Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Управление липотоксичностью и глюкозотоксичностью у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ТЕРТЫЧНАЯ ЕКАТЕРИНА АНДРЕЕВНА

УПРАВЛЕНИЕ ЛИПОТОКСИЧНОСТЬЮ И ГЛЮКОЗОТОКСИЧНОСТЬЮ У ПАЦИЕНТОВ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

14.01.02- Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

005567642

Москва- 2015 г.

005567642

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Бирюкова Елена Валерьевна-доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии.

Мисникова Инна Владимировна -доктор медицинских наук, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф. Владимирского», профессор кафедры эндокринологии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 18 июня 2015г.в 10.00 на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г.Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте:Ьир://тт.гтаро.ги/.

Автореферат разослан « » 2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета Самсонова Любовь

Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

К началу 21 го века важнейшими медицинскими, социальными и экономическими проблемами развитых стран стали ожирение и СД 2 типа. В Российской Федерации по данным IDF в 2013 г. СД 2 типа страдает 10,9 миллионов человек. Последствия для здоровья населения и затраты ассоциированные с лечением ожирения, диабета и его осложнений обеспечивают стимулы для предотвращения дальнейшего развития эпидемии. В последние годы большое внимание ученые уделяют исследованию глюкозотоксичности и липотоксичности, как важнейших патогенетических механизмов развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа. В исследованиях было показано, что при повышении концентрации глюкозы в крови Р" клетки поджелудочной железы теряют чувствительность к раздражителям, а затем развивается их апоптоз [Unger R. Н. et al., 1985] Таким образом, гипергликемия не только способствует развитию сосудистых осложнений, но и приводит к уменьшению массы Р- клеток. В основе липотоксичности лежит повышенная концентрация свободных жирных кислот (СЖК) в крови, которые высвобождаются преимущественно из висцеральной жировой ткани, и по данным экспериментальных исследований вызывают апоптоз р- клеток поджелудочной железы, увеличивают продукцию глюкозы печенью и снижают потребление глюкозы мышечной тканью [DeFronzo R.A. et al., 2010]. Однако, данные о роли указанных патогенетических механизмов у пациентов с СД 2 типа ограничены и их изучение позволит расширить представления о развитии заболевания.

В настоящее время для управления СД 2 типа наиболее распространено применение поэтапного подхода, который предполагает постепенное наращивание терапии, начиная с изменения образа жизни и метформина. Однако, направленность алгоритмов лечения только на параметры гликемии показало свою несостоятельность. Таким образом, современная диабетология остро нуждается в новых подходах и методиках управления заболеванием, учитывающих все известные патогенетические механизмы.

Пациенты с впервые выявленным СД 2 типа представляют особый интерес, так как в данной популяции достижение метаболического контроля принесет наибольшие преимущества, заключающиеся в замедлении и\или торможении развития заболевания. В связи со значительным функциональным дефектом р - клеток в момент манифестации заболевания и их прогрессирующей гибелью под воздействием глюкозо- и липотоксичности, инерция в лечении пациентов недопустима. Таким образом, разработка подхода к управлению СД 2 типа, направленного на коррекцию патофизиологических дефектов и применение его с ранних этапов развития заболевания является чрезвычайно актуальным и своевременным.

Степень разработанности проблемы

К настоящему моменту изучение патогенетических механизмов и возможности их коррекции у пациентов в дебюте СД 2 типа не были рассмотрены достаточно полно в отечественной и зарубежной литературе. Однако, именно на данном этапе развития заболевания компенсация метаболических нарушений позволит улучшить прогноз микро- и макрососудистых осложнений. В целом, изучение роли жирных кислот в патогенезе нарушений углеводного обмена проводилось в ограниченном количестве зарубежных работ [Korani et al., Pankow et al., Hawks et al.]. В одном исследовании изучалось влияние снижения массы тела на маркеры липотоксичности и глюкозотоксичности [Rosenfalck A.M. et al., 2002]. Изучение эффектов метформина и сибутрамина в комплексе у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа не проводилось. Таким образом, в данном исследовании впервые оценивается роль важных патогенетических механизмов СД 2 типа и возможность их коррекции у группы пациентов, которым достижение метаболического контроля на раннем этапе позволит замедлить и, возможно, повернуть вспять неумолимо прогрессирующее заболевание.

Цель исследования

Повышение эффективности управления впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа путем раннего воздействия на липотоксичность и глюкозотоксичность.

Задачи исследования

1. Выявить комплекс патогенетических механизмов, характерный для пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

2. Определить наличие маркеров глюкозо- и липотоксичности у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Оценить взаимосвязь коррекции массы висцеральной жировой ткани, маркеров липотоксичности и гликемического контроля.

4. Оценить роль висцеральной жировой ткани и маркеров липотоксичности в метаболическом и сердечнососудистом контроле.

5. Изучить влияние глюкозотоксичности, липотоксичности и висцерального ожирения на качество жизни пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Материалы и методы

Исследование проводилось на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ. В исследовании приняли участие 80 пациентов с длительностью СД 2 типа не более 6 месяцев и получавших терапию только препаратом метформин. Проводился комплекс обследования, включавший

физикальный осмотр, общеклинические и биохимические параметры, двуэнергетическую абсорбциметрию с оценкой «состава тела». В дальнейшем они были распределены на 2 группы: в основной пациенты получали метформин и сибутрамин, в группе сравнения продолжали получать метформин. Длительность наблюдения составила 24 недели. На завершающем этапе исследования проводился комплекс обследований аналогичный стартовому.

Методологическая база исследования основана на анализе данных статистической обработки результатов диагностических обследований с использованием программ Мюго5оАЕхсе1 2010, 8ТАТ18Т1КА (81а18оШпс., 2000, США, версия 10.0).При проверке статистических гипотез достоверно значимым принимался уровень р<0,05.

Теоретическая база исследования основана на изучении современного состояния проблемы по публикациям в зарубежной и отечественной литературе. В настоящее время подходы к управлению данным заболеванием мало эффективны. По данным литературы ранний старт патогенетической терапии позволяет приостановить прогрессию СД 2 типа и его осложнений. Однако, количество клинических исследований у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа ограничено. Таким образом, поиск новых методик управления СД 2 типа будет способствовать разработке высокоэффективных алгоритмов, обеспечивающих долгосрочный контроль.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Липотоксичность является' важным патогенетическим механизмом, участвующим в развитии нарушения углеводного обмена и достижении гликемического контроля.

2. Для оценки наличия липотоксичности целесообразно использовать концентрацию пальмитиновой кислоты, а не только общий уровень СЖК.

3. Ранний старт терапии, направленной на коррекцию патофизиологических дефектов заболевания (липотоксичности, глюкозотоксичности, висцерального ожирения) способен повысить эффективность управления СД 2 типа.

Научная новизна результатов исследования

Работа является одной из первых в отечественной практике, в которой рассматривается комплексный подход в управлении впервые выявленного сахарного диабета 2 типа.

При анализе спектра жирных кислот выявлен избыток пальмитиновой кислоты в сыворотке пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

Корреляционная взаимосвязь пальмитиновой кислоты и параметров висцерального ожирения показывает возможность ее использования в качестве маркера липотоксичности.

Установлена взаимосвязь уровня СЖК и гликированного гемоглобина, что подтверждает их важное место в развитии нарушения углеводного обмена и достижении гликемического контроля.

Выявлено снижение качества жизни пациентов в дебюте СД 2 типа в РФ, а также показано улучшение физического компонента здоровья, на фоне нормализации показателей гликемии, снижения маркеров липотоксичности и объемов висцерального жира.

Показано прямое влияние метформина на содержание жировой ткани и отсутствие метаболических эффектов сибутрамина.

Теоретическая и практическая значимость

Для диагностики липотоксичности целесообразно использовать концентрацию пальмитиновой кислоты

Показана важность коррекции механизма липотоксичности в достижении гликемического контроля.

Разработан и внедрен новый подход в управлении СД 2 типа, расширяющий представления врача-эндокринолога о терапевтических возможностях.

Применение опросника качества жизни позволяет врачу-эндокринологу лучше оценить состояние пациента и эффективность терапии.

Комплекс терапевтических мероприятий, использовавшийся в исследовании, ранее не применялся у пациентов данной группы и показал хорошую эффективность в решении метаболических проблем на раннем этапе СД 2 типа.

Личньсй вклад автора

Автор принимала личное участие в разработке идеи и дизайна диссертационного исследования. Лично осуществляла набор и ведение пациентов в течение 24 недель. Проводила анализ полученных диагностических и клинических данных, выполняла статистическую обработку результатов.

Апробация диссертации

Комиссия по этике научных исследований проведена 13.05.2014, протокол №4, терапевтический факультет.

Апробация диссертации состоялась на расширенной научной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ 19 ноября 2014г.

Результаты диссертационного исследования доложены в устных докладах и материалах следующих международных конференций и конгрессов: Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (2013), 11 Всероссийском конгрессе Инновационные технологии в эндокринологии с участием стран СНГ (2014), 4м конгрессе в Объединенных Арабских Эмиратах «Диабет и Эндокринология» (2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований- 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и списка литературы, включающего 148 источников, из них 30 отечественных и 118 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 22 таблицами.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.02- Эндокринология, Медицинские науки, охватывающей проблемы изучения процессов биосинтеза и действия гормонов, этиологии и патогенеза эндокринных заболеваний, диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний. В диссертационном исследовании показан эффективный подход к управлению СД 2 типа, изучена роль липотоксичности и глюкозотоксичности у пациентов на раннем этапе развития заболевания, что соответствует пункту 5 области исследования «Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая терапия. Разработка новых методов лечения эндокринных заболеваний (генотерапия, поиск локаторов гормонов и др.)».

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются на циклах подготовки ординаторов и профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ, а также в отделениях эндокринологии Федерального бюджетного учреждения Центральной

7

клинической больницы Гражданской авиации, Научно-клинического центра ОАО «РЖД».

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Материалы и методы исследования

Основу исследования составили данные 80 пациентов, которые были распределены на основную группу и группу сравнения по 40 человек. Пациенты, включенные в исследование, соответствовали следующим критериям: возраст не менее 18 лет и не более 65 лет; СД 2 типа не более 6 месяцев от момента постановки диагноза, окружность талии более 90 см, индекс массы тела> 30 кг\м2. Критерии исключения из исследования определялись противопоказаниями к приему используемых препаратов. Средний возраст составил 51,8 ± 8,44 лет, из них мужчин 28%, женщин 72%.

Комплекс терапевтических мероприятий включал диетотерапию с ограничением калорийности до 1500 ккал в сутки, прием метформина и сибутрамина в основной группе, монотерапию метформином в группе сравнения. Часть пациентов (28 человек) принимали метформин на момент старта исследования в течение 1-5 месяцев. Для пациентов с первичным назначением метформина доза составляла 500 мг в сутки и через 1-2 недели увеличивалась до 1000 мг в сутки. При не достижении гликемического контроля через 3 месяца доза увеличивалась до 2000 мг в сутки (в 2 приема). В основной группе пациенты дополнительно получали сибутрамин с начальной дозы 10 мг в сутки. Титрация препарата проводилась в соответствии с инструкцией. В связи с возможным побочным эффектом сибутрамина, в виде повышение АД и ЧСС, пациенты, участвующие в исследовании не имели артериальной гипертензии или она была компенсирована. Пациентов, покинувших исследование в связи с непереносимостью препаратов, не было. Однако, 1 пациентка была исключена в связи с недостаточной эффективностью используемой терапии- отсутствовало снижение массы тела на 5% и более в течение Зх месяцев.

Комплекс обследования проводился всем пациентам на старте и через 24 недели исследования и включал сбор анамнеза, физикальный осмотр, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ крови на гликированный гемоглобин, ИРИ, СЖК и их спектр, двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию с оценкой состава тела, опросник качества жизни БР-Зб. Дизайн исследования представлен на Рис.1.

60 па ци е нтсв с длительностью СД 2 типа <6 меся цев, ИМТ>30, возраст 18-65лет, 2&% мужчины, 72% женщины

Критерии исключениягпротиаопоказание «приему _препаратов._

Фискальный ошотр, биохимический анализкрози.уровеньсвободаых жирных кислот, спектр жирных кислот, DEXA, SF-35

Основная группа (30 пациентов) М етформи н+си буграмин

Группа сравнения{30 пациентов) _метформин_

Фискальный осмотр, биохимический анализ крови, уровень свободных жирных кислот, спектр жирных кислот, DEXA, SF-36

Рисунок 1. Дизайн диссертационного исследования.

Забор крови производился утром натощак после 14-часового голодания. Биохимический анализ крови проводился на аппарате ADVIA 2400 с использованием оригинальных коммерческих наборов производства «Siemens Healthcare Diagnostics Inc.» (США). Для оценки состояния липидного обмена определялись концентрации общего холестерина (целевой показатель менее 4,5 ммоль/л), ЛПНП (менее 2,6 ммоль/л), ЛПВП (более 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин), ТГ (менее 1,7 ммоль/л).

На данном аппарате так же определялся HbAlc методом высокоэффективной газожидкостной хромотографии. Согласно алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом для молодых пациентов без осложнений и малой длительностью заболевания целевой показатель НЬА1с<6,5%. Определение уровня глюкозы проводилось глюкозооксидазным методом на полуавтоматическом анализаторе

глюкозы АГКМ-01. Целевые значения: натощак- 3,8-6,1 ммоль\л, ППГ <8 ммоль\л.

Уровень ИРИ определялся на иммунохимическом анализаторе Architecti2000 src использованием оригинальных коммерческих наборов производства Abbot, США. Референсные значения: 2,6-24,9 мкЕд/мл. Анализ инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток проводился с помощью индексов, рассчитанных по следующим формулам:

Индекс НОМА-IR = глюкоза(ммоль\л) х ИРИ (мкЕД/мл) / 22,5. В норме<2,77.

Индекс НОМА-р =(20 х ИРИ (мкЕД/мл))/(гликемия натощак (ммоль/л) - 3,5). В норме-100%.

Определение свободных жирных кислот проводилось методом газовой хроматографии на аппарате Agilent 7890а, реагент SigmaAldrich (США). Референсные значения: 0,1-0,9 мг\экв\л.

Спектр жирных кислот определялся на аналитическом газовом хроматографе Varían 3900 («Varían», США) с кварцевой капиллярной колонкой и неподвижной фазой SUPELCOWAX 10 («Supelco», США). Температурная программа анализа от 90° (0,5 мин) до 240°С (5 мин) со скоростью 6 °С\мин. Детектор-плазменнно-ионизационный (260°С), регистрация сигнала-компьютерная при использовании программы (Мультихром-1,5х (ЗАО «Амперсенд», РФ). Для количественного определения жирных кислот использовали внутренние стандартные образцы, С 17:0 маргариновую (гептадекановую) насыщенные жирные кислоты с построением калибровочных графиков при хроматографии официальной смеси стандартных образцов индивидуальных ЖК («Supelco», США). Референсные значения жирных кислот: пальмитиновая-548-604 мкг\мл, стеариновая-177-229 мкг\мл, олеиновая-344-422 мкг\мл, линолевая-706-841 мкг\мл, улиноленовая-4,4-6,8 мкг\мл, дигомо-у-линоленовая-24-36 мкг\мл, арахидоновая 140-208 мкг\мл, эйкозопентадексановая-8,7-22 мкг\мл, докозопентаеновая - 7,1-13 мкг\мл, докозогексаеноваЯ-48-83 мкг\мл. Проводился расчет отношения отдельных жирных кислот: 16:1\16:0 (чем выше данный показатель, тем больше пальмитиновой кислоты поступает с пищей, в норме-0,05-0,69), 16:0\18:1 (отношение пальмитиновой\олеиновой кислоты характеризует образование олеиновой кислоты из эндогенной пальмитиновой кислоты и ее поступление с пищей, в норме-1,44-1,67) и 20:4\20:5+22:6 (низкий уровень отражает преимущественный синтез эйказоноидов типа 3 с двумя дисульфидными связями, в норме-1,81-3,07).

Антропометрическое обследование включало в себя измерение роста, веса, расчет ОТ, ОБ стандартными методами и было проведено одним и тем же исследователем. Были рассчитаны ИМТ и соотношение ОТ/ОБ. В соответствии

с ИМТ определялось наличие ожирения: 25-29,9-избыточная масса тела, 3034,9-1 степень, 35-39,9- 2 степень, более 40-^ степень.

Для количественной оценки жировой ткани и характера ее распределения была выполнена двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с использованием программы «сканирование всего тела» (СЕЬипагРгос^уОХА, США). В ходе данного исследования автоматически были рассчитаны показатели локализации жира в андроидной и гиноидной областях (выраженные в процентах), их соотношение, а также общее количество жира, выраженное как в процентах, так и в граммах. Распределение жировой, соединительной и мышечной ткани, а также количество костной ткани было рассчитано автоматически. При проведении исследования андроидной зоной локализации жировой ткани считалась область от линии, соединяющей гребни подвздошных костей, вверх на 20% расстояния от гребня подвздошных костей до основания черепа, гиноидной - область от линии, соединяющей большие вертелы, вниз на двойное расстояние величины абдоминальной зоны (данные регионы определялись автоматически). В норме индекс андроидного\гиноидного жира должен быть равен 1, а общее содержание жира не превышает 25% от массы тела.

Оценка качества жизни проводилась с помощью русифицированной версии опросника 8Р-36 каждый месяц исследования (4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели). Данный опросник предназначен для изучения неспецифического качества жизни, связанного со здоровьем, вне зависимости от имеющегося заболевания, половых, возрастных особенностей и специфики лечения. Он состоит из 11 разделов, результаты представляются в виде баллов по 8 шкалам. Более высокая оценка указывает на лучшее качество жизни. Все шкалы опросника объединены в два измерения: физический компонент здоровья и психический [\VareJ.E. е1 а1.,1993]. Для сопоставления показателей качества жизни в общей популяции были использованы результаты многоцентрового исследования качества жизни, «МИРАЖ» где участвовали 3 400 респондентов от 18 до 85 лет [Амирджанова В.Н. и др., 2008].

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием программ МюгозойЕхсе1 2010 8ТАТ1БТ1КА (81а18оА1пс., 2000, США, версия 10.0) Массивы непрерывных данных представлялись в виде значений медиан и интерквартильных интервалов для признаков с распределением отличным от нормального и в виде значений средней и стандартного отклонения для признаков с нормальным распределением. Характер распределения определялся методом Шапиро-Уилка. Корреляционный анализ проводился с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена. Достоверным считали значения данного коэффициента равные или превышающие 0,3. При проверке статистических гипотез достоверно значимым принимался уровень р<0,05.

Клиническая характеристика пациентов на старте исследования

На старте исследования достоверных отличий исследуемых показателей между группами выявлено не было (р<0,05).

Параметры гликемического контроля на старте исследования были неудовлетворительными: медианаНЬА1с- 6,95 % (5,9-8,8) в основной группе и 6,98% (6,1-8,2) в группе сравнения, медиана гликемии натощак- 7,25 ммоль\л (5,5-11) и 7,15 ммоль\л (4,7-9,2), медиана ППГ 9,2 ммоль\л (7,4-14,4) и 9,15 ммоль\л (6,5-11,5) (соответственно). Данные медиан индекса НОМА-Ш свидетельствовали о наличии инсулинорезистентности как в основной группе 5,05 (0,76-17,9)так и в группе сравнения 3,9 (1,18-8).

Медианы концентрации параметров липидного обмена выше целевых значений, принятых для пациентов с сахарным диабетом 2 типа: в основной группе общий холестерин -5,4 ммоль\л (3,7-8), ТГ- 1,9 ммоль\л (0,5-5,8), ЛПНП 3,4 ммоль\л(1,9-5,8) и ЛПВП-0,99 ммоль\л (0,66-1,68), в группе сравнения общий холестерин-5,5 ммоль\л (3,5-8,6), ТГ- 2,2 ммоль\л (1,2-8,2), ЛПНП 3,4(1,9-5,5) и ЛПВП-1,1 ммоль\л (0,8-1,6).

Распределение пациентов по степени ожирения представлено на Рис.2. В дебюте СД 2 типа наблюдалось преобладание пациентов с ожирением 1 степени: 46,6% в основной группе и 53,3% в группе сравнения. Медиана ОТ была повышена согласно критериям метаболического синдрома: у мужчин-120 см (100-140), у женщин-110 (90-130) см. У мужчин медианаОТ/ОБ составила 1,05 (0,95-1,15), у женщин-0,95(0,82-1,03). Таким образом, для пациентов в дебюте СД 2 типа характерно висцеральное ожирение.

Рис 2. Распределение пациентов двух групп по ИМТ (%).

Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия позволила непосредственно оценить содержание жировой ткани и места ее локализации. Медиана общего содержания жировой ткани составила 39,7 кг (27,8-59,8) в

12

основной группе и 42,5 кг (26,7-59,3) в группе сравнения, 43,7 % (31-52,8) и 45,9% (32-55,5), соответственно. По данным индекса андроидного\гиноидного жира пациенты имели висцеральное ожирение, в основной группе медиана составила 1,19 (0,83-1,88), в группе сравнения 1,11 (0,92-1,88). Кроме того, индекс андроидного\гиноидного жира положительно коррелировал с уровнем инсулина (г=0,52, р=0,0017) и индексом НОМА (г=0,54, р=0,002), что подтверждает важную роль висцерального ожирения в развитии инсулинорезистентности. Невысокая степень ожирения, характерная для исследуемой группы пациентов, может являться признаком ограниченного объема жировой ткани, и, следовательно, сопровождаться риском накопления жирных кислот в других органах и тканях. Висцеральный тип ожирения является метаболически наиболее неблагоприятным, так как данный тип адипоцитов обладает повышенной способностью к липолизу, и, следовательно, является основным источником токсичных жирных кислот. Показатели двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии были положительно взаимосвязаны с данными физикального осмотра (масса жировой ткани в кг и ИМТ, г=0,53, р=0,022; общая масса жировой ткани в кг и ОТ, г=0,55, р=0,01), что подтверждает возможность их использования для оценки висцерального ожирения.

Кроме того, обнаружена взаимосвязь массы жировой ткани с уровнем общего холестерина (г=0,48,р=0,049), что отражает роль висцерального жира в развитии дислипидемии. Таким образом, композиционный состав тела и локализация жировой ткани пациентов на раннем этапе развития сахарного диабета 2 типа предрасполагают к нарушению углеводного и липидного обменов, развитию атеросклероза.

Медиана концентрация СЖК не превышала референсных значений и составила 0,57мг\экв\л (0,26-0,84) в основной группе и 0,54 мг\экв\л (0,26-0,72) в группе сравнения. Однако, по данным литературы, при невысоком уровне СЖК в сыворотке крови в тканях могут проявляться их токсичные эффекты.

При оценке спектра жирных кислот выявлена повышенная концентрация пальмитиновой кислоты (826 мкг\мл (471-1463) в основной группе и 741 мкг\мл (555-2409) в группе сравнения) по "сравнению со здоровыми людьми (р=0,01). Данная кислота является наиболее токсичной для органов и тканей по данным литературы. Для выявления роли жирных кислот в патогенезе СД 2 типа и ожирения проведен корреляционный анализ данных параметров с показателями углеводного обмена, липидного профиля и антропометрических характеристик. У пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа уровень СЖК положительно коррелировал с систолическим АД и уровнем НВА1с (г=0,54, р=0,02 и г=0,49, р=0,03 соответственно), что характеризует важную роль липотоксичности в достижении гликемического контроля и работе сердечнососудистой системы (Рис.3).

Рис.3. Корреляционная зависимость уровня СЖК и НЬА1с у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Так же наблюдаются положительные корреляции концентрации пальмитиновой кислоты с уровнем общего холестерина (г=0,52, р=0,002), ЛПНП (г=0,48,р=0,0014), ОТ (г=0,45, р=0,035), ИМТ, (г=0,56, р=0,01) массой жировой ткани в туловище (г=0,47, р=0,022) и общим содержанием жира (г=0,54, р=0,015), а так же ненасыщенными жирными кислотами-арахидоновой (г=0,58, р=0,04), докозопентаеновой (г=0,78, р=0,012) и докозогексаеновой (г=0,85, р=0,001). Положительная корреляционная взаимосвязь уровня пальмитиновой кислоты с антропометрическими показателями подтверждает роль висцерального жира в механизме липотоксичности (Рис.4).

Рис.4. Корреляционная зависимость уровня пальмитиновой кислоты и ИМТ у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Положительная корреляция концентрации пальмитиновой кислоты с общим холестерином и ЛПНП демонстрирует ее участие в развитии дислипидемии, и вероятно может стать связующим звеном между

висцеральным ожирением и атеросклерозом. На фоне нормального общего уровня СЖК наблюдается дисбаланс с повышением токсичной пальмитиновой кислоты, а ее взаимосвязь с параметрами висцерального ожирения подтверждает возможность ее использования в качестве маркера липотоксичности.

При оценке качества жизни наблюдается значительное снижение параметров физического (42,06±8,64 баллов в основной группе и 40,6±11,07 баллов в группе сравнения) и психического компонентов здоровья (41,9±8,9 баллов в основной группе и 40,5±11,4 баллов в группе сравнения) у пациентов в дебюте сахарного диабета 2 типа по сравнению со здоровыми людьми (77,8, р=0,001 и 58,82, р=0,015,соответственно).

Таким образом, комплекс метаболических проблем пациента в дебюте СД 2 типа состоит из неудовлетворительного гликемического контроля, инсулинорезистентности, липотоксичности, висцерального ожирения и дислипидемии, что сопровождается снижением качества жизни.

Динамика параметров углеводного обмена, липидного профиля, спектра жирных кислот и антропометрических показателей в основной группе через 24 недели терапии

Для коррекции метаболических нарушений пациентам с впервые выявленным СД 2 типа предлагалась комбинированная терапия сахароснижающим препаратом и препаратом центрального действия для снижения массы тела на фоне изменения образа жизни. Данная терапия позволила добиться потери 11% от исходной массы тела, что сопровождалось снижением АД и ЧСС на 6% от исходных значений. Умеренное снижение параметров сердечнососудистой деятельности через 24 недели является дополнительным преимуществом предложенной комбинации препаратов и модификации образа жизни.

Показатели гликемического контроля а, следовательно, и глюкозотоксичности достоверно улучшились и достигли целевых значений: медиана НЬА1с составила 6,4% (5,5-8,3,р= 0,00008), медиана гликемии натощак - 6,35 ммоль\л (5,4-9,7,р=0,0005), медиана ППГ-7,05 ммоль\л (5,4-9,1, р=0,00018).В то же время маркеры инсулинорезистентности (индекс НОМА-Ш, ИРИ) достоверно не менялись, несмотря на значительное снижение массы тела и применение метформина.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 6.95 6,4* 7.25 -, 6,35* 1 м 9.2 7,05*

НЬА1с Глюкоза натощак ППГ И На старте н через 24 недели терапии

Рис.5. Динамика показателей углеводного обмена в основной группе на старте и через 24 недели терапии (*-р<0,05).

Через 24 недели терапии в основной группе достоверно повысилась концентрация ЛПВП на 10,6% от исходного(Таб.1).

По антропометрическим данным наблюдалось достоверное снижение ОТ у пациентов основной группы на 5,8% от исходной(р=0,011). Медиана ИМТ через 24 недели составила 31,4 кг\м2 (24,8-40,8, р=0,0003), что соответствует 1 степени ожирения. По данным двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии масса жировой ткани снизилась на 4,2 кг (р=0,005), масса жировой ткани в области туловища на 3,4 кг (р=0,009). Таким образом, в основной группе пациентов потеря массы тела происходила преимущественно за счет жировой ткани и ее висцерального компонента.

Общая концентрации СЖК достоверно снизилась на 21% от исходной(Таб.1). Положительная взаимосвязь СЖК с систолическим АД, выявленная на старте исследования, наблюдалась так же и через 24 недели терапии (г=0,6, р=0,013). При анализе динамики СЖК было выявлена положительная корреляция с концентрацией НЬА1с (г=0,5, р=0,039) и ЧСС (г=0,5, р=0,039). Данные взаимосвязи свидетельствуют о необходимости снижения жирных кислот для достижения гликемического контроля, а также их участии в работе сердечнососудистой системы.

Через 24 недели исследования в основной группе наблюдались следующие изменения в спектре жирных кислот: снижение медианы концентрации пальмитиновой кислоты и докозогексаеновой кислоты на 21% от исходного уровня (р=0,017, р=0,05, соответственно) (Таб.1). Уменьшение содержания насыщенной кислоты, вероятно, было достигнуто за счет ограничения источников жирных кислот: массы висцеральной жировой ткани и

пищи, насыщенной жирами. Данный факт подтверждается положительной корреляцией уровня пальмитиновой кислоты с массой тела (г=0,5, р=0,01) и ОТЮБ(г=0,5, р=0,012), а так же с концентрацией ТГ (г=0,5, р=0,019), которые отражают содержание жирных кислот в пище. Учитывая снижение уровня ненасыщенной жирной кислоты, потеря жировой ткани несет не только метаболические преимущества и необходимо анализировать состав пищи по полиненасыщенным жирным кислотам при назначении диеты больным с сахарным диабетом 2 типа.

Таблица 1.

Динамика исследуемых показателей в основной группе на фоне терапии в

течение 24 недель.

Параметры Основная группа на старте, Ме (Р25-75) Основная группа через 24 недели, Ме (Р25-75) Р

НвА1с,% 6,95 (5,9-8,8) 6,4(5,5-8,3) 0,00008

Глюкоза натощак, ммоль/л 7,25 (5,5-11) 6,35 (5,4-9,7) 0,0005

ППГ, ммоль/л 9,2 (7,4-14,4) 7,05 (5,4-9,1) 0,00018

ЛПВП, ммоль\л 0,99 (0,66-1,68) 1,14±0,19 0,045

СЖК, мг\экв\л 0,57 (0,26-0,74) 0,48(0,26-0,72) 0,02

Пальмитиновая кислота, мкг\мл 826(471-1463) 741 (555-2409) 0,017

Докозогексаеновая кислота, мкг\мл 87(33-160) 81(47-102) 0,05

ИМТ, кг\м2 35,1(28,6-44) 31,4 (24,8-40,8) 0,0003

ОТ\Об 0,96 (0,84-1,13) 0,95(0,8-1,13) 0,18

ОТ, см 111 (98-152) 104,5(90-140) 0,011

Общая масса жировой ткани, кг 39,7 (27,8-59,8) 35,5 (25,9-53,4) 0,005

Масса жировой ткани в туловище, кг 21,8(16,2-29,9) 18,4(14,5-25,6) 0,009

Индекс АЮ 1,19(0,83-1,88) 1,1 (0,9-1,62) 0,08

В основной группе выявлено достоверное улучшение физического компонента здоровья по данным опросника БР-Зб с 42,06±8,64 баллов до 48,3± 9,5 баллов (на 12,9% от исходного) (р=0,009), психический компонент достоверно не менялся. При оценке взаимосвязи физического компонента здоровья с другими исследуемыми параметрами выявлена отрицательная корреляционная зависимость с индексом андроидного и гиноидного жира (г=-0,6,р=0,009) и положительная корреляция с концентрацией СЖК (г=0,6,р=0,011). Таким образом, повышение физической активности пациентов происходило в результате коррекции висцерального ожирения и механизма липотоксичности.

Средняя доза метформина в основной группе составила 1261,6±489,3 мг, сибутрамина 11,6 ± 2,38 мг в сутки. Для выявления роли исследуемой терапии в динамике антропометрических и метаболических параметров проведен корреляционный анализ. Выявлены следующие корреляционные зависимости дозы метформина: с инсулином (г=0,4, р=0,02), индексом НОМА-Ш (г=0,4, р=0,03), индексом андроидного и гиноидного жира (г=0,5, р=0,009), общим содержанием жира в процентах (г= -0,4, р=0,04) и массой жировой ткани в области туловища в процентах (г= -0,4, р-0,02). Таким образом, метформин показал прямое влияние на массу жировой ткани. По данным корреляционного анализа сибутрамин не влиял ни на один исследуемый параметр (Таб.2).Отсутствие значимых корреляций дозы сибутрамина с исследуемыми параметрами характеризует его как препарат без прямого метаболического действия.

Таблица 2.

Корреляционные взаимосвязи метформина и сибутрамина с исследуемыми

параметрами

Параметр Доза метформина, мг\сутки Доза сибутрамина, мг\сутки

Масса тела,кг г=0,2, р=0,4 г=0,2, р=0,38

Систолическое АД, мм рт.ст. г=0,1, р=0,62 г=0,1, р=0,73

Диастолическое АД, мм рт.ст. г=0,2, р=0,32 г=0,1, р=0,55

ОТ, см г=0,1, р=0,61 г=-0,1, р=0,65

Индекс АЮ г=0,5, р=0,009 г=0,1, р=0,62

Масса жировой ткани, % г=-0,4, р=0,04 г=-0,1, р=0,63

Масса жировой ткани в туловище, % г=-0,4, р=0,02 г=0,01, р=0,63

СЖК, мг\экв\л г=0,3, р=0,27 г=0,001, р=0,88

Пальмитиновая кислота, мкг\мл г=0, р=0,93 г=0, р=0,93

НЬА1с,% г=0, р=0,88 г=-0,2, р=0,22

Глюкоза, ммоль\л г=0, р=0,81 г=0,1, р=0,6

Холестерин общ., ммоль\л г=-0,3, р=0,05 г=0, р=0,8

ТГ, ммоль\л г=0,1, р=0,61 г=-0,1, р=0,57

Физический компонент здоровья, баллы г=-0,1, р=0,78 г=-0,3, р=0,1

Психический компонент здоровья, баллы г=0,1, р=0,49 г=-0,3,р=0,14

В группе сравнения наблюдалось достоверное снижение медианы ППГ до 7,8 ммоль\л (5,9-10,6, р=0,03), демонстрирующее важность ограничения количества углеводов в гликемическом контроле. Однако, другие исследуемые параметры не менялись (р>0,05).

Изменение параметров гликемического контроля, липидного профиля, жирных кислот и антропометрических показателей через 24 недели терапии в основной группе и группе сравнения

При сравнении двух групп через 24 недели терапии подтвердилось достоверное снижение показателей сердечнососудистой деятельности в основной группе: систолическое АД на 6,7 мм рт. ст.(р=0,0016), диастолическое АД на 5,8 мм рт. ст.(р=0,0015) и ЧСС на 5,6 уд. в мин (р=0,0002) (Рис.6).

Масса,кг САД, мм ДАД, мм ЧСС, уд. в рт.ст. рт.ст. мин.

[основная группа И группа сравнения

Рис.6. Сравнительная характеристика массы тела, АД, ЧСС в основной и сравнительной группе через 24 недели терапии, *- (р<0,05).

Показатели гликемического контроля были достоверно лучше в основной группе по сравнению с группой на монотерапии метформином. Гликированный гемоглобин в основной группе был ниже на 0,34% (р=0,0!8), а ППГ на 0,81 ммоль\л (р=0,001).

Липидный профиль пациентов, получавших терапию метформином и сибутрамином, был лучше, чем в группе сравнения за счет более низкой концентрации общего холестерина (медиана в основной группе 5,05 ммоль\л (3,07-7,29) и в группе сравнения - 5,6 ммоль\л (3,8-7,2, р=0,025) и ЛПНП (в основной группе -3,07 ммоль\л(1,7-4,9) и в группе сравнения- 3,3 ммоль\л (1,865,5, р=0,05). Концентрация СЖК и их спектр достоверно не отличались между группами через 24 недели исследования.

По ИМТ наблюдается значительная положительная динамика в основной группе: 33,3% пациентов имели избыточную массу тела, 43,3% ожирение 1 степени (в группе сравнения 56,3%, р=0,044), 20%- 2 степени (в группе сравнения-33,3%, р=0,02) и только 3,3% (р=0,04) ожирение 3 степени(Рис.7).

100% НЕ! ив

80% 60% -.3

40% ИР™

20%

/ ............... ............. /

Основная группа Группа сравнения

Н 25-29,9 В 30-34,9 И 35-39,9 И >40

Рис.7. Распределение пациентов по ИМТ в двух группах через 24 недели

терапии.

Параметры жировой ткани были достоверно лучше у пациентов основной группы. Общая масса жировой ткани была ниже в основной группе на 5,7 кг (р=0,0007) и 3,1% (р=0,022). Масса жировой ткани в туловище была меньше в группе комбинированной терапии на 4,4 кг (р=0,019) и 2% (р=0,0055). Таким образом, подтверждается улучшение композиционного состава тела за счет потери висцеральной жировой ткани в основной группе.

Параметры качества жизни через 24 недели исследования достоверно не отличались между группами(р>0,05).

Применение модификации образа жизни, метформина и сибутрамина с раннего этапа развития сахарного диабета 2 типа в течение 24 недель позволяет эффективно корректировать глюкозо- и липотоксичность. При использовании указанного комплекса терапевтических мероприятий улучшается композиционный состав тела, преимущественно за счет снижения массы висцеральной жировой ткани. Кроме того, данный подход дополнительно позволяет улучшить липидный профиль и работу сердечнососудистой системы.

21

Метаболические и патогенетические преимущества сопровождаются улучшением физического состояния пациентов. Таким образом, терапия, направленная на основные патогенетические механизмы сахарного диабета 2 типа, начатая на раннем этапе развития заболевания, позволяет сформировать основу для долгосрочного метаболического контроля.

ВЫВОДЫ

1. Установлено одномоментное участие механизмов глюкозотоксичности, липотоксичности, инсулинорезистентности и висцерального ожирения в развитии сахарного диабета 2 типа, начиная с раннего этапа заболевания.

2. Наряду с нормальным общим уровнем свободных жирных кислот, у пациентов в дебюте сахарного диабета 2 типа наблюдается избыток токсичной пальмитиновой кислоты. Положительная корреляционная взаимосвязь данного параметра с показателями висцерального ожирения характеризует ее как маркер липотоксичности.

3. Выявленная положительная корреляционная взаимосвязь уровня СЖК и гликированного гемоглобина (г=0,49, р=0,03) подтверждает важную роль механизмов глюкозо- и липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа и возможность их эффективной коррекции комплексной терапией метформином и сибутрамином.

4. Коррекция механизма липотоксичности сопровождается снижением артериального давления и ЧСС, а уменьшение массы висцеральной жировой ткани положительно влияет на липидный профиль.

5. Качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа значимо снижено по сравнению со здоровыми людьми (физический компонент на 35,7 баллов, р-0,001, психический компонент на 16,9 баллов, р-0,015), а на фоне коррекции липотоксичности и висцерального ожирения увеличивается физический компонент здоровья пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение спектра жирных кислот позволяет выявить механизм липотоксичности, а так же рекомендовать физиологичное питание с необходимым содержанием насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.

2. Анализ качества жизни по данным опросника 5Р-36 позволяет оценить психические и физические проблемы пациентов и является дополнительным способом контроля эффективности терапии.

3. Влияние на массу висцеральной жировой ткани позволяет улучшить липидный профиль, а так же работу сердечнососудистой систему опосредовано через механизм липотоксичности.

4. Ранний старт терапии, направленной на коррекцию глюкозотоксичности, липотоксичности и висцерального ожирения, с помощью метформина и препарата центрального действия для снижения массы тела позволяет эффективно достигать метаболического контроля.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СД 2 типа-сахарный диабет 2 типа СЖК-свободные жирные кислоты ТГ-триглицериды ИМТ-индекс массы тела ЧСС-частота сердечных сокращений ППГ-постпрандиальная гликемия АД-артериальное давление ИРИ-иммунореактивный инсулин ОТ-окружность талии ОБ- окружность бедер

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A.C. Аметов, Е.А. Тертычная. Управление липотоксичностью в дебюте сахарного диабета 2 типа// Фарматека.- 2013.-JVH6.-C.72-77.

2. A.C. Аметов, Е.А. Тертычная. Роль эффективной коррекции липотоксичностн и висцерального ожирення у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа// Клиническая фармакология и терапия.- 2013.-№5.- С.71-74.

3. A.C. Аметов, Е.А. Тертычная. Управление глюколипотоксичностью в дебюте сахарного диабета 2 типа// Лечение и профилактика.- 2014.-№3.-С.32-38.

4. A.C. Аметов, Е.А. Тертычная.DiabetesMellipidus. Роль и место липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа// Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения.-2е издание, перераб. и доп.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.-1032 с.

5. Е.А. Тертычная. Управление впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа путем коррекции липотоксичности и глюкозотоксичности. II Всероссийский конгресс «Инновационные технологии в эндокринологии с участием стран СНГ». 2014.-192.

6. Е.А. Тертычная. 5 МММК Санкт-Петербургские научные чтения-2013» Роль липотоксичности в управлении впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.- 2013.-406.

7. Ametov A.S., Tertychnaya Е.А. Role of lipotoxicity and glucotoxicity in newly diagnosed diabetes type 2. Abstracts of the 4 th. Emirates Diabetes and Endocrine Congress; 2014:345.

Подписано в печать: 11.04.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 1279 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru