суспензии и препарата «Колетекс-гель-ДНК-Л».

2. Проанализирована частота, степень тяжести и сроки возникновения ОЛЭ у больных местно-распространенным раком легкого, получавших химиолучевое лечение в режиме динамического фракционирования и лечение ОЛЭ с помощью масляной суспензии, а так же ее комбинации с препаратом «Колетекс-гель-ДНК-Л».

3. Выполнена сравнительная оценка качества жизни больных местно-распространенным раком пищевода при проведении химиолучевого лечения на фоне разработанного способа лечения ОЛЭ.

4. Проведена динамическая оценка качества жизни больных местно-распространенным раком легкого при проведении химиолучевого лечения на фоне разработанного способа лечения ОЛЭ.

Научная новизна:

1. Впервые разработана и апробирована методика лечения ОЛЭ при проведении химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком пищевода в режиме среднего фракционирования путём применения комбинации «Колетекс-гель-ДНК-Л» и масляной суспензии, состоящей из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и облепихового масла - 50 мл.

2. Впервые разработана и апробирована методика лечения ОЛЭ при проведении химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком легкого в режиме динамического фракционирования путём применения комбинации «Колетекс-гель-ДНК-Л» и масляной суспензии, состоящей из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и облепихового масла - 50 мл.

3. Впервые получены данные о динамике качества жизни в соответствии с опросником РАСТ-в у больных местно-распространенным раком пищевода и легкого в процессе химиолучевой терапии на фоне применения разработанной методики лечения ОЛЭ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение «Колетекс-гель-ДНК-Л» в комбинации с масляной суспензией при проведении ЛТ в режиме среднего фракционирования и в сочетании с химиотерапией в группе больных РП является эффективным средством лечения острого лучевого эзофагита.

2. «Колетекс-гель-ДНК-Л» способствует уменьшению степени тяжести ОЛЭ у больных РЛ и РП, получавших лучевое и химиолучевое лечение.

3. Разработанная методика профилактики и лечения ОЛЭ на фоне ХЛТ улучшает качество жизни больных РП и РЛ по шкале физического состояния.

Внедрение

Методика лечения острого лучевого эзофагита при лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком пищевода и легкого внедрена в практику работы клиники ФГБУ «РНЦРХТ» (отделение лучевой терапии онкологических заболеваний, отделение протонной терапии) и работу кафедры клинической радиологии ГБОУ ВПО «СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова Мннздравсоцразвития России».

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в центральных, рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Основные положения диссертационной работы доложены на следующих конференциях: V Межнациональный Конгресс "Невский радиологический форум - 2011", г. Санкт-Петербург, 02-04.04.2011г.; V Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2011» г. Москва, 25-27.05.2011г.; X межрегиональная научно-практическая конференция «Искусственное питание и инфузионная терапия в медицине критических состояний», г. Санкт-Петербург, 25-26.05.2010.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материал изложен на 96 страницах компьютерного текста, иллюстрирован 20 таблицами и 2 рисунками. Список литературы состоит из 187 наименований, в том числе 63 отечественных и 124 иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом исследования послужили медицинская документация и клинические наблюдения за 123 пациентами с диагнозом рак пищевода II-III стадий (74 человека) и рак легкого II-III стадий (49 человек), которым проводилась радикальная лучевая терапия и химиолучевое лечение в ФГБУ РНЦРХТ с 2000 по 2010г. включительно.

Диагноз был верифицирован у всех больных, обязательно проводился пересмотр гистологических препаратов в патоморфологической и , в ряде случаев, в иммуногистохимической лабораториях РНЦРХТ. Стадию заболевания определяли в соответствии с шестым изданием ТЫМ Классификации злокачественных опухолей. До начала лечения всем больным было проведено комплексное обследование.

Средний возраст пациентов с диагнозом РП составил 65,3 года (от 43 до 76 лет). Среди больных было 16 женщин (21,6%) и 58 мужчин (78,4%). У большинства больных (97,3%) диагностирован плоскоклеточный рак , у 2 пациентов (2,7%) - аденокарцинома.

По стадиям пациенты РП распределялись следующим образом: ПВ стадия - у 6 пациентов (8,1 %), 111 стадия - у 68 (91,9%). У 6 пациентов (8,1%) опухоль пищевода соответствовала Т2, у 18 пациентов (24,3%) - Т3, у остальных - Т4 (67,8%). Признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N2) были выявлены у 46 больных (62,2%). Поражение верхне-грудного отдела пищевода установлено у 9 больных (12,2%), средне-грудного отдела - у 57 (77,0%), нижне-грудного отдела - у 8 пациентов (10,8%).

Характерным симптомом РП оказалась дисфагия разной степени выраженности (от возможности приёма мягкой пищи до возможности глотания только воды). Такие жалобы были зафиксированы у 67 больных (90,5%). Помимо дисфагии, также наблюдались отсутствие аппетита (41 больной или 55,4%); страх , связанный с приёмом пищи, обусловленный болезненностью глотания (65 больных или 87,8%). Снижение массы тела от 10 до 30% от исходного (индекс массы Кетле - от 19 до 15) было зафиксировано у 71 пациента (95,9%).

Всем больным РП была проведена лучевая терапия в радикальных дозах на линейном ускорителе БЬ 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. В зону воздействия ионизирующего излучения включали первичную опухоль пищевода и пути регионарного метастазирования в

зависимости от локализации опухоли. Границы поля на 5см превышали рентгенологически определяемые края опухоли пищевода по высоте и на 2 см - по ширине. Подготовка к о блучению выполнялась на рентгеновском снмуляторе ЕОИ,- 750.

В зависимости от способа терапии (лучевой, химиолучевой) и методики лечения острого лучевого эзофагита больные РП были распределены на 4 группы (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных раком пищевода в группах с учетом способа

терапии и методики лечения острого лучевого эзофагита

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Количество больных 16 14 15 29

Лучевая терапия РОДЗГр, СОД 51 Гр, п=17 РОД 2Гр, СОД 62Гр, п=31

Химиотерапи я нет Карбоплатин,5-фторурацил нет

«Колетекс-гель-ДНК-Л» да иет

Суспензия из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и масла облепихи - 50 мл

Пациентам первых трёх групп лучевая терапия проводилась в режиме среднего фракционирования в разовой очаговой дозе (РОД) 3 Гр ежедневно, 5 раз в неделю (17 фракций) до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 51 Гр. Расчёт при помощи линейно-квадратичной модели позволил установить, что эта доза эквивалентна 61,2 Гр в отношении поздних лучевых повреждений со стороны пищевода (при а/(3=2,5 Гр) и 55,2 Гр для ранних лучевых реакций (при а/р=10 Гр).

Пациенты в группе 1 получали только лучевую терапию. Больным группы 2 и 3 в дополнение к лучевому лечению проводилась синхронная химиотерапия: карбоплатин - 450мг/м2 (однократное введение в первый день лучевой терапии), 5-фторурацил - 750мг/м2 (со второго по пятый день

9

лучевой терапии). Исторический контроль составили больные группы 4. В неё были включены 29 больных, которым проводилась конвенциональная дистанционная лучевая терапия в РОД 2 Гр 5 дней в неделю до СОД 62-64 Гр.

Пациенты всех четырех групп в качестве базового лечения ОЛЭ получали суспензию, состоящую из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и облепихового масла - 50 мл Приём суспензии осуществляли 4 раза в сутки по 5 мл пероралыю, каждый приём предупреждал стандартный туалет ротовой полости. В группах 1 и 2 пациенты дополнительно получали «Колетекс-гель-ДНК-Л», который назначали перорально 4 раза в сутки по 5 мл.

Выделенные группы сопоставимы по полу, возрасту пациентов, локализации опухоли пищевода, а так же по клинической стадии заболевания. Объёмы облучения пищевода во всех группах были сопоставимыми. Группы 1-3 и 4 отличались друг от друга только по характеру проводимого лечения, в частности, по режиму фракционирования и методике лечения ОЛЭ.

В исследование также включено 49 больных РЛ П-Ш стадий. Средний возраст пациентов составил 64,4 года (от 46 до 81 года). Среди больных было 4 женщины (8,1%) и 58 мужчин (91,9%). Основные жалобы пациентов: боли в грудной клетке -64,6%, кашель - 83,3%, одышка - 64,5%, периодическое кровохарканье - 17,7%, лихорадка - 15,6%. По стадиям больные распределялись следующим образом: 11 стадия диагностирована у 22 пациентов (44,9%), 111 А стадия - у 12(24,5%) и HIB стадия у 15 больных (30,6%). По данным гистологического исследования, РЛ у большинства больных был представлен плоскоклеточным раком - 40 больных (81,7%), у 6 больных (12,2%) аденокарцинома, у 3 пациентов (6,1%) - мелкоклеточный рак. В правом легком опухолевый процесс локализовался у 29 пациентов (59,2%), левосторонняя локализация отмечена у 20 больных (40,8%).

Всем больным РЛ проведена лучевая терапия в радикальных дозах на линейных ускорителях 8Ь 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. В зону воздействия ионизирующего излучения включали первичную опухоль и пути регионарного метастазирования. Границы поля превышали на 2 см рентгенологически определяемые края опухоли и увеличенных лимфоузлов. Верхняя граница поля облучения доходила до яремной вырезки, нижняя - не менее Зсм ниже бифуркации трахеи, внутренняя проходила по границе медиастинальной плевры противоположной стороны или включала противоположный корень при его поражении при этом, ателектазированная часть лёгкого входила в зону облучения в минимально необходимом объёме.

Облучение проводили через два встречных поля сложной конфигурации в статическом режиме, ежедневно, 5 раз в неделю. Ритм облучения 2:1 (спереди : сзади) позволил снизить дозу на спинной мозг.. Доза за фракцию менялась на протяжении курса облучения (РОД 4 Гр- 2 фракции, РОД 3 Гр - 4 фракции, РОД 2 Гр - 15 фракций) режим динамического фракционирования. Суммарная очаговая доза на лимфатические узлы средостения составляла 50 Гр, что эквивалентно 55 Гр обычного фракционирования согласно линейно-квадратичной модели. Затем проводилось переформирование полей с уменьшением объёма облучения до размеров первичного опухолевого очага и полным исключением из поля облучения спинного мозга, а также, по возможности, других критических органов. Изоэффективная суммарная очаговая доза составляла 60 - 70 Гр (РОД 1,8 Гр, 5-7 фракций).

В зависимости от способа терапии и методики лечения острого лучевого эзофагита пациенты были распределены на 3 группы -А, В, С (Таб. 2). Пациентам всех групп лучевая терапия проводилась в сочетании с синхронной химиотерапией. Больные группы А (25 человек) одновременно с ЛТ получали карбоплатин - ЗОмг/м2 (в/в, 3 раза в неделю) и 5-фторурацил -300 мг/м2 (в/в, 2 раза в неделю), группы В (11 человек) - карбоплатин -

30мг/м2 (в/в, 3 раза в неделю); группы С (13 человек) - получали 5-фторурацил 300 мг/м2 (в/в, 2 раза в неделю).

Таблица 2

Распределение больных раком легкого в группах с учетом способа терапии и методики лечения острого лучевого эзофагита

Группа А Группа В Группа С

Количество больных 25 11 13

Лучевая терапия Динамическое фракционирование

Химиотерапия Карбоплатин, 5-фторурацил Карбоплатин 5-фторурацил

«Колетекс-гель-ДНК-Л» да пет нет

Суспензия из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А — 10 мл и масла облепихи - 50 мл

Пациенты всех групп принимали суспензию, состоящую из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и облепихового масла - 50 мл. Больные группы А дополнительно принимали «Колетекс-гель-ДНК-Л».

Группы были сопоставимы по полу, возрасту пациентов, по клинической стадии заболевания, а также по объёму облучаемой ткани пищевода. Группы больных отличались только характером проводимого лечения (химиотерапия и лечение ОЛЭ).

Результаты лечения оценивались по динамике жалоб больных, предъявляемых до и после лечения, а так же по изменению выраженности острых лучевых реакций в соответствии с классификацией Радиотерапевтической онкологической группы, разработанной совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (ЯТОО/ЕОКТС) и шкалой СТС ЫС1С. Основанием для установления диагноза ОЛЭ служили жалобы пациента на боль и затруднения при глотании, боль за грудиной и/или изжогу.

Качество жизни больных оценивали путём проведения индивидуального анкетирования пациентов при поступлении в стационар (до начала лечения) и при выписке из лечебного учреждения (после лечения). Для этой цели использовался опросник FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) (Версия 4). На основании полученных данных выполнен анализ общего качества жизни, а также оценена динамика физического состояния пациентов в соответствие с опросником.

Статистическую обработку материала производили с применением пакета программ Microsoft Excel, Statistica. Сравнение различий показателей проводили с применением критерия Стьюдента, метода четырехпольных таблиц и непараметрического критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты лечения больных раком пищевода В группе 1 запланированная программа лучевой терапии была полностью реализована. В группе 2 у одного пациента по достижении СОД 42 Гр возникли ОЛЭ, лейкопения IV степени и тромбоцитопения III степени, в связи с чем, курс ЛТ был прерван для гемостимуляции и купирования ОЛЭ, осложнившегося грибковым поражением пищевода. В последующем было принято решение н е возобновлять облучение, пациент получал только химиотерапевтическое лечение. В группе 3 у одного пациента из -за явлений лучевого эзофагита 4 степени после достижения СОД 39 Гр курс лучевой терапии был прерван на 2 неделе, после реабилитации ЛТ была прод олжена до достижения запланированной дозы. После подведения СОД 36 Гр у 1 пациента 72 лет возникли ОЛЭ, лейкопения IV степени и тромбоцитопения III степени, поэтому был сделан перерыв в лечении, во время которого у больного развился острый инфаркт миокарда, послуживший причиной смерти. В группе 4 из-за явлений ОЛЭ ЛТ пришлось прерывать у 8 больных, при этом за время перерыва сроком 3-4 недели у одного пациента был диагностирован продолженный рост опухоли.

Острый лучевой эзофагит развился у 69 из 74 больных РП (93,2%). Степень выраженности ОЛЭ была различной: от ощущения жжения за грудиной при проглатывании пищи до невозможности проглотить слюну и резко выраженного болевого синдрома, требовавшего назначения обезболивающих препаратов и перерыва в лечении. Пять больных завершили радикальный курс лучевой терапии без признаков лучевой реакции слизистой пищевода. Острый лучевой эзофагит 1-2 степени был зарегистрирован у 32 пациентов (43,2%), 3 степени - у 27 (36,5%), 4 степени -у 10 больных (13,5%).

В группе 1 (ЛТ и лечение ОЛЭ с применением «Колетекс-гель-ДНК-Л») было выявлено достоверно меньше пациентов с симптомами ОЛЭ, по сравнению с больными 2 группы, получавшими ХЛТ и идентичную схему лечения ОЛЭ, а так же с группами 3 и 4, в которых использовали только базовое лечение ОЛЭ масляной суспензией на фоне ХЛТ и ЛТ (68,8% и 100% в группах 2-4, соответственно, р<0,05).

Результаты анализа тяжести ОЛЭ в исследуемых группах приведены в таблице 3.

Таблица 3

Степень тяжести острого лучевого эзофагита у больных раком пищевода в группах

Степень Группы Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Нет признаков ОЛЭ 5* 31,2 0* 0 0* 0 0* 0

1-2 степень 11 68,8 9 64,3 5 33,3 7 24,1

3 степень 0*# 0 5** 35,7 53,4 48,3

4 степень 0 0 2 13,3 27,6

Количество больных 16 100 14 100 15 100 29 100

*- р<0,05 для групп 2,3,4, относительно группы 1; **- р<0,05 для групп 2,3,4, относительно группы 1; р=0,02 для групп 1,2 относительно группы 4.

В группе 1 было достоверно больше больных, п рошедших курс радикальной лучевой терапии без признаков ОЛЭ, в сравнении с остальными группами (31,2% в сравнении с 0%, р<0,05). В этой группе зафиксирован ОЛЭ только 1-2 степени, более тяжелых ОЛЭ не отмечено. В группе 2 у большинства больных развился ОЛЭ 1-2 степени (64,3%), ОЛЭ 4 степеЕШ не выявлено. В группе 3 (ХЛТ без применения «Колетекс-гель-ДНК-Л») у большего числа больных проявился ОЛЭ 3 степени, кроме того у 2 больных (13,3%) диагностирован ОЛЭ 4 степени, явившийся причиной перерыва в лечении. В г руппе 4 (ЛТ в режиме обычного фракционирования без использования «Колетекс-гель-ДНК-Л») преобладал ОЛЭ 3 степени (48,3%), ОЛЭ 4 степени был у 27,6% больных (табл. 4).

Таким образом, в группе 1 преобладали больные, прошедшие курс радикальной лучевой терапии без признаков острой лучевой реакции со стороны пищевода. Наряду с этим было достоверно меньше больных с ОЛЭ 3 степени в сравнении с остальными группами. В группах 1 и 2 не наблюдалось случаев развития ОЛЭ 4 степени, по сравнению с группой 4 (0% против 27,6%, р=0,02).

Результаты анализа зависимости сроков возникновения ОЛЭ от суммарной дозы облучения представлены в таблице 5. Среднюю СОД, после подведения которой возникали явления ОЛЭ, оценивали по динамике ежедневных жалоб пациентов в процессе лучевого или химиолучевого лечения. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4

Величина средней суммарной очаговой дозы, вызывавшей эзофагит у больных раком пищевода в группах

Группы Средняя доза Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Средняя доза, Гр 45,0±0,4* 42,8±0,4 37,6±0,6* 36,8±0,8*

*- р<0,05 для группы 1, относительно групп 3 и 4.

Анализ полученных данных показал, что средняя СОД, вызывавшей ОЛЭ в первой группе пациентов, была достоверно больше, чем в третьей и четвертой группах (45,0 Гр против 37,6 и 36,8 Гр соответственно, р<0,05). У больных группы 1 ОЛЭ возникал достоверно позже в сравнении с группами 3 и 4. В группе 4 наблюдалось наиболее раннее развитие ОЛЭ (РОД=2Гр), что можно объяснить не адекватным лечением этого осложнения, а также тем, чтопациен ты групп 1-3 получали лечение в режиме среднего фракционирования (РОД=ЗГр). Физическая средняя суммарная очаговая доза, приводящая к возникновению ОЛЭ, в таких условиях составляла 45 Гр, что эквивалентно 41,4 Гр обычного фракционирования (согласно линейно-квадратичной модели для ранних лучевых реакций при а/р=10 Гр).

Оценка качества жизни (КЖ) больных РГХ с помощью опросника РАСТ-в проведена 45 пациентам групп 1-3. Пациенты 4 группы в эту часть исследования включены не были, т.к. составляли исторический контроль. Динамика показателей качества жизни у больных РП в зависимости от способа противоопухолевой терапии и методики лечения ОЛЭ представлены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели качества жизни больных раком пищевода до и после

химиолучевого лечения в группах

Группы Шкалы Группа 1 Группа 2 Группа 3

До 1 лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Физическое состояние 21,9 ±1,0* 15,5±0,7* 23,1±0,9** 15,2±1,3** 21,0 ±1,3 17,4±1,2

Социальные/ ;емейные взаимоотношения 11,1±0,6 10,2±0,4 10,1±0,6 9,0±0,6 9,9±0,5 8,9±0,6

Эмоциональное Злагополучие 16,4±0,4 15,1±1,1 16,1 ±0,2 15,4±1,6 17,1±0,2 15,2±1,4

Благополучие в повседневной жизни 14,2±1,2 16,2±0,6 15,3±1,2 17,2±0,9 15,0±1,5 18,4±0,7

*,** - р<0,05

Оценка по шкале физического состояния выявила улучшение показателей после проведенного лечения. Значимый эффект был достигнут в группах 1 и 2 (лучевое и химиолучевое лечение с применением «Колетекс-гель ДНК-Л»), Так, средняя сумма баллов в группе 1 по шкале физического состояния до лечения составила 21,9 ±1,0, после лечения -15,5±0,7,. В группе 2 - эти показатели составили 23,1±0,9 и 15,2±1,3, соответственно, (р<0,05). Наиболее выраженная положительная динамика была отмечена по ответам на вопросы «у меня бывают боли» и «я вынужден про водить время в постели». По шкалам социальных/семейных взаимоотношений, эмоционального благополучия и благополучия в повседневной жизни прослеживается тенденция к положительной динамике.

Таким образом, по результатам наших наблюдений можно констатировать, что применение для лечения ОЛЭ препарата «Колетекс-гель-ДНК-Л» способствовало улучшению КЖ больных по шкале физического состояния.

Результаты лечения больных раком легкого

Запланированная программа химиолучевой терапии была полностью выполнена у всех больных РЛ. Лечение двух больных группы А прерывалось на одну неделю, до нормализации показателей периферической крови, в связи с возникновением лейкопении III степени.

Острый лучевой эзофагит различной степени выраженности развился у 47 пациентов (95,9%) из 49 больных РЛ . Признаков ОЛЭ в процессе химиолучевой терапии не отмечено у 2 больных (4,1%). Эзофагит 1-2 степени развился у 30 пациентов (61,2%), 3 степени - у 17 (34,7%), ОЛЭ 4 степени - не было.

У больных, получавших ХЛТ в режиме динамического фракционирования с карбоплатином и базовую терапию ОЛЭ масляной суспензией (группа В) количество случаев эзофагита было меньше (81,8%), чем у пациентов , получавших ЛТ в идентичном режиме с добавлением карбоплатина и 5-фторурацила, лечение ОЛЭ с применением «Колетекс-гель-

ДНК-Л» (группа А ) и ЛТ с 5фторурацилом и базовой терапией ОЛЭ масляной суспензией (группа С) 100% соответственно

Таблица 6

Степень тяжести острого лучевого эзофагита у больных раком легкого в группах

Степень ОЛЭ Группы Группа А Группа В Группа С

Абс. % Абс. % Абс. %

Нет признаков ОЛЭ 0* 0 2* 18,2 0* 0

1-2 степень 18* 72,0 7 63,6 5* 38,5

3 степень 7* 28,0 2** 18,2 §*•** 61,5

Количество больных 25 100 11 100 13 100

*,** р <0,05

Анализ степени тяжести ОЛЭ в группах (Таб. 6) показал, что только в группе В были пациенты, прошедшие курс химиолучевой терапии без признаков ОЛЭ - 18,2%. В группах А и С таких больных не было вообще. В группе А, в сравнении с группой С, чаще диагностировался ОЛЭ 1-2 степени (72,0% и 38,5% соответственно, р < 0,05), реже отмечался ОЛЭ 3 степени (28,0% и 61,5% соответственно, р < 0,05). В группе В ОЛЭ 3 степени развивался реже, чем в группе С (18,2% и 61,5% соответственно, р< 0,05). Частота ОЛЭ 3 степени у больных группы А, получавших разработанное лечение ОЛЭ была ниже, чем у пациентов группы С, использовавших только масляную суспензию (28,0% против 61,5%, р < 0,05).

Большая тяжесть ОЛЭ в группах А и С обусловлена включением в схему лечения 5-фторурацила, известного своей токсичностью в отношении слизистых оболочек и способности к радиомодификации. В соответствии с дизайном исследования, пациенты группы А получали заведомо более токсичное противоопухолевое лечение (комбинация 5-фторурацила и препаратов платины), однако включение в схему лечения ОЛЭ «Колетекс-гель-ДНК-Л» позволило уменьшить выраженность острых лучевых реакции со стороны слизистой оболочки пищевода, а у 2 больных - полностью предотвратить их появление.

Анализ зависимости сроков возникновения клинических проявлений ОЛЭ от СОД выявил тенденцию к более ранней манифестации симптомов в группе С (30,6 ± 2,1 Гр против 38,6 ± 2,3 Гр в группах А и В).

Оценка КЖ больных РЛ с помощью опросника РАСТ-в проведена 25 пациентам группы А. По шкале физического состояния выявлено значимое улучшение после окончания лечения: средняя сумма баллов до лечения составила 23,0 ±0,8, после - 16,4±0,3, (р<0,05).

Наиболее выраженная положительная динамика зарегистрирована в отношении ответов на вопросы «у меня бывают боли » и «я вынужден проводить время в постели». Существенных отличий в показателях качества жизни по шкалам социальных/семейных взаимоотношений, эмоционального благополучия и благополучия в повседневной жизни выявлено не было, хотя после лечения и по этим шкалам отмечалась тенденция к положительной динамике.

Таким образом, после завершения лечения зарегистрирована выраженная положительная динамика КЖ, наиболее значимыми показателями которой явились снижение интенсивности болей и уменьшение выраженности общей слабости (больные меньше времени стали проводить в постели).

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанной методики профилактики и лечения острого лучевого эзофагита в процессе проведения лучевой и химиолучевой терапии больным раком пищевода способствовало снижению частоты эзофагитов. У больных, получавших лучевую терапию в режиме средн его фракционирования и лечение эзофагита с применением «Колетекс-гель-ДНК-Л» (группа 1), острого лучевого эзофагита было меньше по сравнению с остальными группами (68,8% и 100%, соответственно р <0,05).

2. Применение схемы лечения острого лучевого эзофагита при лечении больных раком пищевода способствовало снижению степени тяжести острых лучевых эзофагитов. У больных раком пищевода,

принимавших «Колетекс-гель-ДНК-Л» и масляную суспензию (группы 1 и 2) не наблюдалось острого лучевого эзофагита 4 степени в сравнении с группой 4 (исторический контроль ) (0% против 27,6%, р =0,02), в группе 1 было больше больных, у которых проявления острого лучевого эзофагита не было, наряду с этим, в ней было достоверно меньше пациентов с острым лучевым эзофагитом 3 степени в сравнении с остальными группами (р <0,05).

3. Использование методики профилактики и лечения острого лучевого эзофагита, включающей масляную суспензию и «Колетекс-гель-ДНК-Л», у больных раком пищевода в группе 1 позволило подводить более высокую среднюю суммарную очаговую дозу при лучевом лечении в режиме среднего фракционирования без проявления симптомов эзофагита (45 Гр в сравнении с 36,8 Гр в группе контроля, р <0,05).

4. Включение «Колетекс-гель-ДНК-Л» в схему лечения острого лучевого эзофагита у больных раком ле гкого способствовало снижению степени тяжести повреждения пищевода. Так, у пациентов, получавших комбинированное лечение острого лучевого эзофагита и Карбоплатин с 5фторурацилом (группа А) в сравнении с больными, получавшими базовую терапию острого лучево го эзофагита и 5фторурацил (группа С), чаще диагностировался острый лучевой эзофагит 1-2 степени (72,0% и 38,5%, соответственно, р < 0,05), но реже отмечался острый лучевой эзофагит 3 степени (28,0% и 61,5% соответственно, р < 0,05).

5. Оценка качества жизни с помощью опросника РАСТ-О показала наиболее выраженные положительные изменения по шкале физического состояния у больных раком пищевода, получавших «Колетекс-гель-ДНК-Л»: средняя сумма баллов в группе 1 до лечения составила 21,9±1,0, после -15,5±0,7, в группе 2-23,1 ±0,9 и 15,2±1,3 соответственно (р<0,05).

6. Значимое улучшение качества жизни больных раком легкого по шкале физического состояния опросника РАСТ-О выявлено в группе получавших «Колетекс-гель-ДНК-Л». До лечения средняя сумма баллов по этой шкале составляла 16,4±0,3, а после его завершения - 23,0±0,8 (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лучевую и химиолучевую терапию больных раком пищевода и раком легкого следует проводить на фоне разработанной методики лечения ОЛЭ, включающей применение препарата «Колетекс-гель-ДНК-Л» и суспензии, состоящей из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл, масла облепихи - 50 мл.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Васильев Г.Л. Лечение и профилактика острых лучевых эзофагитов при лучевой терапии органов грудной клетки // Материалы конференции «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009». 111 Международный медицинский конгресс. - 2009. - С.241

2. Васильев Г.Л Профилактика и лечение острых лучевых эзофагитов при химиолучевом лечении больных раком пищевода // Материалы V международной научной конференции Онкология - XXI век, г. Сполето, Италия. Изд-во «Книжный формат» г. Пермь. - 2010. - С. 115-116.

3. Корытова Л.И., Васильев Г.Л, Мус В.Ф., Немкова Е.В. Лучевой эзофагит // Вопросы онкологии. - 2010. - том 56. - №3. - С. 350-353

4. Корытова Л.И., Васильев Г.Л, Мус В.Ф., Немкова Е.В. Качество жизни больных раком пищевода и раком легкого, получающих лучевое и химиолучевое лечение. // Паллиативная медицина и реабилитация -№4. -2011.-С. 28-30

5. Корытова Л.И., Васильев Г.Л. Профилактика и лечение острых лучевых эзофагитов при лучевом и химиолучевом лечении больных раком пищевода. / / Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. -JV»l.-C.20-23

6. Корытова Л .И., Васильев Г .Л., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. Профилактика и лечение острых лучевых эзофагитов при лучевом и химиолучевом лечении больных местно-распространенным раком легкого./ // Российский биотерапевтический журнал - 2012. -№1.-С. 7 -10.

Подписано в печать 20.02.2012. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 8845Ь.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812) 550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76