Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

АБДУЛКАДИРОВА Фарида Рамзановна

РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В ДОСТИЖЕНИИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук

Москва-2015 1 5 ЯНВ ZD15

005557718

005557718

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

Петунина Нина Александровна доктор медицинских наук, профессор, ФППОВ Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, заведующая кафедрой эндокринологии

Мисникова Инна Владимировна доктор медицинских наук, ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, профессор кафедры эндокринологии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится «19 » февраля 2015 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071. 05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г Москва, ул. Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445 г. Москва, ул. Беломорская 19 и на сайте http: //www.rmapo.ru/

Автореферат разослан

2014 года

Ученый секретарь дисертационного совета

Самсонова Любовь Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Сахарный диабет 2 типа является одной из основных проблем здравоохранения в 21-м веке. По данным экспертов IDF в 2013г сахарный диабет 2 типа насчитывался более чем у 400 миллионов человек, (Diabetes Atlas, 2013). Угроза здоровью населения и экономические затраты в данной сфере требуют быстрых и эффективных действий по предотвращению развития заболевания.

Общеизвестным является тот факт, что избыточный вес является фактором риска развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Описанные данные подтверждаются статистикой: около 80-85% больных с сахарным диабетом 2 типа имеют ожирение, и в большинстве случаев оно предшествует развитию нарушений углеводного обмена (Аметов A.C., 2003). Показано, что на сегодняшний день в мире около 197 миллионов человек имеет нарушение толерантности к глюкозе, причиной которого является избыточный вес. По оценкам экспертов данный показатель вырастет до 420 миллионов к 2025 году (Hossain Р. и соавт., 2007).

Недавние исследования продемонстрировали наличие взаимосвязи между ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Более того, на сегодняшний день уже достоверно известно, что снижение массы тела способствует достижению углеводного контроля и улучшению чувствительности к инсулину (Fujioka К. и соавт., 2000; Scheen A.J. и соавт., 2002). Не случайно, в достижении гликемического контроля, уделяют большое внимание нейтролизации феномена глюкозотоксичности и липотоксичности. Термин липотоксичность был предложен R.Unger в 2002 году для описания негативного воздействия накопления СЖК в тканях на метаболизм глюкозы. Это открывает возможности для разработки новых и усовершенствования существующих схем лечения сахарного диабета, позволяющих влиять на важные звенья патогенеза инсулинорезистентности (Eckel R.H. и соавт., 2011).

Несомненно, снижение массы тела является одним из самых эффективных способов предотвратить развитие и прогрессию нарушений углеводного обмена. Однако, несмотря на наличие множества видов диетотерапии и разработку препаратов, влияющих на массу тела, в настоящее время стойкое и значительное снижение

веса затруднительно для большинства пациентов. Кроме того, большинство лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен, не только не приводят к потере массы тела, но и способствуют прогрессированию ожирения (Eckel R.H. и соавт., 2011).

Степень разработанности проблемы. В последние годы появились работы, которые свидетельствуют о том, что лекарственные средства, позволяющие контролировать массу тела, являются эффективными в отношении пациентов с сахарным диабетом не только посредством влияния на конституцию больного, но и за счет непосредственного воздействия на некоторые звенья метаболизма углеводов и жирных кислот (Filippatos T.D. и соавт., 2005; Cheng V. и соавт., 2011). Таким образом, учитывая патогенез развития сахарного диабета при ожирении, представляется оправданным применение препаратов, способствующих снижению веса, в качестве дополнения к основной антигипергликемической терапии. Однако это требует проведения новых исследований с целью оценки эффективности и безопасности такой комбинации у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Цель исследования:

Повышение эффективности управления сахарным диабетом 2 типа за счет одномоментного влияния на глюкозотоксичность и липотоксичность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить состояние углеводного обмена в зависимости от степени ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Установить наиболее информативные маркеры липотоксичности

3. Изучить влияние маркеров липотоксичности на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4. Определить взаимосвязь между лептином, СЖК, ТГ и антропометрическими показателями у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

5. Установить влияние терапии сибутрамином на жировой, липидный и углеводный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Критериями включения пациентов в исследование явились наличие сахарного диабета 2 типа, возраст 25-65 лет, с ИМТ >30, получающие пероральные сахароснижающие препараты. Дизайн исследования включал последовательные 2 этапа.

На 1-м этапе было включено 77 пациентов, которые были разделены на 3 клинические группы больных в зависимости от степени ожирения. 1-ю группу составили 36 больных (46,7 %) с ожирением I ст. (ИМТ 30-34,9 кг/м2), 2-я группа включала 20 больных (26%) с ожирением II ст. (ИМТ 35-39,9 кг/м2). и 3 -я группа включала 21 (27,3 %)больных с ожирением III ст. (ИМТ >40 кг/м2). На первом этапе исследования после проведения клинико-инструментального и лабораторного обследования (глюкоза плазмы крови натощак и постпрандиально, пикированный гемоглобин, показатели липидного спектра, индекс массы тела, окружность талии и бедер, содержание лептина и СЖК крови, индексированные показатели для оценки инсулинорезистентности и секреторной активности ß-клеток поджелудочной железы, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия жировой ткани), пациентам был назначен сибутрамин в комбинации с ПССП. Препарат применялся согласно инструкции по медицинскому применению в суточной дозе 10-15 мг.

На 2-м этапе исследования через 6 месяцев врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе. На этом этапе анализировали эффективность проведенной терапии.

Для контроля безопасности препарата сибутрамина и влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялись артериальное давление и частота сердечных сокращений. Регистрировались частота возникновения и тип нежелательных явлений, а также проводилась оценка качества жизни и субъективного самочувствия пациентов.

Длительность наблюдения и обследования пациентов составила 6 месяцев. Динамическое наблюдение во время лечения осуществляли ежемесячно при активных вызовах больных (4 и 12 недель от начала наблюдения). Целью динамического наблюдения был контроль за соблюдением больными условий протокола исследования, оценка эффективности и безопасности терапии. При

диагностике СД 2 типа, оценке компенсации углеводного обмена и выборе, руководствовались, рекомендациями предложенными экспертами Европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации диабета (ГОРД 999) и положениям консенсуса Российской ассоциации эндокринологов (2011 г.).

Критериями исключения пациентов из группы обследованных, явились: сахарный диабет 1 типа, нарушение функции печени за последний год, наличие в анамнезе случаев холестаза или желтухи в течение последних 3 месяцев, ишемическая болезнь сердца, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, окклюзивные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) выше 145/90 мм.рт.ст.), нарушение функции почек, СКФ <30мл/мин, беременность, лактация; гиперчувствительность к назначаемому препарату, наличие органических причин ожирения, нервная анорексия или нервная булимия, психические заболевания, синдром Жиля де ла Туретга, гипертиреоз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сопровождающаяся наличием остаточной мочи, феохромоцитома, глаукома, установленная

фармакологическая, эпилепсия, моторно-вербальный тик (непроизвольные сокращения мышц, нарушение артикуляции), наркотическая и алкогольная зависимость, одновременный прием или период менее 2 нед после отмены ингибиторов МАО или других препаратов, действующих на ЦНС (в т.ч. антидепрессантов, нейролептиков, триптофана), а также других препаратов для уменьшения массы тела, пациенты с клинически значимыми проявлениями интеркуррентного заболевания. Методы исследования

Обследование проводилось на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. В работе был использован комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов При диагностике СД 2 типа, оценке компенсации углеводного обмена и выборе, руководствовались, рекомендациями предложенными

экспертами Европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации диабета (IDF, 1999) и положениям консенсуса Российской ассоциации эндокринологов (2011 г).

Антропометрическое обследование включало в себя измерение роста, веса, расчет окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) стандартными методами и было проведено одним и тем же исследователем. Были рассчитаны индекс массы тела (ИМТ = вес [кг] /рост [м]2) и соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). В соотвествии с ИМТ определялось наличие ожирения: 25-29,9-избыточная масса тела, 30-34,9-1 степень, 35-39,9- 2 степень, более 40-3 степень.

Для количественной оценки жировой ткани и характера ее распределения была выполнена двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с использованием программы «сканирование всего тела» (GE Lunar Prodigy DXA, США). В ходе данного исследования автоматически были рассчитаны показатели локализации жира в андроидной и гиноидной областях (выраженные в процентах), их соотношение (А/Г), а также общее количество жира, выраженное как в процентах, так и в граммах.

Распределение жировой, соединительной и мышечной ткани, а также количество костной ткани было рассчитано автоматически. При проведении исследования андроидной зоной локализации жировой ткани считалась область от линии, соединяющей гребни подвздошных костей, вверх на 20% расстояния от гребня подвздошных костей до основания черепа, гиноидной — область от линии, соединяющей большие вертелы, вниз на двойное расстояние величины абдоминальной зоны (данные регионы определялись автоматически). В норме индекс андроидного-гиноидного жира должен быть равен 1, а общее содержание жира не превышает 25% от массы тела. На основании показателя количества общего жира был рассчитан индекс массы жира (ИМЖ) по формуле: ИМЖ = ОЖ (кг) / рост(м)2, где ОЖ - общее количество жира. По некоторым данным, показатель ИМЖ в норме должен составлять от 3,0 до 5,9 кг/м2 у мужчин и от 5,0 до 8,9 кг/м2 у женщин. При значении ИМЖ 6,0-8,9 кг/м2 и 9,0-12,9 кг/м2 у мужчин и женщин, соответственно, можно говорить о наличии избыточного весавеса.

Забор крови производился утром натощак после 14-часового голодания. Биохимический анализ крови проводился на аппарате

AD VIA 2400 с использованием оригинальных коммерческих наборов производства «Siemens Healthcare Diagnostics Inc.» (США). Для оценки состояния липидного обмена определялись концентрации общего холестерина (целевой показатель менее 4,5 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности (менее 2,6 ммоль/л), липопротеиды высокой плотности (более 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин), триглицериды (менее 1,7 ммоль/л).

На данном аппарате так же определялся гликированный гемоглобин (HbAlc) методом высокоэффективной газожидкостной хромотографии. Референсные значения составляют 4-6,5%. Согласно алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом для пациентов без осложнений, с средней длительностью заболевания, ожидаемой

продолжительностью жизни целевой показатель НЬА1с<7,0%. Определение уровня глюкозы проводилось глюкозооксидазным методом на полуавтоматическом анализаторе глюкозы АГКМ-01. Целевые значения: натощак- 3,8-7,0 ммоль\л, через 2 часа после еды (постпрандиальная гликемия) 9 ммоль\л. (Дедов И.И., 4/2011).

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определялся на иммунохимическом анализаторе Architect ¡2000 sr с использованием оригинальных коммерческих наборов производства Abbot, США. В основе метода лежит иммунологическая реакция образования комплексов антиген-антитело. Для определения образовавшихся иммунных комплексов используется метка, с которой предварительно связывается узнающий компонент (антиген или антитело). В качестве хемолюминесцентной метки используется сложный эфир акридина. Регистрация результатов анализа заключается в оценке интенсивности хемилюминесценции. Референсные значения: 2,6-24,9 мкЕд/мл. Анализ инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток проводился с помощью индексов, рассчитаных по следующим формулам:

Индекс HOMA-IR = глюкоза(ммоль\л) х ИРИ (мкЕД/мл)/22,5.

В норме-2,77.

Индекс НОМА-Р = (20 х ИРИ (мкЕД/мл))/(гликемия натощак (ммоль/л) -3,5). В норме-100,0.

Определение свободных жирных кислот проводилось методом газовой хроматографии на аппарате Agilent Уровень

лептина крови оценивали с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для иммуноферментного анализа. Референсные значения: 3,6-11,09 нг/мл.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0" (StatSoft, США) методами непараметрической статистики. Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот распределения среднихи стадартных ошибок) использовались соответствующие процедуры программы "Statistica 6.0". корреляционный анализ производился непараметрическим методом по Спирману; оценка достоверных межгрупповых различий осуществлялась с помощью теста Манна-Уитни и Краскеля Уоллиса. Достоверными считали различия при р<0,05. Результаты в таблицах представленны как М+гп, где М- среднестатистическое значение, ш-ошибка среднего, Ме-медиана, min-минимальное значение, шах-максимальное значение.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

- Установлено наличие достоверного повышения количества жировой ткани тела и туловища с одномоментным увеличением уровня в крови лептина у больных СД 2 типа.

-Изучение взаимосвязи лептина с маркерами липотоксичности, выявило наличие позитивной корреляционной связи лептина с уровнем ТГ и СЖК в крови.

- Продемонстрировано наличие положительной корреляционной взаимосвязи между уровнем ТГ и лептина и уровнем гликированного гемоглобина в сыворотке крови у пациентов СД 2 типа и ожирением.

- Снижение массы тела на фоне приема сибутрамина в течение 24 недель привело к улучшению липидного обмена и статистически значимому снижению концентрации маркеров липотоксичности (СЖК, ТГ)и лептина.

Доказано, что сибутрамин в составе комбинированной гипогликемической терапии позволяет статистически достоверно улучшить показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная глюкоза, гликированный гемоглобин), улучшить секрецию инсулина. Полученные диссертантом результаты имеют большое практическое значение в клинической практике, так как расширяют терапевтические возможности выбора практическим

врачом-эндокринологом возможностей лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в практике отечественного здравоохранения детально проанализированы маркеры липотоксичности. Установлено, что повышение уровня СЖК не является 100% маркером липотоксичности.

Доказано отсутствие компенсации СД 2типа у пациентов с увеличенным количеством жировой ткани, особенно висцеральной, наряду с повышением уровня лептина.

Установлено, что повышение уровня лептина у пациентов СД 2 типа в сочетании с ожирением, позволяет считать этот показатель одним из информативных маркеров липотоксичности. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Отсутствие параллелизма между повышением уровня СЖК нарушением углеводного обмена, диктует необходимость более детального изучения СЖК по фракциям.

2. Определение уровня лептина, является целесообразным для оценки состояния липотоксичности в динамике, на фоне сахароснижающей терапии и терапии направленной на снижение массы тела.

3. Полученные в ходе исследования данные позволили разработать и внедрить в практику более эффективные, патогенетически обоснованные, схемы лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, добиваясь улучшения качества жизни и стойкой компенсации у больных данного профиля.

4. Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии сибутрамина на состояние углеводного обмена у больных СД 2 типа в сочетании с ожирением.

Обоснования соответствия диссертации паспорту специальности: в соответствии с формулой специальности 14.01.02 — Эндокринология. Медицинские науки, направленая на изучение этиологии и патогенеза эндокринных заболеваний, процессов биосинтеза и действия гормонов, разрабатывающей методы их диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний, диссертационная работа Абдулкадировой Ф. Р. является прикладным исследованием оценки роли липотоксичности в

достижении гликемического контроля у больных СД 2 типа и ожирением. Полученные результаты расширяют терапевтические возможности выбора лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения, и включает разработку теоретических основ теории - роли липотоксичности в патогенезе СД типа, профилактике, лечения ожирения в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и соответствует области исследования п. № 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболевания эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушений гормональной регуляции».

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 2 октября 2014г на межкафедральной конференции ГОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Диссертация рекомендована к защите.

ПУБЛИКАЦИИ по теме диссертации опубликовано 6 работ, из них в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК — 3. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 10 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунками.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИС СЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследовано 77 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением из них 20% (15чел.) - мужчин и 80% (62 чел.) женщин. ИМТ обследованных больных варьировал от 30 до 57 кг/м2, составил в среднем 36,15+0,92кг/м2.

Окружность талии у пациентов была достоверно увеличена, и составила в среднем по группе 109,88+1,03 см, индекс ОТ/ОБ в сренем составил 0,95+0,07 (тт-0,86; тах-1,17; Ме-0,95), что свидетельствует об абдоминальном типе ожирения. Таким образом, абдоминальный тип ожирения был установлен у 100% больных (табл. 1). По результатам двухэнергетической денситометрии процентное содержание жировой ткани тела и туловища значительно превышало нормальные значения (таб.1).

Клинико-лабораторная характеристика больных, М±т

Показатели Больные, п=77 Норма

Мужчины 15 —

Женщины 62 —

Возраст, лет 52,14+1,29 —

Длительность СД, лет 3,25+1,81 —

ИМТ, кг/м2 36,15+0,92 18,5-25,9

ОТ у мужчин, см 110,00+1,15 <94

Индекс ОТ/ОБ у мужчин 1,0+0,08 <1,0

ОТ у женщин, см 109,85 +1,01 <80

Индекс ОТ/ОБ у женщин 0,94+0,06 0,85

Кол-во жировой ткани тела, % 45,43+0,80 <30%

Кол-во жировой ткани туловища, % 47,02+0,65 <30%

Оценку компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в крови натощак, постпрандиальному плазменному уровню глюкозы крови и по интегральному показателю компенсации углеводного обмена НЬА1с за три предыдущих месяца перед обследованием (табл.2).

Таблица 2

Показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа и ожирением

Показатели Больные, п=77 норма

Гл. гл. натощак, ммоль/л 7,31+0,48 <5,6

ППГ, ммоль/л 10,44+0,75 <7,5

НЬА1с, % 7,46+0,25 <6,5

Инсулин, мкЕд/мл 16,31+4,06 <28,0

НОМА ге. 5,31+0,39 <2,7

НОМА В 93,50+9,84 100,0

Кроме того, у обследованных больных было отмечено выраженное повышение триглицеридов в крови в среднем 2,93+1,39 ммоль/л (тт-0,80; тах-18,27; Ме-2,93) , что в сочетании с абдоминальным ожирением отражает накопление «метаболически опасной» висцеральной жировой ткани с высокой липолитической активностью (табл. 3). Гиперлипидемия включает в себя повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови. Помимо всего прочего, перечисленные показатели липиднош обмена в норме регулируются инсулином. При потере жировой тканью чувствительности к инсулину, уровень триглицеридов и свободных жирных кислот в крови повышается.

Показатели липидного обмена у больных СД 2 типа и ожирением при обследовании, М±т_

Показатели Больные п=77 норма

Общий холестерин, ммоль/л 5,71±0,55 <5,2

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,45±0,46 <3,3

ТГ, ммоль/л 2,93±1,39 <1,7

СЖК, мгэкв/л 0,57+0,24 0,1-0,9

Лептин, нг/мл 45,86+3,80 3,6-11,09

В дополнительном исследовании гормона жировой ткани-лептин в среднем составил 45,86+3,80 нг/мл (min-6,25; max-100,0; Ме-45,86), что свидетельствовало о наличии гиперлептинемии у больных.

Таким образом, на момент включения в исследования все пациенты имели абдоминальное ожирение, декомпенсацию углеводного обмена, инсулинорезистентность,

гипертриглицеридемию и гиперлептинемию.

Нельзя не отметить, что уровень СЖК в среднем у пациентов в нашем исследовании не столь высок (0,57+0,24 мгэкв/л) и, более того, не превышал пределы нормальных значений. Однако имеющиеся на сегодняшний день работы показали, что для таких нозологий, как сахарный диабет 2 типа и ожирение, уровень СЖК в среднем составляет 0,5-0,8 мгэкв/л (Kashyap S и соавт., 2003). Кроме того, в исследованиях, оценивающих роль липотоксичности в развитии инсулинорезистентности, продемонстрировано, что даже повышение концентрации СЖК выше 0,16 мгэкв/л является независимым фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (Pankow JS и соавт., 2004). Также нельзя не упомянуть о том, что существуют суточные ритмы уровня СЖК в плазме крови, при этом в период с полуночи до 8:00 утра наблюдаются минимальные значения данного показателя (Reaven GM и соавт., 1988). Учитывая тот факт, что в нашем исследовании образцы крови забирались в утреннее время, можно предположить, что полученные результаты не отражают истинной картины изменения липидного профиля, а, следовательно, и колебаний факторов липотоксичности, в течение суток.

Дополнительно был проведен сравнительный анализ у пациентов с повышенным уровнем СЖК выше 0,8 мгэкв/л (п=10) и с уровнем СЖК не превышающих0,8 мгэкв/л (п=67). При анализе

выявлено, у больных с повышенным уровнем СЖК (выше 0,8 мгэкв/л) наблюдалось достоверное повышение уровня ТГ и лептина в крови.

Нами был проведен корреляционный анализ между маркерами липотоксичности и антропометрическими показателями, показателями углеводного и липидного обмена у пациентов СД 2 типа и ожирением, (п=77) (табл. 4).

Таблица 4

Взаимосвязь между маркерами липотоксичности и антропометрическими показателями, показателями углеводного и липидного обмена у пациентов СД 2 типа и ожирением, (п=77)____

Показатель Корреляцн я с уровнем лептина Корреляции с уровнем СЖК Корреляции с уровнем ТГ

г5 г5 rs

ИМТ, кг/м2 0,20 -0,11 0,02

ОТ, см 0,44** 0,20 0,24

ОБ, см 0,44** 0,05 0,06

Индекс ОТ/ОБ -0,225 0,08 -0,10

Кол-во жировой тк. туловища, % 0,42** 0,18 0,06

Кол-во жировой тк. тела, % 0,44** 0,14 0,01

ГНТ, ммоль/л. -0,02 0,06 0,04

ГПП, ммоль/л. -0,05 0,22 0,13

НЬА1с,% 0,25* 0,03 0,44**

Инсулин, мкЕд/мл 0,08 0,11 0,19

Холестерин, ммоль/л 0,08 0,17 0,14

ТГ, ммоль/л 0,56** 0,14

СЖК, мг Экв/л 0Д6* 0,17

Лептин, нг/мл 0,26* 0,56**

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001

В ходе исследования у наших пациентов было продемонстрировано наличие центральной лептинорезистентности, которая проявлялась в повышении концентрации лептина, превышающей нормальные значения данного параметра в несколько раз, при этом уровень лептина имел положительную корреляционную связь с определяющими параметрами ожирения, а именно ОТ, (г5=0,44, р<0,0001) и количеством жировой ткани тела (г5=0,44, р<0,0001). (рис. 1).

Рисунок I. Взаимосвязь уровня лептина с значением ОТ и количеством жировой ткани тела у пациентов СД 2 типа и ожирением

Снижение чувствительности к лептину в головном мозге приводит к избыточному накоплению триглицеридов и свободных жирных кислот в тканях мышц, печени и поджелудочной железы, что приводит к снижению чувствительности к инсулину, а также нарушению его выработки. Полученные результаты объясняются функциями лептина, действие которого при ожирении становится более агрессивным. Так известно, что лептин способен запускать процесс липолиза в жировой ткани, высвобождая большое количество свободных жирных кислот и триглицеридов.

Клиническая характеристика больных в подгруппах взависимости от степени ожирения

После клинико - лабораторного обследования больные были разделены на 3 подруппы в зависимости от степени ожирения. Первую группу составили 36 больных с I степенью ожирения (ИМТ 30-34,9 кг/м2), в среднем ИМТ в этой группе составил - 31,78+0,26 кг/м2. Вторая группа включала 20 больных с II степенью ожирения (ИМТ 35-39,9 кг/м2), и в среднем ИМТ составил - 36,93±0,17 кг/м2 . Третью группу составили 21 человек с III степенью ожирения (ИМТ>40), ИМТ в среднем составил - 45,56±0,59 кг/м2 (табл. 5).

Учитывая средний возраст и отсутсвие тяжелых осложнений и/или риска тяжелых гипогликемий целевой уровень у больных в исследовании составил НЬА1с<7%.

Клиническая характеристика больных СД 2 типа и ожирением

Параметры групп 1-я группа ИМТ30-34,9 кг/м2, п=36 2-я группа ИМТ35-39,9 кг/м2, п=20 3-я группа ИМТ>40 кг/м2, п=21 Р

Мужчины, абс. (%) 7 (19%) 6 (30%) 2 (10%) —

Женщины, абс. (%) 29 (81%) 14 (70 %) 19(90%) —

Средний возраст, годы 52,36+1,1 52,67+1,3 51,2511,5 р>0,05

Длительность СД 2 типа, лет 3,31±1,67 2,0±1,47 4,3311,99 р>0,05

ОТ, см 104,6+0,70 111,40±0,8 117,4811,2 Р<0,001

ОБ, см 110,17+0,96 114,70±0,7 125,8111,31 Р<0,001

Индекс ОТ/ОБ 0,96±0,07 0,97+0,09 0,9310,04 р>0,05

Кол-во жировой ткани туловища,% 46,41+0,60 47,1510,69 47,9610,71 р>0,05

Кол-во жировой ткани тела, % 43,3±0,75 45,72+0,82 48,8210,59 Р<0,01

нома т 5,27±2,57 5,10+1,41 5,6112,83 р>0,05

НОМА БВ 93,5±8,67 88,64+6,20 102,08+13,8 р>0,05

Инсулин, мкЕд/мл 15,90±3,90 15,92+2,44 17,38+5,34 р>0,05

ГНТ, ммоль/л 7,23±0,55 7,34+0,31 7,5410,61 р>0,05

ППГ, ммоль/л 9,48+0,73 8,6210,31 8,8610,47 р<0,05

НЬА1с,% 7,35±0,21 7,43+0,18 7,7210,33 р<0,05

Примечание: р - степень достоверность

Анализ полученных данных продемонстрировал нестабильность углеводного обмена у всех пациентов, при этом большая часть больных не имели целевые показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа. Более того, было выявлено достоверное увеличение НЬА1с с возрастанием степени ожирения у пациентов (рис. 2).

Таким образом, наиболее высокий уровнь НЬА1с наблюдался в группе с ИМТ более 40 кг/м2. Описанный феномен сопровождался также нарушением чувствительности к инсулину и бета-клеток поджелудочной железы, что лишний раз демонстрирует вклад ожирения в развитие сахарного диабета 2 типа.

Ожирение Оаонрение Ожирение 1С1 II сг III ст

Рис.2 Достижение целевых показателейуглеводного обмена в зависимости от степени ожирения на момент начала обследования

Кроме того, на стадии включения в исследование больные имели выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от степени ожирения (табл. 6).

Таблица 6

Показатели липидного обмена у больных СД2 типа и ожирением при обследовании_________

1-я 2-я 3-я

Показатели группа группа группа Р

п=36 п=20 п=21

ОХ, ммоль/л 5,43±0,52 6,47+0,59 5,45+0,4 р<0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,52±0,52 3,66+0,44 3,14+0,33 р>0,05

ТГ, ммоль/л 2,65+1,17 3,26+2,13 2,21+0,69 р>0,05

СЖК, мг экв/л 0,55+0,30 0,56+0,27 0,49+0,18 р>0,05

Лептин, нг/мл 39,32+3,4 45,11+2,70 57,80+4,45 р>0,05

Примечание: р-степень достоверности

Сравнительный анализ показателей двух подрупп позволил установить, что клинические группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, продолжительности заболевания, степени нарушения липидного обмена и степени ожирения.

Клиническая характеристика больных в подгупиах в зависимости от гипогликемической терапии.

После клинико - лабораторного обследования больные были разделены на 2 подруппы в зависимости от проводимой сахароснижающей терапии. Первую подгруппу составили 54 больных получающие монотерапию метформином, ИМТ в этой подгруппе в среднем составил - 37,16±1,10 кг/м2. Вторая подгруппа

включала 23 больных получающих комбинированную терапию: метформин и препараты сульфонилмочевины, в среднем ИМТ составил - 36,20±0,81 кг/м2. В подгруппе получающих комбинированную терапию уровень постпрандиальной гликемии достоверно ниже (р<0,05). Исходно целевые показатели углеводного обмена имели место у 20 (37 %) человек 1-й подгруппы, 3 (13%) больных 2-й подгруппы. У 34 (63 %) больных 1-й подгруппы, 20 (87%) пациентов 2-й подгруппы целевые показатели гликированного гемоглобина достигнуты не были.

Таким образом, наибольшее количество декомпенсированных больных находилось в подгруппе получавших комбинированую терапию.

Изменение морфометрических показателей, состояния жирового, липидного обмена у больных у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением

В ходе исследования больные с сахарным диабетом 2 типа иожирением различной степени выраженности в течение 24 недель принимали сибутрамин в сочетании с пероральными сахароснижающими препартами. Терапия в течение 24 недель сопровождалась достоверными изменениями морфометрических показателей: 19 больных (25 %) имели избыточную массу тела, 32 (42 %) больных - ожирение I ст., 15 (19 %) больных - ожирение II ст. и 11 (14 %) больных - ожирение III ст. (рис. 3).

Рис. 3 распределение больных в основной группе по степени ожирения исходно и после проведенного лечения.

Достоверное уменьшение массы тела от 102,74±1,69 кг до 95,3±1,57 кг на 7,2 % (р<0,05), окружности талии от 109,88±1,03 см до 105,39±0,82 , на 4 % (р<0,05) у больных с СД 2 типа и ожирением через 24 недели лечения сибутрамином, свидетельствовало о благоприятных изменениях в снижении количества абдоминального жира (рис. 4).

1 4 О 120 100 во во ло 20

Рис.4. Динамика морфометрических показателей у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии сибутрамином

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными **- р<0,001 по сравнению с исходными данными

При этом у 62,6 % (48) больных отмечалось снижение массы тела более чем на 5%, у 36,3% (28) больных < 5 % от исходной массы. С помощью двухэнергетической денситометрии тела было подтверждено достоверное снижение массы именно жировой ткани. Обращает внимание что имелось достоверное снижение индекса жировой ткани талии и бедер - ЖТ/ЖБ на 7,2 % с исходного уровня 1,14+0,16 до 1,07+0,15 (р<0,001), что свидетельствует о перераспределении жировой ткани в сторону снижения абдоминального количества жира (рис. 5).

во 50

ло зо 20 ао

кол-оожирооой тн«ни тела.% «ол-оо жироеюй ткаин ЖТ/ЖБ

туловища. 94

Рис. 5. Динамика жировой массы тела и туловища при двухэнергетической денситометрии исходно и через 24 недели терапии сибутрамином

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными ** - р<0,001 по сравнению с исходными данными

В исследовании было показано, что терапия сибутрамином в сочетании с ПССП помимо снижения массы тела, а также связанных с ней показателей (ОТ, ОБ, ИМТ, количество жировой ткани) у пациентов с СД 2 типа и ожирением, способствовала достоверному

снижению уровня лептина и связанного с этим уменьшения концентрации СЖК и ТГ. (табл. 7).

Таблица 7

Показатели динамики маркеров липотоксичности у больных СД2 типа и __ожирением исходно и через 24 недели лечения

Показатель Исходно, 24-я неделя лечения, Р

п=77 п=77

СЖК, мг экв/л 0,57+0,24 0,43+0,25 Р<0,05

ТГ, ммоль/л 2,93±1,39 1,93±0,65 Р<0,05

Лептин, нг/мл 45,86+3,8 26,69+2,49 Р<0,05

ОХ, ммоль/л 5,71±0,55 5,26±0,43 р>0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,45±0,46 3,32±0,41 р>0,05

Примечание: р- степень достоверности

Несмотря на то, что за прошедший период не были достигнуты целевые значения ОХ и ЛПНП, предоставленные данные говорят о постепенной компенсации липидного обмена в жировой ткани, а, следовательно, и снижения липотоксичности.

Таким образом, терапия сибутрамином в течение 24 недель у больных СД 2 типа и ожирением сопровождалась снижением как количества жира, что привело к сокращению абдоминального жира, так и его секреторной активности, а также достоверному снижению маркеров липотоксичности, что повышало клиническую эффективность использования такой комбинации лекарственных веществ.

Изменение состояния улеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа при тактике лечения, влияющих на снижение аппетита

У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением для изучения клинической эффективности сибутрамина, были изучены основные показатели, характеризующие углеводный обмен, а также состояние его регуляции (табл. 8).

Таблица 8

Показатели динамики углеводного обмена исходно и на фоне 24 недель

лечения

Показатель Исходно, 24-я неделя Р

п=77 лечения, п=77

ГНТ, ммоль/л 7,34+0,48 6,39+0,33 Р<0,0001

ППГ, ммоль/л 10,44+0,75 7,62+0,32 Р<0,0001

НЬА1с,% 7,48+0,25 6,87+0,12 Р<000001

Примечание: р- степень достоверности

К концу наблюдения за больными гликированный гемоглобин достоверно снизился до 6,87±0,12 % по сравнению с исходным уровнем 7,43±0,2, (р<0,001). Абсолютное снижение гликированного гемоглобина через 24 недели терапии сибутрамином составило 0,5 %. Процентное снижение показателей углеводного обмена по сравнению с исходными уровнями отражено на рис.6.

0,0% с< -2,0% I -4,0% I -6,0% 1 -8,0% I -10,0% 1 я И =й=

-14,0% I -16,0% В ]ряд! Гликемия тощаковая -12,9% Гликемия постпрандиал ь ная -16,0% НЬА1с -7,5%

Рис.6. Динамика показателей углеводного обмена исходно и через 24 недели терапии, (%).

Целевые показатели гликированного гемоглобина в начале исследования наблюдались у 26 (33 %) больных. Через 24 недели терапии целевые показатели гликированного гемоглобина были достигнуты у 59 больных (76,7%). У 18 пациентов (23,3 %) добиться целевых показателей не удалось, однако отмечено достоверное снижение НЬА1с. Также отмечено, что чем больше потеря веса, тем легче стабилизировать углеводный обмен, что выражалось в статистически достоверном снижении уровня гликированного гемоглобина после 6-месячного курса лечения сибутрамином пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Анализ состояния функции Р-клеток поджелудочной железы у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии сибутрамином показал, что секреция инсулина через 24 недели лечения достоверно увеличилась. Исходно уровень тощакового инсулина составил 16,31±4,06 мкЕД/мл, а через 24 недели лечения уровень увеличился на 8,1 % , до 17,65±2,89 мкЕД/мл (р<0,05). При этом полученные результаты сопровождались статистически достоверным улучшением параметров углеводного обмена (глюкоза

натощак и постпрандиальная глюкоза, гликированный гемоглобин).

По итогам исследования, несмотря на отчетливую положительную динамику, не было достигнуто целевых значений НОМА т, однако существенным достижением являлось

статистически достоверное улучшение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы. Снижение уровня СЖК и ТГ позволило добиться положительных результатов в нормализации углеводного обмена.

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРИЕМА ПРЕПАРАТА

СИБУТРАМИН Кроме того, стоит отметить хорошую переносимость комплексной терапии сибутрамином с ПССП, что также говорит в пользу внедрения данного лечебного подхода в широкую практику.

Во время проведения наблюдательной программы для 100% наблюдавшихся пациентов начальной дозой было 10 мг. Количество пациентов, нуждавшихся в ходе терапии в повышении дозы с 10 до 15 мг, составило 12 больных (15,5 %).

Общее количество пациентов, имевших нежелательные явления, составило 7 человек (9,0%). Как правило, эти явления были выражены в слабой степени и уменьшались по мере продолжения приема препарата. Из 77 больных ни у одного не потребовалось отмены препарата из-за нежелательных явлений.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена зависимость выраженности нарушения углеводного обмена НЬА1с (р<0,05) от степени ожирения у пациентов с СД 2 типа и ожирением.

2. У пациентов с СД 2 типа и ожирением концентрация лептина повышается с увеличением ОТ (р<0,05), количества жировой ткани тела (р<0,05) и туловища (р<0,05). Кроме того, величина лептина имеет положительную корреляционную связь с уровнем ТГ (р=0,0001) и СЖК (р=0,02).

3. Продемонстрирована корреляционая взаимосвязь между уровнем ТГ и лептина с уровнем гликированного гемоглобина в сыворотке крови у пациентов СД 2 типа и ожирением (р=0,0003, р=0,044 соответственно).

4. Снижение массы тела на фоне приема сибутрамина в течение 24 недель привело к улучшению липидного обмена и статистически значимому снижению концентрации таких маркеров липотоксичности как СЖК (р<0,001), ТГ (р<0,05) и лептина (р<0,0001).

5. Снижение массы тела при использовании сибутрамина в течение 24 недель в составе комбинированной терапии позволяет статистически достоверно улучшить показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная глюкоза, гликированный гемоглобин, р<0,00001), улучшить чувствительность ß-клеток поджелудочной железы (р<0,001) и секрецию инсулина (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на механизмы, обеспечивающие инсулинорезистентность, необходимо контролировать ОТ, количество жировой ткани и гормональную активность жировой ткани путем определения в крови лептина.

2. Сибутрамин в составе комбинированной терапии коррекциии СД 2 типа может быть рекомендован как клинически эффективный препарат лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абдулкадирова Ф.Р. Аметов A.C.,Черникова H.A. Покровская P.A., Алферова О.Ю. «Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных СД 2 типа и ожирением». Медицинский совет -2013.- №6.- С.84-91.

2. Покровская P.A., Абдулкадирова Ф.Р. «Сердечно сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением». Эндокринология.-2013.-№3.- С. 104.

3. Абдулкадирова Ф.Р., Покровская P.A. «Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных СД 2 типа и ожирением». Эндокринология.-2013.- №3.- С. 97.

4. Абдулкадирова Ф.Р., Аметов A.C., Доскина Е.В. «Роль липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ожирении». Ожирение и метаболизм -2014.- № 2.- С.8-13.

5. Абдулкадирова Ф.Р. ,Аметов A.C. «Опыт применения редуксина у пациентов сахарным диабетом 2типа». Эндокринология.-2014. №.2 - С.32-37.

6. Абдулкадирова Ф.Р., Аметов A.C., Покровская P.A., Алферова О.Ю., Магомедова Х.М. «Ожирение: роль лептина». Лечение и профилактика -2014.- №2(10) .- С.86-91.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ADA American Diabetes Association

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ГССИ глюкозостимулированной секреции инсулина

ДАД диастолическое артериальное давление

НА индекс атерогенности

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ИРИ иммунореактивный инсулин

ЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности

ЛПНП холестерин липопротеинов низкой плотности

ОБ окружность бёдер

ОТ окружность талии

охс общий холестерин

ППГ постпрандиальная шликемия

ПССП пероральные сахароснижающие препараты

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

ссз сердечно-сосудистые заболевания

СЖК свободные жирные кислоты

СКФ скорость клубочковой фильтрации

тг триглицериды

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

НОМА компьютерная модель оценки гомеостаза

N0 окись азота

Подписано в печать:

21.11.2014

Заказ № 10432 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru