Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Терморадиотерапия в комплексном лечении больных местнораспространенным раком молочной железы

На правах рукописи

РГБ ОД

1 5'ИЮЛ 2002

ТРОФИМОВА ОКСАНА ПЕТРОВНА

/

ТЕРМОРАДИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14,- ОНКОЛОГИЯ 14.00.19,- ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА, ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ.

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2002г.

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии (директор -профессор, член-корр. РАМН М.И.Давыдов) Российского •онкологичесого научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - профессор, член-корр. РАМН М.И.Давыдов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.И.Ткачёв доктор медицинских наук В.М.Иванов. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Д.В.Комов доктор медицинских наук, профессор Г.А.Паныпин

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена

Защита диссертации состоится « ' »

2002г. на заседании специализированного Учёного Совета К.001.017.01 Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе,24). •

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологичесого научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан« ^ » 2002г.

Учёный секретарь

специализированного Учёного Совета, доктор медицинских наук Ю.А.Барсуков

Р <т <3 я ^А»*. ~<г&- п

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России, большинства стран Европы и Северной Америки рак молочной железы занимает лидирующие позиции.

В России рак молочной железы у жешцин занимает первое место среди всех онкологических заболеваний. В 1999г. абсолютное число заболевших увеличилось до 44,5 тыс. человек, составив 19,5% от общего числа злокачественных опухолей. Возрос удельный вес больных раком молочной железы III и IV стадии среди впервые выявленных больных и в целом по России достиг в 1999г. 26,6% и 12,6% соответственно (Трапезников H.H., Е.М.Аксель.,2001).

Основными методами лечения больных

местнораспространённым раком молочной железы являются комбинированнный и комплексный. Однако, до сих пор остаётся достаточно много спорных и нерешённых вопросов, к которым можно отнести целесообразность и последовательность применения лучевого, лекарственного и хирургического лечения у данной категории пациенток.

Результаты лечения рака молочной железы, несмотря на усовершенствование методов терапии, остаются на протяжении последних 10-15 лет стабильными, не имея тенденции к улучшению. Это отчётливо прослеживается у пациенток с местнораспространённым опухолевым процессом (T3-4N0-3). Именно такие случаи представляют для клиницистов наибольшие трудности в отношении выбора и реализации полноценных

программ, как радикального, так и паллиативного лечения. Если в терапии ранних форм рака молочной железы достигнуты определённые успехи, то результаты лечения местнораспространённого рака остаются довольно низкими. Показатели 5-летней продолжительности жизни по данным большинства отечественных и зарубежных исследователей колеблются в пределах 30-40% (Летяпш В.П., 2000; Харченко В.П. с соавт. 1996,1998; Perez С.А. et al.1994).

В арсенале комплексного лечения важное значение придаётся лучевой терапии. Однако, низкая чувствительность местнораспространённых опухолей молочной железы к действию ионизирующего излучения значительно ограничивает эффективность его применения.

Одним из изучаемых путей улучшения показателей лечения онкологических больных является повышение эффективности лучевого компонента комплексной терапии с помощью сенсибилизаторов опухолевых клеток. Наиболее перспективным из них в настоящее время является локальная электромагнитная гипертермия.

В экспериментальных условиях доказано, что она увеличивает чувствительность к ионизирующему излучению и снижает величину средней клеточной дозы До, нарушает восстановительные процессы в клетках, причём избирательно поражает клетки, находящиеся в радиорезистентной S-фазе клеточного цикла. Установлено, что максимальное значение коэффициент теплового усиления достигает при одновременном или минимальном временном интервале между сеансом гипертермии и облучением, а терапевтический выигрыш наиболее высок, если гипертермия проводится через 3-4 часа после

облучения (Ярмоненко С.П.,1987; Конопляшшков А.Г.,1987; Ярмоненко С.П. и соапт. 1992, Оус^аап! I., 1977).

Полученные в экспериментальных и первых клинических исследованиях данные заложили фундамент для дальнейшего изучения локальной гипертермии в лечебной практике

В литературе встречаются работы, посвящёшше использованию терморадиотерапии в предоперационном периоде при лечении операбельных форм рака молочной железы. Сообщений о ближайших и особенно отдалённых результатах использования терморадиотерапии как самостоятельного лечения при местнораспространённом раке молочной железы в доступной нам литературе мы не нашли.

Недостаточно детально изучено в клинике влияние гипертермии на гематогенное метастазирование опухолей. Кроме того, в клинике недостаточно полно изучены ранние и поздние лучевые повреждения нормальных тканей после терморадиотерапии у больных местнораспространённым раком молочной железы.

Таким образом, полагаем, что в настоящее время в клинических исследованиях актуальным является разработка способов сочетанного применения тепла и понтирующего излучения, вызывающих максимальную гибель опухолевых клеток с минимальным отрицательным воздействием на нормальные ткани в комплексном лечении больных местнораспространённым раком молочной железы. Это позволяет надеяться на улучшение результатов лечения как при самостоятельном применении терморадиотерапии, так и в комбинации и комплексе с другими противоопухолевыми средствами у этой категории больных, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - улучшение результатов лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы путём разработки рациональной методики лучевого лечения с использованием радиосенсибилизатора -локальной электромагнитной гипертермии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику сочетанного использования гипертермии и лучевой терапии у больных местнораспространённым раком молочной железы.

2. Провести сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдалённых результатов лучевого, термолучевого и комплексного лечения у больных местнораспространённым раком молочной железы.

3. На основании сравнительного анализа определить наиболее рациональный вариант комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы.

4. Проанализировать частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений при применении лучевого, термолучевого и комплексного лечения, разработать методы их профилактики.

Научная новизна:

♦ Разработана, апробирована и доказана в клинических условиях эффективность использования методики лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы с применением локальной СВЧ-гипертермии.

♦ Впервые изучены непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы с применением терморадиотерапии и терморадиохимиотерапии.

♦ Установлено, что локальная электромагнитная гипертермия оказывает радиосенсибилизирующнй и химиосенсибилизирующий эффект» достоверно улучшает непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы.

♦ Применение последовательности тепла и радиации, когда локальная гипертермия проводится через 3 часа после лучевой терапии, позволило достоверно уменьшить частоту поздних лучевых повреждений нормальных тканей с 53,3% до 34,5%.

Практическая значимость исследования

Внедрение методики терморадиотерапии в практическое здравоохранение позволит улучшить результаты лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы без увеличения частоты лучевых повреждений нормальных тканей.

Апробация работы состоялась 19 февраля 2002 года на совместной научной конференции с участием: отдела радиационной онкологии, хирургического отделения опухолей молочных желёз, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения опухолей женской репродуктивной системы, кафедры онкологии РМАПО.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, материалы диссертации доложены на заседании секции лучевой терапии Московского научного общества рентгенологов и радиологов (март 2002 года).

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора

литературы, 6 глав, заключения, выводов и списка литературы, содержит 46 таблиц и 31 рисунок. Список литературы включает 222 источника, в том числе 110 отечественных и 112 зарубежных.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Основой для сравнительного изучения возможностей лучевой терапии (ЛТ) и терморадиотерашш (ТРТ) явились данные о 142 больных с местнораспространённым раком молочной железы (МРРМЖ), проходивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за период с 1987 по 1993гг.

Из них 67 больным была проведена терморадиотерапия (основная группа), а 75 больным - лучевая терапия (контрольная группа) в плане самостоятельного или комплексного лечения.

Обе группы больных не различались по распространённости процесса, величине дозы подведенного ионизирующего излучения и другим основным прогностическим признакам.

Табл. № 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАСПРОСТРАНЁННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО

ПРОЦЕССА

Группы больных T3N1MO T3N2Mo T4NO-1M0 T4N2Mo

Абс Отн. Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн.

Основная (ТРТ) 11 16,5% 15 22,4% И 16,5% 30 44,6%

Контрольная (ЛТ) 10 13,3% 14 18,6% 20 26,6% 31 41,3%

Для перегревания опухолей использовали аппараты микроволнового диапазона ("ЯХТА-3", "ЯХТЛ-4") с частотой электромагнитных колебаний соответственно 915 МГц и 460 МГц.

Контроль за температурой в опухоли и окружающих нормальных тканях осуществляли при помощи игольчатых термодатчнков с микродиодом на конце, диаметром 1,0-1,2мм и погрешностью +0,1°С. Вся аппаратура для проведения локальной гипертермии была изготовлена в НПО "ИСТОК".

Сочетанное применение тепла и радиации начиналось с ионизирующего излучения, а гипертермические процедуры подключали только после подведения к опухоли 10-12 Гр. Сеансы локальной СВЧ-гипертермии проводилсь через 3 часа после облучения. Длительность процедуры нагрева составляла 60 минут; температура в опухоли поддерживалась на уровне 41-45°С (в основном, 42-43°С). Активная зона антенны-излучателя перекрывала на 1-3 см определяемые границы новообразования; гипертермшо использовали 2 раза в неделю (понедельник-четверг или вторник-пятница) с интервалом 72-96 часов для снижения влияния индуцированной термотолерантности.

Лучевая терапия в обеих группах больных проводилась методом ежедневного мелкофракционного облучения с РОД 2 Гр 5 раз в неделю по расщеплённому курсу.

СОД в первом этапе на молочную железу и все зоны регионарного метастазирования составляла 44-50 Гр. Через 2-3 недели после окончания первого этапа лучевого или термолучевого лечения и стихания явлений ранних лучевых повреждений проводили второй этап лучевой или термолучевой терапии методом ежедневного мелкофракцнонного дробления дозы. Аксилляриуго

зону облучали до СОД-50 Гр, после чего лучевому воздействию подвергали только остающиеся метастатически поражённые лимфатические узлы либо зону, где они ранее располагались до СОД-60-66 Гр.

Молочную железу тотально подвергали лучевому воздействию до СОД-бО Гр, а затем облучение проводилось локально на остаточную опухоль в молочной железе до СЮД-70-74Гр. Оценку эффективности лучевого или термолучевого лечения проводили к концу курса лечения последовательно через 1-2-3 месяца после окончания облучения или сочетанного использования тепла и радиации. При выраженной регрессии первичной опухоли и регионарных метастазов и отсутствии негативных побочных эффектов радиации, которые могли бы помешать заживлению раны -выполняли радикальную мастэктомию. При полной регрессии опухоли за больными проводилось активное наблюдение в условиях поликлиники РОНЦ им. Н.Н.Блох1ша РАМН. У 45 (62,7%) больных основной и у 52 (69,3%) пациенток контрольной группы проводилась химиотерапия в неоадъювантном и\или адъювантном режиме. Чаще всего использовались схемы полихимиотерапии: СМР, САР, УАМ, СМРУР. У остальных больных основной и контрольной групп химиотерапия не проводилась из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний.

Эндокринную терапию у 86 больных проводили по показаниям в зависимости от реценгорного статуса и состояния менструальной функции. У 15 больных выполнена лучевая или хирургическая кастрация.

Отдалённые результаты лечения во всех группах больных оценивались на 30.06.2001г. За период наблюдения живы без рецидивов и метастазов 63 пациентки, умерли 70 больных.

и

Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития «Life table», рекомендованный для применения Международным противораковым союзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность выявленных различий рассчитывалась по критерию Стыодента. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95%, т.е Р<0,05. Многофакторный анализ проводился на основе модели множественной регрессии, предложенной СОХ D.R.,1972.

Результаты проведенных исследований.

Сравнительный анализ результатов самостоятельного и комплексного лучевого или термолучевого лечения позволил установить, что локальная гипертермия является реальным адъювантом лучевой терапии. Нами выявлено достоверное усиление местного противоопухолевого эффекта при добавлении к лучевому лечению локальной электромагнитной гипертермии.

Так, после самостоятельного курса термолучевого лечения, по сравнению с одним лучевым воздействием, частота полных регрессий (к 1-месячному сроку наблюдения после окончания лечения) увеличилась с 0 до 18%, что отображено на рис.№1.

Рисунок №1.

Объективный эффект в зависимости от метода лечения у больных месгнораспростракённым раком молочной железы через 1 месяц после окончания лечения

Полный эффект Более 50% Менее 50% Нет эффекта

Р<0,05

Усиление местного противоопухолевого эффекта при терморадиотерапии достоверно увеличивало частоту полной и частичной регрессии опухоли, что позволило у большего числа больных выполнить радикальную мастэктомию после термолучевого воздействия по сравнению с только лучевым (44,8% и 34,7% соответственно).

Количество пациенток, у которых опухоль уменьшилась значительно (полный эффект, частичный эффект, прооперированные больные после достижения такого эффекта) в основной группе значительно выше, чем в контрольной [соответственно 61 (91%) и 52 (69%) больных, р<0,05]. При этом число пациенток с невыраженным местным эффектом через 3 месяца после окончания лечения, наоборот, достоверно выше в контрольной группе больных по

сравнению с основной - 21 (28%) и 6 (9%) больных соответствешго (р<0,05).

Достоверно более выраженный местный противоопухолевый эффект предопределил улучшение ближайших и отдалённых результатов после терморадиотерапии. Эти данные приведены в табл.№2.

Таблица № 2. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МРРМЖ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

Метод лечения Продолжительность жизни больных ( %)

1г. 2г. Зг. 4г. 5г. 6г. 7г. 8г.

Терморадио- 95,4 85,4 79,7 66,7 59 46,6 46,6 46,6

терапия ±2,5 ±4,5 ±5,2 +6,5 ±7,1 +7,8 ±7,8 ±7,8

(67 больных) * *

Лучевая терапия 94,6 78 58,7 47,4 44 37,8 29,1 29,1

(75 больных) +2,6 ±4,8 ±5,9 +6,1 ±6,1 +6,2 ±6,5 ±6,5

* *

* - Р<0,1

Выявлено улучшение показателей 5-ти и 8-летней как общей, так и безрецидивной продолжительности жизни больных МРРЖ при сочетании радиации и гипертермии по сравнению с одним лучевым воздействием. Так, общая 5-ти и 8-летняя продолжительность жизни больных основной группы составила 59+7,1% и 46,6+7,8%, аналогичные показатели в контрольной группе - 44+6,1% и 29,1+6,5% (р<0,1). Безрецидивная 5-ти и 8-летняя продолжительность жизни у больных основной группы составила 56+7,4% и 45,4+8,1%. Для больных контрольной группы аналогичные показатели продолжительности жизни оказались достоверно хуже - 38,6+6,1% и 28,7+6,5% (р<0,05).

Дальнейший анализ продолжительности жизни больных

проводился нами в более малочисленных подгруппах, получавших:

самостоятельное термолучевое (термохимиолучевое) и лучевое

(химиолучевле) лечение, больные с проведенным радикальным

оперативным вмешательством после терморадиотерапии

(термохимиорадиотерапии) или лучевой (химиолучевой) терапии.

Таблица № 3. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХМРРМЖ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОНСЕРВАТИВНОГО ИЛИ КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ

Метод лечения Продолжительность жизни больных (%)

1г. 2г. Зг. 4г. 5г. 6г. 7г. 8г.

Терморадиотерапия (1-я группа) 33 пациентки 90,7 ±5,0 80,8 ±7,0 *73,6 ±8,0 52,6 ±9,8 52,6 ±9,8 31 ±11,3 30 ±11,3 ♦30 ±11,3

Лучевая терапия (П-я группа) 45 больных 93,2 ±3,7 72,2 ±6,8 *52 ±7,8 40,7 ±7,8 ♦37,7 ±7,8 30,8 ±7,8 25,2 ±8,1 *25,2 ±8,1

Терморадиотерапия + операция (Ш-я группа) 34 пациентки 100 89,8 ±5,5 *85,8 ±6,5 81,4 ±7,5 *66,7 ±9,9 61 ±10,5 61 ±10,5 ♦61 ±10,5

Лучевая терапия + операция (Р/-я группа) 30 больных 96,7 ±3,2 86,4 ±6,2 68,4 ±8,7 57 ±9,4 53 ±9,6 48 ±9,9 35,1 ±10,6 35,1 ±10,6

* - Р<0,05

Выявлены наиболее высокие показатели продолжительности жизни у пациенток, получавших комбинированное лечение, одним из компонентов которого была терморадиотерапия (терморадиохимиотерапия). Показатели общей 5-ти и 8-летней выживаемости у этих больных выше, чем у всех других - 66,7% (р<0,01) и 61%(р<0,05).

Также нами установлено, что показатели общей 5-летней продолжительности жизни после одной терморадиотерапии

(52,6+9,8%) не уступают результатам комбинированного лечения (лучевая терапия+радикальная мастэктомия), которые составляют 53±9,6%. Худшие 5-летние показатели продолжительности жизни зарегистрированы у пациенток после проведения одной лучевой терапии - 37,7±7,8%.

Изучение сравнительной эффективности лучевого и термолучевого лечения больных местнораспространбнным раком молочной железы показало, что увеличение общей 5-летней выживаемости наблюдается при сочетании лучевого лечения и локальной электромагнитной гипертермии - как при самостоятельном, так и при комбинированном лечении по сравнению с лучевой терапией.

Данные морфологического исследования после проведенной терморадиотерапии показали, что IV степень лечебного патоморфоза получена у 14 (41,1%) больных и только у 2 (6,7%) пациенток в контрольной группе после проведения только лучевого лечения, что ещё раз убеждает нас в более выраженном противоопухолевом эффекте при сочетании лучевого лечения и электромагнитной гипертермии.

Выполнение радикальной мастэктомии у больных МРРМЖ позволило достоверно улучшить результаты общей безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентками, получавшими консервативное лечение в основной и контрольной группах.

Так, по данным нашего исследования (рис.№2) установлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость (30,2±8,2%) достоверно ниже в группе больных, лечебным компонентом у которых была только лучевая терапия. Присоединение локальной электромагнитной гипертермии позволило увеличить этот

показатель до 44,3±10,4%, а выполнение радикальной мастэктомии достоверно увеличило 5-летнюю безрецидивную выживаемость пациенток до 50±11% в контрольной и 67,7±9,8% в основной группе (р<0,05). В то же время 5-летние результаты консервативного лечения в основной (44,3±10,4%) и комбинированного лечения в контрольной (50±11%) практически не отличаются. После 8 лет наблюдения достоверно выше только результаты лечения в основной группе после выполнения радикальной мастэктомии.

Рпс.№ 2. БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МРРМЖ ПРИ КОНСЕРВА ТИВНОМИ КОМБИНИРОВАННОМ МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ

45%

и ■■ Терморадиотерапия —Л— Терморадиотерапия + операция

—Ж—Лучевая терапия —Лучевая терапия + операция

*р<0,05

Нами изучено влияние неоадъювантной и\или адъювантной химиотерапии на непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты лечения в основной и контрольной группах.

При анализе непосредственных результатов лечения все больные были разделены на следующие подгруппы:

♦ получавшие лучевую терапию - 41 пациентка

♦ получавшие химиолучевое лечение - 34 пациентки;

♦ получавшие терморадиотерапшо - 44 пациентки;

♦ получавшие терморадиохимиотерапшо - 23 пациентки.

Полученные результаты представлены на рис №3.

Рисунок №3. ОБЪЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МРРМЖ (через 1 месяц после окончания лечения)

Данные, представленные на рис.№ 3, показывают, что проведите полихимнотерапии до и\или одновременно с лучевой терапией не усилило повреждающего эффекта радиации на опухоль. С другой стороны, сочетание химнотерапептического, термического и лучевого воздействий привело к наиболее выраженному местному противоопухолевому эффекту. Так, через 1 месяц после окончания лечения полная и частичная регрессия опухоли при лучевой и химиолучевой терапии достигнута соответственно только у 43,9% и

41,4% больных. При терморадиотерапии подобный эффект, благодаря радиосенсибилизирующему действию гипертермии, установлен у 72,8% больных, а при терморадиохимиотерапии повысился до 82,6%. Надо также отметить, что полная регрессия опухоли в эти сроки не отмечена ни у одной пациентки после лучевого или химиолучевого лечения, выявлена у 11,4% (р<0,05) после терморадиотерапии и у 34,8% после терморадиохимиотерапии (р<0,01). Таким образом, локальную гипертермию можно считать не только радиомодификатором, но и сенсибилизатором опухолевых клеток к действию противоопухолевых лекарственных препаратов.

Значительная регрессия опухоли позволила перевести в операбельное состояние 34% больных после проведенной лучевой терапии, 47% больных после химиолучевого лечения, 38,6% больных после терморадиотерапии и 73,9% больных после терморадиохимиотерапии, что ещё раз подтверждает более выраженное местное противоопухолевое действие при сочетании лучевого и термического и особенно термического, лучевого и химиотерапевтического компонентов лечения.

Мы также изучили влияние неоадъювантной и\или адъювантной полихимиотерапии на ближайшие и отдалённые результаты лечения в основной и контрольной группах больных после консервативного или комбинированного лечения (табл. № 4).

Таблица № 4. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХМРРМЖ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВКЛЮЧЕНИЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКС ЛЕЧЕНИЯ

Группы больных Выживаемость

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет 8 лет

1.ЛТ (23 б-ных) 95,6 ±4,2 77,8 ±8,7 62,7 ±10,5 50,8± 11,4 44,4± 11,6 40,6± 11,8 28,8± 12,3 28,8± 10,8

2. лт+пхт (22 б-ных) 90,6 ±6,2 66,1± 10,4 40,7 ±10,9 30,5± 10,3 30,5± 10,3 23,7± 10 23,7± 10 23,7± 10

З.ЛТ+ОП +ПХТ (23 б-ных) 95 ±4,8 79,5 ±9,1 62,5 ±11,2 56,2± И,7 56,2± 11,7 56,2± 11,7 40,2± 12,7 40,2± 12,7

4.ТРТ (21 б-я) 85,7 ±7,6 76 ±9,4 76 ±9,4 57 ±11,8 57 ±11,8 25,8 ±13,2 25,8 ±13,2 25,8 ±13,2

5. ТРТ+ ПХТ (12 б-х) 100 90 ±9,5 67,5 ±15,5 43±17 43±17 43±17 43±17 43±17

6.ТРТ+ ПХТ+ОП (28 б-х) 100 92,1 ±5,3 87,7± 6,6 87,7 ±6,6 71,8 ±10 65,8 ±10,7 65,8 ±10,7 65,8 ±10,7

Р<0,05

Статистически достоверны различия между показателями являются: при 3-летнем наблюдении между группами 2 -4; 2-6; 3-6; 1-6 при 5-летнем наблюдении - между группами 2-6 при 8-летнем -между группами 1-6; 2-6; 4-6. Из данных табл.№4 мы видим, что проведение химиолучевой

терапии не улучшает ближайшие и отдалённые показатели общей

выживаемости больных по сравнению с одной лучевой терапией.

Также можно сделать вывод о том, что включение локальной СВЧ-

гипертермии в лечебный комплекс достоверно улучшает показатели

3-летней выживаемости больных после только терморадиотерапии

(76±9,4%) по сравнению с химиолучевым лечением (40,7±10,9%).

Анализ 5-летних показателей общей выживаемости указывает на то, что выживаемость после одной терморадиотерапии (57±11,8%) практически не отличается от выживаемости больных после химиолучевого лечения, дополненного оперативным вмешательством (56,2±11,7%). Достоверно более высокие по сравнению со всеми консервативными ввдами терапии, кроме терморадиохимиотерапии, показатели как 3-х, так 5-ти и 8-летней общей выживаемости отмечены у больных, которым после терморадиохимиотерапии выполнена радикальная мастэктомия -соответственно 87,7±6,6%; 71,8±10% и 65,8±10,7%.

Таблица № 5. ВЛИЯНИЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ НА

БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МРРМЖ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ

Группы больных Годы наблюдения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет 8 лет

1. ЛТ (23 б-ных) 82,6 ±8 68,8 ±9,8 57,8 ±10,8 45.0 ±11,6 38,5± 11,6 38,5± 11,6 27,5± 12,4 27,5± 12,4

2. ЛТ +ПХТ (22 бных) 70,7 ±10 54,4± 11,3 32,6 ±10,8 21,7 ±9,5 21,7 ±9,5 21,7 ±9,5 21,7 ±9,5 21,7 ±9,5

З.ЛТ+ОП +ПХТ (23 б-ных) 95 ¿4,8 64,1 ±10,8 58,3 ±11,3 56,2± 11,7 52,8± 12,2 52,8± 12,2 36,7± 13 36,7± 13

4.ТРТ (21 б-я.) 85,0 ±8 68.5 10.6 68,5 ±10,6 44,3 ±13,1 44,3 ±13,1 19±13 19±13 19±13

5.ТРТ +ПХТ (12 б-я) 91,3 ±8,2 81,1 ±12 66,5 ±15 41,2 ±17,5 41,2 ±17,5 41,2 ±17,5 41,2 ±17,5 41,2 ±17,5

6.ТРТ+ ПХТ+ОП (28 б-х) 100 92,1 ±5,3 83,1± 7,7 83,1± 7,7 71,6 ±10 65,1 ±11 65,1 ±11 65,1 ±11

J

Статистически достоверными являются различия между группами: при 3-х летнем наблюдении - 2-4, 2-6, 3-6, 1-6;

при 5-летнем наблюдении - 2-3; 2-6; 1-6; при 8-летнем наблюдении -1-6; 2-6; 4-6.

Оценивая показатели безрецидивной выживаемости (таб.№5) среди групп больных, получавших только лучевое и термолучевое лечение или в сочетании с ними химиотерапию или радикальную мастэктомию, надо отметить следующее: в ближайшие 3-летние сроки наблюдения результаты одной терморадиотерапии достоверно выше, чем при химиолучевом лечении, соответственно 68,5±10,6% и 32,6±10,8%. Однако, по мере возрастания длительности наблюдения за пациентками к 5-летнему и особенно к 8-летнему периоду наблюдения достоверно выше (65,1±11%) только показатели безрецидивной продолжительности жизни после проведения терморадиохимиотерапии в сочетании с радикальной мастэктомией по сравнению со всеми консервативными и комбинированными видами лечения, кроме терморадиохимиотерапии (41,2±17,5%). Из-за малого числа наблюдений (7 больных в группе "лучевая терапия+операция" и 6 больных в группе "терморадиотерапия+операция") сравнительная оценка

эффективности лечения не проводилась у больных, которым выполнено лучевое и термолучевое лечение в комбинации с оперативным воздействием.

Таким образом, основываясь на отдалённых результатах лечения больных местнораспространённым раком молочной железы следует сказать, что лучшие результаты получены в группе больных, получивших терморадиохимиотерапшо и терморадиохимиотерапшо в комбинации с радикальной мастэктомией. Прожили 8 лет без

признаков болезни, соответственно, 41,2±17,5% и 65±11% пациенток. Это позволяет заключить, что локальная гипертермия как по результатам местного эффекта, так и по отдалённым результатам лечения проявила себя как радио- и химиосенсибилизатор.

Локорегионарные рецидивы достоверно чаще встречались у пациенток контрольной группы - 28(37,3%) по сравнению с основной - у 13 (19,4%) больных (р<0,05).

Анализируя частоту возникновения локорегионарных рецидивов, можно отметить, что они встречаются чаще у больных, получивших только консервативное лечение Так, в основной группе локорегионарные рецидивы после проведения консервативной терапии выявлены у 10 больных (30,3%), а после проведения комбинированного лечения, включающего оперативное вмешательство, - только у 3 больных (8,8%). Та же тенденция отмечена и у больных контрольной группы. При консервативном лечении локорегионарные рецидивы выявлены достоверно чаще - у 19 (42,2%) пациенток, по сравнению с группой больных, в комплекс лечения которых было включено оперативное вмешательство - 9 больных (30%).

У подавляющего большинства больных основной (67,2%) и контрольной (83,3%) групп локорегионарные рецидивы выявлены в течение первых 2-х лет после окончания лечения.

Изучая влияние локальной электромагнитной гипертермии на метастазирование .мы подробно рассмотрели частоту, характер и сроки появления отдалённых метастазов в контрольной и основной группах больных, прослеженных не менее 8 лет после окончания лечения.

Установлено, что прогрессирование заболевания отмечено у 23 (34,3%) больных основной группы и у 40 (53,3%) пациенток

контрольной. Это позволяет сделать вывод о том, что присоединение локальной гипертермии к лучевому лечению не вызвало увеличения частоты отдалённых метастазов.

Специфичность поражения метастазами тропных органов при использовании гипертермии не изменилась.

Рисунок № 4.

Частота возникновения отдаленных метастазов у больных основной и контрольной группы

□ Печень О Головной мозг

Я Лёгкие О Кости

■ Множественное поражепне □ надключнчные л/у

В контрольной группе больных отдалённые метастазы чаще выявлялись в сроки наблюдения от 1 до 24 месяцев (65,7% пациенток), а в основной - от 1 до 48 месяцев (87% больных).

Проанализирована связь между развитием местных рецидивов и отдалённых метастазов у больных МРРМЖ. Показано достоверное увеличение частоты отдалённых метастазов при реализации локальных рецидивов у больных обеих групп. Так, у 61,5% больных с локорегионарными рецидивами основной группы и у 82,1% больных контрольной были выявлены отдалённые метастазы.

Нами изучена частота и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений окружающих опухоль нормальных тканей

при лучевой терапии и сочетании её с локальной гипертермией. Мы не определили достоверных различий в частоте ранних лучевых повреждений при сравнении результатов лучевого и термолучевого воздействия.

Так, ранние лучевые повреждения кожи встречались у 90,8% больных основной и у 86,7% больных контрольной групп (табл.№6).

Таблица № 6. ЧАСТОТА РАННИХ И ПОЗДНИХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОЖИ У БОЛЬНЫХ МРРМЖ ПОСЛЕ ЛУЧЕВОГО ИЛИ ТЕРМОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ (КТОв, ЕОКТС).

Характер местных повреждений Основная группа Контрольная группа

Абс. Отн.(%) Абс. Отн.(%)

0 степень 6 9,2 10 13,3

Ранние I степень 12 17,9 18 24

лучевые повреждения кожи II степень III степень 43 б 64 8,9 37 10 49.3 13.4

IV степень 0 0 0 0

Всего: 67 100 75 100

0 степень 44 65,5 35 46,7

Поздние лучевые I степень II степень 12 10 18 15 26 12 34,7 16

повреждения III степень 1 1,5 1 1,3

кожи IV степень 0 0 1 1,3

Всего: 67 100 75 100

Достоверно уменьшается частота поздних лучевых повреждений кожи у больных основной группы - они отмечены у 34,5% пациенток по сравнению с 53,3% больных контрольной.

Поздние лучевые повреждения в виде фиброзно-индуративных

изменений ткани молочной железы и окружающих мягких тканей

грудной стенки отмечены практически в одинаковой степени у

больных в основной и контрольной группах (табл.№7).

Таблица К» 7 ПОЗДНИЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПЕРЕДНЕЙ ГРУДНОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ МРРМЖ ПОСЛЕ ЛУЧЕВОГО/ТЕРМОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ (ИТОО, ЕОЯТС).

Степень выраженности лучевых повреждений Основная группа Контрольная группа

Абс. Отн.(%) Абс. Отн.(%)

I степень 12 18 10 13,3

II степень 6 9,5 6 8

III степень 8 12 6 8

IV степень 0 0 0 0

Всего: 26 39,5 22 29,3

Используя данные проведенного нами многофакторного анализа, мы создали алгоритм принятия решения о выборе метода лечения и 5-летнем прогнозе жизни для каждого больного с вероятностью 76,9%.

Обобщая полученные данные, можно утверждать, что прибавление в комплексное лечение локальной электромагнитной гипертермии у больных местнораспространённым раком молочной железы достоверно усилило местный противоопухолевый эффект {частота полной регрессии опухоли через 1 месяц после окончания термолучевого и лучевого лечения составила, соответственно, 0% и

18% (р<0,05)}, достоверно увеличило или вызвало тенденции к увеличению показателей общей и безрецидивной 5-ти и 8-летней продолжительности жизни {общая 5-ти и 8-летняя продолжительность жизни больных основной группы составила 59+7,1% и 4£±?,1% по сравнению с 44+6,1% и 29±6,5% в контрольной, (Р<0,01). Показатели 5-ти и 8-летней безрецидивной продолжительности жизни у больных основной группы достоверно лучше, чем в контрольной - 56+7,4% и 45,4+8,1% и 38,6+6,1% и 28,7+6,5% соответственно}.

В результате сравнительного изучения установлено, что наиболее выраженный местный противоопухолевый эффект оказывает сочетанное применение лучевого, термического и химиотерапевтического компонентов, где локальная гипертермия проявилась как радиосенсибилизатор, так и химиосенсибилизатор опухолевых клеток. Частота полной регрессии опухоли через 1 месяц после лечения составила соответгвенно 0%, 0%, 11,4% и 34,8%) после применения лучевого, химиолучевого, термолучевого и термохимиолучевого лечения, а полная и частичная регресия соответственно 43,9%, 41,4%, 72,8% и 82,6%. Изучая эффективность различны/вариантов лучевого и комплексного лечения с включением локальной гипертермии, химиотерапии и оперативного вмешательства, установлено, что достоверно лучшие ближайшие и отдалённые показатели выживаемости получены в подгруппе пациенток, которым после проведения терморадиохимиотерапии выполнена радикальная мастэктомия. Общая 3-х, 5-ти и 8-летняя выживаемость в этой подгруппе составила, соответственно, 87,7+6,6%; 71,8+10% и 65,8+10,7%.

Лучшие 3-х, 5-ти и 8-летние результаты консервативного лечения установлены в подгруппе пациенток, получавших термохимиолучевое лечение - 67,5±15,5%; 43±17% и 43±17%. Эти результаты не уступают результатам комбинированного лечения с использованием химиолучевой терапии с последующей радикальной мастэктомией - соответственно 62,5±И,25%; 56,2±11,7% и 40±12,7%,

Полученные показатели противоопухолевого эффекта, частоты возникновения локорегионарных рецидивов и отдалённых метастазов, частоты и тяжести ранних и поздних лучевых повреждений позволяют нам рекомендовать (при возможности достижения температуры в опухоли >42°С) применять локальную гипертермию через 3 часа после облучения.

Таким образом, применение разработанной методики сочетанного использования локальной электромагнитной гипертермии и лучевого воздействия позволили улучшить непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы.

Это открывает реальные перспективы к использованию терморадиотерапии у больных местнораспространённым раком молочной железы в широкой лечебной практике и даёт предпосылки для дальнейшего продолжения исследования локальной гипертермии в комплексном лечении онкологических больных.

ВЫВОДЫ:

1. Разработана методика лучевого и комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы, включающая в качестве радиосенсибилизатора и химиосенсибилизатора локальную электромагнитную гипертермию.

2. Применение разработанной методики терморадиотерапии при самостоятельном применении или в комплексе с другими противоопухолевыми средствами позволило достоверно улучшить. показатели 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с лучевым и комплексным лечением с 38,6+6,1% до 56+7,4%, а 8-летней с 28,7+6,5% до 45,4+8,1%.

3. Использование у больных местнораспространённым раком молочной железы локальной электромагнитной'

гипертермии в качестве радиосенсибилизатора и химилсенсибилизатора позволило достоверно увеличить частоту полной регрессии опухоли при терморадиохимиотерапии по сравнению с терморадиотерапией, химиолучевым и лучевым лечением через 1 месяц после окончания лечения до 34,8% по сравнению с 11,4%; 0% и 0%, а частоту полной и частичной регрессии до 82,6% по сравнению с 72,8%; 43,9% и 41,4%.

4. Сравнительный анализ показал, что наиболее рациональным вариантом лечения больных местнораспространённым раком молочной железы является использование терморадиохимиотерапии с последующим выполнением радикальной мастэктомии. При этом длстигается достоверно более высокая общая 5-ти и 8-летняя выживаемость -71,6±10% и 65,1±11% по сравнению с другими изученными методами лечения, кроме терморадиотерапии.

5. Сочетанное применение локальной гипертермии и лучевого или химиолучевого лечения у больных местнораспространённым раком молочной железы привело к достоверному снижению частоты возникновения локорегионарных рецидивов и продолженного роста опухоли с 37,3% до 19,4% по сравнению с одной лучевой или химиолучевой терапией. Включение оперативного вмешательства в комплекс лечебных мероприятий достоверно уменьшило частоту их возникновения у больных основной группы по сравнению с контрольной группой с 30% до 8,8%.

6. Использование локальной гипертермии в комплексном лечении не увеличило частоты появления отдалённых метастазлв у больных основной группы по сравнению с контрольной и отдалило сроки их появления.

7. Применение локальной гипертермии через 3 часа после облучения достоверно снизило частоту поздних лучевых повреждений кожи по сравнению с одним лучевым воздействием с 53,3% до 34,5%.

Список работ, опубликованных по теме днсссртации.

1. Терморадиотерапия больных первично неоперабельным раком молочной железы. 2-й Всесоюзный симпозиум с медународным участием «Гипертермия в онкологии», Минск, 30-31 мая 1990г.(в соавт. В.М.Иванов).

2. Сравнительная эффективность лучевого и термолучевого лечения больных местнораспространённым раком молочной железы.

Тезисы докладов VIII Республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований (в соавт. С.И.Ткачёв, В.М.Иванов).

3. Некоторые проблемы локальной гипертермии при неоадъювантной лучевой терапии больных местнораспространённым раком молочной железы. Материалы международной научно-практической конференции 24-28 июня 1998г. «Рак молочной железы. Актуальные вопросы диагностики и лечения» г.Архангельск ( в соавт. Голдобенко Г.В., Жовмир В.К., Ткачёв С.И., Иванов С.М.).

4. «Варианты предоперационной терморадиотерапии больных местнораспространённым раком молочной железы «Онкология -2000», Тезисы II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев 23-26 мая 2000г. (в соавт. Ткачёв С.И., Иванов В.М.).

5. «Терморадиотерапия в комплексном лечении больных местнораспространённым раком молочной железы» «Рентгенология XXI века. Проблемы и надежды...». Тезисы докладов Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов, май 2001г., Москва, (в соавт. Ткачёв С.И., Иванов В.М., Климаков Б.Д.).

6. «Роль терморадиотерапии в комплексном лечении больных местнораспространённым раком молочной железы», "' ; г. Материалы I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии», Москва, 16-17 октября 2001г. (в соавт. Ткачёв С.И., ЖмакинаН.И.)

7. «Консервативное лечение больных местнораспространённым раком молочной железы»,. Материалы 3-го Российского научного форума «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века», 17-19 апреля 2002г., Москва. ( в соавт. Ткачёв С.И., Сахаровская В.Г., Ротобельская Л.Е).